2005 6(1) 385Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati O.Zaniolo Impiego di tramadolo nelle diverse patologie dolorose Orietta Zaniolo* ABSTRACT Pain represents amajorhealthproblem that afflicts a significant numberofpatients, resulting inpersonal suffering, reduced productivity and substantial health care costs, specially in chronic conditions. Chronic pain, such as low back pain, osteoarthritis, neuropathic and oncologic pain, requires a global management based on clinical evaluation, defining of the adequate therapeutic strategy and assiduous cares. Generally, patientswithchronicpainneed twodifferent analgesic formulation:oneat fixeddosesand prolonged duration of action for control of baseline pain and one fast-release drug for treatment of breakthroughpain.Mainguidelines recommenduseof the sameactiveprinciple for both these formulations. Tramadol, a dual action analgesic agent, used for controlling moderate to severe pain control in acute and chronicdiseases, is available in severaldifferentoral formulations.This is importantbecause, apart from efficacyand tolerability, that are themost important criteria toevaluate a therapy, thechoiceof a formulation with anuncomplicateddosing regimencan increase compliance and, consequently, clinical results, and amelioratepatientqualityof life. For the treatment of chronic pain, the appropriate analgesic dosage can be achieved through a gradual titration: thispermits tominimizeadverseeffects andcostof therapy.With tramadol this actioncanbe realized with50mgextended-releasecapsules, that represent theminimaleffectivedose. When adequate pain relief is obtained, it's possible to reduce frequency and complexity of dosing regimen usinganewonce-daily tablet of tramadol. Fast-releaseorodispersible tramadol tablet,with its practical advantage (rapiddisintegration in themouth without need of water), can be used for the control of breakthrough and acute pain. Thecost of treatmentwith tramadol results relatively low, alsowhen twodaily episodesof breakthroughpain are considered. Keywords: tramadol,chronicpain,costof treatment,compliance Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4): 385-396 REVIEW *Advanced Research SrlINTRODUZIONE L�Associazione Internazionale per lo Stu- diodelDolore (IASP)definisce il dolore come �Unasgradevoleesperienzasensorialeedemo- tiva, associata aduneffettivoopotenzialedan- no tissutale o comunque descritta come tale. Il dolore è sempre un�esperienza soggettiva. Ogni individuo apprende il significato di tale parola attraverso le esperienzecorrelate aduna lesionedurante iprimiannidivita.Sicuramen- te si accompagna ad una componente somatica, ma ha anche carattere spiacevole, e perciò, ad una carica emozionale� [1]. Il dolore, in generale, può essere di tipo acutoocronico. Il doloreacutoè finalizzatoad allertare il corpo sulla presenzadi stimoli peri- colosi o potenzialmente tali nell�ambiente o nell�organismostesso.È,quindi, undoloreche può essere definito �utile�, che prima di essere trattatova interpretato, inmododaagire,quan- do è possibile, direttamente sulla patologia causale. Il dolore cronico non rappresenta solo un�estensione temporale del dolore acuto, ma assume caratteristiche qualitative completa- mente diverse, che necessitano di un approc- cio mentale, culturale e professionale più ap- profondito. In particolare, il dolore cronico presente nelle malattie degenerative, neurologiche e oncologiche, specie nelle fasi avanzate e ter- minali di malattia, assume caratteristiche di dolore globale, con conseguenze che intacca- no la sfera fisica, psicologica e sociale [2]. Una gestione globale del dolore cronico comprende la valutazione del dolore, l�impostazione di una strategia terapeutica ap- propriata e l�assistenza continua.A causa del- 386 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Impiego di tramadolo nelle diverse patologie dolorose la grande variabilità delle patologie associate a stimolidolorosi, dellecaratteristichepeculia- ri del paziente e della frequente presenza di comorbidità la strategia terapeutica deve es- serefortemente individualizzata.Oltreaeffica- cia e tollerabilità, che devono essere i primi criteri in base ai quali impostare la terapia, la scelta di formulazioni altamente maneggevoli e l�impostazionedi schemiposologici ingrado di incontrare il più possibile le esigenze del paziente possono aumentare l�efficienza della prescrizione emigliorare la qualità di vita. Scopo del presente lavoro è quello di esa- minare l�impiegodi tramadolonellediverse si- tuazioni algiche, analizzando vantaggi e svan- taggi, clinici ed economici, legati all�uso delle diverse formulazioni in cui è disponibile que- sto farmaco. Tramadolo, analgesico oppioide indicato per il trattamentodeldoloredamoderatoagra- ve, è disponibile in commercio in diverse for- mefarmaceutiche,alcunedellequali(compresse once-daily e orodispersibili) introdotte recen- temente in commercio al fine di aumentare la sua maneggevolezza e permettere il più possi- bile la personalizzazione dello schema posologico. Tramadolo per la somministrazione orale, sul quale focalizzeremo la nostra attenzione, è disponibile in gocce 100 mg/ml, in compresse orodispersibili da 50 mg, in capsule e in com- presse effervescenti da 50 mg