Farmeco 2014;15(4)113-127.html
Farmeconomia. Health economics and therapeutic pathways 2014; 15(4): 113-127
http://dx.doi.org/10.7175/fe.v15i4.968
Original Research
Il trattamento del tromboembolismo venoso: analisi di budget impact di rivaroxaban in Italia
Venous tromboembolism treatment: budget impact analysis of rivaroxaban in Italy
Daniela Paola Roggeri 1, Alessandro Roggeri 1, Vittorio Pengo 2
1 ProCure Solutions, Nembro (BG)
2 Clinica Cardiologica, Centro Trombosi, Università degli Studi di Padova
Abstract
BACKGROUND: Venous thromboembolism (VTE) is frequently leading to severe complications, particularly deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), and requires high cost healthcare intevention. Rivaroxaban, a novel oral factor Xa inhibitor approved for treatment of DVT, PE and reduction of the risk of recurrence, may represent a cost-effective anticoagulant choice.
OBJECTIVE: This study aims to evaluate the economic impact of the use of rivaroxaban for preventing DVT and PE in Italy.
METHODS: We conducted a budget impact analysis to estimate clinical outcomes and economic consequences associated to rivaroxaban vs. standard therapy (low molecular weight heparin + vitamin K antagonists) in the prevention of DVT and PE, over a three-year time horizon. In the analysis we performed two hypothesis: complete replacement of LMWH/VKA with rivaroxaban (hypothesis 1) and partial and progressive replacement of LMWH/VKA in the first three years of reimbursement (hypothesis 2). Only direct healthcare costs have been considered.
RESULTS: Total replacement of LMWH/VKA with rivaroxaban in DVT and PE is associated to a reduction of recurrent symptomatic thromboembolism, major bleeding, vascular events and mortality, with an expenditure saving of about € 11.3 mln (DVT) and € 6.6 mln (PE), corresponding to an average savings per patient treated with rivaroxaban amounted to € 112.9 and € 123,3, respectively. In hypothesis 2 it is estimated that 22%, 25%, and 27% of DVT patients and 12%, 16%, and 20% of PE patients, would be treated with rivaroxaban over the first three years. This would translate into a total saving on healthcare expenditure of € 8.4 mln for DVT and € 3.2 mln for PE and reduction of length of stay with a slight increase in pharmaceutical expenditure. CONCLUSIONS: Rivaroxaban provides significant advantages in terms of events avoided and related costs that would result in a reduction in the total expenditure on the Italian NHS.
Keywords
Venous Thromboembolism; Deep Venous Thrombosis; Pulmonary Embolism; Rivaroxaban
Corresponding author
Alessandro Roggeri
alessandro.roggeri@procuresolutions.it
Disclosure
Il presente articolo è stato supportato da Bayer S.p.A.
Introduzione
Il tromboembolismo venoso
Il tromboembolismo venoso (TEV) interessa più di 1 milione di pazienti ogni anno [1] e rappresenta la terza patologia cardiovascolare più comune dopo la sindrome coronarica acuta e l’ictus [2]. Il TEV viene definito come l’ostruzione, parziale o completa, di una o più vene del circolo profondo a seguito di alterazioni locali o generali del flusso sanguigno e dei componenti ematici dell’omeostasi che impediscono la normale dissoluzione del coagulo con conseguente formazione del trombo. In assenza di processi fisiologici o farmacologici che eliminano il coagulo, si va incontro a complicanze di diversa gravità: dall’ostruzione parziale o totale della vena interessata (trombosi venosa profonda – TVP) al distacco e alla migrazione nel circolo arterioso polmonare di frammenti del coagulo (embolia polmonare – EP). Oltre ad avere un enorme impatto in termini di morbidità e mortalità, il TEV rappresenta anche un considerevole onere economico dovuto non solo all’evento acuto, ma anche alla prevenzione e alla gestione delle complicanze a lungo termine quali recidive, sindrome post-trombotica e ipertensione polmonare [1].
Fattori di rischio
I fattori di rischio per il TEV sono molteplici e includono condizioni di rischio individuali, legate al paziente e alle sue condizioni cliniche, e fattori legati al tipo di procedura chirurgica o alla patologia medica presente. Nei pazienti ospedalizzati il rischio maggiore di TEV è rappresentato dagli interventi chirurgici (chirurgia ortopedica maggiore e oncologica in primis), ma vi sono anche altre condizioni/patologie che predispongono all’insorgenza di eventi tromboembolici: patologie oncologiche, precedente episodio di TEV, patologie neurologiche con parestesia o paralisi, insufficienza cardiaca, infarto acuto del miocardio, insufficienza respiratoria, malattie infettive, ricovero in UTI, gravidanza e puerperio [1]. In particolare, in coloro che si sottopongono a interventi chirurgici il rischio è ulteriormente aumentato in caso di coesistenza di più fattori quali l’età avanzata, un pregresso episodio di TEV e immobilizzazione [1,2].
Epidemiologia
Nella popolazione generale l’incidenza di TEV è stimata in circa 70-120 casi/anno/100.000 abitanti, un terzo dei quali rappresentati da episodi di EP isolata e due terzi rappresentati da TVP, associata o meno a EP [3-5]. L’incidenza di TEV nei pazienti ricoverati in Reparti di Medicina Interna è del 3,65%, di cui l’1,3% rappresentato da episodi di EP, associati o meno a TVP [6]. La mortalità a 30 giorni dall’episodio di TEV è di circa il 6% nei pazienti con TVP e del 12% circa nei pazienti con EP [3]. Il TEV interessa prevalentemente la popolazione più anziana, con un netto incremento dell’incidenza dai 65 anni d’età (circa 2-3 volte più alta rispetto ala popolazione generale) [2].
