2005 6(1) 353Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati B. Cascio, O. Zaniolo Le benzodiazepine nel trattamento dell’ansia: profilo clinico e farmacoeconomico Barbara Cascio*, Orietta Zaniolo§ ABSTRACT Anxiety disorders impose a significant economic burden on healthcare system, patients and society as a whole. A patient with anxiety disorders, especially with panic disorder, shows some difficulties to work or to maintain an acceptable social functioning, and, frequently, needs more medical care than a normal subject, often due to unnecessary or inappropriate diagnostic tests. Adequate psychiatric treatment of anxiety disorders can lead to higher direct specialists costs (psychiatric drugs and visits) but this may be offset by a decrease in non-specialist care costs and in indirect costs. Benzodiazepines have been extensively used for the treatment of anxiety and related disorders since the 1960s. Although new pharmacological and psychological treatments for anxiety are available, a lot of psychiatrists continue to endorse benzodiazepines as primary or adjunctive treatment for these disturbs, especially in the early or acute phases of the illness. In Italy, benzodiazepines have been available also as generic drugs for some years. In order to be accepted for marketing, a generic drug has to demonstrate bioequivalence, considered a reliable proxy of therapeutic equivalence, with the standard formulation and its price has to be at least 20% cheaper than the originator drug. The use of generic drugs can contain drug expenditures and facilitate a competitive market. Despite that their prices are considerably higher than those of generics, branded benzodiazepines are still widely prescribed, because of prejudices and lack of information in the community of physicians and patients. In conclusion, benzodiazepines may treat anxiety disorders, mainly in early and acute phases, increasing quality of life and saving medical resources. The availability of generics allows for marginal reduction in initial investment in drug costs. Keywords: anxiety disorders, panic, costs, benzodiazepines, generic drugs Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4): 353-363 REVIEW * Specialista in psichiatria § Centro di ricerche farmacoeconomiche, Advanced Research srl INTRODUZIONE La stima della prevalenza delle patologie legate all’ansia risulta notevolmente compli- cata, soprattutto a causa della frequente comorbidità di disturbi d’ansia diversi (distur- bo d’ansia generalizzato, attacchi di panico) e di disturbi depressivi [1]. Inoltre, le scale di misurazione utilizzate negli studi epidemiologici sono spesso poco affidabili [2]. Nel comples- so, i disturbi d’ansia colpiscono circa il 25% delle persone nell’arco della loro vita [3,4]. Uno studio statunitense che ha utilizzato i criteri diagnostici definiti dal DSM-III (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - III ed.), ha stimato che un soggetto su 20 sviluppa un disturbo d’ansia generaliz- zato nel corso della vita [5]. Un recente studio di coorte, che ha seguito soggetti affetti da disturbi depressivi e disturbi d’ansia per oltre 2 anni, ha riscontrato che la diagnosi di distur- bo d’ansia generalizzato era confermata nel 49% di coloro per i quali era stata posta inizial- mente [6]. Alcune recenti revisioni della letteratura hanno rilevato che il disturbo d’ansia genera- lizzato ha un’incidenza circa doppia nelle don- ne [7] e minore nei soggetti anziani [8]. Il disturbo di panico esordisce spesso in- torno ai 20 anni (tra la tarda adolescenza e la parte centrale del quarto decennio di vita) [9]; la comparsa di attacchi di panico sporadici e di lieve entità in condizioni di stress particolari colpisce il 30-35% della popolazione, mentre gli attacchi di panico di interesse clinico colpi- scono il 2-3% della popolazione con una parti- colare prevalenza tra le donne [4]. Uno studio australiano ha rilevato tassi di incidenza mensile per il disturbo di panico (con 354 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Le benzodiazepine nel trattamento dell’ansia: profilo clinico e farmacoeconomico o senza agorafobia) dello 0,4% utilizzando i criteri diagnostici dell’ICD-10 (ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders - World Health Organization) e dello 0,5% servendosi invece dei criteri diagnostici del DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - IV ed.) [10]. Da questi dati emerge che trattare corretta- mente i disturbi d’ansia costituisce uno sforzo non indifferente per la società soprattutto a causa dell’elevato costo di gestione, sia ospedaliero che territoriale, tipico delle pato- logie croniche caratterizzate da episodi acuti e improvvisi. Nonostante, soprattutto fra le fasce più disagiate della popolazione, sia ancora elevata la percentuale di pazienti con disturbi psichia- trici che non ricorre a nessun tipo di trattamen- to, le diagnosi di questo tipo di patologie sono aumentate negli ultimi anni probabilmente gra- zie a una maggiore informazione e sensibilità nei confronti del problema. In un momento di generale restrizione della spesa pubblica e di risorse ben definite, anche nel nostro Paese si comincia a valutare e a con- frontare, da un lato, i costi delle patologie e, dall’altro, i costi di un intervento terapeutico adeguato. In altri Paesi esistono già dati concreti su cui basarsi. Negli Stati Uniti, i costi associati ai disturbi d’ansia superano abbondantemente i 40 miliardi di dollari, secondo i dati relativi al 1990, e i 60 miliardi di dollari con riferimento all’anno 1998, circa un terzo della spesa com- plessiva per la salute mentale [11]. In Italia man- cano ancora dati precisi e il trasferimento di queste valutazioni alla situazione italiana non è facilmente attuabile, data la diversa struttura del sistema assistenziale sanitario dei due pae- si. Da alcuni dati pubblicati dall’Associazione per la Ricerca sulla Depressione [12], nel no- stro Paese, il costo