per quanto ri- guardaleformulazioniarilascioimmediato(IR), incompresseda100,150e200mgecapsuleda 50,100,150e200mg,somministrabili2volteal giorno, e incompresseonce-daily (OD)da150 e200mg,perquellea rilascioprolungato(SR). Studi farmacocinetici hanno indagato e confrontato i parametri di assorbimento, distri- buzioneeeliminazionedellevarieformulazioni [3-7]. Tramadolo in formulazione orale a rilascio immediato (IR) raggiunge la concentrazione plasmatica massima entro 2 ore dalla somministrazione e presenta un�emivita di eli- minazione di circa 5-6 ore, richiedendo, per la copertura delle 24 ore, una frequenza di 4-6 somministrazionigiornaliere. TramadoloSRarilasciocontrollatopresen- ta un assorbimento prolungato e un�emivita apparente notevolmente allungata che permet- te la semplificazione dello schema posologico fino a due somministrazioni al giorno. Inoltre, l�assenza di improvvisi picchi plasmatici e di repentine diminuzioni di concentrazione com- portano una migliore tollerabilità e una dimi- nuzione della ricomparsa del dolore intermittente (fenomeno picco-valle) rispetto alle formulazioni IR[5,8].Tramadoloarilascio controllatoèdisponibile incompresseSR(uni- tàsingoleamatriceunica)e incapsuleSR(dosi multiple costituite da microgranuli). Le due formulazioni sono equivalenti per quanto ri- guarda la quantità di tramadolo assorbito (AUC), ma le capsule producono un picco plasmatico(Cmax) inferioreepiùritardatoeun emivaloremaggiore rispettoalle compresse. In un recente studio di confronto, la variabilità inter- e intra-individuale della biodisponibilità è risultata significativamente inferiore per la capsula rispetto alla compressa (p = 0,04). Gli autori dello studio hanno imputato tale risulta- to al fatto che,mentre i granuli di cui è compo- sta la capsula, avendo un diametro inferiore a 2 mm, passano nel piccolo intestino indipen- dentemente dal grado di svuotamento gastri- co, il passaggio di una compressa lungo il trat- to gastrointestinale dipende dal ritmo di aper- turadel piloro, il quale è influenzatodadiversi fattori (assunzione cibo, esercizio fisico, umo- re, postura, condizioni patologiche, farmaci e stress) [5]. La realizzazionedi compresse costituite da un tipo di matrice lipofila (idrofobica) permet- te, grazie alle sue caratteristiche chimico-fisi- che, di rallentare il rilascio del principio attivo inmisuramaggiorerispettoallamatrice idrofila delle formulazioniSR inmododa renderepos- sibilel�utilizzoditramadoloinsomministrazione unicagiornaliera (OD); lacurva rilascio/tempo relativaallamatricelipofilamostra, infatti,come solo dopo circa 20 ore il farmaco è completa- mente dissolto [9]. In seguito a questa cinetica modificata, l�emivalore risulta di circa 16 ore [10]. Questo tipo di compressa determina una disponibilità sistemica del farmaco, dopo cor- rezioneper ladose,simileaquella riscontrabile dopo assunzione di tramadolo IR. Uno studio condotto da Tagarro e colleghi ha confrontato ilprofilo farmacocineticodellecompresseoro- dispersibili di tramadolo con quello delle cap- sule IR standard. L�area sotto la curva concen- trazione/tempo, la massima concentrazione plasmatica, il tempo in cui essa viene raggiun- ta e il valore di T1/2 sono risultati molto simili dopo assunzione delle due formulazioni [4]. Poiché indagini conoscitive indicano che, 40 minuti dopo l�assunzione del farmaco orodispersibile, ivaloriplasmaticidi tramadolo edelsuometabolita risultanomaggioridiquelli osservabili dopo somministrazione delle cap- sule standard, gli autori dello studio hanno avanzato l�ipotesi che il maggior livello plasmaticonelle fasi iniziali fosse riconducibi- le a un parziale assorbimento pregastrico del tramadolo orodispersibile attraverso la muco- sa orale [4]. Requisiti fondamentali affinché l�obiettivo terapeutico sia raggiunto sono l�efficacia e la tollerabilitàdel trattamentofarmacologico; tut- tavia per massimizzare l�efficienza terapeutica èimportantechel�aderenzaalla terapiasiacom- pleta. La relazione fra compliance e frequenza di somministrazione è stata studiata in diversi 387Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati O.Zaniolo trial; in particolare una review pubblicata nel 2003 ha dimostrato che la riduzione del nume- ro di somministrazioni/die, attraverso formulazioni a lento rilascio o introduzione di nuovi principi attivi, migliora l�aderenza alla terapia, la soddisfazione del paziente e i costi [11]. Da un�altra review è emerso che la per- centuale di farmaco prescritto realmente as- sunta passa, in media, dal 79% per i farmaci somministrati una volta al giorno, al 51% per i farmaci somministrati quattro volte/die [12]. Il vantaggio di uno schema posologico semplice diventa più evidente in caso di pa- zienti che necessitano di terapie protratte nel tempo, evitando dimenticanze di assunzione del farmaco e confusione fra medicinali diver- si, in particolare per i pazienti anziani ed in politerapia. Anche la maneggevolezza della formulazione farmaceutica può contribuire ad aumentare l�aderenza del paziente alla terapia: modalitàdi somministrazionesempliciesicure possono, infatti, facilitare il completo rispetto della prescrizione. Leformulazionidi tramadolorecentemente introdotte sono state ideate proprio al fine di aumentare la compliance: le