Indonesian Journal of Chemical Research http://ojs3.unpatti.ac.id/index.php/ijcr Indo. J. Chem. Res., 8(1), 51-56,2020 DOI: 10.30598//ijcr.2020.8-pon 51 Pemilihan Metode Perhitungan Kimia Komputasi Semi-empiris untuk Pengembangan 1,3,4- Thiadiazole Selection of Semi-empirical Calculation Method in Computational Chemistry for The Development of 1,3,4-Thiadiazole Sari Paramita, Maylani Permata S., Eva Vaulina Y.D., Nasrokhah, Ponco Iswanto* Chemistry Department, Faculty of Mathematics and Natural Sciences Jenderal Soedirman University, Jl. Soeparno, Purwokerto, 53122 * Corresponding Author: poncoiswanto@gmail.com Received: 2019-12-19 Received in revised: 2020-2-10 Accepted: 2020-5-18 Available online:2020-5-31 Abstract Computational chemistry methods are those used to help researchers design chemical compounds optimally, so that experiments and mistakes do not need to be done in the laboratory. This is a very important step because it can save costs, chemicals, and also the time spent. The method used in this study is semi-empirical, while the parameters used in this study are the infrared (IR) spectrum and the core magnetic resonance (NMR) spectrum which matched with the results of the study. The compound to be investigated is 1,3,4-thiadiazole is a heterocyclic compound which is very useful in the field of medicines which contain anti-inflammatory, anticancer, and glaucoma drugs. The results showed the most appropriate calculation method is PM3 based on infrared variation values of 1697.44 and the PRESS value of nuclear magnetic resonance variation of 21.170. Keywords: Semi-empiric, 1,3,4-thiadiazole. Infrared, NMR, PRESS, PM3. Abstrak (Indonesian) Metode kimia komputasi adalah metode yang digunakan untuk membantu peneliti merancang senyawa kimia secara optimal, sehingga percobaan dan kesalahan tidak perlu dilakukan di laboratorium. Ini adalah langkah yang sangat penting karena dapat menghemat biaya, bahan kimia, dan juga waktu yang dihabiskan. Metode yang digunakan dalam penelitian ini adalah semi-empiris, sedangkan parameter yang digunakan dalam penelitian ini adalah spektrum inframerah (IR) dan spektrum resonansi magnetik inti (NMR) yang disesuaikan dengan hasil penelitian. Senyawa yang akan diteliti adalah 1,3,4-thiadiazole adalah senyawa heterosiklik yang sangat berguna dalam bidang obat-obatan yang mengandung obat antiinflamasi, antikanker, dan glaukoma. Hasil penelitian menunjukkan metode perhitungan yang paling tepat adalah PM3 berdasarkan pada nilai variasi inframerah 1697,44 dan nilai PRESS variasi resonansi magnetik nuklir 21,170. Kata Kunci: Semiempiris, 1,3,4-thiadiazole. Infra merah, NMR, PRESS, PM. PENDAHULUAN Kimia komputasi merupakan bidang yang berkembang sejak tahun 1950-an dan diawali dengan perkembangan kimia komputasi oleh John Pople. Dengan memanfaatkan hubungan antara struktur kimia dengan aktivitas biologi, kimiawan dapat terbantu untuk menentukan struktur dan sifat suatu sistem kimia (Pranowo, 2003; Kilo dkk., 2019; Gasperz dan Sohilait, 2019). Kimia komputasi berbasis pada persamaan himpunan dalam bahasa pemrograman berupa algoritma yang berasal dari konversi teori fisika dan matematika ke kimia. Kimia komputasi dapat menyelesaikan