Microsoft Word - Internal Exposure Simulation Based on Exposure Related Dose Estimating Model Internal Exposure Simulation Based on Exposure Related Dose Estimating Model* Qian Zhang1, Deyin Huang1, Mao Liu2, Minyan Li1 1Tianjin Bohai Chemical Industry Group Limited Liability Company Institute of Occupational Health, Tianjin 300051, China, huang_deyin@126.com 2 Center for Urban Public Safety Research, Nankai University, Tianjin 300071, China Abstract In this paper, occupational chemical poisons’ physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are established to simulate metabolic processes in vivo based on exposure simulation software- exposure related dose estimating model (ERDEM). PBPK model establishing progress is described based on the development and utilization of ERDEM. As well known, benzene, 1, 3-butadiene and vinyl chloride are definitely carcinogenic to humans. The study on these carcinogens’ internal exposure has important significance to carcinogenic risk. Internal exposure of these three kinds of chemicals are simulated with parameters of PBPK model, organizations and organism from literature data, which proves ERDEM’s broad applicability. Simulation results are represented by different kinds of results forms such as toxicant concentration in blood changes over time, toxicant average concentration in blood, metabolite amount in target organ changes over time, toxicant concentration in exhaled air changes over time and so on. And the simulation results are verified by comparing with the experimental results in previous literature. The good consistency between simulation results and experimental date reflects that output results of ERDEM are reliable and can be characterized in various forms. Keywords: physiologically based pharmacokinetic model, exposure related dose estimating model, internal exposure, occupational cancer risk. 