compresse OD semplificano lo schema posologico, riducen- do l�impattodella terapiasulleabitudiniesullo stile di vita del paziente, mentre le compresse orodispersibili possono rappresentare un�op- zione terapeutica di facile utilizzo in quanto, dissolvendosi già nella cavità orale, possono essere assunte in ogni momento, senza la ne- cessità di accompagnarle con liquidi e anche nei casi in cui il pazientehaproblemidi deglu- tizione o, semplicemente, a inghiottire le com- presse tradizionali. Altre formulazioni di tramadolo IR, come la formulazione in gocce, possono risultare meno sicure dal punto di vi- sta del dosaggio: il conteggio del numero di gocce, atto per molti banale, per alcuni pazien- ti, inparticolarequelli anziani,puòesseremoti- vo di preoccupazione e di errori, che conduco- noall�assunzionedidosi imprecise. In tali casi, per ilmedicocurante, risultapiùdifficilecapire se l�eventualecomparsadieffetti collaterali si è verificata a dosaggi terapeutici o no, oppure valutare se la persistenza del dolore sia dovuta a inefficacia del farmaco o all�assunzione non corretta della dose prescritta. La comparsa di eventi avversi rappresenta una delle principali cause di abbandono della terapia o di compliance parziale. Gli effetti collaterali più frequentemente associati a tramadolo sononausea, vomitoevertigini; essi, pur essendo transitori e solitamente di entità da lieveamoderata,induconol�interruzionedeltrat- tamentonel20%deicasi circa [3,13]. Per ridurre o prevenire la loro comparsa, è utile iniziare la terapia a basso dosaggio e au- mentarlogradatamente, assumere il farmaco la sera prima di coricarsi e, in caso di precedente comparsadi tali effetti, associareunantiemeti- codurante iprimigiornidi trattamento. Inmol- ti casi proseguendo la terapia, per un fenome- nodi adattamento recettoriale, tali effetti dimi- nuiscono di frequenza/intensità (fenomeno di tolleranza a tali eventi avversi) [14]. IMPIEGODITRAMADOLONELLE DIVERSEPATOLOGIEDOLOROSE Dolore cronico Il sintomo �dolore� è altamente variabile e soggettivo, anche all�interno di un gruppo di pazienti affetti dalla stessa patologia. La mini- madosediantidolorifico ingradodicontrollare in modo soddisfacente il dolore dipende dal- l�intensità dello stesso e dalla risposta clinica del singolo paziente; essa viene ricercata indi- vidualmente mediante titolazione graduale del farmaco,perminimizzareglieffetticollateralied evitare un inutile spreco di risorse. Unavoltaraggiuntaladoseefficace, leprin- cipali linee guida internazionali raccomanda- no che la gestione del dolore cronico avvenga mediante l�utilizzodiduediverse formulazioni dellostessofarmaco:unaalungaduratad�azio- ne, assunta ad orari fissi per la copertura antalgica di base e una a rilascio immediato per eventuali episodi di riacutizzazione del dolore (breakthroug pain) che possono insor- gere improvvisamente e in assenza di fattori scatenanti. Solitamente la comparsa di questi picchididolorehafrequenzavariabile (da1a6 algiorno)eduratadicirca20-30min[15,16]. La disponibilità di tramadolo in numerose formulazioni permette di gestire le diverse fasi del trattamento, e le varie esigenze terapeuti- che, mediante l�uso dello stesso principio atti- vo e di schemi posologici semplici. Le capsule a rilascio controllato da 50 mg possono essere utilmente impiegate per la titolazione del farmaco; questa formulazione risultaparticolarmenteadattaa tal fine inquan- to 50 mg è considerata la dose unica standard minima efficace, il rilascio prolungato del far- maco ne permette la somministrazione due volte al giorno e la formulazione adunitàmul- tiple sembra garantire, come detto in prece- denza,picchiplasmaticimenorepentiniemag- gior prevedibilità dell�effetto, rispetto alla for- mulazione SR in compresse. Alcuni studi hanno dimostrato che, essen- do gli effetti collaterali di tramadolo dose-di- pendenti, l�aumento graduale del dosaggio, inizialmente molto basso, ne migliora la tollerabilità;unrecentestudioha indagato l�ef- fetto di uno schema di titolazione molto sem- plice:somministrazioneinizialedi tramadoloin capsule SR 50 mg due volte al giorno e, dopo circa settegiorni, passaggioal dosaggiodi100 mg due volte al giorno vs. schema convenzio- nale (100mgSRduevoltealgiornoper tutta la durata del trattamento). 388 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Impiego di tramadolo nelle diverse patologie dolorose L�efficacia dei due schemi posologici è ri- sultata simile, ma i pazienti che inizialmente avevano assunto 50 mg di farmaco hanno ri- portato reazioni avverse meno frequentemen- te. La proporzione di pazienti che ha interrotto la terapia in seguito a comparsa di eventi av- versi è stata pari a 5,6% nel gruppo con au- mento della dose e 12,6% nel gruppo con dose costante [14]. In lineadimassima, loschemadi titolazione mediante capsule SR consigliato prevede: ini- zio della terapia con due capsule SR da 50 mg algiorno,paria100mg/die, perunminimodi 3 giorni, in caso di persistenza del dolore ag- giuntadiun�altracapsulaSRda50mg,preferi- bilmente la sera, e ulteriore aumento della po- sologia nel caso in cui 150 mg/die non siano ancora sufficienti. La dose massima di tramadolo raccomandata è di 400mg/die [17]. Raggiunta la minima dose in grado di con- trollare ildolore,èpossibile,al