9© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) Indicazione Lo Epro Val Irbe Cande Telmi Olme Ipertensione x x x* x x x x Pz ipertesi con IVS per ridurre il rischio di mortalità e morbilità cv rappresentato prevalentemente dal rischio di ictus x Trattamento dell’insuff. cardiaca, quando il trattamento con un ACE inibitore non è tollerato o è controindicato x x x Trattamento dell’insuff. cardiaca e alterata funzione sistolica sx in aggiunta al trattamento con un ACE inibitore x Trattamento dell’insuff. cardiaca sintomatica come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando non possono essere usati i β-bloccanti x Infarto del miocardio: trattamento di pz clinicamente stabili con insuff. cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sx asintomatica secondaria a infarto miocardico recente (12h-10gg) x Trattamento della malattia renale nei pz ipertesi con diabete mellito di tipo 2 come parte di un trattamento antipertensivo x Trattamento della patologia renale in pz con ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con proteinuria > 0,5 g/die nel contesto di una terapia antipertensiva x Riduzione del rischio di ictus in pz ipertesi con IVS documentata con ECG x Trattamento dell’ipertensione essenziale in bambini e adolescenti di 6-12 anni x Prevenzione cv. Riduzione della mortalità cv in pz con: Malattia cv aterotrombotica manifesta (storia di coronaropatia, ictus o - malattia arteriosa periferica) Diabete mellito di tipo 2 con danno documentato negli organi bersaglio - x Tabella I Indicazioni dei sartani in commercio in Italia. Tutte le indicazioni sono rimborsate dal SSN a eccezione di telmisartan nella prevenzione cv; tale indicazione, sebbene presente in scheda tecnica, non è infatti attualmente rimborsata dal SSN * esclusa dose 40 mg Cande = candesartan; Epro = eprosartan; Irbe = irbesartan; IVS = ipertrofia ventricolare sinistra; Lo = losartan; Olme = olmesartan; Telmi = telmisartan; Val = valsartan valsartan: come versatilità e tollerabilità possono contribuire al contenimento della spesa sanitaria lecole si sono rese disponibili in Italia. Questa famiglia di farmaci ha migliorato le possibilità terapeutiche in patologie molto diffuse e gravi quali l’ipertensione arteriosa, lo scompenso cardiaco, l’infarto del miocardio, la nefropatia INTRODuZIONE Sono ormai trascorsi più di 15 anni dalla commercializzazione di losartan, il primo bloc- cante dei recettori dell’angiotensina II (comune- mente chiamati sartani) e da allora altre sei mo- ABSTRACT The search for a more specific and complete blockade of the hypertensive effects of angiotensin and of better tolerability than ACE-inhibitors has led to the development of angiotensin II receptor blockers (ARBs). ARBs have been evaluated in several large studies in terms of efficacy and safety in reducing blood pressure, as well as for cardiovascular and renal protection. Among angiotensin II receptor blockers, valsartan and losartan have the greatest number of therapeutic indications. In light of the costs related to cardiovascular disorder valsartan represents a potential long-term health cost saving strategy. Furthermore valsartan shows one of the lowest costs for patient achieving blood pressure goals and the higher level of persistence in its class. Keywords: valsartan, angiotensin II receptor blockers, health cost Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011; 12(Suppl 1): 9-17 Francesco Vittorio Costa (1) Corresponding author Francesco Vittorio Costa fvcosta@libero.it (1)Casa Di Cura Madre Fortunata Toniolo, Bologna 10 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) Valsartan: come versatilità e tollerabilità possono contribuire al