sociale di depressione, an- sia e attacchi di panico corrispondeva nel 1994 a circa 8.000 miliardi di lire l’anno. La gestione degli attacchi di panico e del disturbo d’ansia generalizzato comporta l’adozione di strategie terapeutiche persona- lizzate, per lo più complesse, di lunga durata e costose. Ogni paziente affetto da disturbi d’ansia si trova ad effettuare un proprio percorso dia- gnostico-terapeutico, la cui appropriatezza è una condizione fondamentale per garantire la massima efficienza dell’assistenza sanitaria. Per ottimizzare questo percorso è necessario pro- durre il massimo beneficio possibile, tenendo in giusta evidenza i bisogni sanitari oggettivi e soggettivi delle singole persone e le risorse disponibili. Il beneficio sanitario si può tradur- re in un corrispondente beneficio economico grazie al parziale risparmio in termini di consu- mo di risorse indotto dalla presenza della pato- logia stessa. Le linee guida implementate dall’American Psychiatric Association (APA) raccomanda- no l’utilizzo delle benzodiazepine nel trattamen- to dei disturbi d’ansia e da attacchi di panico in fase acuta, grazie al rapido e potente sollie- vo dei sintomi che questa classe di farmaci è in grado di indurre. Per la terapia di mantenimen- to, invece, viene consigliato l’utilizzo degli inibitori selettivi del reuptake di serotonina o di altri agenti antidepressivi, a causa dei feno- meni di dipendenza e di tolleranza a cui è spes- so associata l’assunzione delle benzodiazepine nel lungo periodo [13]. Scopo di questo lavoro è quello di analiz- zare la formazione dei costi legati ai disturbi d’ansia e alla loro gestione. Questo permette di valutare, in base alla letteratura disponibile, in quale misura la tera- pia farmacologica, in particolare il trattamento a base di benzodiazepine, alleviando i sintomi legati alla patologia e riducendo la frequenza di comparsa di attacchi acuti, possa influenza- re tale spesa. PROFILO CLINICO DELLE BENZODIAZEPINE Da secoli l’uomo ricerca medicinali che ri- ducano l’ansia e lo sollevino dall’angoscia che gli eventi di vita possono provocare; fin dal- l’antichità inoltre sono state ricercate sostan- ze che inducessero e mantenessero il sonno. Inizialmente furono impiegati farmaci che utilizzavano l’effetto sedativo per mascherare l’ansia. Dagli anni ’60 l’introduzione sul mer- cato delle benzodiazepine (BDZ) ha rivoluzio- nato il trattamento dell’ansia; si osservò infat- ti per la prima volta una reale azione ansiolitica, la riduzione dei sintomi non era cioè imputabile ad uno stato di sedazione indotta. Le BDZ si sono subito rivelate sostanze migliori per efficacia, tollerabilità e sicurezza. Questa maneggevolezza, associata alla loro azione terapeutica su un esteso gruppo di di- sturbi, fece sì che il loro uso si diffondesse molto rapidamente e portò le BDZ ad essere tra i farmaci più prescritti al mondo. Meccanismo d’azione Le BDZ potenziano la funzione delle sinapsi GABAergiche attraverso una facilita- zione dell’azione inibitoria del GABA (acido γ-aminobutirrico), il principale neurotrasmet- titore inibitorio del sistema nervoso centrale dei mammiferi [14]. Il sito specifico di legame del GABA è situato all’interno di un comples- so macromolecolare, il complesso recettoriale GABA A. A tale complesso si legano varie so- stanze e farmaci di interesse in psichiatria, agonisti (BDZ), agonisti parziali, agonisti inver- si e antagonisti. Questi agenti, con la loro diver- sa azione sulla trasmissione GABAergica cen- trale, sono importanti mediatori di attività del 355Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati B. Cascio, O. Zaniolo sistema nervoso centrale molto diverse tra loro [15]. Le principali differenze tra benzodiazepine, che ne determinano anche il diverso profilo terapeutico e di sicurezza, riguardano essen- zialmente l’emivita e i processi metabolici di eliminazione dal plasma; molte benzodiazepine sono trasformate dai sistemi enzimatici mitocondriali del citocromo P450, con forma- zione di uno o più metaboliti, talvolta attivi, mentre altre sono inattivate principalmente per coniugazione. Efficacia clinica: indicazioni e posologie L’impiego delle BDZ è diffuso in psichia- tria come in altri vari settori specialistici, ma in particolare in medicina generale. Il medico di base infatti è spesso tra i primi prescrittori; frequentemente è poi il paziente che, trovan- dosi bene con il farmaco, continua a richiedere la sua prescrizione. Le BDZ hanno un alto “indice di gradimen- to” terapeutico per varie ragioni. Innanzitutto per la loro rapida azione terapeutica, riducen- do velocemente i sintomi hanno un forte rin- forzo positivo per successive somministrazio- ni. Da qui però nasce spesso anche il loro cat- tivo uso o abuso. Una seconda ragione è data dalla facilità dell’utilizzo e dalla loro maneggevolezza. La terza ragione è la ridotta presenza di effetti collaterali. Infine, agevola il loro uso l’ampio margine terapeutico rispetto a rischi di tossicità e sovradosaggio. Le BDZ agiscono direttamente e rapidamen- te sul sintomo ansia, pertanto sono indicate nella prima fase di trattamento in attesa che si esplichi l’efficacia della terapia patogenetica, mediata dalla neurotrasmissione serotoniner- gica e noradrenergica. Nel trattamento acuto o subacuto con que- ste molecole si determinano importanti varia- zioni farmacodinamiche, quali un rapido e de- ciso innalzamento della soglia eccitatoria, che permettono di prevenire o controllare gli epi- sodi di ansia acuta e di stress senza l’induzio- ne di fenomeni di tolleranza o di dipendenza. Ciò risulta molto utile anche nelle fasi iniziali di un trattamento con antidepressivi, per ottene- re un primo effetto terapeutico nel periodo di latenza relativamente lungo che caratterizza l’azione di queste molecole. Oggi la prescrizio- ne medica di benzodiazepine è motivata da [16]: - ansia transitoria, reattiva o situazionale senza che si possa identificare un vero e proprio