finedisemplifi- care la posologia e facilitare nel lungo periodo l�aderenzaalla terapia,passarealla formulazio- nedi tramadoloonce-daily; inbasealdosaggio giornaliero minimo che ha indotto completa analgesia, verrà somministrata una compressa ODda150oda200mg. Le formulazionidi tramadoloa rilascio im- mediatomantengono la loroutilitàper il tratta- mento delle esacerbazioni acute di dolore (breakthrough pain); per la loro maneggevo- lezza l�utilizzodelle compresseorodisperdibili per il trattamento di questi episodi può rappre- sentare una valida alternativa alle compresse tradizionali o alle gocce. La frequenza di as- sunzionepuòmediamentevariareogni6-8ore; tenendo presente che la somma complessiva delle dosi assunte giornalmente (analgesia di base + rescue medication) non dovrebbe co- munque superare i 400 mg/die. Oltre alla titolazione iniziale, specialmente in patologie progressive come quelle oncolo- giche, la terapiadimantenimentopotrebbe,nel tempo, risultare insufficiente a causa del peg- gioramento del quadro clinico; un utile indica- tore dell�aggravamento del dolore è dato dalla frequenza con cui il paziente fa uso di rescue medication: secondo l�OMS, una frequenza superiore a due episodi di breakthroug pain al giornoè, inmolti casi, indicativodiunpeggio- ramento della sintomatologia e quindi della necessitàdimodificare la terapiadi fondo[18]. Riportiamo inTabella I e II il costo giorna- liero del trattamento con tramadolo secondo gli schemi terapeutici finora illustrati. ComesievincedalleTabelleIeII, la terapia a base di tramadolo, anche in caso di più epi- sodi di breakthrough pain al giorno, ha costi relativamente bassi. Riassumiamodi seguito leprincipali pato- logie dolorose croniche in cui tramadolo vie- ne utilizzato, sottolineando vantaggi e svan- taggi rispetto alle principali alternative tera- peutiche. Dolore muscolo-scheletrico cronico Circa 2/3 circa dei casi di dolore cronico sono imputabili ad affezioni muscolo-schele- triche; tra queste l�osteoartrosi e le malattie correlate al lavoro rappresentano le patologie con più alta prevalenza [19-22]. L�osteoartrosi è una malattia degenerativa dellearticolazionidovutaall�erosionedellecar- tilagini, che può essere idiopatica o seconda- ria a troppo carico o a una condizione pre-esi- stente come la sublussazione dell�anca, un�ec- cessiva deposizione di calcio, un trauma. Que- sta patologia degenerativa si localizza più fre- quentementealivellodell�articolazionedell�an- ca(coxartrosi),delginocchio(gonartrosi)odei dischi vertebrali (spondiloartrosi). Secondo il National Center for Health Statistic (NCHS) statunitense, nei paesi indu- strializzaticirca il23-25%dellapopolazionedi amroF acituecamraf amehcS ocigolosop oreilanroigotsoC )orue( elisnemotsoC )orue( :enoizalotiT 03olodamarT gm05RSspc eid/spc2 24,0 etnavelirnoNeid/spc3 36,0 eid/spc4 48,0 otneminetnaM gm051DOrpcolodamarT eid/rpc1 36,0 60,91 gm002DOrpcolodamarT eid/rpc1 48,0 04,52 ollortnoC inoizazzitucair rpc02olodamarT gm05ilibisrepsidoro laelibisrepsidororpc1 azneuqerf(ongosib )*eid/idosipe2-0:ataredisnoc )idosipeon(0- )oidosipe1(32,0- )idosipe2(64,0- - 9,6 8,31 Tabella I Costo giornaliero di tramadolo per il trattamento del dolore cronico nelle diverse fasi terapeutiche. I prezzi considerati sono quelli al pubblico. I prezzi per il Sistema Sanitario Nazionale sono leggermente inferiori grazie allo sconto (del 4% circa) applicato dalle farmacie al SSN * una frequenza superiore ai due episodi al giorno in molti casi indica la necessità di modificare la terapia di fondo 389Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati O.Zaniolo età superioreai15annièaffettadaosteoartrosi [23]; la prevalenza di questa patologia supera il40%fra ipazienticonetàsuperioreai65anni [24-26]. Soggetti anziani, spesso politrattati costituiscono quindi il paziente �tipo� affetto da questa patologia. Numerosi studi hanno dimostrato l�effica- cia di tramadolo nel trattamento del dolore da moderato a grave associato a osteoartrosi del ginocchio, dell�anca edella colonnavertebrale [27,28]; alcuni trial hanno confrontato diverse formulazionidi tramadolo rilevandoche la for- mulazioneODhaefficaciaparagonabileaquel- la IR,mail suoutilizzo induceunaumentodel- l�adesione alla terapia da parte del paziente [3,29,30]. Secondo le linee guida dell�European LeagueAgainstRheumatism[31], leprincipali alternative terapeutiche per il controllo del dolore cronico associato a osteoartrosi sono paracetamolo, FANS e analgesici oppioidi. Le patologie muscolo-scheletriche correlate al lavoro (work related musculoske- letal disorders: WRMDs) riscontrate più co- munemente sono discopatia lombare, lombalgia,sindromedel tunnelcarpale, tendiniti dellamano,delgomito,dellaspalla.Tipicamen- te sono dovute alla presenza di sollecitazioni biomeccaniche ripetute quali vibrazioni, postura incongrua o sforzi eccessivi. Il 17% dei lavoratori intervistati durante il Secondo Studio Europeo sulle Condizioni di Lavoro (1996) ha denunciato di avere disturbi muscolo-scheletricidegliarti legatiallaloropro- fessione [32].L�elevataprevalenzae il carattere cronico di queste patologie determinano, oltre a un elevato consumo di risorse dovuto a dia- gnosi e trattamento, un�imponente spesa indi- retta, acarico inpartedella