contenimento della spesa sanitaria diabetica [1-4] e ha avuto un immediato suc- cesso soprattutto perché i sartani, oltre ad avere un’efficacia almeno pari a quella degli altri an- tipertensivi, hanno un’eccezionale tollerabilità, sovrapponibile a quella del placebo. Come vedremo in seguito, questa caratte- ristica è molto importante in quanto garantisce tassi di aderenza e persistenza al trattamento molto migliori rispetto alle altre famiglie di farmaci antipertensivi. Nel corso degli ultimi anni sono stati portati a termine diversi studi controllati con i sartani e, sulla base dei risultati di alcuni di questi, sono state poste le indicazioni al loro utilizzo in molte situazioni cliniche. A parte l’iperten- sione arteriosa, che è comune a tutti i sartani, le indicazioni differiscono da molecola a mo- lecola (Tabella I). Il capostipite della famiglia, losartan, è insieme a valsartan quello che ha più indicazioni cliniche ma un’analisi attenta della letteratura mostra che esistono differenze importanti tra i due farmaci. EFFICACIA CLINICA: vALSARTAN vS LOSARTAN ipertensione arteriosa Una metanalisi del 2009 [5] ha mostrato che l’efficacia antipertensiva di losartan 50 mg/die è inferiore a quella di valsartan somministrato a 80,160 o 320 mg/die (Figura 1). Alla dose di 100 mg/die, losartan è efficace quanto la dose più bassa di valsartan (80 mg/die), ma è meno efficace di valsartan 160 e 320 mg/die; la dif- ferenza di calo pressorio raggiunge poco meno di 4 mmHg per la sistolica e 2,5 mmHg per la diastolica. Tali differenze sono assai rilevanti dal punto di vista clinico dato che una riduzio- ne di 5 mmHg della PA sistolica, comporta una diminuzione del rischio di ictus del 15% [6]. Ipertrofia ventricolare sinistra Lo studio LIFE [7] ha fornito le basi per l’indicazione di losartan in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) che costituiscono un gruppo di soggetti che, avendo un danno d’organo, sono a elevato rischio car- diovascolare. Losartan è stato confrontato con atenololo ed è risultato superiore nel prevenire l’endpoint primario (23,8% vs 27,9%; p < 0,02) e nel ridurre l’incidenza di ictus (-25%). Tuttavia occorre rilevare che nello studio LIFE l’IVS veniva diagnosticata mediante ECG la cui utilità pratica come strumento di stratifica- zione prognostica è limitata dalla bassa preva- lenza di IVS all’ECG nei soggetti con iperten- sione arteriosa (Figura 2). L’ipertrofia classica (con presenza simultanea di alti voltaggi e di alterazioni della ripolarizzazione) è infatti pre- sente in una percentuale oscillante tra il 5% ed il 15% nei soggetti ipertesi [8]; l’informazione che l’ECG veicola è quindi limitata a un’esigua minoranza di soggetti e i pazienti arruolati nel- lo studio LIFE sono poco rappresentativi della popolazione generale di ipertesi. Valsartan è stato valutato in pazienti ad alto rischio cardiovascolare in tre studi: VALUE, JI- KEI e KYOTO. Lo studio VALUE [9] ha analiz- zato oltre 15.000 pazienti ipertesi (trattati e non) ad alto rischio cardiovascolare e ha mostrato che valsartan è efficace nel prevenire gli eventi come amlodipina. Tuttavia i soggetti randomiz- zati ad amlodipina, avevano valori pressori più bassi e ciò fa sicuramente sottostimare l’effica- cia sugli eventi di valsartan e ipotizzare che esso abbia effetti protettivi a prescindere dall’impatto sulla pressione arteriosa. Le reazioni avverse sono risultate meno frequenti con valsartan e i pazienti trattati con esso hanno sviluppato diabete in misura significativamente minore e hanno subìto meno ricoveri per scompenso car- diaco, rispetto ad amlodipina. Lo studio JIKEI [10] ha studiato 3.081 pazienti giapponesi già in trattamento per