3© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) Ipertensione arteriosa, continuum cardiovascolare e ruolo clinico dei sartani i vasi coronarici, perdono progressivamente la loro capacità di rispondere a stimoli vasodila- tanti sviluppando, al contrario, una tendenza a un’eccessiva risposta vasocostrittiva. Contemporaneamente si ha il progressivo sviluppo di placche ateroscleotiche stenosanti in vario grado il lume arterioso, le cui possibili complicanze (rottura, emorragia) predispon- gono alla trombosi, riducendo o occludendo completamente, il lume vasale, dando origine a quell’insieme di manifestazioni cliniche de- nominate sindromi ischemiche acute. Queste a livello coronarico determinano la sindrome coronarica acuta (SCA), la cui evoluzione più sfavorevole è rappresentata dall’infarto mio- cardico acuto (IMA). A seguito di quest’ultimo possono insorgere una serie di modificazioni strutturali a carico del ventricolo sinistro in- dicate con il termine generale di rimodella- Continuum CARDIOvASCOLARE E FISIOPATOLOgIE ASSOCIATE Il concetto di continuum cardiovascolare identifica una situazione nella quale una serie progressiva di eventi, partendo da uno o più fattori di rischio, evolve, se non interrotta, fino alla cardiopatia terminale e alla morte. Il siste- ma renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è implicato nello sviluppo e nella progressione del danno d’organo a livello cardiaco, vasco- lare, renale e cerebrale causando disfunzioni e alterazioni che portano all’aumento di morbilità e mortalità che si riscontra nei pazienti ipertesi (Figura 1). All’inizio del processo la presenza di uno o più fattori di rischio determina, a livello vasco- lare, la comparsa di un’alterazione funzionale nota come disfunzione endoteliale. A causa di questa le arterie di resistenza, e in particolare ABSTRACT The cardiovascular and cardiorenal continuum comprises the transition from cardiovascular risk factors to endothelial dysfunction and atherosclerosis, to chronic congestive heart failure, and-stage renal disease or pre- mature death. RAAS (renin-angiotensin-aldosterone system) is involved in all steps along this pathway. Data from clinical studies involving valsartan and other ARBs provide evidence of the reduction of risk of cardio- vascular events, and end-organ damage in the heart, kidneys and brain. This paper summarizes the status on research of ARBs based on clinical trials and regulatory approval. Keywords: cardiovascular continuum, angiotensin II receptor blockers, hypertension Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011; 12(Suppl 1): 3-7 Maurizio Destro (1) Corresponding author Maurizio Destro Maurizio_Destro@ ospedale.treviglio.bg.it (1)Direttore U.O. Medicina Interna, Ospedale di Treviglio, A.O. “Treviglio-Caravaggio” Figura 1 Ruolo del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) nel continuum cardiovascolare IGT = ridotta tolleranza al glucosio; IVS = ipertrofia ventricolare sinistra 4 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) ipertensione arteriosa, continuum cardiovascolare e ruolo clinico dei sartani mento ventricolare con conseguente modifica della funzione sistolica, sino alla comparsa delle manifestazioni cliniche dello scompenso cardiaco. Il paziente iperteso può però giun- gere alla condizione di scompenso cardiaco terminale non soltanto a seguito di IMA, ma anche attraverso lo sviluppo della cardiopatia ipertensiva caratterizzata da ipertrofia ventri- colare sinistra e successiva disfunzione sisto- lica (Figura 2). Anche il rene rappresenta un organo ber- saglio del processo aterosclerotico, con mo- dificazioni che riguardano sia le arterie renali principali sia le arteriole intrarenali, determi- nando il quadro di angiosclerosi renale che, congiuntamente alla nefropatia diabetica, rappresenta la causa più frequente di svilup- po di insufficienza renale cronica e della sua progressione verso lo stadio terminale di ma- lattia renale. MODuLAZIONE DEL RAAS CON I SARTANI I bloccanti recettoriali dell’angiotensina II (Angiotensin Receptor Blockers, ARB), o sar- tani, caratterizzano una classe di farmaci car- diovascolari che interviene in maniera clinica- mente rilevante lungo tutte le fasi del continuum cardiovascolare. La modulazione del RAAS ottenibile con i sartani ha caratteristiche specifiche derivan- ti dal meccanismo d’azione, relativamente al quale il blocco recettoriale dell’angiotensina