societàe inpartedel cittadino, dovuta essenzialmente alla progres- siva limitazionedellacapacitàprofessionaledel paziente e alla perdita di ore di lavoro. Negli Stati Uniti, nel 1989, sono stati spesi circa 11,4 miliardididollariperinfortuniemalattieprofes- sionali riconducibili al gruppo delle patologie muscolo-scheletriche: un terzo della spesa per lecureegliaccertamentinecessari,dueterziper le indennità di assenza dal lavoro [33]. In Ger- mania il costo associato allemalattie del lavoro èstatostimato incirca28miliardidieuro,dicui circa15miliardidicostidirettie13dicosti indi- retti. Circa un terzo di quest�ammontare risulta associatoapatologiemuscolo-scheletriche[34]. In Italia, la realeportatadelproblemain termini sanitari ed economici non è ancora del tutto chiara, anche se è ragionevole ritenere che non sia troppo dissimile da quella degli altri paesi industrializzati[35].L�impiegodiunefficacetrat- tamento antalgico in grado di migliorare funzio- nalità fisica, qualità del sonnoequalità di vita in generale, può determinare una riduzione dei co- sti indiretti conseguenti a tali patologie. La lombalgia rappresenta uno dei work related disorders più diffusi: essa rappresenta una delle tre cause più comuni di consultazio- nedelmedicodimedicinagenerale eunadelle esoD areilanroig amroF acituecamraf amehcS ocigolosop oreilanroigotsoC )orue( elisnemotsoC )orue( +gm051 eucser noitacidem +gm051DOrpcolodamarT ilibisrepsidororpcolodamart gm05 +DOrpc1 ilibisrepsidororpc2-1-0 +36,0 -)idosipeon(0 -)oidosipe1(32,0 )idosipe2(64,0 7,23-9,81#egnaR +gm002 eucser noitacidem +gm002DOrpcolodamarT rpcolodamart gm05ilibisrepsidoro +DOrpc1 ilibisrepsidororpc2-1-0 +48,0 -)idosipeon(0 -)oidosipe1(32,0 idosipe2(64,0 93-2,52#egnaR +gm003 eucser noitacidem +gm051RSspcolodamarT ilibisrepsidororpcolodamart gm05 +eid/RSspc2 ilibisrepsidororpc2-1-0 +62,1 -)idosipeon(0- -)oidosipe1(32,0 )idosipe2(64,0 6,15-8,73#egnaR +gm051DOrpcolodamarT ilibisrepsidororpcolodamart gm05 +emeisnieremussaadDOrpc2 ilibisrepsidororpc2-1-0 +62,1 -)idosipeon(0 -)oidosipe1(32,0 )idosipe2(64,0 6,15-8,73#egnaR +gm004 eucser noitacidem +gm002RSspcolodamarT *olomatecarapoSNAF +eid/RSspc2 ongosiblaolomatecarapoSNAF +86,1 ledadnocesa otazzilituocamraf a-4,05#egnaR ledadnoces otazzilituocamraf +gm002DOrpcolodamarT *olomatecarapoSNAF eremussaadgm002DOrpc2 +emeisni ongosiblaolomatecarapoSNAF +86,1 ledadnocesa otazzilituocamraf a-4,05#egnaR ledadnoces otazzilituocamraf Tabella II Costo giornaliero di tramadolo ad alte dosi (utilizzate frequentemente nel trattamento del dolore oncologico) secondo il prezzo al pubblico * impiego di altro farmaco a causa del raggiungimento del massimo dosaggio consentito giornalmente per tramadolo # valore minimo: senza episodi di breakthrough pain, valore massimo: 2 episodi di breakthrough pain 390 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Impiego di tramadolo nelle diverse patologie dolorose principali cause di assenteismo dal lavoro [36,37].Lamaggiorpartedegli episodiacutidi dolore lombare si risolvono entro tre mesi dal- la loro comparsa, tuttavia alcune stime riporta- no che circa il 5% della popolazione soffre di lombalgia cronica. In molti di questi casi non viene posta diagnosi eziopatogenica e il trat- tamento è stabilito su base empirica. I farmaci raccomandati dalle principali linee guida [38- 40] per il trattamento del dolore cronico asso- ciato a lombalgia sono i FANS, gli oppioidi e i miorilassanti. In numerosi studi tramadolo è risultato efficace nel trattamento del dolore associato a lombalgia cronica e nel migliora- mentodella funzionalità fisica[30,41,42]. Il paziente �tipo� affetto da dolore cronico lombare,cosìcomedalombosciatalgia, sindro- medel tunnelcarpaleoaltrapatologiacorrelata al lavoro, è una persona professionalmente e socialmenteattiva, inmolti casi di età inferiore ai55anni [35]. Riportiamo in Tabella III vantaggi e svan- taggi legatialleprincipaliopzioni farmacologi- cheper il trattamentodeldoloremuscolo-sche- letrico cronico. Dolore neuropatico Le neuropatie post-herpetiche e le neuropatie periferiche dovute a diabete rap- presentano le cause più frequenti di dolore neuropatico; esso compare in un�area con de- ficit sensitivo e può essere bruciante, a fitte e con sensazione di scottatura, inoltre è accom- pagnato spesso da dolore non associato a sti- molinocivi (allodinia). Lestimediprevalenzadellaneuropatiaperi- ferica sono molto variabili: secondo alcuni stu- didipopolazione,comeilUKMulticentreStudy e il DiaCAN Multicenter (Germania,Austria e Svizzera), il17-35%deipazientidiabeticisoffre di questo disturbo; altre stime riportano valori di prevalenzaanchedel 54%[43]. Le sindromi neuropatiche collegate a dia- bete possono coinvolgere il sistema nervoso perifericoequelloautonomo; il tipopiùcomu- ne è rappresentato dalla Polineuropatia Dista- le Simmetrica Sensitiva (Distal Symmetric Sensory Polyneuropathy o DSSP) dovuta a una degenerazione assonale distale con una relativa conservazione delle cellule dei gangli delle radici dorsali. Assieme alla vasculopatia periferica, è la causa principale di formazione di ulcere ai piedi e di amputazione delle estre- mitàinferiori[44]. Il trattamento del dolore legato a questa patologia è complesso, soprattutto perché ten- deadessere refrattario