ipertensione, coronaropatie o scompenso cardiaco. Al trattamento di base Figura 1 Riduzione della PA sistolica e della PA diastolica ottenuta con varie dosi di losartan e valsartan (modificato da Lawes, 2004 [6]) Figura 2 Prevalenza di IVS rilevata a seconda dei differenti criteri elettrocardiografici utilizzati (modificata da Schillaci, 2000 [8]) 11© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) F. v. Costa sono stati aggiunti in maniera randomizzata valsartan o altri farmaci (esclusi sartani). Lo studio è stato interrotto anticipatamente per evidente superiorità di valsartan (-39% degli eventi cardiovascolari e -40% di ictus). Nello studio KYOTO [11] sono stati arruolati 3.031 pazienti giapponesi con fattori di rischio e con ipertensione non controllata da uno o due far- maci. Alla terapia di base sono stati aggiunti altri antipertensivi (escludendo sartani e ace- inibitori) oppure valsartan. Anche questo studio è stato interrotto anticipatamente per manifesta superiorità di valsartan nella riduzione degli endpoint. Valsartan è risultato migliore anche rispetto all’incidenza di nuovi casi di diabete. Questi benefici sono stati osservati nonostante gli effetti sulla pressione arteriosa siano stati simili nei due gruppi, il che conferma che i be- nefici di valsartan non sono interamente dipen- denti dalla sua azione antipertensiva. Un’analisi cumulativa degli studi JIKEI e KYOTO [12] mostra come valsartan riduca gli eventi cerebrovascolari del 42%, l’angina del 38%, lo scompenso cardiaco del 43% e l’insuf- ficienza renale del 41%. È interessante rilevare che l’impatto di valsartan sull’ictus (-42%) è superiore a quello osservato con losartan nello studio LIFE (-25%), anche se occorre sottoline- are che nella popolazione giapponese (arruolata negli studi JIKEI e KYOTO) l’ictus è l’evento cardiovascolare più frequente, mentre in Euro- pa e Nord America sono più comuni gli eventi coronarici. Particolarmente importante è anche il dato relativo alla prevenzione degli endpoint renali (raddoppio della creatinina e ingresso in dialisi) che risulta più efficace di quella rilevata con losartan nello studio RENAAL. Scompenso cardiaco Losartan è stato valutato nello studio ELI- TE II [13] effettuato in pazienti ultrasessantenni con scompenso cardiaco in classe NYHA II-IV e con frazione d’eiezione < 40%. Lo studio ha confrontato losartan (50 mg) con captopil (50 mg x 3) e ha mostrato che losartan non è superiore a captopril rispetto all’endpoint primario o secon- dario, ma è meglio tollerato. Valsartan è stato va- lutato nello studio Val-HeFT [14] che ha incluso pazienti di età > 18 anni con scompenso cardiaco in classe NYHA lI-IV e frazione d’eiezione < 40%. Lo studio ha dimostrato che l’aggiunta di valsartan alla terapia standard riduce l’endpoint combinato mortalità + morbidità del 13,2% e che valsartan è efficace anche verso gli endpoint secondari. Sulla base dei risultati di questi studi attualmente valsartan ha ottenuto l’indicazione nello scompenso cardiaco come alternativa agli ACE inibitori o come terapia in aggiunta agli stessi nei soggetti che non possono utilizzare i beta-bloccanti, mentre losartan ha indicazione esclusivamente qualora gli ACE inibitori non siano tollerati o siano controindicati. Infarto miocardico Losartan è stato confrontato a captopril nello studio OPTIMAAL [15] in pazienti con infarto miocardico acuto e segni o sintomi di scom- penso cardiaco, reinfarto o comparsa di nuova onda Q. Lo studio ha dimostrato che losartan non è superiore a captopril rispetto all’endpoint primario secondario e terziario. Valsartan è sta- to valutato nello studio VALIANT [16] che ha arruolato 14.500 pazienti con infarto miocar- dico