Rischio di recidiva
A causa del rischio di recidiva in seguito a episodio acuto, il TEV viene considerata una patologia cronica. Studi osservazionali hanno infatti mostrato un tasso di recidiva di circa il 30% a 10 anni dal primo episodio di TEV in caso di interruzione di terapia anticoagulante [7,8]. In particolare, nello studio di Prandoni et al. l’incidenza cumulativa di recidiva è risultata pari a 8,6%, 17,5%, 24,6% e 30,3% rispettivamente dopo 6 mesi, 2, 5 e 8 anni dall’episodio acuto [7], mentre in uno studio retrospettivo di coorte il rischio di recidiva è risultato particolarmente alto nei primi 6-12 mesi dopo il primo episodio di TEV (HR = 30 ± 10/1.000 pazienti/giorno dopo i primi 7 giorni; 10 ± 4/1.000 pazienti/giorno a 6 e 12 mesi) per poi diminuire nei mesi successivi (HR = 4±1/1.000 pazienti/giorno a 5 e 10 anni), ma senza raggiungere mai lo zero [8].
Trattamento standard
La corretta gestione del TEV prevede innanzitutto un’efficace prevenzione primaria e secondaria e un appropriato e tempestivo trattamento della fase acuta.
I farmaci antagonisti della vitamina k (warfarin e acenocumarolo) agiscono a livello epatico inibendo la carbossilazione dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti, inattivandoli, e rappresentano ancora oggi la terapia standard per il trattamento e la profilassi del tromboembolismo venoso [9,10]. Il trattamento anticoagulante del TEV prevede, infatti, dopo l’iniziale somministrazione parenterale di eparina non frazionata (ENF) o eparine a basso peso molecolare (EBPM) o fondaparinux (fase acuta), un periodo di overlapping tra terapia parenterale e terapia con antagonisti della vitamina k (VKA) per os e, infine, una fase di mantenimento a lungo termine [10].
Sebbene la terapia anticoagulante orale (TAO) con VKA sia di comprovata efficacia, presenta alcune caratteristiche che ne limitano il corretto utilizzo: le interazioni con il cibo e con altri farmaci, la necessità di un attento monitoraggio dell’International Normalized Ratio (INR) e del conseguente aggiustamento della posologia, insieme all’aumentato rischio di complicanze emorragiche, infatti, rendono la TAO poco maneggevole e riducono l’aderenza e la persistenza al trattamento [11,12]. Il rischio di emorragie, in particolare, rappresenta il più frequente effetto collaterale: l’incidenza di emorragie maggiori e minori in corso di TAO con VKA arriva a circa l’8% per anno con un incremento del rischio emorragico nei pazienti trattati dello 0,5% per anno di trattamento [13] e un rischio di emorragia intracranica, che rappresenta l’evento più temibile, che varia dallo 0,1% all’1,8% per anno [14]. Di conseguenza la terapia anticoagulante orale con VKA deve essere interrotta quando il rischio di emorragie correlate al trattamento è superiore al rischio di recidiva di TEV [15].
I nuovi anticoagulanti orali
I limiti farmacodinamici, farmacocinetici, di maneggevolezza e di compliance della terapia standard hanno indotto alla ricerca e allo sviluppo di nuovi farmaci anticoagulanti, somministrabili per via orale, che superassero o riducessero al minimo tali limitazioni [16-18]. Negli ultimi anni sono stati sviluppate e immesse sul mercato nuove molecole anticoagulanti che interferiscono nella cascata coagulativa mediante inibizione diretta della trombina (dabigatran) o inibizione del fattore X attivato (rivaroxaban, apixaban) [16-18].
Rivaroxaban
Tra i nuovi anticoagulanti orali, rivaroxaban, inibitore diretto del fattore X attivato, già indicato nella prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio, nella prevenzione dell’ictus nei pazienti adulti con fibrillazione atriale, nel trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e prevenzione della TVP ed EP recidivanti nell’adulto, ha recentemente ricevuto l’approvazione nel trattamento dell’EP [19].
Nell’ambito del TEV, rivaroxaban è stato approvato in seguito ai risultati dell’EINSTEIN program che ne ha valutato l’efficacia nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive [20,21].
Studio EINSTEIN-DVT
Nello studio registrativo di fase III EINSTEIN DVT [20] rivaroxaban ha pienamente raggiunto l’endpoint primario di efficacia (TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale e non fatale) dimostrando un’efficacia pari a quella della terapia standard (enoxaparina + VKA seguito da solo VKA) e sfiorando i criteri per la superiorità statistica per la maggiore efficacia (HR = 0,68; IC95% = 0,44-1,04; p < 0,001). L’incidenza degli eventi con rivaroxaban è stata pari al 2,1% contro il 3% del braccio con terapia standard con un profilo di sicurezza, rappresentato da sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti, sovrapponibile tra i due bracci di trattamento (HR = 0,97; IC95% = 0,76-1,22; p = 0,77). I risultati di efficacia e sicurezza portano ad avere inoltre un significativo beneficio clinico netto (endpoint composito primario di efficacia e sanguinamenti maggiori) a favore della terapia con rivaroxaban, rispetto al trattamento standard (HR = 0,67; IC95% = 0,47-0,95; p = 0,03).
Studio EINSTEIN-PE
Lo studio clinico randomizzato controllato di fase III EINSTEIN-PE [21] ha raggiunto pienamente l’endpoint primario di efficacia (TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale e non fatale) dimostrando la non inferiorità della monoterapia con rivaroxaban, rispetto alla terapia con enoxaparina associata a un antagonista della vitamina K, seguita dal solo VKA: il tasso di incidenza dell’endpoint primario di efficacia è stato di 2,1% nel gruppo rivaroxaban e 1,8% nel gruppo di trattamento standard (HR = 1,12; IC95% = 0,75-1,68; p = 0,003). La popolazione analizzata era quella Intention-To-Treat (ITT), ma si sono ottenuti risultati sovrapponibili anche nelle popolazioni ITT on-treatment (HR = 1,12; IC95% = 0,73-1,72) e Per-Protocol (HR = 1,07; IC95% = 0,70-1,63). Anche il beneficio clinico netto (endpoint composito primario di efficacia e sanguinamenti maggiori) ha presentato un trend favorevole per rivaroxaban (rispetto alla terapia standard (3,4% vs 4,0%; HR = 0,85; IC95% = 0,63-1,14; p = 0,28).