II può essere definito specifico, in quanto non interferisce con altri sistemi di regolazione, completo, perché si esplica indipendentemen- te dalle singole vie enzimatiche di generazione dell’angiotensina II e selettivo in quanto ven- gono demodulati prevalentemente gli effetti derivanti dall’interazione tra angiotensina II e recettore AT1. In base a quest’ultima caratteri- stica i sartani andrebbero definiti, per quanto riguarda l’interazione con i recettori dell’an- Figura 2 Ipertensione arteriosa e continuum cardiovascolare IMA = infarto miocardico acuto; IVS = ipertrofia ventricolare sinistra; VS = ventricolo sinistro Popolazione in studio Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan Scompenso Val-HeFT ELITE-II HEAAL I-PRESERVE CHARM - - Ipertensione VALUE Val-SYST JIKEI LIFE CHOICE SCOPE TROPHY AMAZE - - Post-IMA VALIANT VALVACE OPTIMAAL - - - - Diabete, insufficienza renale MARVAL I e II DROP SMART RENAAL IDNT IRMA II CALM DIRECT DETAIL ROADMAP Elevato rischio cv NAVIGATOR VAL-MARC GISSI-AF - - ACCESS TRANSCEND ONTARGET PRoFESS - Totale pazienti (n) 100.000 22.400 14.600 17.500 52.000 4.400 Figura 3 Azione degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II: blocco dei recettori AT 1 e stimolo indiretto dei recettori AT 2 Ang II = angiotensina II Tabella I Grandi studi sui sartani: numerosità della casistica trattata 5© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) m. Destro giotensina II, come bloccanti selettivi dei re- cettori AT1 e stimolanti indiretti dei recettori AT2 [1] (Figura 3). Eterogeneità della classe dei sartani I sartani a tutt’oggi sono oggetto di un am- pio progetto di ricerca cardiovascolare volto a valutare, oltre all’efficacia antipertensiva, an- che quella di inibire/ridurre la comparsa e la progressione del danno d’organo a livello car- diaco, cerebrale, renale, vascolare e metabolico. Queste molecole vanno considerate eterogenee per vari aspetti, tra cui la selettività recettoriale; valsartan, a tutt’oggi, è l’ARB dotato del più alto grado di selettività per i recettori AT1 [2] e di conseguenza è quello che meglio esercita l’aspetto più peculiare della modulazione del RAAS ottenibile con il blocco down-stream a livello recettoriale. I risultati espressi dai grandi trial con sar- tani per quanto riguarda l’efficacia terapeutica evidenziano generalmente per le molecole esa- minate un buon livello della stessa, ma conte- stualmente hanno evidenziato due sostanziali differenze tra i vari farmaci. La prima differenza è di tipo quantitativo, in quanto alcuni principi attivi sono stati estensivamente valutati mentre altri assai meno (Tabella I); la seconda è invece prettamente qualitativa in quanto la capacità di interrompere i vari step del continuum cardio- vascolare è stata dimostrata con alcuni principi attivi e non con altri. Profilo d’efficacia e rimborsabilità dei singoli sartani I sartani si differenziano dunque ampiamen- te per quanto riguarda lo sviluppo clinico dei singoli principi attivi, in quanto le conoscenze attualmente disponibili sull’efficacia nelle spe- cifiche condizioni patologiche che caratterizza- no il continuum cardiovascolare, le posologie, le combinazioni e le titolazioni ottimali, la durata dei trattamenti e la sicurezza di impiego in ter- mini di rapporto rischio-beneficio sono molto diverse tra loro. L’eterogeneità della documentazione clini- co-sperimentale disponibile per i singoli sartani ha importanti ricadute, sia di tipo scientifico che di tipo regolatorio. Dal punto di vista scienti- fico, la solidità delle conoscenze sull’efficacia terapeutica della classe ha indotto le più auto- revoli società scientifiche internazionali ad ag- giornare le linee guida per il trattamento delle condizioni patologiche comprese nel continu- um cardiovascolare [3]. Analizzando le stesse si deduce che dichiarare un solo sartano suffi- ciente sia per il trattamento antipertensivo che per le comorbilità dell’ipertensione arteriosa, realizzandosi al di fuori delle indicazioni uf- ficiali desunte dai trial, non avrebbe sostegno clinico-scientifico. Da ciò ne deriva che anche dal punto di vista delle Autorità Regolatorie Figura 4 Circolo virtuoso di losartan: indicazioni dai trial e rimborsabilità Figura 5 Circolo virtuoso di valsartan: indicazioni dai trial e rimborsabilità Figura 6 Circolo virtuoso di candesartan: indicazioni dai trial e rimborsabilità 6 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) ipertensione