17© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2011; 12(Suppl 3) Corresponding author Daniela Roggeri daniela_roggeri@procuresolutions.it INTRODuZIONE L’efficacia clinica di palivizumab nella pro- filassi dei bambini ad alto rischio di infezioni severe da virus respiratorio sinciziale (RSV) è stata ampiamente supportata da diversi trial clinici [1-4]. Tuttavia, nell’ottica di un corretto utilizzo dei budget sanitari, per poter implemen- tare coerentemente un programma di profilassi è necessario valutare anche i costi implicati nell’intervento. Nel caso della profilassi con palivizumab l’importanza di un’accurata analisi economica volta a valutare il rapporto di costo- efficacia e l’impatto economico della profilassi diventa più che mai evidente. Il costo di profi- lassi è infatti piuttosto elevato e va attentamente valutato anche considerando gli outcome clinici favorevoli, soprattutto in termini di anni di vita guadagnati, di qualità della vita e di riduzione delle ospedalizzazioni e delle sequele da infe- zione da RSV. BACKGROuND I principali studi di valutazione economica su palivizumab condotti nella realtà italiana sono essenzialmente tre e comprendono due analisi di costo-efficacia [5,6] e un’analisi di costo-utilità [7]. Lo studio di Ravasio e colleghi del 2006 ha valutato la costo-efficacia di palivizumab vs non profilassi in diverse categorie di bambini pretermine (< 33 settimane di età gestazionale (wGa); 33 < wGa < 35) con o senza broncop- neumodisplasia. L’analisi è stata condotta nella prospettiva del SSN italiano al fine di valuta- re gli anni di vita guadagnati (LYG), i QALY (anni di vita guadagnati ponderati per la qualità di vita) e i costi diretti sanitari comprendenti somministrazione (5 iniezioni di palivizumab da 15 mg/kg a distanza di 1 mese l’una dall’al- tra), ospedalizzazione e sequele a lungo termine [5]. In Figura 1 viene schematizzata la struttu- ra del modello per quanto riguarda il ramo con profilassi nei bambini < 33 wGa; l’insorgenza o meno di sequele respiratorie (asma) viene va- lutata nei 13 anni successivi all’arruolamento. I dati di input del modello sono stati tratti da trial clinici internazionali e da costi e tariffe ospeda- liere vigenti in Italia. I risultati della simulazione hanno evidenzia- to in tutti i sottogruppi di rischio un guadagno medio di 0,088 LYG e 0,166 QALY nel ramo dei pazienti profilassati, rispetto al ramo che non ha ricevuto palivizumab. Il costo medio per pa- ziente è risultato, sia nell’analisi generale sia nei tre sottogruppi, più elevato nel ramo profilassi a causa del costo elevato di palivizumab, che viene però parzialmente compensato dai minori costi per casi evitati (Tabella I). L’analisi ha inoltre evidenziato un costo incrementale della profilas- si, rispetto alla non profilassi, pari a 19.813,08 €/LYG e 10.524,21 €/QALY. Infine, l’analisi di (1)ProCure Solutions S.A.S, Nembro (BG) ABSTRACT Palivizumab is a monoclonal antibody to RSV that has been shown to significantly reduce the frequency of hospitalisations for RSV infection, in at-risk populations. However, payers are concerned about the budgetary impact of adopting palivizumab. A budget impact model was developed to estimate the financial impact of pal- ivizumab for the prevention of severe RSV infection in at-risk populations in the Netherlands. These analyses were adapted to Italy, after a brief review of the literature on the health care system and epidemiology of RSV infection in our country. The report below outlines the methodology and analysis of the costs associated with palivizumab prophylaxis of premature infants of 33 to 35 weeks gestational age