acuto complicato da scompenso cardiaco, insufficienza ventricolare sinistra (FE < 35%) o entrambi. L’ipotesi era che valsartan non è in- feriore a captopril e l’endpoint primario era la mortalità totale. Lo studio ha confermato l’ipo- tesi sperimentale dimostrando che valsartan è efficace quanto captopril nel ridurre l’endpoint primario mentre la combinazione dei due au- menta le reazioni avverse senza migliorare la prognosi. Da questi studi è derivato che val- sartan, unico tra i sartani, ha indicazione nei pazienti con scompenso cardiaco o disfunzione ventricolare sinistra asintomatica secondaria a infarto miocardico recente, mentre losartan non ha indicazioni nel post-infarto. Nefropatia Lo studio RENAAL [17] ha dimostrato che nei pazienti ipertesi con nefropatia diabetica, a parità di riduzione pressoria, losartan è superio- re alla terapia tradizionale nel ridurre i casi di raddoppio della cretininemia e di insufficienza renale terminale e previene maggiormente i ri- coveri per scompenso cardiaco. Valsartan è stato valutato nei pazienti nefropatici in diversi stu- di: MARVAL 1, MARVAL 2, SMART, DROP. Lo studio MARVAL 1 [18] ha dimostrato che nei soggetti diabetici di tipo 2, ipertesi e non, con microalbuminuria, a parità di valori pres- sori valsartan produce una maggiore riduzione dell’albuminuria rispetto ad amlodipina. Lo studio MARVAL 2, effettuato in pazienti con Figura 3 Riduzione degli eventi cardiovascolari in un’analisi comulativa degli studi JIKEI e KYOTO (modificato da Verdecchia, 2010 [12]) TIA = attacco ischemico transitorio 12 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) Valsartan: come versatilità e tollerabilità possono contribuire al contenimento della spesa sanitaria ipertensione sistolica e con microalbuminuria [19] ha dimostrato che l’associazione valsartan- idroclorotiazide confrontata con amlodipina, a parità di controllo pressorio, produce una si- gnificativa riduzione dell’albuminuria (-35%), che viene invece aumentata con amlodipina (+24%). Lo studio SMART [20], ha confrontato val- sartan e amlodipina in pazienti ipertesi diabetici e con microalbuminuria. Valsartan è risultato più efficace di amlodipina nel ridurre la mi- croalbuminuria e tale riduzione era significa- tivamente maggiore nel gruppo valsartan con pressione sistolica non controllata, rispetto al gruppo amlodipina con pressione sistolica ben controllata. Ciò dimostra che l’effetto di val- sartan è farmaco-dipendente e non pressione- dipendente. Lo studio DROP [21] ha valutato l’impatto sull’albuminuria di dosi crescenti di valsartan (fino a 640 mg/die) in pazienti con diabete di tipo 2. Lo studio ha evidenziato una riduzione del 50% della proteinuria, con un calo dose-dipendente e non strettamente cor- relato alla riduzione pressoria, il che, ancora una volta, suggerisce un effetto non esclusi- vamente pressione-dipendente. L’insieme di tutti questi studi mostra come valsartan sia un farmaco di provata efficacia in una grande va- rietà di situazioni cliniche dall’ipertensione, ai soggetti ad alto rischio cardiovascolare, dallo scompenso cardiaco, al post-infarto, e in grado di esercitare un alto grado di protezione anche a livello renale. La flessibilità di dosaggio Valsartan è l’unico sartano disponibile in un vastissimo range di dosaggio sia in monotera- pia (40, 80, 160, 320 mg) che in combinazione precostituita con idroclorotiazide (HCTZ) (12,5 e 25 mg). Questa ampia scelta di dosaggio con- sente di personalizzare la terapia in base alle necessità del singolo paziente. All’aumentare del dosaggio di valsartan infatti aumenta l’en- tità dell’effetto antipertensivo [22] (Figura 4) e aumenta la percentuale di soggetti che