基于暴露相关剂量估算模型的内暴露模拟研究 张倩 1 黄德寅 1 刘茂 2 李敏嫣 1 1.天津渤海化工集团有限责任公司劳动卫生研究所，天津 300051 2. 南开大学城市公共安全研究中心，天津 300071 摘要：在职业健康风险评价中，越来越多研究人员将内剂量代替外剂量进行风险计算。针对职业危害化学 毒物，本文以美国环保署推荐的内暴露模拟软件——暴露相关剂量估算模型(ERDEM)构建化学毒物的生理 药代动力学（PBPK）模型，模拟计算毒物经人体代谢后的内暴露数据。基于我们前期研究，本文阐述如 何利用 ERDEM 软件构建 PBPK 模型，并对苯、1,3-丁二烯、氯乙烯等多个人类明确致癌物进行内暴露研 究。内暴露结果以代谢后静脉血毒物浓度、呼出气毒物浓度、代谢脏器内毒物的质量等多种形式输出，并 与前人实验数据进行比较验证。研究表明，ERDEM 模型在进行内暴露模拟应用时，操作简便、适用广 泛、结果可靠。 关键词：生理药代动力学，暴露相关剂量估算模型 ERDEM，内暴露，职业致癌风险 1. 引言 近年来，随着我国工业的快速发展，工业生产 中有害因素对人体健康的影响正日益引起社会各界 的普遍关注。随着健康风险评价方法的不断发展， *基金项目：“十二五”国家科技支撑计划（2012BAJ24B04）；天 津市科技支撑计划重点项目（13ZCZDSY02300） 内剂量的概念被引入风险评价中。越来越多的研究 人员将生理药代动力学(PBPK)模型应用于化学物的 剂量—反应评价研究中，用内剂量来代替环境中的 暴露剂量进行风险分析，认为这种做法更具说服力 和准确性。 生理药代动力学( PBPK) 模型是建立在机体生 理、生化、解剖、毒物热力学性质基础之上的一种 整体模型，PBPK 模型将每个组织器官单独视为一 Journal of Risk Analysis and Crisis Response, Vol. 3, No. 4 (December 2013), 175-184 Published by Atlantis Press Copyright: the authors 175 willieb Typewritten Text Received 28 August 2013 willieb Typewritten Text Accepted 12 December 2013 willieb Typewritten Text willieb Typewritten Text willieb Typewritten Text Qian Zhang et al. 个房室，房室间借助血液循环相互连接，且化学物 质在各个房室间的转化与转运遵循质量守恒的原 理。 PBPK 模型可以描述各组织或器官中化学物及 代谢物浓度随时间的变化，可以模拟肝脏等组织或 器官的代谢转化过程，可以提供化学物在体内的分 布和转化数据。此外，国外相关研究表明[1]PBPK 模 型能够很好的适用于不同物种间健康风险的外推计 算。目前国内针对 PBPK 模型的研究应用主要集中 在药物治疗、毒理学等领域，而在职业健康研究方 面涉及较少。 PBPK 模型计算化学物质内剂量时涉及到人体 内多个房室内物质代谢的微分方程，计算过程复 杂，因此研究人员通常利用编程的方法来实现 PBPK 模型的计算，计算程序一般采用 ACSL 语言 编写[4]。 基于我们前期研究[3-13]，本文将对美国环保署 USEPA 推荐的 PBPK 模型模拟软件——暴露相关剂 量估算模型(ERDEM)进行开发利用，选取苯、丁二 烯、氯乙烯等三种较常见的职业病危害因素，建立 其 PBPK 模型，进行内暴露模拟分析，并利用现有 动物、人体实验数据对模拟结果进行验证。 2. 利用 ERDEM 软件模拟内剂量 2.1 ERDEM软件简介 暴露相关剂量估算模型（Exposure Related Dose Estimating Model, ERDEM）是由美国国家暴露研究 实验室（NERL）开发、以ACSL语言为基础的PBPK 模拟系统。该软件可以通过选择与构建需要模拟的 房室，输入各种生理及代谢参数，来实现有毒物质 在体内的代谢模拟[7]。ERDEM中自带的数据库包含 了研究人员根据流行病学研究案例和毒理学实验数 据而构建、并已得到广泛认可的多种毒物及其代谢 产物的PBPK模型，因此使用者可以根据现有的模型 来计算内剂量。同时该软件还支持新的PBPK模型建 立，以此来解决特定问题。 如图1给出了ERDEM软件建立PBPK模型、模拟 预测内剂量的运行流程。