Obiettivo della presente analisi di budget impact è stimare l’impatto sulla spesa del SSN dell’introduzione di rivaroxaban nella prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) in Italia.
Materiali e metodi
Al fine di valutare l’impatto economico di rivaroxaban nella prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) in Italia è stato elaborato un modello di budget impact per determinare come l’introduzione di rivaroxaban all’interno del contesto nazionale influisca sul numero di eventi e costi secondo la prospettiva del SSN, entro un orizzonte temporale di tre anni. Il modello è stato sviluppato utilizzando Microsoft Excel.
Di seguito vengono illustrati i regimi di trattamento considerati e la durata di terapia.
Pazienti con TVP: in trattamento con rivaroxaban: 15 mg/bid per i primi 21 giorni seguiti da 20 mg/od;
in trattamento con EBPM/VKA: enoxaparina bid (6000-8000 UI/bid)come da terapia standard insieme a warfarin 5 mg/die o acenocumarolo 4 mg/die per tutta la durata del trattamento [22].
Pazienti con EP: in trattamento con rivaroxaban: 15 mg/bid per i primi 21 giorni seguiti da 20 mg/od;
in trattamento con EBPM/VKA: enoxaparina bid (6000-8000 UI/bid) come da terapia standard insieme a warfarin 5 mg/die o acenocumarolo 4 mg/die per tutta la durata del trattamento [22].
Per la valutazione dell’impatto sulla spesa del SSN sono state fatte due diverse ipotesi.
Ipotesi 1: sostituzione completa di EBPM/VKA con rivaroxaban.
Ipotesi 2: sostituzione parziale e progressiva di EBPM/VKA nei primi 3 anni di rimborsabilità considerando le seguenti quote di mercato in termini di pazienti trattati con rivaroxaban: anno 1: 22%, anno 2: 25% e anno 3: 27% per la TVP;
anno 1: 12%, anno 2: 16% e anno 3: 20% per l’EP.
Parametri del modello
Popolazione
La determinazione della popolazione target per la quale il trattamento con anticoagulanti orali risulta indicato è stata tratta da dati epidemiologici disponibili relativamente alle due patologie oggetto dell’analisi. In particolare, si stima che in Italia si verifichino annualmente circa 100.000 casi di TVP e 53.000 casi di EP trattati farmacologicamente (proiezione su dati ISTAT riferiti al 2015).
Per facilità di lettura e per stimare l’impatto annuo teorico complessivo della sostituzione di rivaroxaban vs EBPM/VKA si è ipotizzato che tutti i pazienti entrino in trattamento il primo giorno di ciascun anno considerato e che quindi la valutazione di costi ed esiti clinici si esaurisca all’interno dello stesso anno in cui si è verificato l’evento acuto. Per quanto riguarda l’aderenza alla terapia, si è assunto che la compliance al trattamento sia con EBPM/VKA che con rivaroxaban fosse ottimale (superiore all’80%). Con riferimento alla durata del trattamento si è fatto riferimento agli studi clinici registrativi.
Dati clinici di efficacia e di sicurezza
I tassi di insorgenza dei principali eventi considerati per la valutazione dell’impatto sulla spesa SSN nelle due patologie sono stati tratti dai due studi clinici registrativi di confronto diretto di non inferiorità della terapia rivaroxaban vs EBPM/VKA nella TVP [20,21].
La durata della degenza è stata invece tratta da un’analisi condotta sulla popolazione Intention-To-Treat degli studi EINSTEIN [23]: complessivamente, il 52% dei pazienti dello studio EINSTEIN TVP sono stati ricoverati in ospedale all’episodio indice; la durata media della degenza è stata significativamente più breve nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto a quelli che hanno ricevuto EBPM/VKA. Per quanto riguarda lo studio EINSTEIN PE il 90% dei pazienti sono stati ricoverati e la durata media delle degenza è stata significativamente più breve nei pazienti trattati con rivaroxaban, rispetto a quelli che hanno ricevuto EBPM/VKA.
Per quello che riguarda gli endpoint clinici, non sono state effettuate analisi di scenario in quanto esistono solo gli studi di confronto diretto EINSTEIN.
Costi
Per riflettere il punto di vista dell’analisi (SSN) sono stati considerati solo i costi sanitari diretti relativi a ricoveri, diagnostica, visite di controllo e farmaci.
La valorizzazione delle ospedalizzazioni legate a ciascun evento è stata fatta utilizzando dati di real world italiani, la valorizzazione della diagnostica e visite di controllo è stata fatta sulla base delle tariffe nazionali vigenti e la spesa farmaceutica è stata stimata considerando i prezzi di rimborso al netto delle scontistiche di legge e degli sconti negoziati, tenendo conto dei diversi possibili canali distributivi.
Ricoveri
I costi unitari per i ricoveri correlati agli eventi considerati per il caso base sono riportati in Tabella I.
Diagnostica e visite di controllo
I costi unitari per i controlli (esami diagnostici e visite mediche) e la relativa frequenza nei due trattamenti sono riportati in Tabella II.