raggiun- gono il goal terapeutico (Figura 5). Tenendo in considerazione questi risultati, il medico potrà scegliere di volta in volta la dose più adeguata per il suo paziente. In un soggetto con scom- penso cardiaco o in un iperteso lieve, in cui si richiede un calo pressorio di pochi mmHg, si potrà iniziare il trattamento con la monoterapia a basso dosaggio, mentre nelle forme più severe di ipertensione si potrà iniziare fin da subito con dosaggi più alti combinati con HCTZ ottenendo così riduzioni pressorie di oltre 25 mmHg e por- tando a goal oltre il 70% dei pazienti [22]. Figura 4 Riduzione della PA sistolica ottenuta con dosi crescenti di valsartan in monoterapia o combinato con idroclorotiazide (HCTZ) a vari dosaggi (modificato da Weir, 2007 [22]) Figura 5 Percentuale di soggetti a goal con vari dosaggi di valsartan in monoterapia e in combinazione con HCTZ (modificato da Weir, 2007 [22]) 13© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) F. v. Costa Negli ultimi anni si è andato affermando il concetto di una riduzione pressoria la più rapida possibile. Questo cambiamento d’atteg- giamento dal graduale e prudente al veloce e aggressivo, si basa su una serie di studi [9,23- 25] che hanno dimostrato come il periodo di tempo intercorrente tra l’inizio della terapia e il raggiungimento degli obiettivi pressori influen- za gli esiti cardiovascolari, che sono tanto più favorevoli quanto prima si ottiene il controllo della PA. Il medico invece è stato abituato a un approccio graduale e prudente, con una strategia a gradini, ma il fallimento di tale approccio è sotto gli occhi di tutti date le basse percentua- li di soggetti che raggiungono valori pressori soddisfacenti. Un controllo rapido ed efficace dell’ipertensione ha anche un altro risvolto po- sitivo: l’aumento dell’aderenza da parte del pa- ziente. Le due cause fondamentali della scarsa aderenza al trattamento sono infatti le reazioni avverse (che con i sartani sono rarissime) e il mancato controllo pressorio (che demoralizza e demotiva i pazienti). IL PROBLEMA DI COMPLIANCE E PERSISTENZA: RIFLESSI ECONOMICI Uno dei vantaggi principali dei sartani, ri- spetto alle altre famiglie di farmaci, è costituito dalla tollerabilità, analoga a quella del placebo. Ciò garantisce maggiore aderenza e maggiore persistenza (continuazione nel tempo) al tratta- mento. Solo l’esecuzione corretta e ininterrotta della terapia garantisce infatti il raggiungimento degli obiettivi della medesima (riduzione degli eventi). I pazienti con livelli di aderenza alla terapia superiori all’80% hanno nell’arco di soli 12 mesi, rispetto ai pazienti poco aderenti, una riduzione dell’ictus pari al 22% [26]. Uno studio effettuato in Italia da medici di famiglia ha confermato questo dato evidenziando che nei pazienti con buona aderenza alla terapia il rischio di eventi cardiovascolari si riduce dal 34 al 50% a seconda del modello matematico utilizzato [27]. Questo punto è fondamentale anche in re- lazione al contenimento dei costi sanitari in quanto, nell’ambito delle malattie cardiovasco- lari oltre il 70% della spesa è dovuto ai ricoveri ospedalieri (e sale al 94% nel caso dell’ictus) [28] e quindi, ridurre gli eventi vuol dire ridur- re i ricoveri e quindi i costi. Tuttavia, il proble- ma della continuazione regolare della terapia, è tuttora irrisolto ed è probabilmente il fattore che meglio spiega perché meno di un quarto dei pazienti trattati raggiunge valori pressori soddi- sfacenti. Uno studio eseguito a Pavia (PAPEE- TE) ha mostrato che, su oltre 65.000 pazienti ipertesi che hanno iniziato per la prima volta un trattamento antipertensivo, solo l’11,2% è anco- ra in terapia regolare a distanza di un