disturbo d’ansia fino a quadri di agitazione psicomotoria; - ansia associata o secondaria ad una con- dizione medica generale dove l’obiettivo non è quello di eliminare il fisiologico vis- suto d’ansia e preoccupazione connesso alla patologia fisica, ma solo di controllare l’emergenza di una sintomatologia ansiosa di entità tale da aggravare il decorso spon- taneo della malattia di base; - ansia associata ad altri disturbi psichiatrici (disturbi somatoformi, ipocondria, distur- bi dell’umore, disturbi psicotici); - disturbi d’ansia (disturbo d’ansia genera- lizzata, disturbo da attacchi di panico con o senza agorafobia, fobia semplice, fobia sociale, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo da stress acuto e post traumatico da stress) - disturbi del sonno primitivi o secondari. Rispetto alla sintomatologia ansiosa la scel- ta del trattamento farmacologico non differi- sce nei disturbi d’ansia primitivi rispetto a quel- li associati. È una convinzione diffusa quella che esi- sta una sostanziale sovrapponibilità tra le va- rie BDZ, convinzione che si fonda su una vi- sione incompleta e limitata delle loro caratteri- stiche. L’eterogeneità della loro azione a livello clinico deriva da un effetto differenziato delle molecole a livello cerebrale, in relazione alle diversità intrinseche alle sottopopolazioni di recettori GABA A. Tutte le BDZ possiedono intrinsecamente effetti ansiolitici (quando si realizza solo una riduzione dell’emozione ansiosa), sedativi (quando alla prima azione si associa una com- promissione del livello di vigilanza e di efficien- za psicomotoria) e ipnotici (quando la sedazione è di entità tale da indurre l’addormentamento). Si tratta sempre di azioni dose-dipendenti, e ciò che distingue le BDZ in ansiolitiche e ipnotiche è la variabile affinità per sottopopolazioni di recettori, che determina la differenza di dosaggio necessaria a passare dall’effetto ansiolitico a quello ipnotico [17]. Schematicamente, si può fare riferimento a una classificazione delle BDZ in base ai loro effetti clinici principali (Tabella I) . Nella scelta del trattamento ansiolitico la conoscenza delle caratteristiche cinetiche di una BDZ è uno dei parametri fondamentali [18]; Tabella I Classificazione delle benzodiazepine in base ai loro effetti clinici principali otteffE ocitiloisna otteffE ocitonpi otteffE etnavisluvnocitna otteffE etnassaliroim odissopezaidrolC mapezaiD mapezaroleD mapezaroL malozarplA mapezamorB otapezarolC mapezaxO mapezarP malozitE mapezaitolC mapezarulF mapezatemroL mapezartiN mapezartinulF malozairT malozitorB malozatsE mapezanolC mapezaiD mazabolC mapezaiD 356 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Le benzodiazepine nel trattamento dell’ansia: profilo clinico e farmacoeconomico tra queste primaria importanza riveste l’emivita plasmatica, ossia il tempo di dimezzamento della concentrazione ematica. Si tratta di un parame- tro che ha un ruolo rilevante nella gestione di un trattamento con BDZ, in quanto in rappor- to diretto con la durata dell’effetto terapeutico e degli effetti collaterali. Tollerabilità e sicurezza Una delle caratteristiche principali delle BDZ, alla base della loro ampia diffusione, è l’ottima tollerabilità. Sul piano somatico gene- rale non sono noti specifici effetti tossici a li- vello epatico, renale, cardiaco, emopoietico e coagulativo. La stessa tossicità cerebrale acu- ta da sovradosaggio, pur nella sua reale peri- colosità, si associa spesso ad un ampio e va- riabile grado di tolleranza individuale. Tutta- via esistono degli effetti delle BDZ che, anche se apparentemente non drammatici, influisco- no negativamente sulla qualità di vita dei sog- getti che le assumono per periodi prolungati. Gli effetti collaterali delle BDZ sono in genere dose-dipendenti. Comunemente si riducono di intensità o addirittura scompaiono proseguen- do la terapia o riducendo la dose di farmaco somministrato. In generale sono controindicate nel caso di preesistente sofferenza somatica per lo più di natura cerebrale o neuromuscolare, per un effetto peggiorativo su una funzionalità già di per sé deficitaria. Gli effetti collaterali si dividono in effetti sulla sfera cognitiva, sulla performance psicomotoria e di tipo neuromuscolare. Tra i primi i più comuni sono la sonnolenza, le verti- gini, la riduzione delle capacità di concentra- zione e di memorizzazione, sia come difficoltà di fissazione che di rievocazione. Tale effetto è più marcato nel soggetto anziano a causa sia di un rallentato metabolismo epatico che di una fisiologica riduzione della trasmissione acetilcolinica. La tendenza all’accumulo ne amplifica gli effetti negativi sulla sfera cognitiva per cui si richiede cautela nell’uso. Sul piano della performance psicomotoria le BDZ esercitano un effetto inibitorio che si esprime attraverso una riduzione del livello di vigilanza e un ritardo nell’esecuzione di com- piti mentali o motori di diversa complessità. L’inibizione delle BDZ sui centri motori ce- rebrali determina un differente grado di ridu- zione del tono muscolare. Le ripercussioni funzionali più comuni sono rappresentate dall’astenia e dall’affaticabilità durante sforzi fisici o compiti motori. Una controindicazione assoluta all’uso delle BDZ è la presenza di pa- tologie deficitarie primitive del tono muscola- re, come ad esempio la miastenia. Molto rare sono le reazioni paradosse con irritabilità e aggressività sino alla agitazione psicomotoria. Devono essere anche considerati fenome- ni non infrequenti quali la riduzione di vitalità, l’impoverimento relazionale e l’influenza ne- gativa sul tono dell’umore. Nonostante la loro maneggevolezza e la loro alta tollerabilità, esistono alcune condizioni cliniche in cui le BDZ devono essere impiega- te con cautela. In particolare nei soggetti an- ziani si deve tenere in considerazione la possi- bile riduzione del metabolismo epatico, con ri- schio di accumulo in caso di somministrazioni ripetute. In questi