主要分为以下几个步骤： ①新建模型—在相应的界面中设置待模拟化学 物质的名称及其摩尔质量，填写待建模型的名称、 待研究的暴露对象、使用单位等； ②PBPK模型组织及参数设置—选择PBPK模型 所需的房室、组织等并输入各组织参数，选择代谢 过程及其代谢速率、代谢常数等，若有酶反应过程 还可进行酶反应设置； ③暴露参数设置—输入暴露途径、时间、浓度 等； ④输出选项设置—ERDEM软件可以分析不同房 室中原化学物质及其代谢物情况，并且可以给出不 同的输出形式，如浓度、AUC、总量等，因此在此 步骤中可根据所期望的结果形式设置输出选项； ⑤模拟运行、输出结果—ERDEM根据设置的输 出选项，可以给出随时间变化的内剂量值，还可以 给出内剂量随时间变化的曲线图。 2.2 PBPK模型建立 本文分别对苯、丁二烯、氯乙烯的内暴露进行 模拟，在工业生产中，工人接触这三种职业危害物 质的方式主要以蒸气的形态经呼吸道吸入，口服的 概率很小，而经皮肤吸收的量也很小，对致癌作用 并不突出，因此本文主要考虑这三种物质的暴露途 径是经呼吸摄入，研究此后毒物在体内的分布、吸 收、代谢过程，不考虑口服和皮肤接触等其他暴露 途径。 根据相关文献给出的苯、丁二烯、氯乙烯的 PBPK模型[16-19]，五房室模型是这三种物质运用较普 遍的PBPK模型，即气体交换室(肺) 、脂肪、充分灌 注室、不充分灌注室、肝脏，假设只在肝脏中发生 代谢过程，代谢速率用Michaelis-Menten方程表示。 如图2所示。 图1 ERDEM软件运行流程 新建模型 PBPK 模型 组织及参数设置 暴露参数 设置 输出选项 设置 模拟运行 输出结果 Published by Atlantis Press Copyright: the authors 176 Internal Exposure Simulation 图2 苯、丁二烯、氯乙烯PBPK模型图 PBPK模型所需的生理参数主要为人体和大鼠的 体重、心输出量、肺通气量、各组织容积、血流量 及分配系数等，这些参数多是通过实验得出的[16- 19]。目前国外研究者已经发布了许多由实验获得的 较完善的参数，在实际工作中往往直接引用这些数 据。由于国内目前还没有针对中国人个体特征的相 关数据，因此本文参考了国外的成人数据。 3. 基于 ERDEM 模拟的苯内暴露研究 3.1 苯的职业健康影响 苯是工业生产中广泛使用的有机溶剂，在生产 环境中以蒸汽状态存在，主要通过呼吸系统进入机 体。长期接触苯或含苯溶剂，可引起血液系统以白 细胞减少为主的慢性毒作用，而且可致染色体损 伤、白血病、再生障碍性贫血等。苯被国际癌症研 究机构( IARC) 列为明确人类致癌物。苯在我国《职 业病危害因素分类目录》中被列为可能导致苯中 毒、苯所致白血病的职业病危害因素。 迄今，苯的毒作用机制仍未完全阐明，目前认 为主要涉及[20]：①干扰细胞因子对骨髓造血干细胞 的生长和分化的调节作用。骨髓基质是造血的微环 境，在调节正常造血功能上起关键作用。苯代谢物 以骨髓为靶部位，降低造血正调控因子白介素IL-1 和IL-2的水平；活化骨髓成熟白细胞，产生高水平 的造血负调控因子肿瘤坏死因子(TNF-α)。②氢醌 与纺锤体纤维蛋白共价结合，抑制细胞增殖。③ DNA损伤，其机制有二，一是苯的活性代谢物与 DNA共价结合；二是代谢产物氧化产生活性氧有 关，对DNA造成氧化性损伤。通过上述两种机制引 发突变或染色体的损伤，引起再生障碍性贫血或因 骨髓增生不良， 终导致急性髓性白血病。④癌基 因的激活。肿瘤的发生往往并非单一癌基因的激 活，通常是两种或两种以上癌基因突变的协同作 用。苯致急性髓性白血病可能与ras、c-fos、c-myc等 癌基因的激活有关。 现阶段苯生物接触标志物主要有血苯、尿苯、 苯巯基尿酸(S-PMA)、全反式黏糠酸(t，t-MA)等[21- 23]。目前，我国还未设置苯的生物接触限值。相关 研究表明[21-23]，血苯可直接发映体内的苯吸收情 况，血苯浓度与环境接触苯浓度具有良好的相关 性，可以更好地反应苯作业人员的实际接触水平， 能更好地评价剂量——反应关系。本文利用ERDEM 建立苯PBPK模型进行内暴露模拟，实现苯吸入后人 体血苯浓度的预测，为今后生物接触限值和风险评 价的进一步研究作铺垫。 