which are the at-risk subgroup eligible for prophylaxis according to Italian guidelines. Keywords: Budget impact; Palivizumab; RSV Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011; 12(Suppl 3): 17-23 Palivizumab nella profilassi del virus respiratorio sinciziale: analisi di impatto sul budget del SSN italiano Daniela Roggeri (1) 18 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011; 12(Suppl 3) Palivizumab nella profilassi del virus respiratorio sinciziale: analisi di impatto sul budget del SSN italiano il consumo di risorse sanitarie è stato valo- - rizzato sulla base di costi e tariffe aggior- nate al 2007. I risultati del modello sono simili a quelli ottenuti in quello originario e confermano un au- mento dei LYG e dei QALY nel ramo profilassi, rispetto a quello non profilassi (+0,088 e +0,159, rispettivamente) e un aumento dei costi sanitari (+28,3%) dovuti alla somministrazione di pa- livizumab. Come per il precedente modello, il guadagno in termini di anni di vita e di QALY legato all’utilizzo di palivizumab rende accet- tabili i costi incrementali sostenuti (15.568,65 €/LYG e 8.676,74 €/QALY) [6]. Infine, l’analisi economica condotta da Chi- roli e colleghi nel 2005 ha valutato la costo-effi- cacia della profilassi con palivizumab, in termini di anni di vita guadagnati, nel solo sottogruppo di bambini pretermine con cardiopatia conge- nita [7]. Il modello analitico decisionale è stato costruito sulla base di dati di efficacia derivanti da trial clinici, mentre le risorse utilizzate per la profilassi e il trattamento delle malattie respira- torie sono state valorizzate utilizzando tariffe nazionali e costi ospedalieri vigenti. I risultati hanno evidenziato un maggior costo/paziente, ma anche una maggiore aspettativa di vita, nel ramo profilassi (€ 3.990 e 51,3 LYG) rispetto al ramo no profilassi (€ 596 e 50,8 LYG). Il costo incre- mentale per ogni anno di vita guadagnato con la somministrazione di palivizumab è di € 7.186, che viene ritenuto accettabile secondo la soglia di disponibilità a pagare italiana (pari a 60.000 €/ LYG [9]) e pertanto determina la costo-efficacia soglia condotta in tutti e tre i sottogruppi ha con- fermato il favorevole rapporto di costo-efficacia della profilassi con palivizumab definendo accet- tabile l’investimento da sostenere per migliorare l’aspettativa e la qualità della vita. La struttura del modello utilizzato nell’ana- lisi di Ravasio [5] è stata successivamente utilizzata per una seconda valutazione econo- mica condotta da Chirico e colleghi nel 2009 [6] e aggiornata sulla base dei risultati dello studio di Simoes e colleghi del 2007 [8]. Le differenze principali rispetto al modello ori- ginario sono: l’orizzonte temporale di 3 anni (due dopo - l’arruolamento) invece di 14, al fine di alli- nearsi ai nuovi dati di letteratura utilizzati; lo schema di somministrazione di palivi- - zumab considerato è di 3 fiale da 50 mg e 2 fiale da 100 mg (invece delle 5 fiale da 100 mg considerate nell’analisi di Ravasio e colleghi [5]); Figura 1 Struttura del modello per quanto riguarda il ramo con profilassi nei bambini < 33 wGa (gli altri due rami si sviluppano analogamente). Modificato da Ravasio, 2006 [5] TI = terapia intensiva Anni di vita guadagnati (LYG) QALY Costo medio (€/pz) Totale +0,088 +0,166 +1.744,22 BPD +0,122 +0,231 +677,36 < 33 wGa +0,080 +0,150 +1.873,80 33 < wGa < 35 +0,080 +0,151 +2.834,99 Tabella I Differenza nei risultati tra il ramo in profilassi rispetto a quello non profilassi, in totale e nei tre sottogruppi di rischio (modificato da [5]) BPD = broncodisplasia polmonare; wGa = settimana di età gestazionale 19© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2011; 12(Suppl 3) D. Roggeri temporale di 3 anni. Il 2010 è stato scelto come anno di riferimento ed è stato stimato il budget impact nella prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale italiano per gli anni 2011, 2012 e 2013. La struttura del modello è presentata in Figura 2 e considera due scenari principali: con e senza profilassi. Nel braccio senza profilassi sono state valutate le conseguenze cliniche e il conseguente impatto economico sulla base del- le evidenze relative alla popolazione che non viene sottoposta a profilassi. Per quanto riguar- da il braccio con profilassi è stato assunto che solamente un sottogruppo della popolazione a rischio ricevesse profilassi, così come indicato nelle più recenti linee guida della Società Ita- liana di Neonatologia [10]. Popolazione target La popolazione target sulla quale impostare il modello è stata selezionata a partire dalla sti- ma dei bambini nati vivi in Italia [11] alla quale è stato applicato il tasso di incidenza di nascita pretermine (< 36 settimane di età gestazionale), di diagnosi di broncodisplasia polmonare (BPD) e cardiopatia congenita emodinamicamente si- gnificativa (HS-CHD) nei primi due anni di vita [12] (Tabella II). della profilassi con palivizumab nei bambini pre- termine con cardiopatia congenita [7]. Gli studi finora presentati hanno valutato la costo-efficacia, in termini di LYG e QALY, della profilassi con palivizumab ma non vi sono considerazioni in merito al possibile impatto sul budget del SSN stimato attraverso un’analisi specifica che consideri tutti i costi implicati sia nella profilassi sia nel trattamento (in ospedale e fuori) delle malattie respiratorie e delle even- tuali sequele a lungo termine dell’infezione da RSV. Obiettivo del presente lavoro è pertanto presentare l’adattamento alla realtà italiana di un modello di budget impact condotto sulla popolazione olandese, al fine di valutare l’im- patto sul budget del SSN italiano dell’utilizzo di palivizumab nel sottogruppo di bambini pre- termine con età gestazionale compresa tra le 33 e le 35 settimane, che è quello per cui le linee guida raccomandano la terapia solo in presenza di almeno due fattori di rischio [10]. METODI Il modello è stato disegnato per essere inci- dence-based e per valutare l’impatto economico della profilassi con palivizumab su un orizzonte Figura 2 Struttura del modello di budget impact Anno base 2010 Anno 1 2011 Anno 2 2012 Anno 3 2013 Stima bambini nati vivi in Italia (n.) 591.068 598.407 605.837 613.359 Bambini prematuri senza BPD (n.) < 28 wGa 5.200 5.252 5.305 5.358 29 < wGa < 32 8.500 8.585 8.671 8.758 33 < wGa < 35 25.500 25.755 26.013 26.273 Bambini con BPD (n.) 2.000 2.020 2.040 2.061 Bambini con HS-CHD (n.) 1.600 1.616 1.632 1.648 Tabella II Popolazione a rischio di RSV severa in Italia negli anni considerati nell’analisi BPD = broncodispla- sia polmonare; HS-CHD = cardiopatia congenita emodinami- camente significativa wGa = settimana di età gestazionale 20 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011; 12(Suppl 3) Palivizumab nella profilassi del virus respiratorio sinciziale: analisi di impatto sul budget del SSN italiano Popolazione profilassata Ovviamente non tutti i bambini a rischio candidabili alla profilassi con palivizumab vengono poi effettivamente profilassati. La percentuale di penetrazione della profilassi nel- la categoria di rischio 33 < wGa < 35 adottata nel modello è stata indicata dall’azienda che commercializza palivizumab in Italia [12]. Il numero di bambini che si è ipotizzato ricevano palivizumab negli anni in analisi (Tabella IV) è stato calcolato