agli analgesici tradizio- nali come iFANSe inarcotici [45]. iggatnaV iggatnavS olodamarT acisifàtilanoiznufotnemaroilgimeerolodledoveillos- :repecnailpmocatavele- enoizalotitideocigolosopamehcsàticilpmes ilibisrepsidoroesserpmocelledazzeloveggenamatavele niaphguorhtkaerbollortnocrep itteffeidasrapmocrep%02ledonodnabbaidossat- )inigitreveotimov/aesuan(ilaretalloc SNAF ivittelesnon ledesuacellusehcnaecsiga:airotammaifnitnaenoiza- erolod erolodledoveillos- enimretognulaàtiviselortsag- ognulaacisifàtilanoiznufalledotnemaroilgimoibbud- enimret elaneràticissotidoihcsir-ottetotteffe- oavisnetrepi-itnaaiparetniitneizapniitacidniortnoc- etnalugaocitna - arecluoetirtsagnocitneizapniitacidniortnoc itneganocenoizaicossarepasepsalledotnemua- ivittetorportsag SNAF 2-XOC erolodledoveillos- ledesuacellusehcnaecsiga:airotammaifnitnaenoiza- erolod oirotalocric-oidracollevilaesrevvainoizaerilibissop- itsocitavele- ottetotteffe- oavisnetrepi-itnaaiparetniitneizapniitacidniortnoc- etnalugaocitna oavittaacitpepareclunocitneizapniitacidniortnoc- elanitsetniotnemaniugnas elaneràticissotidoihcsir- olomatecaraP acisifàtilanoiznufotnemaroilgimeerolodledoveillos- eid/g6,2aonif)obecalpaelimis(àtilibarellotanoub- :repacinorcaiparetaottadaocop- )eid/mmos3(aigolosop aiparetidgg01opodicidemillortnocitneuqerfàtissecen icitapotapeitneizapienotacidniortnoc )etneizapledociraca(Caicsafnienoizacolloc Tabella III Vantaggi e svantaggi legati all�utilizzo di tramadolo, paracetamolo e FANS nel trattamento dolore muscolo-scheletrico cronico [31,36,38-40] 391Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati O.Zaniolo Uno studio pubblicato recentemente ha revisionatoi trial randomizzatiecontrollaticon- dotti dal 1990 in poi sul trattamento orale del dolore neuropatico in pazienti diabetici [46]. Dall�esame di 24 studi (19 trattamento vs. placeboe5comparativi)èemersochei farmaci in grado di migliorare in modo statisticamente significativo l�intensità del dolore rispetto a placebo sono: desipramina, tramadolo, ossicodone, sodio valproato, gabapentin, acetil-l-carnitina;mexilitinae lamotriginahan- no dato risultati eterogenei nei diversi studi esaminati (probabilmente a causadegli schemi posologici non sempre appropriati). In base ai dati di efficacia e tollerabilità, gli autori della review hanno svolto alcune considerazioni sulleprincipali classidi farma- ci efficaci nel trattamentodel dolore neuropa- tico; riassumiamoinTabella IVtali considera- zioni. Dolore oncologico Datidiprevalenza fornitidall�OMSindica- no che, nel mondo, 17 milioni di persone sono attualmente affette da tumore; di queste, una percentuale che varia fra il 30%, per i pazienti sottoposti a trattamento attivo, e il 70%, per i pazienti con patologia in fase molto avanzata, è affetta da dolore cronico [2]. Lastrategia terapeuticapropostadall�OMS per il trattamento del dolore legato a patologie neoplastiche prevede l�utilizzo integrato di di- verseprocedureemetodiche terapeutiche scel- te sulla base della ScalaAnalgesica aTre Gra- dini (Figura1). LaScalaAnalgesicadell�OMSprevedel�uti- lizzo di tre categorie di farmaci: non oppioidi, oppioidi per il dolore lieve-moderatoeoppioidi per il doloremoderato-severo, con l�integrazio- ne o meno di farmaci adiuvanti e di terapie non farmacologiche in ciascuno dei tre gradini. L�approccio terapeutico deve essere deci- so in base all�intensità del dolore, e non alla sequenzialità dei gradini o alla prognosi del paziente. Inoltre è opportuno che la scelta del farmaco da somministrare dipenda dal tipo di formulazioni disponibili, da considerazioni di farmacocinetica,dallarispostaaprecedenti trat- tamenti e dalla presenza di comorbilità. L�utilità del II gradino della Scala Analgesica OMS è data dal fatto che circa il iggatnaV iggatnavS idioippO ,olodamart( )enodocisso inoiznufelledeerolodledàtisnetni'lledotnemaroilgim- ilaicoseehcisif ottatlaainidolla'lledeeisetserapelledotnemaroilgim- noc%02ledaiparetalledonodnabbaidossat- ilaretallocitteffeidasrapmocrepolodamart )inigitreveotimov/aesuan( repenimretognullenenodocissoidosuotatimil- ,enoizapitsoc(ilaretallocitteffeidasrapmocetneuqerf )aznelonnos,otirurp,aesuan ivisserpeditnA icilcicirt ,animarpised( )animarpimolc isacidelautnecrepanoubanunierolodledoveillos- asrapmocrepaiparetalledonodnabbaidossatotla- ,icuafelledazzehcces,aznelonnos(isrevvaitneve )osepidotnemua,enoizapitsoc .rtnecnoc/esodotnemadna'lerarotinomidàtissecen- enoizazzilobatemidopitlaesabniinoizairavrep aisalprepi,amocualgnocitneizapniitacidniortnoc- azneiciffusni,aitapotape,airaniruenoiznetir,acitatsorp acitatsotroenoisnetopi,acaidrac itnavisluvnocitnA ,nitnepabag( ,anigirtomal )otaorplavoidos acisifàtilanoiznufotnemaroilgimeerolodledoveillos- idasrapmocrepnitnepabagidonodnabbaidossat- obecalpaelimisilaretallocitteffe anigirtomalidaicaciffeusienegoreteitatlusir- ognulleneramrefnocadotaorplavoidosidaicaciffe- enimret nitnepabagnocinigitreveaznelonnosidasrapmoc- Tabella IV Vantaggi e svantaggi legati all�utilizzo di farmaci oppioidi, antidepressivi triciclici e anticonvulsivanti nel trattamento del dolore associato neuropatia diabetica [46] Figura 1 Scala del dolore OMS I grado Scala analgesica OMC II grado Tramadolo, codeina+paracet ossicodone+paracet III grado Buprenorfina, morfina, ossicodone, fentanil 