masalah kimia dan biologi yang kompleks dengan algoritma numerik yang efisien dengan daya komputasi yang tinggi (Ramachandran dkk., 2008; Saudale dan Suatu, 2020). Teknik yang ditemukan oleh para ilmuwan komputasi yang berkembang dengan kecerdasan buatan/Artificial Intelegent (AI) telah diterapkan untuk sebagian besar untuk desain obat dalam beberapa tahun terakhir. Metode-metode ini juga dikenal sebagai De Novo atau desain obat yang rasional. Metode umum yang digunakan adalah Paramita dkk. Indo. J. Chem. Res., 8(1), 51-56, 2020 DOI: 10.30598//ijcr.2020.8-pon 52 dengan cara mengidentifikasi gugus fungsi aktif, dan memasukkan gugus fungsi yang diinginkan agar berinteraksi dengan gugus fungsional lainnya. Alih- alih membuat percobaan dengan ratusan atau ribuan kemungkinan, mekanika molekuler dibangun menjadi program kecerdasan buatan, yang mencoba sejumlah besar kemungkinan "masuk akal" dengan cara otomatis (Ramachandran dkk., 2008). Produk utama Hypercube, Inc. adalah Hyperchem Professional untuk Windows, merupakan produk perangkat lunak kimia pertama di dunia pada Windows. Hyperchem merupakan sebuah perangkat lunak pemodelan molekul yang fleksibel dan mudah digunakan. Hyperchem menyatukan visualisasi 3D dengan perhitungan kimia kuantum yang mencakup semua komponen struktur, termodinamika, spektrum, dan kinetika. Hyperchem 8.0 merupakan versi terbaru dari perangkat lunak Hyperchem yang memperkenalkan fitur-fitur yang lebih luas, terutama berkaitan dengan kemampuan Hyperchem untuk berinteraksi dengan program lain seperti Microsoft Word dan Microsoft Excel (HyperCube, 2007). Gambar 2. Senyawa 1,3,4-Thiadiazole Semi-empiris disebut juga semi-eksperimental karena pada metode ini menggabungkan teori fisika dengan eksperimen. Kedua metode dimulai dengan persamaan teori Schrödinger yang diturunkan (Lewar, 2011). Prinsip yang dgunakan dalam metode semi- empiris sama dengan metode ab initio, hanya saja pada semi-empiris menyederhanakan integral dua elektron dari Hamiltonian. Metode semi-empiris merupakan metode yang memodifikasi persamaan Hartee-Fock (HF) yang disesuaikan dengan parameter empiris. Perhitungan semi-empiris memerlukan parameter dari semua elemen yang terlibat dalam sistem molekul (Mikael, 2013). Data yang diperoleh juga harus disesuaikan dengan kesimpulan dari eksperimen sehingga kualitas keakuratan data dapat ditingkatkan.Perhitungan semi-empiris memiliki kelebihan yaitu lebih cepat dibandingkan metode ab initio dan hanya memerlukan ukuran penyimpanan yang kecil. Senyawa heterosiklik merupakan senyawa yang menarik untuk dikaji karena jangkauan spektrum aktivitas biologisnya yang luas. Telah diketahui bahwa cincin Thiadiazole merupakan kerangka kerja yang penting karena cincinnya digunakan untuk menghubungkan agen senyawa anti-bakteri dan antimikroba (Misrha, 2012). Thiadiazole banyak diaplikasikan diberbagai bidang, seperti bidang pertanian, kimia bahan, dan farmasi. Aplikasi thiadiazole dibidang farmasi diantaranya yaitu sebagai anti-inflamasi, antikonvulsan, anti-bakteri, antikanker, antidepresan, antihipertensi, dan antijamur (Hu, 2013). Cincin thiadiazole telah digunakan untuk menghubungkan senyawa seperti agen antiparasit dan antimikroba dan beberapa obat yang dihasilkan masih digunakan hingga saat ini (Li dkk., 2013). Terdapat empat macam senyawa Thiadiazole yaitu 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, dan 1,3,4- Thiadiazole (Gambar. 