anno [29]. Tuttavia la persistenza è molto diversa a seconda del farmaco che viene prescritto; la letteratura è d’accordo sul fatto che essa è minima coi diu- retici e massima coi sartani [30]. Tali dati sono stati confermati anche dallo studio PAPEETE dove il rischio di interrompere il trattamento nei soggetti cui è stato prescritto un diuretico è di oltre nove volte più elevato rispetto a coloro ai quali è stato prescritto un sartano. Anche gli ACE inibitori si associano a un rischio di in- terruzione più elevato rispetto ai sartani (RR = 2,10) così come i calcio-antagonisti (RR = 2,14) e i beta-bloccanti (RR = 1,79). L’analisi dei li- velli dei persistenza nello studio PAPEETE ha mostrato che nel corso degli anni i soggetti per- sistenti sono aumentati passando dall’8 al 13% e che tale aumento è avvenuto parallelamente a quello delle prescrizioni di sartani, cresciute dal 12 al 15%. Ciò conferma che l’utilizzo su più larga scala dei sartani contribuisce in maniera sostanziale al miglioramento dell’aderenza al trattamento e, quindi, al raggiungimento degli obiettivi della terapia. Lo studio PAPEETE ha inoltre dimostrato che i livelli di persistenza differiscono tra sartano e sartano (Figura 6). I livelli di persistenza più bassi si rilevano infatti con losartan (in monoterapia o in combinazione) mentre i massimi livelli di persistenza si rile- vano con valsartan: le probabilità di continuare la terapia con valsartan è del 41,4% superiore rispetto a losartan. Come ricordato prima, la non-persistenza genera costi enormi in quanto consuma risorse Figura 6 Probabilità di maggiore persistenza dopo un anno di trattamento con vari sartani (in monote- rapia o in combinazione precostituita con diure- tico) rispetto a losartan che è il sartano con i livelli più bassi di per- sistenza. Le probabilità sono significativamente maggiori con valsartan (+41%) e con telmisartan (+29%), ma non con gli altri sartani (modificato da Costa, 2009 [29]) 14 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) Valsartan: come versatilità e tollerabilità possono contribuire al contenimento della spesa sanitaria senza produrre i vantaggi attesi dal trattamento (riduzione degli eventi e quindi dei ricoveri). Nella sola ASL di Pavia sono stati spesi sei mi- lioni e mezzo di euro per pazienti che non hanno continuato regolarmente la terapia [29]. È uno spreco immenso di risorse che potrebbe in gran parte essere evitato utilizzando maggiormente i sartani che garantiscono i massimi livelli di persistenza e il cui uso invece viene osteggiato dalle ASL in quanto ritenuti più costosi perchè hanno un prezzo d’acquisto più elevato. Valutare le terapie semplicemente sulla base del prezzo d’acquisto è un approccio metodologicamente sbagliato in quanto il prezzo è solo una delle voci (e non la più rilevante) che compongono i costi totali di un trattamento. Se una terapia garantisce livelli più elevati di aderenza (come nel caso dei sartani), si riducono i ricoveri e i costi medici e anche i costi sanitari totali diventano inferiori. Infatti, come mostrato nella Figura 7, esiste una relazione inversa tra livelli di aderenza al tratta- mento e costi sanitari totali [31]. Per migliorare l’aderenza nel caso dell’ipertensione bisogna ri- correre ai farmaci più recenti (i sartani) che sono i più tollerabili. Utilizzare farmaci più recenti, come sartani, (e quindi dal prezzo più alto) inve- ce dei più vecchi, non aumenta la spesa [32] ma, al contrario, è stato dimostrato che si ottengono sostanziosi risparmi sulla spesa complessiva (Figura 8). Inoltre, e non dovrebbe mai essere dimenticato, con un incremento di salute per i pazienti. L’insieme di tutte queste osservazioni