soggetti, più ancora che in altri, non si deve nemmeno trascurare l’effetto negativo sulle funzioni cognitive [19]. Se le BDZ vengono interrotte bruscamen- te, possono comparire sintomi da sospensio- ne. Nella sindrome rebound si assiste alla ri- presa, sospendendo una BDZ, dei sintomi del- l’ansia con maggior intensità di prima del trat- tamento [20]. Quando le BDZ vengono assunte a dosi superiori al normale o per lunghi periodi di tem- po si può instaurare una dipendenza fisica. Alla sospensione si presenta una sintomatologia non presente precedentemente all’inizio della terapia. I segni e i sintomi di astinenza posso- no comprendere tachicardia, ipertensione, crampi muscolari, ansia, insonnia, panico, atassia, agitazione psicomotoria, disturbi con- fusionali fino a crisi convulsive. Le reazioni di astinenza hanno un picco più rapido e intenso per le BDZ a breve emivita [21]. Nei pazienti in cui il quadro ansioso si pre- senta in comorbidità con patologie organiche, assume particolare rilevanza la sicurezza d’uso, comprendente anche il potenziale relativamente basso di interazioni farmacologiche, fattore importante nei pazienti internistici, spesso in regime politerapico. ANALISI FARMACOECONOMICA Formazione dei costi di management dei disturbi d’ansia La gestione del paziente con disturbi d’ansia comporta costi legati direttamente alla cura della patologia e costi indiretti legati Tabella II Classificazione delle benzodiazepine in base alla durata della loro emivita ativimE agnul ativimE aidemretni ativimE everb ativimE everbartlu mapezaiD mapezaroleD mapezarulF mapezarP mapezartinulF mazabolC mapezartiN mapezanolC mapezaroL mapezamorB mapezaxO malozatsE malozitE mapezaitolC malozarplA mapezatemroL malozairT malozitorB 357Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati B. Cascio, O. Zaniolo principalmente alla perdita di produttività lavorativa del paziente e, in molti casi, degli altri componenti del nucleo familiare. Greenberg e colleghi hanno stimato che, negli Stati Uniti, circa l’85% dei costi totali le- gati ai disturbi d’ansia (circa 42,3 miliardi di dollari l’anno) sono imputabili a costi diretti (visite psichiatriche, non psichiatriche, rico- veri e trattamento farmacologico) e il 13% a costi indiretti (perdita di lavoro e aumento di rischio di mortalità) [11]. I costi diretti psichiatrici rappresentano cir- ca il 31% dei totali (di cui circa la metà dovuti alle spese di ricovero), mentre circa il 54% del- la spesa totale è costituita dall’assistenza non psichiatrica: i pazienti ansiosi e depressi non utilizzano, infatti, solo i servizi specialistici, ma sono tra i maggiori utilizzatori di visite dal me- dico di medicina generale, di esami di laborato- rio e di visite specialistiche di natura non psi- chiatrica. Essi hanno in media anche degenze ospedaliere più lunghe. Ciò significa che a parità di patologia orga- nica, un paziente depresso o affetto da distur- bi d’ansia consuma più risorse sanitarie. I co- sti indiretti legati ai disturbi d’ansia sono do- vuti alla perdita di giorni di lavoro, unita alla perdita di qualità delle prestazioni lavorative (circa 10% del costo totale), e in misura minore alla premorienza per suicidio (circa 3% del to- tale) [11]. La stima del costo di malattia, soprattutto per le patologie psichiatriche, è sempre com- plessa e conduce frequentemente a risultati controversi. Ad esempio, un altro studio svol- to negli Stati Uniti, ha rilevato, a fronte di risul- tati simili in termini di costo globale (46,6 vs. 42,3 miliardi di dollari), una diversa ripartizione fra costi diretti e indiretti, stimando questi ulti- mi addirittura pari al 77% dei totali [22]. Il diffe- rente risultato è, verosimilmente, imputabile sia a una sottostima dei costi diretti che a una difficoltà intrinseca nel calcolare con precisio- ne i costi indiretti. Al di là del contrasto fra i risultati ottenuti dalle diverse stime, l’impatto a livello occupa- zionale è notevole, infatti i disturbi psichiatrici sono considerati fra le patologie più frequen- temente responsabili della perdita di giorni la- vorativi e della riduzione di produttività. Anche nelle fasi asintomatiche o con sin- tomatologia lieve, il rendimento professionale è minore e il lavoro risulta dequalificato, limi- tando l’individuo nelle sue possibilità di car- riera e di soddisfazione personale. Inoltre, dai dati raccolti da alcune associa- zioni di pazienti è emerso che per ogni pazien- te, sono coinvolti almeno due/tre familiari o amici, i quali, in molti casi, sono costretti a im- pegnare ore lavorative e tempo libero per se- guire e sostenere il paziente. Altri importanti costi indiretti sono quelli legati alla mortalità anticipata per suicidio. Impatto dei disturbi d’ansia sulla qualità di vita I disturbi d’ansia, e le patologie psichiatri- che in generale, incidono pesantemente sulla qualità di vita del paziente e dei suoi familiari. Questo costituisce un costo intangibile, la cui misurazione è assai complessa a causa della soggettività e della variabilità con cui una condi- zione patologica può influenzare la vita persona- le e familiare del paziente e delle difficoltà ogget- tive nel monetizzare questo impatto; per tali ra- gioni nelle stime di costo di malattia questa tipologia di costo viene purtroppo trascurata. Una revisione di studi epidemiologici e cli- nici ha indagato la riduzione della qualità di vita e del comportamento psico-sociale dei soggetti affetti da diversi disturbi d’ansia. Fra i soggetti affetti da disturbo da attac- chi di panico, il 35% prova uno scarso livello di benessere fisico e il 38% ha una percezione molto negativa della propria sfera emozionale e delle proprie funzioni sociali. I risultati dei pazienti che non soffrono di questa patologia sono notevolmente migliori sia per quanto concerne l’ambito fisico che l’ambito psico- sociale (24% e 16% rispettivamente). Anche i pazienti con attacchi di panico con frequenza troppo bassa per porre diagnosi