1 2 3 4 7 8 9 105 6 Paracetamolo o FANS adiuvanti ± Oppioidi deboli paracetamolo o FANS adiuvanti ± ± Oppioidi forti ± paracetamolo o FANS adiuvanti ± Lieve (I grado) Moderato (II grado) Severo (III grado) 392 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Impiego di tramadolo nelle diverse patologie dolorose 50% dei pazienti con dolore cronico oncologi- cosoffredidoloreclassificabilecomemodera- to (Figura 2) e che in molti di questi casi la sintomatologia dolorosa non è controllabile con paracetamolo o con FANS. Inoltre, anche in presenza di dolore lieve (grado I), vi sononumerosi casi in cui l�impie- go di anti-infiammatori non steroidei o di paracetamolo è controindicato. In Tabella V sono riportati benefici e ri- schi derivanti dall�utilizzo delle tre opzioni terapeutiche indicate dall�OMS per il tratta- mento del dolore oncologico moderato (II gradino). Riassumiamo in Figura 3 gli schemi terapeutici illustrati in precedenza per il tratta- mento del dolore cronico con tramadolo. Dolore acuto Tramadolo è risultato efficace nel tratta- mento del dolore acuto associato a traumi, lombalgie, operazioni chirurgiche, infiamma- zioniecoliche[49-53].La terapiavacomincia- taconl�assunzioneoraledi50mgdi tramadolo IR; sedopo30-40minuti il dolorepersiste con uguale intensità si può assumere un�altra dose da 50 mg. Se è necessario continuare il tratta- mento, la posologia raccomandata è di 1 o 2 dosi da 50 mg ogni 4-6 ore, senza superare il dosaggio giornaliero di 400 mg; la durata del- la terapiadeveesserestabilita in funzionedella necessità terapeutica. Per quanto riguarda le varie formulazionioralidi tramadolo, ildolore acuto può essere gestito mediante l�utilizzo delle capsule tradizionali, delle gocce e delle compresse orodispersibili. Quest�ultima for- mulazione,grazieallesuamaneggevolezzapuò comportare, come detto in precedenza, van- taggi per quanto riguarda praticità e sicurezza di somministrazione, a fronte di una spesa giornaliera uguale a quella sostenuta utiliz- zando le altre formulazioni di tramadolo IR (TabellaVI). CONCLUSIONI Attualmente si stima che in Italia circa 10 milioni di persone soffrano di un dolore croni- cobenigno,mentrecircaunmilionedipazienti siano affetti da dolore cronico oncologico. Se a questi dati si somma il numero di persone che giornalmente subiscono un intervento chirurgico o un trauma, che soffrono di colica odi lombalgia, ci si può rendere contodi come il dolore rappresenti un problema clinico, eco- nomico e sociale di ampia portata [2]. Oltre ai costi diretti legati alla gestione del dolore, rappresentati soprattutto dal costo iggatnaV iggatnavS olodamarT erolodledoveillos- aznarelloteaznednepid,osubaidelaiznetopossab- :repecnailpmocatavele- enoizalotitideocigolosopamehcsàticilpmes )eid/enoizartsinimmosonom( ilibisrepsidoroesserpmocelledazzeloveggenamatavele etnedicnierolodledollortnoclirep rep%02ledaiparetalledonodnabbaidossat- )inigitreveotimov/aesuan(ilaretallocitteffeasrapmoc inoizaicossA /elobededioippO olomatecarap erolodledoveillos- ùipeeroiggamociseglanaotteffenocinoizaicossa- itnenopmocilognisiaottepsirorutarud lainoizartsinimmosorttauq/ertedeihcirehcaigolosop- onroig nocitneizapnieicitapotapeitneizapienetacidniortnoc- airotaripserazneiciffusni aznednepidideaznarellotidoppulivsidoihcsir- )aznelonnos,ispits(ilaretallocitteffeidasrapmoc- olomatecarap/aniedocidazzeloveggenamassab- idosacniaznenitsaademordnisidasrapmoc- enodocissonocotagnulorpotnemattartopodenoizurretni Tabella V Vantaggi e svantaggi legati all�utilizzo di tramadolo e delle associazioni di oppioidi deboli (codeina e ossicodone) e paracetamolo nel trattamento del dolore oncologico moderato Figura 2 Entità del dolore da cancro [48] 20 50 30 0 10 20 30 40 50 60 Lieve Moderato Severo (% ) 393Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati O.Zaniolo della terapia antidolorifica e dei farmaci adiu- vanti, dal costo di gestione degli effetti colla- terali di tali farmaci e dalle visite mediche e specialistiche,neipaesi industrializzati il dolo- re cronico è riconosciuto come una delle prin- cipali cause d�inabilità professionale e quindi di costo sociale [35]. Alcuni ricercatori americani hanno sti- mato mediante il database del National Health Interview Survey (NHIS) le patolo- gie più frequentemente associate ad assen- teismo sul lavoro e ridotta capacità produt- tiva (Figura4) [33]. Come si evince dalla Figura 4, patologie muscolo-scheletriche croniche associate a sintomatologiadolorosacomelalombalgiacro- nica e l�osteoartrosi rappresentano globalmen- te la causa primaria di quasi il 30% dei casi di inabilità professionale. Laperditadi giorni lavorativi, così come la riduzione della produttività o della qualità del lavoro rappresentano costi indirettamente le- gati al sintomo dolore, i quali gravano in parte sulnucleofamiliaredelpazientee inpartesulla collettività. Molto spesso a tali costi occorre sommare quelli relativi all�aiuto e all�assisten- za che una persona con dolore cronico neces- sitaperportareaterminenormalimansioniquo- tidiane, come la cura della casa o dei figli. Nell�analisi dei costi associati alla �patolo- gia dolore�, un ruolo predominante è rivestito dai costi cosiddetti intangibili; essi sono diffi- cilmentevalorizzabili e sono rappresentati