conferma che migliorare l’aderenza al trattamen- to significa ridurre gli eventi e quindi i costi. Una politica sanitaria corretta dovrebbe quindi tenere in seria considerazione questi che sono aspetti basilari di economia sanitaria e focalizzarsi sulla necessità di attuare tutte la strategie in grado di migliorare la compliance dei pazienti. vALSARTAN E PREvENZIONE DEL DIABETE Un altro dato rilevante dal punto di visita della salute pubblica e dei costi sanitari, è rela- tivo alla minore incidenza di nuovi casi di dia- bete osservati con valsartan nel corso di studi come il VALUE ed il KYOTO [9,11]. Il dato, oltre alla ovvia rilevanza clinica, ha importanti risvolti economici. Il diabete infatti è una pato- logia molto dispendiosa, che in Italia costa oltre 5 miliardi di euro all’ anno, che assorbe il 6,65% di tutta la spesa sanitaria in cui almeno il 60% della spesa dipende dai ricoveri ospedalieri [33] (Figura 9). I costi, che sono pari a 1.145 €/anno nei diabetici non complicati crescono a 5.400 €/ anno nei pazienti che hanno sviluppato compli- canze macro e microvascolari. Ed è a tutti noto come sia molto difficile impedire le complicanze quando il diabete si è già manifestato (Figura 10). Prevenirlo è quindi estremamente importante an- che dal punto di vista economico e le capacità di valsartan non devono essere sottovalutate. Figura 7 Costi sanitari a seconda del livello di aderenza alla terapia. All’aumentare dell’aderenza cresce la spesa farmaceutica, ma si riducono i costi sanitari. Nei soggetti con elevata aderenza (80-100%) la spesa per i farmaci è più elevata, ma i costi totali sono la metà di quelli rilevati nei soggetti con aderenza bassissima (1-19%) Figura 8 Analisi dei costi sopportati utilizzando un farmaco nuovo in sostituzione di uno più vecchio e di prezzo più basso. La maggior spesa sopportata per l’acquisto del farmaco viene più che compensata dal risparmio sui costi medici globali (modificato da Lichtenberg, 2002 [32]) Figura 9 Distribuzione dei costi del diabete tipo II in Italia. I ricoveri in ospedale costituiscono il 60% del totale della spesa, mentre tra i costi per i farmaci, circa un terzo è costituito dai farmaci cardiovascolari 15© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) F. v. Costa RuOLO DEI FARMACI gENERICI NEL CONTENIMENTO DELLA SPESA FARMACEuTICA Di recente, con la scadenza di brevetto di losartan, nell’ottica della riduzione della spesa farmaceutica, i medici sono stati spronati a ri- corre a losartan generico. In realtà la riduzio- ne della spesa farmaceutica a carico del SSN viene esclusivamente attuata dalla riduzio- ne automatica del prezzo del farmaco brand, mentre l’utilizzazione del generico non riduce la spesa in quanto la differenza di prezzo tra brand e generico viene pagata direttamente dai pazienti. Losartan poi, dai vari studi su esposti, si è dimostrato in molti casi non all’altezza di valsartan. Ma il vero problema che dobbiamo risolvere è relativo ai dubbi relativi alla reale equivalenza terapeutica dei farmaci generici che sono molti e riconducibili ad alcuni punti fondamentali. Innanzitutto la bioequivalenza per il gene-ioequivalenza per il gene- rico viene accettata per una variazione com- presa tra l’80 e il 125% rispetto al brand. Questi margini sono probabilmente troppo ampi per farmaci importanti come i cardiovascolari e comportano il rischio che in alcuni soggetti non si raggiungano livelli plasmatici sufficienti e che in altri si ottengano invece concentrazioni troppo elevate, con rischio di tossicità. Inol- tre, i test di bioequivalenza sono quasi sempre effettuati su volontari sani, e non su pazienti, dopo la somministrazione di una sola dose, e utilizzando