1). Banyak penelitian yang berfokus dan menyelidiki senyawa 1,2,4-Thiadiazole dan 1,3,4- Thiadiazole karena banyak penelitian yang melaporkan bahwa senyawa tersebut diketahui menunjukkan aktivitas antibakteri, anti-inflamasi, dan antikanker (Mikael, 2013). Senyawa Thiadiazole yang telah beredar dipasaran diantaranya yaitu: methazolamide dan asetazolamide (Massereel dkk., 2002). Gambar 3.Senyawa 1,3,4-Thiadiazole tersubstitusi Penelitian semi-empiris tidak bisa meninggalkan eksperimen, oleh karena itu diperlukan jurnal pembanding dalam penelitian ini untuk meningkatkan kualitas data prediksi. Berdasarkan latar belakang tersebut pada studi ini dilakukan analisis terhadap Gambar 1. Macam-macam senyawa Thiadiazole Paramita dkk. Indo. J. Chem. Res., 8(1), 51-56, 2020 DOI: 10.30598//ijcr.2020.8-pon 53 senyawa thiadoazole dan turunannya yang mengacu pada riset eksperimen (Babu dkk., 2012). METODOLOGI Alat dan Bahan Seperangkat komputer dengan spesifikasi Prosesor Intel(R) Core (TM) i5- 6500 CPU @ 3,20GHz, RAM 8,00 GB yang dilengkapi dengan sistem operasi Windows 10 64-bit, x64 processor, dan perangkat lunak Hyperchem 8.0. Bahan yang digunakan pada penelitian ini merupakan studi teoretis yang menggunakan model senyawa 1,3,4- thiadiazole yang diperoleh dari studi terdahulu (Babu dkk., 2012). Prosedur kerja Pemodelan Molekul 1,3,4-Thiadiazole Langkah pertama dalam penelitian ini yaitu memodelkan senyawa 1,3,4-Thiadiazole pada perangkat lunak HyperChem. Molekul 1,3,4- Thiadiazole dimodelkan ke dalam bentuk tiga dimensi (3D) kemudian memilih memilih metode perhitungan berdasarkan parameter untuk model senyawa 1,3,4- Thiadiazole. Optimasi Geometri Setelah senyawa 1,3,4-Thiadiazole dimodelkan kedalam bentuk tiga dimensi (3D), kemudian dilakukan perhitungan optimasi geometri untuk senyawa 1,3,4-Thiadiazole menggunakan metode semi-empiris dengan metode Extended Huckel, AM1, CNDO, INDO, MINDO3, MNDO/d, MNDO, PM3, RM1, TNDO, ZINDO/1, DAN ZINDO/S secara bergantian. Optimasi geometri ditetapkan sesuai pada Tabel 1 untuk semua metode, kecuali metode ZINDO/S. Analisis Spektrum Inframerah (IR) Setelah senyawa 1,3,4-Thiadiazole sudah mencapai bentuk konformasi yang stabil, lalu dilanjutkan dengan perhitungan spektrum inframerah dengan menggunakan perangkat lunakHyperChem. Perhitungan dilakukan dengancara memilih menu Compute, lalu pilih vibrational spectrum pada pilihan yang tesedia. Tunggu hingga menu Cancel dibagian atas berwarna abu-abu yang menandakan bahwa perhitungan spektrum inframerahtelah selesai. Analisis Spektrum Resonansi Magnet Inti (NMR) Setelah dilakukan optimasi dan analisis spektrum inframerah, lalu perhitungan spektrum NMR dilakukan dengan memilih semua atom Hidrogen yang terdapat pada senyawa yaitu sebanyak tujuh atom hidrogen. Pemilihan atom hidrogen dilakukan dengan menu select pada lembar kerja Hyperchem. Pilih menu compute, dan pilih Invoke NMR dengan pengaturan spektrum 400 MHz dan Reference Shielding 25,3. Setelah itu pilih menu compute pada lembar kerja, dan