3.2 基于ERDEM建立苯PBPK模型 根据上文所述，本文考虑苯以蒸汽形态经呼吸 道吸入的暴露方式，利用建立如图2结构的PBPK模 型，研究人体吸入后氯乙烯在体内的分布、吸收、 肺泡空间 肺血 脂肪室 充分灌注室 不充分灌注室 肝脏 动 脉 血 静 脉 血 活性代谢产物 吸入 呼出 代谢 Published by Atlantis Press Copyright: the authors 177 Qian Zhang et al. 代谢过程。根据相关研究者发布的经实验或种间推 导获得的参数[16-17]，表1给出了本文中苯PBPK模型 的所需参数，主要为人体体重、心输出量、肺通气 量、各组织容积、血流量及分配系数等。 3.3 苯内暴露模拟结果验证 可用来进行模型验证的人体实验数据非常少， Sato等人[24]曾对暴露于浓度为25ppm苯环境后的成人 血苯浓度进行测定，本文以此内暴露数据进行PBPK 模型验证，验证结果如图3所示。 表1 苯的人体PBPK模型参数 参数 参数 人体参数 组织容积百分比/% 体重/kg 70 动脉血 6 心输出量/ L/h 336 脂肪 20 肺通气量/ L/h 450 肝脏 2.6 分配系数 充分灌注室 5 血/气 7.8 不充分灌注室 62 脂肪/血 19 静脉血 3 充分灌注室/血 1.92 静态肺 1.4 不充分灌注室/血 2.05 血流百分比/ % 肝脏/血 2.95 脂肪 8 代谢系数 肝脏 25 肝脏 大代谢速率/ mg/h 13.89 充分灌注室 38.5 肝脏 Michaelis-Menten 常数 /mg/L 0.35 不充分灌注室 28.5 资料来源： Bois F Y, Jackson E T, Pekari K, et al. Population toxicokinetics of benzene. Environmental Health Perspectives, 1996, 104 （S6）: 1405-1411. Elizabeth A Brown, Michael L Shelley, Jeffrey W Fisher. A pharmacokinetic study of occupational and environmental benzene exposure with regard to gender. Risk Analysis, 1998, 18( 2): 205-213. 图3 成人2h连续暴露于25ppm苯的静脉血中苯浓度的模拟结果与实验测量值 实验数据资料来源： Sato A, Nakajuma T, Fugiwara Y, et al. Kinetic studies on sex difference in susceptibility to chronic benzene intoxication with special regard to body fat content. British Journal of Industrial Medicine, 1975, 32（4）: 321-328. 为了验证利用ERDEM软件得到的PBPK模型模 拟结果的准确性，按照Sato等人的暴露条件设置模 拟过程的暴露时间和浓度，对成人连续2h暴露于环 境浓度为25ppm苯的人体苯代谢PBPK模型进行模 拟，预测吸入苯后的人体血苯浓度变化，并将模拟 结果与Sato等人的实验数据[24]进行对比。 由图3可看出，由此方法得到的血苯预测结果与 实验测量值基本一致，说明利用ERDEM软件可以较 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间/h 静 脉 血 中 苯 浓 度 / m g / L 模拟值 实验值 Published by Atlantis Press Copyright: the authors 178 为准确的预测人体接触苯后的内剂量数据。如图3， 在持续吸入苯的两小时过程中，人体内血苯浓度随 时间的增加而递增，且在1h时，递增速率有所降 低，直到2h时达到 大值。2h后，随着苯环境的脱 离，体内代谢的血苯浓度逐渐下降。 4. 基于 ERDEM 模拟的丁二烯内暴露研究 4.1 1,3-丁二烯的代谢机理及致癌机制 丁二烯( 1,3-butadiene,BD )作为一种重要的有机 化工原料，广泛应用于合成橡胶、合成树脂、合成 纤维、增塑剂和乳胶漆等等石油化工与制造行业， 主要以气体的形式被人体吸入。1,3-丁二烯现未列入 《职业病危害因素分类目录》及卫生部颁布的《高 毒物品目录》，但丁二烯已被国际癌症研究机构 ( IARC) 列为人类明确致癌物。