Costo unitario* (€)
Referenza
Tromboembolia ricorrente sistematica
5.072,00
Degli Esposti, 2013 [24]
6.597,37
SDO, 2010 [25]
Evento emorragico maggiore
6.949,80
Capri, 2010 [26]
Evento vascolare
8.514,60
Roggeri, 2013 [27]
5.532,2
Fattore, 2012 [28]
Tabella I. Costi unitari ricoveri nel caso base
* Dove disponibile in letteratura più di un dato è stato utilizzato il valore medio per valorizzare il costo dell’evento
Frequenza
Costo unitario (€)
Rivaroxaban
Visita specialistica
Dopo 30 gg quindi ogni 3 mesi [29]
20,66 [30]
Clearance creatinina (prelievo venoso, clearance creatinina)
Dopo 3 mesi di trattamento quindi ogni 6 mesi [31]
4,18 (1,60+2,58) [30]
EBPM/VKA
Controllo INR (visita generale, prelievo venoso e tempo di protrombina)
Ogni 15 giorni [22]
26,09 (20,66+2,58+2,85) [30]
Tabella II. Costi unitari e frequenza esami diagnostici e visite di controllo
Per quanto riguarda la frequenza dei controlli INR, il lavoro di Pradelli et al. [22] riporta che la maggioranza dei pazienti effettua un controllo ogni 15 giorni, per questa ragione considerando che i pazienti con episodio acuto di TVP ed EP sono nuovi al trattamento con anticoagulante orale (sono sottoposti a controlli più frequenti nel primo mese per poi diradarli sulla base dei valori di INR), tale intervallo è stato considerato come il più rappresentativo di questa popolazione.
Farmaci
Confezione
Prezzo al pubblico
(€/confezione)
Prezzo ex-factory
(€/confezione)
Rivaroxaban
28 cpr da 15 o 20 mg
101,85
61,71
Warfarin
30 cpr da 5 mg
2,17
1,31
Acenocumarolo
20 cpr da 4 mg
2,03
1,23
Enoxaparina
6.000 UI 10 siringhe
67,02
40,61
8.000 UI 10 siringhe
76,12
46,12
Tabella III. Costi unitari farmaci
I costi unitari dei farmaci sono riportati in Tabella III [32].
Dal punto di vista distributivo, coerentemente con la regolamentazione vigente e con quanto riportato nelle Gazzette Ufficiali, è stato considerato il canale territoriale per warfarin e acenocumarolo (valorizzazione tramite prezzo al pubblico) e il canale distribuzione diretta per rivaroxaban (valorizzazione tramite prezzo ex factory), come riportato in Gazzetta Ufficiale.
Per quanto riguarda il trattamento con EBPM, la valorizzazione della spesa SSN ha tenuto conto:
del prezzo massimo di cessione alle strutture SSN per la percentuale di pazienti ricoverati (in ciascuna patologia, come da studi EINSTEIN) e per la durata del ricovero [23];
del prezzo al pubblico per la percentuale di pazienti non ricoverati;
del prezzo al pubblico per i giorni successivi al ricovero per i pazienti ospedalizzati (come da determinazione AIFA 2013 [33]).
Per tutti i farmaci sono stati considerati i prezzi al netto delle riduzioni transitorie di legge e dagli sconti negoziati.
Analisi di scenario
Costo unitario (€)
Referenza
Tromboembolia ricorrente sistematica
3.665,16
Media ponderata per numerosità ricoveri [34] tra DRG 128 (tromboflebite venosa profonda RO) e DRG 78 (embolia polmonare)
Evento emorragico maggiore
3.558,27
Media ponderata per numerosità ricoveri [34] tra DRG 14 (emorragia intracranica), DRG 174 (emorragia GI con CC) e DRG 175 (emorragia GI senza CC)
Evento vascolare
3.562,87
Media ponderata per numerosità ricoveri [34] tra DRG 121 (IMA con complicanze maggiori), DRG 122 (IMA senza complicanze maggiori), DRG 524 (ischemia cerebrale transitoria), DRG 559 (ictus ischemico acuto) e DRG 14 (emorragia intracranica)
Tabella IV. Costi unitari dei ricoveri nell’analisi di scenario
Per testare la robustezza dei risultati dei modelli, sono stati considerati, in alternativa ai costi real world degli eventi, i DRG di rimborso riportato in Tabella IV.
Risultati
Ipotesi 1: sostituzione completa EBPM/VKA con rivaroxaban
Considerando quanto sopra riportato rispetto a durata e costi delle terapie farmacologiche, frequenza e costo dei controlli, frequenza di insorgenza e costi di eventi avversi, in Tabella V e in Figura 1 è riportato l’impatto sulla spesa SSN nel caso in cui l’attuale trattamento della TVP con EBPM/VKA venisse completamente sostituito con il trattamento con rivaroxaban.
EBPM/VKA
Rivaroxaban
Differenza rivaroxaban vs EBPM/VKA
Eventi (n.)
Tromboembolia ricorrente sintomatica
3.005
2.103
-902
Evento emorragico maggiore
1.202
801
-401
Evento vascolare
801
701
-100
Mortalità totale
2.905
2.204
-701
Costi (€ x 1.000.000)
Farmaci
10,77
38,17
27,40
Monitoraggio
36,59
6,63
-29,96
Eventi
31,51
22,77
-8,74
Spesa complessiva
78,87
67,56
-11,30
Giornate di degenza (n.)
-156.254
Tabella V. Risultati ipotesi 1 nella TVP: sostituzione completa EBPM/VKA con rivaroxaban
Figura 1. Risultati ipotesi 1 nella TVP: totale differenza costi trattamento con EBPM/VKA vs trattamento con rivaroxaban
La sostituzione totale del trattamento standard (EBPM/VKA) con rivaroxaban determinerebbe una riduzione di episodi di tromboembolia ricorrente sintomatica (-902), sanguinamenti maggiori (-401), eventi vascolari (-100) e mortalità totale (-701). A questa riduzione di eventi, si associa un risparmio legato alla sostituzione di EBPM/VKA sulla spesa complessiva di circa € 11,3 mln, corrispondenti ad un risparmio medio per paziente trattato con rivaroxaban pari a € 112,9.
Il trattamento della TVP con rivaroxaban in alternativa a EBPM/VKA, grazie alla ridotta durata di degenza e considerando la percentuale di pazienti ricoverati all’evento indice [23], comporterebbe inoltre un risparmio di 156.254 giornate di ricovero.
Considerando, come analisi di scenario, la valorizzazione degli eventi tramite DRG (come riportato in Tabella IV), la sostituzione completa di EBPM/VKA con rivaroxaban, porterebbe comunque ad un risparmio di € 7,64 mln.