casistiche molto ridotte. Mancano quindi del tutto dati relativi a pazienti trattati cronicamente o con riduzione della funzione epatica o renale. I farmaci generici inoltre non sono tenuti al rispetto della galenica e spesso utlizzano eccipienti differenti e ciò può impat-ccipienti differenti e ciò può impat- tare negativamente sulla tollerabilità. Esiste poi il rischio reale che continui cam- biamenti del tipo di farmaco generico, (possibili perchè la gestione del generico è ora affidata al farmacista) portino a importanti variazioni dei livelli plasmatici a seconda del generico che gli viene consegnato. Un recente articolo pubbli-Un recente articolo pubbli- cato su una prestigiosa rivista inglese [34], ha sottolineato i rischi impliciti nel sostituire un farmaco brand con un generico, evidenziando anche che tale tipo di operazione comporta sem- pre dei costi che possono annullare i risparmi legati all’impiego del generico. L’articolo ha anche evidenziato che, nel caso dei sartani, non ci sono garanzie rispetto alla loro reale equiva- lenza clinica con i farmaci brand. CONCLuSIONI Valsartan, oltre a esercitare un effetto anti- pertensivo superiore a quello di losartan, è in- sieme a quest’ultimo, il sartano con il maggior numero di indicazioni cliniche e ciò grazie ai numerosi studi che ne hanno dimostrato l’effica- cia in molte patologie, dall’ipertensione all’in- farto, dallo scompenso cardiaco, alla nefropatia. Valsartan è in grado di ridurre l’incidenza di nuovi casi di diabete, e garantisce tra i sartani, che pure da questo punto di vista sono in asso- luto i farmaci antipertensivi migliori, i livelli più alti di persistenza al trattamento. Dato che è dimostrato che la frequenza di eventi cardiova- scolari diminuisce sensibilmente all’aumentare dell’aderenza alla terapia, e che i costi sanitari delle malattie cardiovascolari sono in massima parte dipendenti dalla ospedalizzazione, appa- re evidente che l’utilizzo dei sartani, e di val- sartan in particolare, migliorando l’aderenza al trattamento porta a una riduzione dei costi sanitari globali. Figura 10 Differenza dei costi del diabete a seconda che siano presenti o meno complicanze macro- e/o microvascolari BIBLIOgRAFIA Cheung BM, Cheung GT, Lauder IJ, Lau CP, Kumana CR. Meta-analysis of large outcome trials of angiotensin 1. receptor blockers in hypertension. J Hum Hypertens 2006; 20: 37-43 Lee VC, Rhew DC, Dylan M, Badamgarav E, Braunstein GD, Weingarten SR. Meta-Analysis: Angiotensin-2. Receptor Blockers in Chronic Heart Failure and High-Risk Acute Myocardial Infarction. Ann Intern Med 2004; 141: 693-704 Siebenhofer A, Plank J, Horvath K, Berghold A, Sutton AJ, Sommer R et al. Angiotensin receptor blockers as anti-3. hypertensive treatment for patients with diabetes mellitus: meta-analysis of controlled double-blind randomized trials. Diabet Med 2004; 21: 18-25 16 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(Suppl 1) Valsartan: come versatilità e tollerabilità possono contribuire al contenimento della spesa sanitaria Strippoli GF, Craig M, Deeks JJ, Schena FP, Craig JC. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and 4. angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review. BMJ 2004; 329: 828-38 Nixon RM, Müller E, Lowy A, Falvey H. Valsartan vs. other angiotensin II receptor blockers in the treatment of 5. hypertension: a meta-analytical approach. Int J Clin Pract 2009; 63: 766-75 Lawes CM, Bennett DA, Feigin VL, Rodgers A. Blood pressure and stroke an overview of published reviews. 6. Stroke 2004; 35: 776-85 Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U et al.; LIFE study group. 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