值得关注的是现代流 行病学研究数据表明，职业接触丁二烯而患淋巴癌 和白血病的死亡率很高[25]。小鼠接触丁二烯引发淋 巴癌和因职业接触丁二烯而引发淋巴癌和造血系统 癌，二者部位的一致性特别值得注意。 虽然1,3-丁二烯已被国际公认为致癌物质，但至 今对其致癌机制尙不十分清楚。相关文献表明，BD 的致癌机制与其在体内代谢产生的代谢物有关。本 文主要考虑1,3-丁二烯的暴露途径是经呼吸摄入， 1,3-丁二烯进入生物体内，首先将代谢成活性环氧化 物——1,2-环氧丁烯，1,2-环氧丁烯将继续代谢生产 多种活性代谢物，这些代谢物可以和生物体内的分 子加和生产共价化合物， 终导致遗传物质改变， 引发肿瘤产生[26-28]，因此，1,3-丁二烯到1,2-环氧丁 烯这一代谢过程是后续代谢过程的首要步骤，本文 建立的丁二烯PBPK模型即考虑这一代谢步骤。 4.2 基于ERDEM建立1,3-丁二烯PBPK模型 本研究根据相关文献参数数据[18]，建立了小 鼠、人的1,3-丁二烯的PBPK模型，如上文图2所示， 模型包含了：肺、脂肪、肝脏、充分灌注室和非充 分灌注室。代谢发生在肝脏中，代谢反应考虑1,3-丁 二烯转变成1,2-环氧丁烯。S. Fustinoni等人[29]指出当 BD暴露浓度较低时，可以采用BD在人体内代谢后 血液中的残留浓度作为生物标志物，本文即利用 PBPK模型计算分析1,3-丁二烯经代谢后在静脉血中 的浓度。具体参数如表2，PBPK模型如图2。 表.2 1,3-丁二烯的PBPK模型参数 参数 小鼠 人 生理参数 体重(kg) 0.028 70 心输出量(L/h) 1.044 660b 换气速率(L/h) 2.64 1,200b 血容积比例 0.05 0.077 脂肪容积比例 0.04 0.144 肝脏容积比例 0.062 0.025 内脏容积比例 0.05 0.037 肌肉容积比例 0.78 0.547 脂肪血流比例 0.05 0.036 肝脏血流比例 0.16 0.16 内脏血流比例 0.52 0.446 肌肉血流比例 0.19 0.361 分配系数 空气分配系数 1.5 脂肪分配系数 118.2 肝脏分配系数 5.49 内脏分配系数 5.34 肌肉分配系数 5.26 生化参数 肝脏 V (nmol/h/mg) 155.4 70.8 肝脏 Km (mM) 0.002 0.00514 资料来源： U.S. Environmental Protection Agency. Health Assessment of 1,3-Butadiene (EPA/600/P-98/001F). Washington, DC, 2002 Published by Atlantis Press Copyright: the authors 179 Qian Zhang et al. 0 1 2 3 4 5 6 0 500 1000 1500 B D 在 血 液 中 的 内 剂 量 浓 度 / m g / L 外暴露浓度/ppm 实验值与ERDEM软件模拟值对比 实验值 模拟值 图4 1,3-丁二烯实验值与模拟值对比 实验数据资料来源： Matthew W. Himmelstein, Max J. Turner, Bahman Asgharian, et al.Comparison of blood concentrations of 1,3-butadiene and butadiene epoxides in mice and rats exposed to 1,3-butadiene by inhalation. Carcinogenesis, 1994, Vol. 15(8): 1479~1486 4.3 1,3-丁二烯内暴露模拟结果验证 为了验证 PBPK 模型模拟结果，本文将通过 ERDEM软件模拟得到BD在体内代谢内剂量值与生 物实验数据进行对比。但未找到丁二烯人体内剂量 实验数据，本文仅以小鼠内剂量实验数据进行模拟 结果的验证。 实验验证数据采用Himmelstein等人[30]对暴露于 1,3-丁二烯不同浓度环境下6h，小鼠6小时之间采集 到的血液样本浓度平均值；当采集血液样本时动物 继续吸入1,3-丁二烯。 本文利用ERDEM建立丁二烯的PBPK模型后， 按照实验条件进行内暴露模拟条件的设定，在丁二 烯外暴露浓度为71、603、1282ppm的条件下，分别 对小鼠吸入丁二烯后静脉血中丁二烯平均浓度进行 模拟，结果如表3示。 