Per quanto riguarda l’EP, l’impatto sulla spesa SSN della sostituzione completa di EBPM/VKA con rivaroxaban è riportato in Tabella VI e in Figura 2.
EBPM/VKA
Rivaroxaban
Differenza rivaroxaban vs EBPM/VKA
Eventi (n.)
Tromboembolia ricorrente sintomatica
961
1.121
160
Evento emorragico maggiore
1.174
587
-587
Evento vascolare
480
320
-160
Costi (€ x 1.000.000)
Farmaci
6,75
23,16
16,41
Monitoraggio
22,47
3,75
-18,72
Eventi
17,14
12,87
-4,27
Spesa complessiva
46,36
39,78
-6,58
Giornate di degenza (n.)
-48.029
Tabella VI. Risultati ipotesi 1 nell’EP: sostituzione completa EBPM/VKA con rivaroxaban
Figura 2. Ipotesi 1 nell’EP: totale differenza costi trattamento con EBPM/VKA vs trattamento con rivaroxaban
La sostituzione totale del trattamento standard dell’EP (EBPM+VKA) con rivaroxaban, comporta una sovrapponibile incidenza di eventi tromboemebolici, una riduzione di sanguinamenti maggiori (-587) ed una riduzione di eventi vascolari (-160); questa variazione nel tasso di insorgenza di eventi, oltre che la riduzione dei costi associati ai controlli, comporta un risparmio legato alla sostituzione di EBPM/VKA sulla spesa complessiva di circa € 6,6 mln corrispondenti ad un risparmio medio per paziente trattato con rivaroxaban pari a € 123,3.
Inoltre, dal punto di vista dei ricoveri, il trattamento dell’EP con rivaroxaban in alternativa a EBPM/VKA, grazie alla ridotta durata di degenza e considerando la percentuale di pazienti ricoverati all’evento indice [23], porterebbe ad una risparmio di 48.029 giornate di ricovero.
Considerando, come analisi di scenario, la valorizzazione degli eventi tramite DRG (come riportato in Tabella IV), la sostituzione completa di EBPM/VKA con rivaroxaban, porterebbe comunque ad un risparmio di € 4,38 mln.
Ipotesi 2: sostituzione parziale e progressiva EBPM/VKA con rivaroxaban, orizzonte temporale 3 anni
Nell’ipotesi 2 è stato calcolato l’impatto sulla spesa SSN della sostituzione parziale e progressiva della terapia standard EBPM/VKA con rivaroxaban nei primi 3 anni di rimborsabilità. In Tabella VII e in Figura 3 sono riportati i risultati dell’ipotesi 2 nella TVP (quote di mercato in termini di pazienti trattati con rivaroxaban pari al 22% il primo anno, 25% il secondo anno e 27% il terzo anno), mentre in Tabella VIII e in Figura 4 sono riportati i risultati nell’EP (quote di mercato in termini di pazienti trattati con rivaroxaban pari al 12% il primo anno, 16% il secondo anno e 20% il terzo anno).
Anno 1
Anno 2
Anno 3
Pre-RVB
Post-RVB
Delta post RVB vs pre-RVB
Pre-RVB
Post-RVB
Delta post-RVB vs pre-RVB
Pre-RVB
Post-RVB
Delta post-RVB vs pre-RVB
Eventi (n.)
Tromboembolia ricorrente sintomatica
3.005
2.807
-198
3.026
2.799
-227
3.044
2.797
-247
Evento emorragico maggiore
1.202
1.114
-88
1.210
1.109
-101
1.218
1.108
-110
Evento vascolare
801
779
-22
807
782
-25
812
784
-28
Costi (€ x 1.000.000)
Farmaci
10,77
16,80
6,03
10,84
17,74
6,90
10,91
18,40
7,49
Monitoraggio/ controlli
36,59
29,99
-6,60
36,84
29,30
-7,54
37,07
28,87
-8,19
Eventi
31,51
29,59
-1,92
31,73
29,53
- 2,20
31,93
29,53
-2,39
Spesa complessiva
78,87
76,38
-2,49
79,41
76,57
-2,84
79,90
76,81
-3,09
Giornate di degenza (n.)
-34.376
-39.335
-42.743
Tabella VII. Risultati ipotesi 2 nella TVP: sostituzione parziale e progressiva terapia standard con rivaroxaban (quote di mercato in termini di pazienti trattati con rivaroxaban pari al 22% il primo anno, 25% il secondo anno e 27% il terzo anno)
Pre-RVB = Terapia pre-rivaroxaban (EBPM/VKA)
Post-RVB = Terapia post-rivaroxaban (mix EBPM/VKA e rivaroxaban)
Figura 3. Ipotesi 2 nella TVP: totale differenza costi terapia pre-rivaroxaban (EBPM/VKA) vs terapia post-rivaroxaban (mix EBPM/VKA e rivaroxaban)
Anno 1
Anno 2
Anno 3
Pre-RVB
Post-RVB
Delta post RVB vs pre-RVB
Pre-RVB
Post-RVB
Delta post-RVB vs pre-RVB
Pre-RVB
Post-RVB
Delta post-RVB vs pre-RVB
Eventi (n.)
Tromboembolia ricorrente sintomatica
961
979
18
968
994
26
974
1.006
32
Evento emorragico maggiore
1.174
1.103
-71
1.183
1.089
-94
1.191
1.072
-119
Evento vascolare
480
461
-19
484
459
-25
487
455
-32
Costi (€ x 1.000.000)
Farmaci
6,75
8,72
1,97
6,81
9,45
2,64
6,85
10,18
3,33
Monitoraggio/controlli
22,47
20,22
-2,25
22,64
19,62
-3,02
22,79
18,99
-3,80
Eventi
17,14
16,63
-0,51
17,27
16,58
-0,69
17,38
16,52
-0,86
Spesa complessiva
46,36
45,57
-0,79
46,72
45,65
-1,07
47,02
45,69
-1,33
Giornate di degenza (n.)