pada bagian menu compute, klik pilihan Both : I then II pada bagian menu compute. Uji PRESS Data yang diperoleh dari metode perhitungan spektrum IR dan NMR pada setiap metode yang telah digunakan, lalu dimasukkan kedalam Microsoft Excel, lalu diuji dengan metode PRESS (Predicted Residual of Sum Squares) untuk mengetahui metode perhitungan yang terbaik untuk senyawa 1,3,4- Thiadiazole. Tabel 2. Hasil optimasi untuk setiap metode perhitungan pada 1,3,4-Thiadiazole No Metode Perhitungan Total Energi Momen Dipol 1 AM1 -44604,48 4,018 2 CNDO -67631,53 2,351 3 INDO -65581,82 1,324 Tabel 1. Kondisi optimasi struktur 1,3,4- Thiadiazole Metode Algoritma Termination Condition Screen Refresh Period AM1, CNDO, INDO, MINDO3, MNDO/d, MNDO, PM3, RM1, TNDO, ZINDO/1 Polak-Ribiere (Conjugate gradient) 0,001 kcal/(Å mol) 10.000 maximum cycles 1 ZINDO/S Polak-Ribiere (Conjugate gradient) 0,001 kcal/(Å mol) 32.762 maximum cycles 1 Paramita dkk. Indo. J. Chem. Res., 8(1), 51-56, 2020 DOI: 10.30598//ijcr.2020.8-pon 54 4 MNDO3 -44441,13 1,435 5 MNDO/d -44512,70 2,924 6 MNDO -45449,17 3,713 7 PM3 -39810,68 3,044 8 RM1 -44259,44 4,225 9 TNDO -64834,56 2,422 10 ZINDO/1 -62177,36 2,324 11 ZINDO/S - - 12 Extended Huckel - - Nilai PRESS dapat diperoleh dari perhitungan jumlah kuadrat dari selisih antara hasil prediksi dengan nilai yang diprediksi melalui eksperimen dengan rumus sebagai berikut: PRESS = ∑ HASIL DAN PEMBAHASAN Pemodelan dan Optimasi Geometri 1,3,4- Thiadiazole Pemodelan molekul adalah teknik yang bergantung pada struktur tiga dimensi (3D) dari suatu molekul untuk mengetahui sifat-sifat, dan reaksi yang terjadi dalam suatu molekul untuk mengetahui perilaku molekul dalam sistem kimia (Foresman dkk., 1996). Pemodelan molekul juga dapat didefinisikan sebagai ilmu yang merepresentasikan struktur molekul secara numerik dan mensimulasikan perilakunya dengan persamaan kuantum dan fisika klasik (Allen, 1994). Penelitian ini menggunakan senyawa 1,3,4-Thiadiazole tersubstitusi, yang mempunyai rumus molekul . Senyawa 1,3,4- Thiadiazole adalah senyawa aromatik, basa lemah, planar, dan kekurangan elektron. Momen dipol (3,25 D) untuk 1,3,4-thiadiazole menunjukkan bahwa molekul tersebut berbentuk simetris polar dengan karakter pseudo-aromatik. Atom-atom karbon pada posisi 2 dan 5 kekurangan elektron karena efek induktif nitrogen dan belerang dan menyebabkan 1,3,4-Thiadiazole bersifat inert terhadap substitusi elektrofilik tetapi reaktif terhadap serangan nukleofilik (Ram, 2019). Pemodelan senyawa 1,3,4- Thiadiazole pada Gambar 3.1 dengan atom karbon (C) berwarna hijau tosca, atom hidrogen (H) berwarna putih , atom sulfur (S) berwarna kuning, dan atom nitrogen (N) berwarna biru. Hasil optimasi geometri senyawa 1,3,4- Thiadiazole tersubstitusi untuk setiap metode perhitungan dapat dilihat pada Tabel 2. Optimasi dilakukan untuk mengetahui total energi yang paling minimum dari suatu molekul, yaitu keadaan dimana molekul tersebut mencapai bentuk geometri yang stabil, sehingga mendekati struktur yang sebenarnya (Cramer dkk., 2001). Metode perhitungan ZINDO/s dan Extended Huckel tidak dapat mencapai keadaan stabil meskipun telah diatur dengan kondisi optimasicycle maximum sebesar 32.762 cycles, metode tersebut tereliminasi dalam seleksi pemilihan metode. Berdasarkan data yang diperoleh, maka dapat disimpulkan bahwa metode perhitungan CNDO memiliki total energi paling minimun yaitu sebesar - 67631,53. Analisis Spektrum Inframerah (IR) Prinsip kerja spektruminframerah/Infra red (IR) yaitu penyerapan radiasi inframerah oleh sampel agar mengalami perpindahan ke tingkat vibrasi tereksitasi pertama. Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan, dipilih nilai spektrum yang paling mendekati data referensi (Babu dkk., 2012). Spektrum inframerahdigunakan untuk mengidentifikasi penyerapan gugus fungsional utama yaitu 1,3,4- Tabel 3. Hasil analisis spektrum inframerah1,3,4-Thiadiazole Paramita dkk. Indo. J. Chem. Res., 8(1), 51-56, 2020 DOI: 10.30598//ijcr.2020.8-pon 55 Thiadiazole dengan berbagai macam metode perhitungan yang telah dilakukan. Hasil analisis spentrum inframerah dapat dilihat pada Tabel 3. Fungsi perhitungan PRESS yaitu untuk memberikan errorprediksi. Observasi yang diprediksi bebas dari fitting model, semakin kecil nilai PRESS, maka semakin baik suatu metode tersebut, karena kemungkinan error akan semakin kecil (Draper dan Smith, 1981). Dari data yang diperoleh, maka dapat disimpulkan metode AM1 dan PM3 sebagai kandidat metode yang paling baik. Analisis Spektrum Resonansi Magnet Inti (NMR) Spektroskopi resonansi magnet inti (NMR) memberikan gambaran mengenai jenis atom, jumlah, maupun lingkungan atom hidrogen ( 1 H NMR) maupun karbon ( 13 C NMR). Spektroskopi NMR didasarkan pada penyerapan gelombang radio oleh inti-inti tertentu dalam molekul organik, apabila molekul tersebut berada dalam medan magnet yang kuat. Tabel 4. Analisis spektrum Nuclear Magnetic Resonance (NMR) Metode δ(5H ArCH) δ(2H,NH2) ∑ PRESS Eksperimen 7,950 5,400 13,350 - INDO 8,533 9,328 17,861 140,792 CNDO 8,531 8,694 17,225 118,475 MINDO3 8,640 8,715 17,355 122,873 MNDO/d 8,443 8,542 16,985 110,268 AM1 8,501 9,310 17,811 139,009 RM1 8,303 9,050 17,353 122,904 ZINDO/1 8,469 9,291 17,760 137,195 PM3 9,660 2,872 12,532 21,170 TNDO 8,438 9,219 17,657 133,547 MNDO 8,567 8,997 17,564 130,272 Hasil dari analisis spektrum yang dilakukan pada frekuensi 400 MHz dapat dilihat pada Tabel 4. Berdasarkan data yang diperoleh, maka dapat disimpulkan metode PM3 merupakan metode perhitungan yang paling akurat untuk menganalisis senyawa 1,3,4-Thiadiazole tersubstitusi, karena memiliki nilai PRESS NMR paling kecil diantara metode lainnya, yaitu sebesar 21,170. KESIMPULAN Penentuan metode perhitungan untuk senyawa 1,3,4-Thiadiazole dapat dilakukan dengan memanfaatkan spektrum IR dan NMR sebagai parameter dan dihitung menggunakan perhitungan PRESS untuk mengetahui seberapa baik kandidat model perhitungan, dengan menggunakan data eksperimen untuk meningkatkan hasil penelitian yang diperoleh. Hasil penelitian menunjukkan metode perhitungan PM3 terbukti sebagai metode perhitungan terbaik berdasarkan dari nilai PRESS dari spektrum inframerah yaitu sebesar 1697,44 dan nilai PRESS dari spektrum resonansi magnet inti sebesar 21,170. UCAPAN TERIMAKASIH Kami Soedirman Group for Computational Chemistry, Laboratorium Kimia Fisika, Jurusan Kimia, FMIPA, UNSOED mengucapkan terimakasih atas dukungan dana