di disturbo da attacchi di panico, secondo i crite- ri del DSM-IV, hanno riportato una percezione negativa del loro ruolo occupazionale, psico- sociale e fisico; tale influenza è risultata di en- tità intermedia rispetto ai pazienti con distur- bo da panico e ai pazienti senza alcun disturbo psichiatrico [23]. Lo strumento più utilizzato per misurare la qualità di vita è il questionario generale Medical Outcomes Survey Short-form 36 (SF-36). Esso è diviso in otto domini che indagano quattro aspetti della funzionalità fisica e quattro della sfera emozionale. Numerosi studi [24-28] hanno confrontato il livello di qualità di vita di pazienti affetti da disturbo da attacchi di panico con quello di soggetti senza alcun disturbo particolare e con quello di pazienti affetti da depressione o da condizioni patologiche croniche (ipertensio- ne, diabete, artrite). Dai risultati di questi trial è emerso che i punteggi dello SF-36 dei pazienti con attacchi di panico sono in media decisamente inferiori a quelli dei soggetti senza condizioni patolo- giche particolari, sia per quanto riguarda la sfe- ra fisica che psico-sociale; la qualità di vita di questi pazienti, anche se marcatamente più bassa della media, risulta però relativamente migliore di quella dei pazienti affetti da depres- sione o da condizioni patologiche croniche, soprattutto dal punto di vista fisico. Dalla stessa revisione della letteratura è emerso che anche gli altri disturbi d’ansia, come la fobia sociale, il disturbo da stress post- 358 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Le benzodiazepine nel trattamento dell’ansia: profilo clinico e farmacoeconomico traumatico e il disturbo d’ansia generalizzato, interferiscono notevolmente con la vita relazionale e professionale del paziente e, in molti casi, dei suoi familiari. Negli ultimi anni, un crescente numero di trial clinici ha inserito la misura della qualità di vita fra gli outcome principali per stabilire l’ef- ficacia di una terapia; questo è particolarmen- te riscontrabile fra gli studi condotti sul tratta- mento del disturbo da attacchi di panico. Questa scelta comporta l’utilizzo di uno strumento di valutazione di questo parametro che racchiuda in sé alcune caratteristiche indi- spensabili per l’ottenimento di dati completi e realistici: obbiettività, sensibilità, affidabilità e interpretabilità. Gli strumenti che maggiormente rispondo- no a queste caratteristiche sono, oltre allo SF- 36, la Sheehan Disability Scale [29], la Social Adjustment Scale e il Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire [30]. Uno dei domini più importanti considerati dalle sopracitate scale di valutazione è quello relativo all’ambito professionale e alle attività quotidiane; ne consegue che un miglioramen- to significativo degli score di questi strumenti di valutazione si traduca in un miglioramento anche delle prestazioni lavorative, della con- centrazione, della soddisfazione personale. Ciò implica, oltre ad un guadagno in termini di be- nessere psico-sociale per il paziente, anche una netta riduzione dei costi indiretti collegati alla patologia e gravanti sul paziente, sul suo nu- cleo familiare e sull’intera collettività. Conseguenze economiche dell’uso dei farmaci ansiolitici Da uno studio epidemiologico pubblicato nel 1994 e svolto a cura dell’Organizzazione Mondiale della Sanità su un campione di circa 80 mila soggetti, fra pazienti e medici di base, è emerso che fra le persone affette da depressio- ne o da sintomatologia associate ad ansia o attacchi di panico, solo una minoranza (circa il 18%) consulta lo specialista di competenza [31]. Probabilmente la causa di questa situazione è da ricercare in una disinformazione di base unita a un pregiudizio che ancora circonda le malattie psichiatriche; questo porta inevitabil- mente al fatto che solo un’esigua percentuale di pazienti viene curata in maniera adeguata, con il conseguente aumento dei costi associa- ti alla patologia non controllata e dei costi rela- tivi all’assistenza non psichiatrica (visite dal medico di medicina generale, acquisto di far- maci non specifici, ecc.). In Ungheria è stato svolto uno studio pro- prio al fine di indagare in che misura l’utilizzo di una terapia psichiatrica specifica influisca sul consumo delle risorse sanitarie generiche, come il numero di visite mediche non speciali- stiche o l’utilizzo di farmaci non psichiatrici, da parte di pazienti affetti da disturbi d’ansia o da disturbi dell’affettività [32]. Il trial ha indagato anche l’impatto della terapia psichiatrica sui costi indiretti associati a tali patologie. Allo studio hanno partecipato 12 medici di medicina generale, i quali hanno reclutato 2000 pazienti in modo random e indi- pendentemente dal sospetto che essi avesse- ro patologie psichiatriche; di questi, 1815 han- no accettato di partecipare al trial. Dei primi mille pazienti arruolati, 151 rispondevano po- sitivamente ai criteri stabiliti dal DSM-III per i disturbi d’ansia e del comportamento (utilizzo del questionario Diagnostic Interview Schedule - DIS). Di questi, sei avevano solo agorafobia lie- ve e dieci erano già in cura presso uno psichia- tra; ai restanti 135 venne offerta assistenza psichiatrica (trattamento per un anno in una sede territoriale da parte di alcuni psichiatri altamente qualificati), che fu accettata da 51 pazienti; 55 pazienti si rivolsero a servizi psi- chiatrici esterni al trial e i rimanenti rifiutarono il trattamento. I pazienti arruolati successiva- mente ai primi mille seguirono lo stesso iter procedurale, ma i soggetti rispondenti ai criteri per le patologie in analisi (N: 75) vennero con- siderati pazienti-controllo e mantenuti con il trattamento abitualmente prescritto dal medi- co di medicina generale. Al momento dell’arruolamento, dopo un anno e dopo due anni di osservazione, ai pa- zienti è stato chiesto di completare il questio- nario Quality of Life in Depression Scale. I costi considerati nello studio sono