-5.764
-7.744
-9.743
Tabella VIII. Risultati ipotesi 2 nell’EP: Sostituzione parziale e progressiva terapia standard con rivaroxaban (quote di mercato in termini di pazienti trattati con rivaroxaban pari al 12% il primo anno, 16% il secondo anno e 20% il terzo anno)
Pre-RVB = Terapia pre-rivaroxaban (EBPM/VKA)
Post-RVB = Terapia post-rivaroxaban (mix EBPM/VKA e rivaroxaban)
Figura 4. Ipotesi 2 nell’EP: totale differenza costi terapia pre-rivaroxaban (EBPM/VKA) vs terapia post-rivaroxaban (mix EBPM/VKA e rivaroxaban)
Relativamente all’impatto economico complessivo nei primi tre anni, l’introduzione di rivaroxaban all’interno del panorama nazionale consentirebbe un risparmio di risorse a carico del SSN pari a € 8,4 mln nella TVP e a 3,2 mln nell’EP oltre che ad una riduzione del numero di giornate di degenza a fronte di un piccolo incremento della spesa farmaceutica.
In Tabella IX è riportato l’impatto complessivo dell’introduzione di rivaroxaban nei prossimi tre anni sulla base dei tassi di penetrazione del mercato e la numerosità di pazienti sopra riportati, considerando insieme le indicazioni TVP ed EP. Come risulta evidente dai risultati illustrati riportati, in entrambe le indicazioni e complessivamente, l’aumento di spesa farmacologica legato all’introduzione di rivaroxaban è più che compensato dalla riduzione di eventi e dalla riduzione di spesa associate al monitoraggio/ controlli.
Anno 1
Anno 2
Anno 3
Pre-RVB
Post-RVB
Delta post RVB vs pre-RVB
Pre-RVB
Post-RVB
Delta post-RVB vs pre-RVB
Pre-RVB
Post-RVB
Delta post-RVB vs pre-RVB
Eventi (n.)
Tromboembolia ricorrente sintomatica
3.966
3.786
-180
3.994
3.793
-201
4.018
3.804
-215
Evento emorragico maggiore
2.376
2.217
-159
2.393
2.198
-195
2.409
2.180
-229
Evento vascolare
1.281
1.240
-41
1.291
1.241
-50
1.299
1.239
-59
Mortalità totale
2.905
2.750
-154
2.925
2.748
-177
2.943
2.751
-192
Costi (€ x 1.000.000)
Farmaci
17,52
25,52
8,00
17,65
27,19
9,54
17,76
28,58
10,82
Monitoraggio/controlli
59,05
50,22
-8,83
59,48
48,92
-10,56
59,85
47,86
-11,99
Eventi
48,65
46,21
-2,44
49,00
46,11
-2,89
49,31
46,05
-3,26
Spesa complessiva
125,22
121,95
-3,27
126,13
122,22
-3,91
126,92
122,49
-4,43
Giornate di degenza (n.)
-40.140
-47.079
-52.486
Tabella IX. Sostituzione parziale e progressiva terapia standard con rivaroxaban (TVP+EP)
Pre-RVB = Terapia pre-rivaroxaban (EBPM/VKA)
Post-RVB = Terapia post-rivaroxaban (mix EBPM/VKA e rivaroxaban)
Discussione e conclusioni
I VKA, che sono stati fino ad oggi l’unico trattamento disponibile per i pazienti affetti da TVP ed EP, sono caratterizzati da una gestione estremamente complessa oltre che onerosa. Il trattamento con VKA, infatti, è gravato da importanti limitazioni specialmente per quanto riguarda l’elevata variabilità del dosaggio terapeutico inter- ed intra-individuale, le importanti e frequenti interazioni farmacologiche (anche con farmaci di frequente utilizzo) e con la dieta del paziente. Inoltre, la terapia con VKA necessita di frequenti controlli ed aggiustamenti di dosaggio per mantenere i valori di INR all’interno del range terapeutico; tali necessità, interagendo pesantemente con la quotidianità dei pazienti, mettono a rischio la compliance al trattamento e costituiscono una problematica estremamente rilevante specialmente in pazienti anziani e con problemi logistici. La frequenza dei vari controlli INR costituisce inoltre una criticità economica molto importante, sia dal punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale, sia dal punto di vista del paziente e della sua famiglia [22].
Rivaroxaban, farmaco disponibile in formulazione orale a dosaggio di mantenimento fisso, fornisce una valida alternativa al trattamento con VKA, evitandone molte delle problematiche gestionali (non necessita di controlli INR e di una fase iniziale di trattamento concomitante con EBPM, oltre a non presentare le numerose interazioni farmacologiche dei VKA) con un profilo di efficacia e di sicurezza dimostrato in studi clinici di confronto diretto rispetto ai VKA [20,21].
La presente valutazione di impatto sulla spesa SSN dell’utilizzo di rivaroxaban nel trattamento di pazienti affetti da TVP ed EP, che considera oltre ai costi farmacologici i costi relativi alla diagnostica e ai controlli ed al trattamento degli eventi principali, mostra come, a fronte di un aumento di spesa farmacologica, il farmaco fornisce dei significativi vantaggi in termini di eventi evitati e relativi costi ed una riduzione della necessità di controlli INR e spese annesse tali da comportare una riduzione sulla spesa complessiva per il SSN.
Appendice
Nelle tabelle che seguono sono riportati i risultati della valutazione di budget impact suddivisi per singola Regione/Provincia Autonoma considerando lo stesso uptake di mercato di rivaroxaban ipotizzato a livello nazionale e considerando le tariffe di rimborso per le prestazioni delle singole Regioni/Provincia Autonoma.