moltiplicando il numero di bam- bini eleggibili alla profilassi (Tabella III) per la percentuale di penetrazione. In Tabella V viene riassunto, per ognuno de- gli anni in analisi nel modello, il numero totale di soggetti a rischio, la popolazione eleggibile alla profilassi e i bambini che effettivamente vengono profilassati. Ospedalizzazione e tasso di sequele Il tasso di ospedalizzazione nella categoria di rischio 33 < wGa < 35, con e senza profilassi, è stato tratto dal trial clinico IMpact-RSV trial [1]. Per quanto riguarda le sequele a lungo termine dell’infezione severa da RSV è stato preso in considerazione solo il wheezing ed è stato stima- to un tasso di incidenza pari a 0,191 nei bambini che non ricevono profilassi e di 0,068 tra quelli profilassati [8]. Infine il rischio di re-ospedaliz- zazione negli anni successivi nei bambini già ospedalizzati per infezione da RSV è stato con- siderato pari a 0,38 [13] (Tabella VI). Consumo di risorse e costi Costi di profilassi I costi associati alla profilassi comprendono unicamente il costo di palivizumab (€ 814 per fiala da 100 mg, come da Listino prezzi Abbott [14]), mentre il costo di somministrazione non viene conteggiato in quanto avviene in ospedale ed è pertanto incluso nello stipendio dell’opera- tore sanitario che la effettua. Il costo totale della profilassi dipende sostanzialmente dal numero di dosi somministrate, dal peso medio del bambino e dal numero di bambini che ricevono la profilas- si. I dati relativi al peso medio alla nascita sono dati forniti dalla ditta produttrice del farmaco [12]. Il peso medio dei bambini all’inizio e al termine della profilassi è stato calcolato appli- cando un incremento medio di 105 g/settimana al peso medio alla nascita [15]. In Tabella VII vengono riportati i costi unitari e totali della pro- filassi con palivizumab (Euro 2010). Costi di ospedalizzazione Il costo medio per ricoveri da RSV è stato stimato come costo medio ponderato per la nu- merosità dei ricoveri dei 3 DRG associati alle nascite premature [16] (Tabella VIII). Il costo di ogni ricovero è stato stimato utilizzando la tariffa unica convenzionale (TUC) 2010 [17]. Popolazione eleggibile Tra la popolazione a rischio è stato conside- rato eleggibile alla profilassi con palivizumab solo il sottogruppo di bambini pretermine con età gestazionale compresa tra le 33 e le 35 settimane, che è quello per cui le linee guida raccomandano la terapia solo in presenza di almeno 2 fattori di rischio [10]. La stima del numero di bambini eleggibili alla profilassi con palivizumab per ogni anno considerato nell’analisi (tranne l’anno di riferimento 2010 in cui non viene considerata la profilassi) è stata calcolata moltiplicando il numero di bambini presente nella categoria di rischio 33 < wGa < 35 (Tabella II) per la per- centuale di bambini eleggibili al trattamento, secondo le linee guida SIN (Tabella III). 2011 2012 2013 Bambini prematuri 33 < wGa < 35 eleggibili alla profilassi % 20 20 20 N. 5.151 5.203 5.255 Tabella III Stima dei bambini eleggibili alla profilassi con palivizumab nella categoria di rischio 33 < wGa < 35 wGa = settimana di età gestazionale Tabella IV Popolazione eleggibile che, secondo le stime di percentuale di penetrazione, riceve profilassi wGa = settimana di età gestazionale 2011 2012 2013 Bambini prematuri 33 < wGa < 35 sottoposti a profilassi % 50 52 55 N. 2.576 2.705 2.890 Anno base 2010 Anno 1 2011 Anno 2 2012 Anno 3 2013 Totale popolazione a rischio (n.) 25.500 25.755 26.013 26.273 Totale popolazione eleggibile alla profilassi (n.) - 5.151 5.203 5.255 Totale popolazione eleggibile che riceve profilassi (n.) - 2.576 2.705 