quelli diretti sanitari e quelli indiretti. Il calcolo dei primi è stato effettuato in base al numero di visite mediche (non psichiatriche) svolte per paziente, al numero di giorni di ospedalizzazione, al costo farmaceutico (non psichiatrico) e degli esami di laboratorio. I co- sti indiretti sono stati stimati sulla base del numero di giorni di lavoro persi per malattia. Dall’analisi dei dati raccolti è emerso che il numero di visite mediche per i pazienti trattati, superiore durante il primo anno di osservazio- ne, nel corso del secondo anno di analisi de- cresce in misura maggiore rispetto agli altri gruppi. Confrontando i dati relativi al primo e al secondo anno per i pazienti trattati, gli auto- ri hanno osservato anche una riduzione signi- ficativa nel numero medio di giorni di ospeda- lizzazione. I costi farmaceutici non psichiatrici risultano ridotti in modo statisticamente signi- ficativo nei gruppi trattati e non statisticamen- te significativo nel gruppo che rifiuta il tratta- mento; nel gruppo controllo tali costi sono aumentati. Nei gruppi trattati si è osservata una dimi- nuzione del 37% della spesa relativa ai farmaci non psichiatrici (primo anno vs secondo anno di trattamento); tale risparmio può in parte con- 359Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati B. Cascio, O. Zaniolo trobilanciare la spesa per i farmaci psichiatrici che, per i pazienti trattati rappresenta un costo da sommare al costo totale di prescrizione; lo stesso discorso vale per il costo relativo alle visite psichiatriche che il paziente in trattamen- to, a differenza dei soggetti non trattati, so- stiene: la riduzione del numero di visite non specialistiche o di giorni di lavoro persi do- vrebbe ampiamente bilanciare questa voce di costo. Nel gruppo controllo, infatti, si assiste a un aumento del 182% nel numero di giorni persi per malattia, a fronte di una diminuzione del 56% e del 62%, rispettivamente, per i pa- zienti trattati internamente e esternamente. Questo studio, seppure con grossi limiti dovuti all’assegnazione non random dei pa- zienti alle diverse opzioni terapeutiche e alle diversità fra le caratteristiche basali dei grup- pi, sottolinea come un accurato trattamento psichiatrico può tradursi in un miglioramento della salute del paziente e della sua qualità di vita, senza un significativo aumento delle ri- sorse sanitarie, in quanto i costi per il tratta- mento specialistico sono in parte controbilan- ciati dalla riduzione dei costi indiretti o dei co- sti diretti non psichiatrici. È necessario comunque valutare attenta- mente il quadro clinico e sociale del paziente; l’uso improprio di un farmaco, per le conse- guenze che ne derivano, rappresenta infatti un importante problema socio-sanitario, tanto sul piano clinico, quanto sul piano psico-sociale, interessando tutti gli strati sociali e ogni fascia d’età, soprattutto quella evolutiva. Appare molto difficile calcolare in modo preciso il costo legato al danno provocato dal- l’uso sbagliato di un farmaco, soprattutto per i diversi livelli di rischio che questo può com- portare, l’impatto più o meno rilevante che può avere sulla qualità di vita e sul rendimento la- vorativo, e le diverse conseguenze che può comportare sul piano emotivo. In ogni caso il costo socio-economico le- gato all’abuso di un farmaco, soprattutto psi- chiatrico, è spesso molto elevato [33]. Il costo della terapia con benzodiazepine In Italia i derivati benzodiazepinici non sono prescrivibili in regime di rimborsabilità, e quin- di da sempre rappresentano una spesa a cari- co del paziente. La spesa sanitaria privata, cioè quella a carico del paziente, può però essere notevol- mente ridotta grazie alla possibilità di scegliere il farmaco generico (o farmaco equivalente). Un farmaco generico deve essere un equi- valente farmaceutico del prodotto originatore, cioè deve avere la stessa composizione quali- quantitativa in principio attivo, la stessa forma farmaceutica, lo stesso dosaggio e la stessa via di somministrazione. Esso per definizione deve avere anche lo stesso profilo di efficacia e di tollerabilità dell'originatore, quindi la stes- sa biodisponibilità sistemica; deve cioè esse- re un equivalente terapeutico oltre che farma- ceutico. Poiché le caratteristiche chimico-fisiche degli eccipienti e delle tecnologie farmaceuti- che utilizzate per preparare una specifica for- ma farmaceutica possono condizionare la ve- locità di passaggio in soluzione e, nel caso di forme solide, la velocità di disgregazione, per commercializzare un medicinale equivalente è necessario effettuare studi di biodisponibilità in vivo e testarne direttamente la bioequi- valenza con il farmaco di riferimento. Gli studi di bioequivalenza sono basati sul confronto statistico di parametri farmacocinetici che ca- ratterizzano la biodisponibilità dei due prodot- ti: il parametro AUC (area sotto la curva con- centrazione-tempo del principio attivo) come indicatore della quantità di farmaco biodispo- nibile, Cmax (concentrazione di picco massi- mo) e Tmax (tempo di picco massimo) come indicatori della velocità con cui esso è dispo- nibile. Due farmaci sono definiti bioequivalenti se si può determinare, con un buon livello di confidenza (fissato generalmente al 90%), che la differenza tra le loro biodisponibilità oscilla entro un range predefinito in modo conven- zionale come “intervallo accettabile” di bioequivalenza. Tale intervallo è così fissato dall’EMEA: la AUC media del prodotto testato può essere da 0,8 a 1,25 volte quella del pro- dotto di riferimento (la differenza non può co- munque superare il 20% se si considerano i parametri normalizzati per il parametro della formulazione di riferimento). Lo studio della bioequivalenza è importan- te sia come misura in vivo della qualità di una nuova forma farmaceutica ad uso sistemico, sia come stima surrogata della sua equivalen- za terapeutica con la formulazione di riferimen- to, al fine di fornire al medico e ad