Anno 1
Anno 2
Anno 3
Abruzzo
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
2.203
2.218
2.232
Costi totali (€)
-52.896
-60.525
-65.770
Eventi (€)
-42.321
-48.425
-52.621
Monitoraggio (€)
-143.145
-163.793
-177.984
Farmaci (€)
132.570
151.693
164.835
Basilicata
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
967
974
980
Costi totali (€)
-22.996
-26.314
-28.593
Eventi (€)
-18.579
-21.259
-23.101
Monitoraggio (€)
-62.615
-71.648
-77.855
Farmaci (€)
58.198
66.593
72.363
Bolzano
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
855
861
866
Costi totali (€)
-14.950
-17.107
-18.589
Eventi (€)
-16.432
-18.803
-20.432
Monitoraggio (€)
-49.993
-57.204
-62.160
Farmaci (€)
51.475
58.900
64.003
Calabria
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
3.286
3.309
3.329
Costi totali (€)
-81.594
-93.364
-101.453
Eventi (€)
-63.142
-72.250
-78.509
Monitoraggio (€)
-216.244
-247.437
-268.875
Farmaci (€)
197.792
226.323
245.931
Campania
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
9.683
9.750
9.810
Costi totali (€)
-240.409
-275.088
-298.922
Eventi (€)
-186.040
-212.876
-231.320
Monitoraggio (€)
-637.142
-729.049
-792.213
Farmaci (€)
582.773
666.837
724.611
Emilia Romagna
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
7.346
7.397
7.443
Costi totali (€)
-15.771
-18.046
-19.609
Eventi (€)
-141.148
-161.509
-175.502
Monitoraggio (€)
-316.770
-362.464
-393.867
Farmaci (€)
442.147
505.927
549.760
FVG
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
2.051
2.065
2.077
Costi totali (€)
-100.218
-114.675
-124.610
Eventi (€)
-39.398
-45.081
-48.987
Monitoraggio (€)
-184.234
-210.810
-229.074
Farmaci (€)
123.414
141.216
153.451
Lazio
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
9.326
9.391
9.449
Costi totali (€)
-231.556
-264.959
-287.914
Eventi (€)
-179.189
-205.037
-222.801
Monitoraggio (€)
-613.679
-702.202
-763.040
Farmaci (€)
561.312
642.280
697.927
Liguria
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
2.627
2.645
2.661
Costi totali (€)
-62.938
-72.017
-78.256
Eventi (€)
-50.466
-57.746
-62.749
Monitoraggio (€)
-170.557
-195.160
-212.068
Farmaci (€)
158.085
180.889
196.561
Lombardia
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
16.437
16.551
16.653
Costi totali (€)
-481.158
-550.565
-598.265
Eventi (€)
-315.816
-361.372
-392.681
Monitoraggio (€)
-1.154.637
-1.321.192
-1.435.658
Farmaci (€)
989.295
1.131.999
1.230.074
Marche
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
2.593
2.611
2.627
Costi totali (€)
-35.460
-40.574
-44.090
Eventi (€)
-49.822
-57.009
-61.948
Monitoraggio (€)
-141.706
-162.146
-176.195
Farmaci (€)
156.068
178.581
194.053
Molise
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
526
529
533
Costi totali (€)
-12.537
-14.347
-15.589
Eventi (€)
-10.103
-11.561
-12.562
Monitoraggio (€)
-34.083
-39.000
-42.379
Farmaci (€)
31.649
36.214
39.352
Piemonte
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
7.340
7.391
7.437
Costi totali (€)
-184.515
-211.132
-229.425
Eventi (€)
-141.037
-161.382
-175.364
Monitoraggio (€)
-485.279
-555.280
-603.389
Farmaci (€)
441.801
505.530
549.328
Puglia
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
6.798
6.845
6.887
Costi totali (€)
-168.786
-193.133
-209.866
Eventi (€)
-130.615
-149.455
-162.404
Monitoraggio (€)
-447.322
-511.848
-556.194
Farmaci (€)
409.151
468.170
508.732
Sardegna
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
2.753
2.772
2.789
Costi totali (€)
-71.088
-81.342
-88.389
Eventi (€)
-52.893
-60.522
-65.766
Monitoraggio (€)
-183.881
-210.406
-228.635
Farmaci (€)
165.686
189.586
206.012
Sicilia
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
8.391
8.449
8.501
Costi totali (€)
-208.334
-238.386
-259.039
Eventi (€)
-161.218
-184.474
-200.456
Monitoraggio (€)
-552.133
-631.777
-686.514
Farmaci (€)
505.017
577.865
627.931
Toscana
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
6.197
6.240
6.279
Costi totali (€)
-136.759
-156.488
-170.044
Eventi (€)
-119.072
-136.248
-148.052
Monitoraggio (€)
-390.681
-447.037
-485.767
Farmaci (€)
372.994
426.797
463.775
Trento
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
890
896
902
Costi totali (€)
-23.369
-26.740
-29.057
Eventi (€)
-17.099
-19.566
-21.261
Monitoraggio (€)
-59.834
-68.464
-74.396
Farmaci (€)
53.564
61.290
66.600
Umbria
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
1.487
1.498
1.507
Costi totali (€)
-35.161
-40.232
-43.718
Eventi (€)
-28.576
-32.698
-35.531
Monitoraggio (€)
-96.099
-109.961
-119.488
Farmaci (€)
89.514
102.427
111.301
Valle d’Aosta
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
215
216
217
Costi totali (€)
-6.474
-7.407
-8.050
Eventi (€)
-4.122
-4.717
-5.126
Monitoraggio (€)
-15.265
-17.466
-18.980
Farmaci (€)
12.913
14.776
16.056
Veneto
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
8.193
8.249
8.300
Costi totali (€)
-183.584
-210.066
-228.266
Eventi (€)
-157.408
-180.114
-195.719
Monitoraggio (€)
-519.257
-594.159
-645.637
Farmaci (€)
493.081
564.207
613.090
Tabella I. Totale differenza costi scenario con rivaroxaban vs scenario senza rivaroxaban nella TVP – ipotesi base (uptake rivaroxaban: 22% anno 1, 25% anno 2 e 27% anno 3)