dal- l�impatto che una condizione patologica, o il Tramadolo SR cps 50mg 2 volte/die cpr orodispersibili 50mg (dose massima giornaliera complessiva di tramadolo: 400mg) Inizio terapia 1 cpr OD 150mg 1 cpr OD 200mg Comparsa di dolore incidente Comparsa di dolore incidente Aggiungere 1 cps 50mg Se il dolore persiste Aggiungere 1 cps SR 50mg Se il dolore persiste Se il dolore è sotto controllo Se il dolore è sotto controllo Aumentare la terapia di base a seconda della della dose assunta (fissa+rescue medication): - 200mg: 1 cpr OD 200mg; - 300mg: 2 cps SR 150mg 2 volte/die o 2 cpr OD 150mg 1 volta/die; - 400mg: 2 cps SR 200mg 2 volte/die o 2 cpr OD 200 mg 1 volta/die Bisogno costante di rescue medication (3-5 giorni) Figura 3 Schemi terapeutici consigliati per il trattamento del dolore cronico con tramadolo esoD areilanroig amroF acituecamraf amehcS ocigolosop otsoC )orue(oreilanroig gm002 rpc02olodamarT gm05ilibisrepsidoro eid/rpc4 29,0 lm01ttgolodamarT lm/gm001 )gm05(ttg02 eid/etlov4 29,0 spc02olodamarT gm05 eid/spc4 29,0 gm004 rpc02olodamarT gm05ilibisrepsidoro eid/rpc8 48,1 lm01ttgolodamarT lm/gm001 eid/etlov8ttg02 )lm4=( 48,1 spc02olodamarT gm05 eid/spc8 48,1 Tabella VI Costo giornaliero del trattamento del dolore acuto con tramadolo in gocce o in compresse orodispersibili suo trattamento, ha sulla qualità di vita del paziente. Il dolore, soprattutto quello cronico, intac- ca infatti lo svolgimento delle attività quoti- diane, sociali e familiari, aumenta nervosismo e stress e diminuisce la qualità del sonno con ulteriore peggioramento del quadro clinico e psicologico. I benefici clinici derivanti da una terapia analgesica efficace hanno dunque ricadute positive sulla qualità di vita e sui costi indiretti associati alla patologia. Essa infatti può mi- gliorare lafunzionalità fisicadelpaziente, ridu- cendo i giorni di lavoropersi, la suapartecipa- 394 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Impiego di tramadolo nelle diverse patologie dolorose Figura 4 Condizioni croniche che rappresentano le più frequenti cause di inabilità professionale (modificata da [33]) Casi di assenteismo dal lavoro e riduzione capacità produttiva a causa di una patologia cronica 21,1% 10,9% 8,3% 5,6% 4,9% 4,5% 3,3% 0 5 10 15 20 25 Lombalgia/ lombosciatalgia/ Disturbi cardiaci Osteoartrosi Disturbi respiratori Disturbi psichiatrici Patologie delle estremità inferiori Diabete discopatia zione alla vita sociale e la sua indipendenza. Alcuni pazienti, ad esempio, possono avere bisogno dell�aiuto di un care-giver (familiari o personale qualificato), e l�effetto positivo sul- BIBLIOGRAFIA 1. www.ministerosalute.it/dettaglio/pdPrimoPiano.jsp?id=44&sub=6&lang=it 2. www.ministerosalute.it/resources/static/primopiano/sollievo/opuscolo.doc 3. BodaliaB.Acomparisonofthepharmacokinetics,clinicalefficacy,andtolerabilityofonce-dailytramadol tabletswith normalreleasetramadolcapsules.JPainSymptomManage.2003Feb;25(2):142-9. 4. TagarroI,Vauzelle-KervroedanF,DìezMC.Pharmacokineticassessmentofa fast-releaseorodispersible tramadol tabletcompared toaconventional tramadolcapsule.Arzneim.Forsch./DrugRes.54,No.5.293-297(2004). 5. Cnota PJ et al. Formulazioni di tramadolo SR. Confronto dei parametri farmacocinetici: dose ad unità multiple (capsula)vsdoseaunità singola (compressa).ClinDrugInvest2005;25(7);435-443. 6. 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Un paziente senza dolore, inoltre, collabo- ra maggiormente con il personale medico e la rapida ripresa della funzionalità fisica, riduce anchetutti i rischi legatiall�immobilitàe lecon- seguenze psicologiche. Oltre a essere intrinsecamente efficace, per massimizzare l�efficienza prescrittiva occorre che l�aderenza alla terapia sia elevata. La scel- ta di una determinata forma farmaceutica, in- fluenzando lo schema posologico e le modali- tà d�assunzione, può migliorare la compliance e la soddisfazione del paziente; ciò permette il raggiungimento dell�obiettivo terapeutico che, a sua volta, contribuisce ulteriormente ad au- mentare la compliance.Lenuove formulazioni di tramadolo in compresse orodispersibili e once-daily hannocontribuito amigliorare l�ef- ficienza della terapia analgesica, permettendo di personalizzare gli schemi terapeutici e in- contraremaggiormente leesigenzedellediver- se tipologie di pazienti. Questo si riflette inunmiglioramentodella qualità di vita del paziente e del suo nucleo familiare e in una conseguente riduzione di costi indiretti e intangibili. 395Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati O.Zaniolo 10. ADAMON ® - Riassunto caratteristiche del prodotto. 11. RichterAet al. The impact of reducing dose frequency on health outcomes. Clin Ther. 2003Aug;25(8):2307-35; discussion2306. 12. ClaxtonAJ et al. Asystematic review of the associations between dose regimens and medication compliance.Clin Ther.2001Aug;23(8):1296-310. 13. Mattia C et al. Il tramadolo per il trattamento del dolore post-operatorio in chirurgia ortopedica maggiore. Min. Anest.1997Vol.63Suppl.1. 14. Tagarro et al. Effetti sulla tollerabilità di tramadolo somministrato secondo un semplice schema terapeutico che prevedeunaumentoposologico.ClinDrugInvest2005;25(1);23-31. 15. Assessment and management of pain. 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