2.890 Tabella V Riassunto popolazione a rischio 33 < wGa < 35, eleggibile e profilassata considerata nel modello Senza profilassi Con profilassi Tassi di ospedalizzazione 0,081 0,018 Tasso di re-ospedalizzazione 0,38 0,38 Tasso di incidenza sequele (wheezing) 0,191 0,068 Tabella VI Tassi di ospedalizzazione, di re-ospedalizzazione e di incidenza di sequele considerati nel modello 21© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2011; 12(Suppl 3) D. Roggeri RISuLTATI In Tabella IX viene riportato il budget im- pact per i tre anni considerati nell’analisi (2011, 2012 e 2013) relativo al sottogruppo di bambini pretermine con età gestazionale compresa tra 33 e 35 settimane. In questa sottopopolazione per il 2010 (senza profilassi) è stato stimato un costo totale a carico del SSN per le infezioni severe da RSV che richiedono ospedalizzazione pari a € 15.290.913, di cui € 14.578.299 impu- tabili all’ospedalizzazione. La spesa del SSN nell’anno 1 risulterebbe pari a € 15.443.822 nello scenario senza profilassi vs € 22.626.158 in quello con profilassi (162 ospedalizzazioni evitate). Analogamente per gli anni successivi è stato stimato un impatto sul budget pari € 21.466.912 nell’ipotesi senza profilassi vs € 28.554.787 nell’ipotesi con profilassi nell’an- no 2 e € 21.681.581 vs € 29.261.497 nell’anno 3; la profilassi consentirebbe di evitare al se- condo e terzo anno rispettivamente 232 e 247 ricoveri. In Figura 3 vengono riportati i costi di ospedalizzazione sostenuti nei due scenari di analisi. DISCuSSIONE E CONCLuSIONI L’analisi qui presentata, adattamento italia- no di una valutazione economica condotta sulla popolazione olandese, ha valutato l’impatto sul budget del SSN dell’adozione della profilassi con palivizumab in bambini ad alto rischio di infezione severa da RSV. In particolare, è sta- ta condotta un’analisi mirata nel sottogruppo a rischio rappresentato dai bambini pretermi- ne con età gestazionale compresa tra 33 e 35 settimane, che è quello per cui le linee guida raccomandano la terapia. Nel corso del terzo anno dopo l’implementazione del programma Costo post-dimissione La stima delle risorse consumate dai pa- zienti dopo le dimissioni dall’ospedale è prin- cipalmente basata su dati di letteratura, mentre i relativi costi unitari sono stati estrapolati da alcuni studi economici condotti in merito [18- 20]. Le categorie di costo considerate sono le chiamate a domicilio e le visita dal pediatra e gli ingressi al pronto soccorso, per un costo totale post-dimissione pari a € 147 paziente/anno. Costi sequele a lungo termine da RSV Nel modello l’unica sequela a lungo termine considerata è il wheezing e, in assenza di dati di costo specifici alla realtà italiana, è stato uti- lizzato un dato derivante da uno studio tedesco del 2009 [21] e attualizzato al 2010 (secondo un tasso di inflazione del 6% [22]). Ne risulta un costo per il trattamento delle sequele a lungo termine da RSV pari a 1.037 €/anno. Assunzioni del modello Nella costruzione del modello sono state ef- fettuate alcune assunzioni di seguito riportate: tutti i soggetti in analisi sono coperti dal - SSN; per i bambini ospedalizzati per infezione - da RSV, è stato ipotizzato un aumento del 38% del rischio di re-infezione durante la stagione successiva [13]; non è stato considerato alcun costo di som- - ministrazione di palivizumab, in quanto tale costo è stato considerato incluso nello stipendio dell’infermiere; il costo di palivizumab è stato considerato - pari a € 814 per ogni fiala da 100 mg [14]; i costi sono riferiti al 2010 e non si è tenuto - conto di eventuale inflazione per il calcolo dei costi degli anni successivi; sono