1 anno
2 anno
3 anno
Abruzzo
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
1.174
1.183
1.190
Costi totali (€)
-16.338
-21.954
-27.617
Eventi (€)
-11.268
-15.141
-19.047
Monitoraggio (€)
-48.357
-64.978
-81.743
Farmaci (€)
43.287
58.165
73.173
Basilicata
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
515
519
523
Costi totali (€)
-7.233
-9.718
-12.225
Eventi (€)
-4.947
-6.647
-8.362
Monitoraggio (€)
-21.289
-28.606
-35.986
Farmaci (€)
19.003
25.535
32.123
Bolzano
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
456
459
462
Costi totali (€)
-4.479
-6.018
-7.572
Eventi (€)
-4.375
-5.879
-7.396
Monitoraggio (€)
-16.912
-22.724
-28.588
Farmaci (€)
16.808
22.585
28.412
Calabria
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
1.751
1.765
1.776
Costi totali (€)
-25.906
-34.810
-43.791
Eventi (€)
-16.812
-22.590
-28.418
Monitoraggio (€)
-73.678
-99.001
-124.546
Farmaci (€)
64.584
86.781
109.173
Campania
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
5.159
5.199
5.232
Costi totali (€)
-76.329
-102.564
-129.027
Eventi (€)
-49.534
-66.559
-83.732
Monitoraggio (€)
-217.085
-291.698
-366.961
Farmaci (€)
190.290
255.693
321.666
Emilia Romagna
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
3.914
3.944
3.970
Costi totali (€)
-2.392
-3.214
-4.042
Eventi (€)
-37.581
-50.498
-63.527
Monitoraggio (€)
-109.183
-146.709
-184.562
Farmaci (€)
144.372
193.993
244.047
FVG
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
1.092
1.101
1.108
Costi totali (€)
-33.001
-44.343
-55.785
Eventi (€)
-10.490
-14.095
-17.732
Monitoraggio (€)
-62.809
-84.396
-106.172
Farmaci (€)
40.298
54.148
68.119
Lazio
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
4.969
5.008
5.040
Costi totali (€)
-73.519
-98.787
-124.277
Eventi (€)
-47.710
-64.108
-80.649
Monitoraggio (€)
-209.091
-280.956
-353.448
Farmaci (€)
183.282
246.277
309.820
Liguria
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
1.399
1.410
1.419
Costi totali (€)
-19.920
-26.767
-33.674
Eventi (€)
-13.437
-18.055
-22.714
Monitoraggio (€)
-58.102
-78.072
-98.216
Farmaci (€)
51.619
69.360
87.256
Lombardia
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
8.758
8.826
8.882
Costi totali (€)
-154.019
-206.956
-260.355
Eventi (€)
-84.087
-112.988
-142.141
Monitoraggio (€)
-392.961
-528.023
-664.263
Farmaci (€)
323.029
434.055
546.049
Marche
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
1.382
1.392
141
Costi totali (€)
-10.195
-13.700
-17.235
Eventi (€)
-13.265
-17.825
-22.424
Monitoraggio (€)
-47.890
-64.350
-80.954
Farmaci (€)
50.960
68.475
86.143
Molise
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
280
282
284
Costi totali (€)
-3.972
-5.337
-6.713
Eventi (€)
-2.690
-3.615
-4.547
Monitoraggio (€)
-11.616
-15.608
-19.635
Farmaci (€)
10.334
13.886
17.469
Piemonte
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
3.911
3.941
3.967
Costi totali (€)
-58.623
-78.772
-99.097
Eventi (€)
-37.552
-50.458
-63.477
Monitoraggio (€)
-165.330
-222.155
-279.475
Farmaci (€)
144.259
193.841
243.855
Puglia
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
3.622
3.650
3.674
Costi totali (€)
-53.588
-72.007
-90.587
Eventi (€)
-34.776
-46.729
-58.786
Monitoraggio (€)
-152.410
-204.794
-257.635
Farmaci (€)
133.598
179.516
225.834
Sardegna
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
1.467
1.478
1.488
Costi totali (€)
-22.540
-30.288
-38.102
Eventi (€)
-14.083
-18.923
-23.806
Monitoraggio (€)
-62.558
-84.060
-105.748
Farmaci (€)
54.101
72.695
91.452
Sicilia
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
4.471
4.505
4.534
Costi totali (€)
-66.145
-88.880
-111.812
Eventi (€)
-42.925
-57.678
-72.560
Monitoraggio (€)
-188.121
-252.779
-318.000
Farmaci (€)
164.901
221.577
278.748
Toscana
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
3.302
3.328
3.349
Costi totali (€)
-42.522
-57.138
-71.881
Eventi (€)
-31.703
-42.600
-53.591
Monitoraggio (€)
-132.611
-178.190
-224.167
Farmaci (€)
121.792
163.652
205.877
Trento
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
474
478
481
Costi totali (€)
-7.409
-9.957
-12.525
Eventi (€)
-4.553
-6.118
-7.696
Monitoraggio (€)
-20.346
-27.340
-34.394
Farmaci (€)
17.490
23.501
29.565
Umbria
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
792
799
804
Costi totali (€)
-11.061
-14.863
-18.699
Eventi (€)
-7.608
-10.223
-12.861
Monitoraggio (€)
-32.682
-43.915
-55.246
Farmaci (€)
29.229
39.275
49.408
Valle d’Aosta
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
114
115
116
Costi totali (€)
-2.083
-2.798
-3.520
Eventi (€)
-1.098
-1.475
-1.855
Monitoraggio (€)
-5.201
-6.989
-8.792
Farmaci (€)
4.216
5.666
7.127
Veneto
Pazienti eleggibili al trattamento (n.)
4.365
4.399
4.427
Costi totali (€)
-58.027
-77.971
-98.088
Eventi (€)
-41.910
-56.315
-70.845
Monitoraggio (€)
-177.120
-237.996
-299.403
Farmaci (€)
161.003
216.340
272.160
Tabella II. Totale differenza costi scenario con rivaroxaban vs scenario senza rivaroxaban nell’EP – ipotesi base (uptake rivaroxaban: 12% anno 1, 16% anno 2 e 20% anno 3)
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