yang diberikan. Dukungan yang diberikan melalui Riset Peningkatan Kompetensi, Batch 2, LPPM Unsoed, dengan Nomor Kontrak: P/845/UN23/14/PN/2019. DAFTAR PUSTAKA Allen, B.R., 1994. An introduction to molecular modeling, Mathematech, 1, 83-90. Babu, M. N., Bidya B., Madhavan, V., 2012. Synthesis and Biological activity of some Novel 1, 3, 4-Thiadiazole derivatives, Inter. J. ChemTech Res., 4(1), 74-78. Cramer, C. J., 2001. Essential of Computational Chemistry, 2 nd Edition, John Wiley and Sons, New York. Draper, N.R. and Smith, H. 1981. Applied Regression Analysis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, New York. Foresman, J.B. and Frisch, A. 1996. Exploring Chemistry with Electronic Structure Methods, 2nd Edition. Gaussian Inc., Pittsburgh. Gasperz, N., Sohilait, R. M., 2019. Penambatan Molekuler α, β, dan γ-mangostin Sebagai Inhibitor α-amilase Pankreas Manusia, Indo. J. Chem. Res., 6(2), 59-66. HyperCube, 2007. HyperChemTM 8.0 for Windows, http://www.hyper.com. Hu Y., Li, C. Y., Wang X. M., Yang, Y.H., and Zhu, H. L., 2013. 1,3,4-Thiadiazole: Synthesis, Reactions, and Applications in Medicinal, Agricultural, and Materials Chemistry, Chem. Rev., 114(10), 5572-5610. Kilo L. A., Aman, La. O., Sabihi, I., Kilo, L. J., 2019. Studi Potensi Pirazolin Tersubstitusi 1-N dari Thiosemicarbazone sebagai Agen Antiamuba melalui Uji In Silico, J. Chem. Res., 7(1), 9-24. Lewars, E. G., 2011. Computational Chemistry: Introduction to the Theory and Applications of Paramita dkk. Indo. J. Chem. Res., 8(1), 51-56, 2020 DOI: 10.30598//ijcr.2020.8-pon 56 Molecular and Quantum Mechanics, Springer, New York. Li Y., Geng, J., Liu, Y., Yu, S., and Zhao, G., 2013. Thiadiazole-a Promising Structure in Medicinal Chemistry, Chem.Med.Chem., 2(8), 27-41. Massereel, B., Rolin, S., Abbate, F., Scozzafava, A., and Supuran, C.T., 2002. Carbonic Anhydrase Inhibitors: Anticonvulsant Sulfonamides Incorporating Valproyl and Other Lipophilic Moieties, J. Med. Chem. 45(2),312-20. Mikael, J. P., 2013. Ab Initio, Density Functional Theory, and Semi-Empirical Calculations. Springer, New York. Mishra, B. K., Karthikeyan , S., and Ramanathan V., 2012. Tuning the C–H···π Interaction by Different Substitutions in Benzene-Acetylene Complexes, J. Chem. Theory and Computation, 8 (6), 1935-1942. Pranowo, H.D., 2003. Pengantar Kimia Komputasi, Pusat Kimia Komputasi Indonesia-Austria. Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Gajah Mada. Yogyakarta. Ramachandran, K. I., Deepa, Gopakumar, Namboori, and Krishnan, 2008. Computational Chemistry and Molecular Modeling, Springer, Coimbatore, India. Ram, V., Arun, S., Mahendra, N., Ramahendra P., 2019. The Chemistry Heterocylyes: Nomenclature and Chemistry of Three-to-Five Membered Heterocyles, Oxford, United Kingdom. Saudale, F. Z., Suatu, I.R.S., 2020. Pemodelan Homologi Komparatif FABP Belalang Kembara (Locusta migratoria) Dengan PHYRE2 dan Skrining Virtual Inhibitor Potensial, Indo. J. Chem. Res., 7(1), 9-24. https://ojs3.unpatti.ac.id/index.php/ijcr/article/view/1402 https://ojs3.unpatti.ac.id/index.php/ijcr/article/view/1402 https://ojs3.unpatti.ac.id/index.php/ijcr/article/view/1402 https://ojs3.unpatti.ac.id/index.php/ijcr/article/view/1402