arteriosa, continuum cardiovascolare e ruolo clinico dei sartani tali differenze nella documentazione clinica hanno determinato un riconoscimento formale differenziato delle diverse indicazioni terapeu- tiche attribuite in maniera specifica alle singo- le molecole, sancito dalla rimborsabilità solo per alcune di esse e in specifiche condizioni di comorbilità. Conseguentemente per i medici è importante conoscere per ciascun sartano lo spettro d’impiego ottimale dimostrato e ricono- sciuto, che quindi può essere dedotto a partire dalle risultanze cliniche validate dalla linee guida delle Società Scientifiche Internaziona- li e dalle indicazioni approvate dalle Autorità Regolatorie. Ciò permette di definire per ogni sartano, alla luce delle conoscenze attualmente disponibili, oltre all’azione antiipertensiva, un profilo di efficacia ai fini della protezione degli eventi cardio-cerebro-nefrovascolari. Le Figure 4-9 evidenziano, in un immagina- rio “circolo virtuoso”, gli studi clinici validati dalla Società Scientifiche Internazionali e/o le indicazioni assunte dalle Autorità Regola- torie, che attestano la capacità per i differenti sartani di esercitare, attraverso la modulazione del RAAS e il blocco selettivo recettoriale, sia l’azione antiipertensiva che la protezione dal danno d’organo e che, solo in alcuni casi e per alcuni di essi, hanno ottenuto la rimborsabilità dalle Autorità Regolatorie. Lo schema grafico sintetizza graficamente l’intero spettro del rischio cardiovascolare nel paziente iperteso suddiviso in due settori prin- cipali: quello superiore relativo al rischio di eventi cardiaci (scompenso cardiaco e cardiopa- tia ischemica post-IMA) e quello inferiore agli eventi non cardiaci (ictus cerebrale e nefropa- tia). All’interno dello schema vengono collocati i grandi trial favorevoli che hanno documenta- to l’azione protettiva nei confronti dell’evento clinico. Per ogni azione documentata, viene inoltre indicato se l’indicazione ha ricevuto o meno la rimborsabilità da parte dell’Autorità Regolatoria. CONCLuSIONI Da quanto esposto si evince che la classe dei sartani si caratterizza per un’ampia etero- geneità sia per le proprietà farmacologiche sia per la documentazione clinica a sostegno delle indicazioni delle singole molecole. Quando per il trattamento di una data patologia sia dispo- nibile ai medici un’ampia scelta di molecole all’interno della stessa classe farmacologica, e questo caso ne è un esempio, è auspicabile a nostro parere che i professionisti, rispettando le peculiarità dei singoli casi, rimangano il più possibile costanti nella scelta prescrittiva, così da assumere un’esperienza col farmaco e i suoi effetti terapeutici e collaterali. In aggiunta a tale aspetto i medici dovrebbero essere messi nella condizione di poter considerare quali siano le molecole che consentono di trattare il maggior Figura 7 Circolo virtuoso di irbesartan: indicazioni dai trial e rimborsabilità Figura 8 Circolo virtuoso di telmisartan: indicazioni dai trial e rimborsabilità Figura 9 Circolo virtuoso di olmesartan: indicazioni dai trial e rimborsabilità 7© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) m. Destro numero di danni d’organo o comorbilità alle quali il paziente, in questo caso quello iperte- so, può essere sottoposto nell’ambito della sua patologia di base. Per quanto qui presentato risulta chiaro che nel caso dell’ipertensione e della terapia con sartani tale esigenza non può essere soddisfatta dalla disponibilità di un’unica molecola, ma ne richiede la presenza nel prontuario terapeuti- co a disposizione dei medici di almeno due; a questo proposito sommando la combinazione delle indicazioni terapeutiche desunte dalle linee guida Nazionali ed Internazionali con le “indicazioni approvate con rimborsabilità” dall’Autorità Regolatoria, almeno la disponi- bilità contemporanea di losartan e valsartan appare attualmente quella che più compiuta- mente soddisfa entrambe tali caratteristiche (Figura 10). Figura 10 Circolo virtuoso di valsartan+losartan BIBLIOgRAFIA Unger T, Stoppelhaar M. Rationale for double renin-angiotensin-aldosterone system blockade. 1. Am J Cardiol 2007; 100: 25J-31J Siragy HM. Angiotensin receptor blockers: how important is selectivity? 2. Am J Hypertens 2002; 15: 1006-14 Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial 3. Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertension 2007; 25: 1105-87