altri decisori garanzie di prescrivibilità e di interscambiabilità [34]. Il mercato dei generici in Italia si è svilup- pato a partire da alcune innovazioni normative precedenti al decreto del 20 maggio 2005, in- trodotte al fine di razionalizzare e contenere la spesa farmaceutica a carico del SSN. Gli obiettivi principali della politica del ge- nerico sono di favorire un mercato farmaceuti- co maggiormente aperto alla concorrenza, di innescare una dinamica di riduzione dei prezzi dei medicinali e di consentire significativi ri- sparmi sulla spesa farmaceutica. Per conseguire tali obiettivi la legge preve- de che il prezzo del generico sia almeno infe- riore del 20% a quello del prodotto “originatore”, il quale può, a sua volta, essere ridotto di prezzo, anche sotto il livello dei ge- nerici, innescando in tal modo una dinamica di 360 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Le benzodiazepine nel trattamento dell’ansia: profilo clinico e farmacoeconomico prezzi al ribasso grazie alla possibilità di entra- re in un mercato concorrenziale [35]. Nel tentativo di limitare la spesa sanitaria privata il Decreto Legge n. 87, emanato il 27 maggio 2005 dal Governo italiano su proposta del ministro della Salute Francesco Storace, prevede l’invariabilità dei prezzi dei farmaci in fascia C fino a gennaio 2007 e la possibilità per i farmacisti di applicare uno sconto non supe- riore al 20% sui prezzi di listino per i farmaci che non hanno l’obbligo di prescrizione. L’importanza di tale norma è dovuta al fat- to che, mentre il prezzo dei farmaci pagati dal servizio sanitario viene contrattato tra lo stato e il produttore, per quelli a carico del paziente il prezzo è “libero”, e può essere rivisto dall’azien- da in ogni momento. Per indurre un risparmio sui farmaci di fa- scia C che invece richiedono la ricetta, il decre- to ribadisce l’obbligo da parte del farmacista di far presente l’eventuale esistenza di un ge- nerico equivalente al farmaco prescritto dal medico e consigliarne l’acquisto (nel caso in cui il medico non abbia scritto sulla ricetta “non sostituibile”). L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in osservanza a tale Decreto Legge, ha stilato e pubblicato un elenco di tutti i far- maci a carico del cittadino con obbligo di pre- scrizione medica, con i corrispondenti medici- nali equivalenti, se esistenti, a minor prezzo. Tale elenco, detto “lista di trasparenza”, com- prende 3.953 specialità medicinali raggruppate in base al principio attivo ed elencate in ordine crescente di prezzo per unità posologica. Al fine di garantire ai cittadini un accesso sempli- ce e rapido alle informazioni contenute in tale lista è stato concordato con medici e farmaci- sti di promuovere la massima diffusione della stessa (apposizione di locandine con il nume- ro verde a cui chiedere informazioni, pubblica- zione della lista di trasparenza sul sito dell’AIFA, aggiornamenti in tempo reale delle eventuali variazioni). Nonostante il mercato dei generici in Italia sia attivo da quasi cinque anni, ha acquisito ad oggi solo limitate quote di mercato e circa il circa il 30% degli italiani ancora non conosce tali medicinali. In termini di spesa, il mercato del medicina- le equivalente è passato dallo 0,5%-1% nel 2001 al 10,1% nel 2004 e le prescrizioni sono passa- te dal 2,1% al 21,7%Il ricorso a farmaci a bre- vetto scaduto risulta sostanzialmente stabile, con una percentuale di DDD (dosi definite die) consumate pari a 20,8% nel 2003 e a 21,7% del 2004 (Figura 1). Il maggior consumo di farmaci equivalenti però non è necessariamente attribuibile ad un incremento delle prescrizioni, può anche esse- re dovuto a un aumento dei principi attivi con brevetto scaduto. Nonostante le difficoltà di diffusione dei generici evidenziate in precedenza, l’introdu- zione di questi farmaci ha rivelato nel tempo una dinamica di riduzione dei prezzi su base concorrenziale discretamente efficace, compor- tando per alcuni prodotti un abbattimento del prezzo iniziale di oltre il 50%. In Tabella III abbiamo valorizzato il costo trattamento/die, per un paziente affetto da di- sturbi d’ansia trattato con alcune delle benzo- diazepine disponibili come generici nel nostro Paese. Il calcolo è stato svolto sulla base delle DDD [37], in riferimento ai prezzi attuali del farmaco originatore e del generico più econo- mico. Le copie, o generici branded, non sono state inserite in Tabella (per l’elenco completo vedere la lista di trasparenza dei medicinali in fascia C [38]). Sono stati anche riportati i costi giornalieri della terapia benzodiazepinica cal- colati in base ai prezzi del farmaco originatore vigenti prima dell’introduzione dei generici, al fine di valutare se l’introduzione di questi ulti- mi abbia innescato o meno il meccanismo spe- rato di riduzione dei prezzi. Esaminando le differenze percentuali fra il costo giornaliero del farmaco generico e quel- lo del farmaco originatore (Tabella III, colonna 6), possiamo notare come la possibilità di uti- lizzare il farmaco generico abbia permesso un abbattimento notevole del costo di terapia, da un minimo del 20% fino ad oltre il 46% nel caso del lorazepam. Inoltre, il divario fra il costo del farmaco originatore e quello del generico non è diminuito nel corso del tempo, bensì nella maggior parte dei casi è aumentato (Tabella III, colonna 8). In altri termini, lo sviluppo del mer- cato dei generici non ha sortito appieno l’ef- fetto sperato cioè lo sviluppo di meccanismi concorrenziali in grado di indurre l’abbattimen- to dei prezzi anche per il farmaco-brand. Que- sto è spiegabile probabilmente con il fatto che le aziende produttrici di tali farmaci, forti del Figura 1 Evoluzione del mercato dei generici (modificata da [36]) 2,1 20,8 14,0 21,7 % sulla spesa % sulle prescrizioni (DDD) 0 5 10 15 20 25 2001 2002 2003 2004 % 9,8 10,1 7,1 0,5 361Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati B. Cascio, O. Zaniolo marchio conosciuto, non