stati considerati solo i costi a lungo ter- - mine associati alle sequele dell’RSV; la durata della stagione di RSV è stata con- - siderata di cinque mesi per tutti gli anni in analisi; sono state considerate fino a 5 iniezioni di - palivizumab per ciclo di trattamento; tutti i pazienti hanno mostrato completa - aderenza alla profilassi. Consumo medio di fiale (n.) 4,00 Costo medio per fiala (€) 814 Peso medio del bambino (kg) Inizio profilassi 3,22 Fine profilassi 5,05 Costo medio di profilassi (€) 3.257 Tabella VII Costi unitari e totali (espressi in €, anno di riferimento 2010) della profilassi con palivizumab DRG Ricoveri (n.) [16] Percentuale dimessi Tariffe TUC 2010 (€) [17] 386 – Neonati gravemente immaturi o con sindrome da distress respiratorio 8.289 22% 13.916 387 – Prematurità con affezioni maggiori 8.923 24% 7.760 388 – Prematurità senza affezioni maggiori 20.062 54% 3.913 Costo medio ponderato per ospedalizzazione (€) 7.058 Tabella VIII Costo medio di ospedalizzazione per infezione da RSV TUC = Tariffa Unica Convenzionale 22 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011; 12(Suppl 3) Palivizumab nella profilassi del virus respiratorio sinciziale: analisi di impatto sul budget del SSN italiano di profilassi, la somministrazione di palivizu- mab ai soggetti a rischio comporta un investi- mento aggiuntivo di risorse sanitarie pari a € 7.579.915 a fronte di una riduzione delle ospe- dalizzazioni per infezione severa da RSV e dei costi a esse correlate (-247 ospedalizzazioni e -1.742.159 euro). Alla luce dei risultati della presente analisi è possibile concludere che, sebbene l’investi- mento richiesto al SSN per attuare il program- ma di profilassi con palivizumab nei bambini a rischio di infezione severa da RSV possa sembrare elevato, uno sguardo più attento e critico alle ospedalizzazioni e ai costi da esse derivanti, che vengono sensibilmente ridotti nel corso dei tre anni di implementazione dell’in- tervento profilattico, induce a giustificare la spesa sostenuta. Senza profilassi Con profilassi N. Costo totale (€) N. Costo totale (€) Anno base – 2010 Profilassi - - - - Ospedalizzazioni 2.066 14.578.299 - - Visite post-dimissioni 2.066 303.629 - - Sequele 395 408.985 - - Totale 25.500 15.290.913 - - Anno 1 – 2011 Profilassi - - 2.576 8.389.434 Ospedalizzazioni 2.086 14.724.082 1.924 13.578.876 Visite post-dimissioni 2.086 306.665 1.924 282.813 Sequele 398 413.075 362 375.036 Totale 25.755 15.443.822 25.755 22.626.158 Budget impact Inclusi i costi di profilassi 7.182.336 Esclusi i costi di profilassi -1.207.098 Anno 2 – 2012 Profilassi - - 2.705 8.812.261 Ospedalizzazioni 2.900 20.466.474 2.668 18.828.371 Visite post-dimissioni 2.900 426.264 2.668 392.147 Sequele 554 574.174 504 522.009 Totale 26.013 21.466.912 26.013 28.554.787 Budget impact Inclusi i costi di profilassi 7.087.875 Esclusi i costi di profilassi -1.724.386 Anno 3 – 2013 Profilassi - - 2.890 9.413.867 Ospedalizzazioni 2.929 20.671.139 2.682 18.928.980 Visite post-dimissioni 2.929 430.527 2.682 394.242 Sequele 559 579.916 506 524.408 Totale 26.273 21.681.581 26.273 29.261.497 Budget impact Inclusi i costi di profilassi 7.579.915 Esclusi i costi di profilassi -1.833.952 Tabella IX Budget impact annuale nello scenario base per il sottogruppo di bambini a rischio con età gestazionale compresa tra 33 e 35 settimane Figura 3 Costi di ospedalizzazione nei due scenari nel corso dei tre anni di analisi nel sottogruppo di bambini con età gestazionale compresa tra 33 e 35 settimane 23© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2011; 12(Suppl 3) D. 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