hanno ritenuto op- portuno entrare in concorrenza con le aziende produttrici di farmaci equivalenti. Anche se la spesa per farmaci rappresenta solo una parte del costo complessivo delle patologie legate all’ansia, occorre tenere in considerazione che, dal momento che le ben- zodiazepine sono a carico del privato e che spesso vengono assunte ciclicamente e per periodi lunghi, una riduzione della spesa far- macologica può rappresentare per il paziente un risparmio significativo. CONCLUSIONI Fin dalla loro introduzione negli anni ’60, le benzodiazepine sono state tra i farmaci più pre- scritti in assoluto, grazie alla loro elevata effi- cacia ansiolitica e al profilo di sicurezza che non aveva paragoni tra i farmaci psicoattivi. Nonostante le principali linee guida, attual- mente raccomandino l’uso di inibitori selettivi del reuptake di serotonina o di altri agenti anti- depressivi nel trattamento a lungo termine del disturbo d’ansia generalizzato e da attacchi di panico, le benzodiazepine sono ancora di gran- de utilità nel trattamento delle fasi iniziali di questi disturbi, grazie al rapido e potente sol- lievo dei sintomi indotto da questi farmaci. Le benzodiazepine inoltre rimangono il trat- tamento di prima scelta per una vasta gamma di condizioni cliniche caratterizzate dalla pre- senza di ansia (ma che non soddisfano i criteri per la diagnosi di un disturbo psichiatrico ben definito), oltre che come ipnotici e sedativi, rapidamente attivi e ben tollerati. Nell’ambito delle patologie a base ansio- sa, ultimamente è stata rivolta particolare at- tenzione alle presentazioni atipiche e sottosoglia: tra queste si distinguono princi- palmente i quadri somatomorfi, in cui preval- gono le somatizzazioni, quelli “situazionali”, in cui la comparsa dell’ansia è collegata a spe- cifici fattori ambientali o contestuali e i quadri ansiosi secondari a patologie organiche. Tutte queste forme cliniche non necessi- tano di una terapia continuativa e a lungo ter- mine, ma traggono beneficio dalla rapida azio- ne ansiolitica delle benzodiazepine. La collocazione delle benzodiazepine in fascia C, fa sì che il costo della terapia sia interamente a carico del paziente; tale spesa può essere notevolmente ridotta mediante Tabella III Confronto tra costo giornaliero della terapia benzodiazepinica in relazione all’uso del farmaco originatore e del farmaco generico, prima e dopo l’introduzione di questi ultimi sul mercato (in caso di più formulazioni disponibili, per omogeneità e praticità, sono state scelte per il calcolo le formulazioni orali, compresse o gocce, con maggior coerenza fra unità posologica e DDD)[39] ocamraF enoizefnoC DDD otsoC oreilanroig ocireneg )orue( oreilanroigotsoC ocamrafelautta erotanigiro )orue( aznereffiD ocirenegotsoc sv erotanigiro otsoC oreilanroig -erp ocireneg )orue( enoizairaV otsoc erotanigiro aticsu'lopod ocirenegled malozarplA rpc02 gm1ad gm1 53,0 kcreM,aveT-malozarplA( ,gE,cbA,scireneG ,mrahpoitaR,laxeH )zodnaS 85,0 )aicamrahP-xanaX( %6,93- 35,0 %4,9+ mapezamorB lm02ttg lm/gm5,2ad gm01 00,1 ,aveT-mapezamorB( ,mrahpoitaR,zodnaS )gE,cbA,laxeH 44,1 )ehcoR-natoxeL( %6,03- 41,1 %3,62+ mapezaiD 02ttg lm/gm5lm gm01 54,0 kcreM-mapezaiD( ,mrahpoitaR,scireneG )zodnaS 47,0 )ehcoR-muilaV( %2,93- 47,0 = mapezaroL rpc02 gm5,2ad gm5,2 22,0 ,coD,moroD-mapezaroL( ,mrahpoitaR,laxeH,aveT ,gE,scireneGkcreM )cbA,zodnaS 14,0 hteyW-rovaT( )elredeL %3,64- 53,0 %1,71+ mapezatemroL lm02ttg lm/gm5,2ad acinu( enoizalumrof elibinopsid )ocirenegemoc gm1 41,0 ,aveT-mapezatemroL( kcreM,avilP,mrahpoitaR ,gE,laxeH,scireneG )zodnaS,nellA,cbA,coD 81,0 )gnirehcS-sainiM( %2,22- 81,0 = malozairT rpc02 gm52,0 gm52,0 24,0 ,aveT-malozairT( kcreM,avilP,mrahpoitaR ,cbA,gE,scireneG )zodnaS 25,0 -noiclaH( )ailatIaicamrahP %2,91- 25,0 = 362 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Le benzodiazepine nel trattamento dell’ansia: profilo clinico e farmacoeconomico l’utilizzo di farmaci generici, disponibili nel nostro Paese per le principali benzodiazepine utilizzate. L’introduzione dei farmaci generici ha quin- di dato la possibilità al paziente, su consiglio del medico, di scegliere di risparmiare affidan- dosi all’uso di un farmaco equivalente. L’enti- tà di tale risparmio attualmente varia dal 22% al 46% a seconda della molecola ed è quindi no- tevole, anche in conseguenza al fatto che le aziende di farmaci originatori, forti del marchio e dei pregiudizi del paziente, non solo non han- no ridotto, ma hanno addirittura aumentato i prezzi di questa classe di farmaci. Infatti, nonostante lo sforzo informativo svolto in questi anni dal Ministero della Salute e dall’AIFA, il farmaco generico è ancora trop- po spesso associato a un’idea di inferiorità in termini di qualità, mentre dovrebbe essere con- siderato come un mezzo equivalente dal punto di vista terapeutico, in grado di generare risor- se e di dare un input a meccanismi concorren- ziali e, conseguentemente, allo sviluppo di tec- niche innovative [36]. L’abbassamento del costo farmacologico può essere considerato di secondaria impor- tanza se paragonato al miglioramento, in termi- ni di qualità di vita e di rendimento dal punto di vista lavorativo, che un paziente può ottenere mediante un opportuno controllo delle patologie a base ansiosa. Oltre alla riduzione dei costi indiretti, un adeguato trattamento farmacologico permette un consistente risparmio in termini di risorse sanitarie dirette, psichiatriche e non, a fronte di un investimento farmaceutico iniziale che, l'introduzione dei generici sul mercato può con- tribuire a rendere minimo. BIBLIOGRAFIA 1. Judd LL et al. Comorbidity as a fundamental feature of generalised anxiety disorders: results from the national comorbidity study (NCS). Acta Psychiatr Scand 1998;98(suppl 393):6-11. 2. Andrews G ET AL. A comparison of two structured diagnostic interviews: CIDI and SCAN. Aust N Z J Psychiatry 1995;29:124-132. 3. Regier DA et al. 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