表.3 1,3-丁二烯的内暴露模拟和实验值对比 外暴露 ppm 6 小时内剂量实 验值 mg/L 6 小时内剂量模 拟值 mg/L 71 0.13 0.25 603 2.58 2.11 1282 4.97 4.89 实验数据资料来源： Matthew W. Himmelstein, Max J. Turner, Bahman Asgharian, et al.Comparison of blood concentrations of 1,3- butadiene and butadiene epoxides in mice and rats exposed to 1,3-butadiene by inhalation. Carcinogenesis, 1994, Vol. 15(8): 1479~1486 由结果对比图4可以看出，利用ERDEM软件模 拟的BD内剂量与实验值相吻合，具有一致性，因此 利用PBPK模型能够较准确地预测分析1,3-丁二烯在 体内代谢情况。 5. 基于 ERDEM 模拟的氯乙烯内暴露研究 5.1 氯乙烯的职业健康影响 氯乙烯，在常温、常压下为无色气体，略有芳 香气味。微溶于水，可溶于乙醇、丙酮、乙酸、二 氯乙烷等。是一种常用的工业生产原料，在生产和 使用过程中, 工作人员长期接触氯乙烯后可引起多种 职业伤害。研究表明氯乙烯在体内的毒性与其代谢 密切相关，其主要靶器官是肝脏，可导致长期接触 人员患肝血管肉瘤。氯乙烯在我国《职业病危害因 素分类目录》中被列为可能导致氯乙烯中毒、肝血 管肉瘤的职业病危害因素。 早期研究显示氯乙烯可被体内肝微粒体细胞色 素P450酶(CYP2E1)所代谢，产生亲核性活性代谢产 物。氯乙烯在啮齿动物的代谢主要通过饱和代谢过 程，产生氧化氯乙烯（CEO）和其重排产物氯乙醛 （CAA）[31]。CEO和CAA均能作用于DNA、RNA和 蛋白质，导致体内产生遗传毒性，致使人体肿瘤发 生。相关研究[32]表明由于氯乙烯具有多器官损害效 应，因此其效应标志物较多。但是，在目前研究水 平上，多数生物标志物缺乏特异性，而且在各国存 在较大的分歧。 5.2 基于ERDEM建立氯乙烯PBPK模型 根据上文所述，本文考虑氯乙烯以蒸汽形态经 呼吸道吸入的暴露方式，利用ERDEM软件建立如图 2结构的PBPK模型，研究大鼠和人体吸入后氯乙烯 Published by Atlantis Press Copyright: the authors 180 Internal Exposure Simulation 在体内的分布、吸收、代谢过程。根据相关研究者 发布的经实验获得的参数，表4出了本文中氯乙烯 PBPK模型的所需参数。 表.4大鼠、人体的氯乙烯PBPK模型参数 参数 人 大鼠 参数 人 大鼠 一般参数 组织容积百分比/% 体重/kg 70.0 0.225 动脉血 6.0 6.0 心输出量/ L/h 363.0 5.97 脂肪 20.0 7.0 肺通气量/ L/h 363.0 5.97 肝脏 2.6 2.53 分配系数 充分灌注室 5.0 4.0 血/气 1.16 1.68 不充分灌注室 62.0 76.07 脂肪/血 20.0 20.0 静脉血 3.0 3.0 充分灌注室/血 1.6 1.6 静态肺 1.4 1.4 不充分灌注室/血 2.1 2.1 组织血流速率/(心输出量百分比) 肝脏/血 1.6 1.6 脂肪 5.0% 5.0% 代谢系数 肝脏 24.0% 24.0% 肝脏 大代谢速率/ mg/h 138.95 0.968 充分灌注室 52.0% 52.0% 肝脏 Michaelis-Menten 常 数/mg/L 0.04 0.04 非充分灌注室 19.0% 19.0% 资料来源： Watanabe, P. G., McGowan, G. R., Madrid, E. O., and Gehring, P. J.. Fate of 14C-vinyl chloride following inhalation exposure in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol, 1976(37): 49-59. E. D., Stewart, R. D., and Mutchler, J. E. (1969). Monitoring exposures to vinyl chloride vapor: Breath analysis and continuous air sampling. Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 30, 537–544. 5.3 大鼠经呼吸摄入氯乙烯的模拟结果及验证 本文利用Watanabe等人[33]对大鼠代谢进行的实 验 研 究 ， 验 证 大 鼠 氯 乙 烯 吸 入 的 PBPK 模 型 。 Watanabe等人将大鼠暴露于经放射性标记的一系列 浓度（1.4~4600ppm）氯乙烯环境中，持续暴露C14 氯乙烯6小时，并收集这些动物72小时内的放射性排 泄物。本文利用ERDEM软件对大鼠PBPK模型进行 模拟，分析氯乙烯在肝脏代谢后72小时内产生的代 谢物——氯乙烯氧化物总量（氧化氯乙烯和氯乙 醛），并进行不同浓度下代谢物总量的多次重复模 拟，拟合得到代谢物总量与外暴露浓度变化的曲 线。结果如表5、图5所示。 从图5可以看出，PBPK模型的模拟结果很好地 验证了Watanabe等人[33]的实验数据。在1.4~5000ppm 的浓度范围内，本文的大鼠吸入氯乙烯的PBPK模型 能精确地预测氯乙烯在大鼠体内的代谢情况，并成 功地证实了氯乙烯代谢发生饱和的暴露浓度范围 （200-500ppm）。 表.5大鼠吸入氯乙烯后肝脏内代谢物浓度模拟值 外暴露浓度 /ppm 肝脏内代谢物 浓度/mg 外暴露浓度 /ppm 肝脏内代谢物 浓度/mg 1.4 0.04 400 2.86 5 0.15 500 2.93 10 0.30 600 3.00 20 0.60 700 3.05 30 0.89 800 3.10 40 1.17 900 3.14 50 1.42 1000 3.18 60 1.65 2000 3.46 70 1.85 3000 3.63 80 2.02 4000 3.76 90 2.15 5000 3.86 100 2.25 6000 3.95 200 2.63 7000 4.02 300 2.76 Published by Atlantis Press Copyright: the authors 181 Qian Zhang et al. 图5不同浓度下氯乙烯代谢物产生量的实验值与模拟值 图6 成人暴露于59、261 ppm 氯乙烯7.5 h后呼出气中氯乙烯浓度的模拟结果与实验测量值 实验数据资料来源： Watanabe, P. G., McGowan, G. R., Madrid, E. O., and Gehring, P. J.. Fate of 14C-vinyl chloride following inhalation exposure in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol, 1976(37): 49-59. 5.4 人体吸入氯乙烯的PBPK模型验证 Baretta等人[34]对成人暴露于氯乙烯后的生理药 代动力学反应进行了实验研究，并实际测量了暴露 结束后成人呼出气中氯乙烯的浓度值。Baretta等人 令实验对象暴露于实验控制下的氯乙烯暴露条件 下，分别暴露于59、261 ppm 氯乙烯7.5 h。工人首 先暴露3.5小时；然后他们离开到没有氯乙烯暴露的 区域吃午饭，大约为0.5hr； 后他们再回到氯乙烯 暴 露环 境 持续 4 小 时 （总 共暴 露 于氯 乙 烯 7.5 小 时）。 为了验证利用ERDEM软件得到的氯乙烯PBPK 模型模拟结果的准确性，本文对成人暴露于59、 261ppm氯乙烯7.5小时后呼出气氯乙烯浓度进行模 拟，在8.5小时到28小时之间重复多次模拟过程，形 成模拟值拟合曲线，结果如表6、图6所示。 表.6氯乙烯呼出浓度模拟值与实验值对比 时间 59ppm 261ppm 模拟值 /ppm 实验值 /ppm 模拟值 /ppm 实验值 /ppm 8.5 3.33 1.01 4.58 8.807 9.5 1.97 0.69 2.93 5.41 11.5 0.84 0.41 1.52 3.00 13.5 0.49 0.29 1.03 1.95 15.5 0.36 0.20 0.82 1.35 17.5 0.30 0.17 0.69 0.99 19.5 0.26 0.13 0.59 0.83 21.5 0.22 0.10 0.52 0.67 23.5 0.19 0.09 0.45 0.54 25.5 0.16 0.08 0.40 0.46 27.5 0.15 0.06 0.35 0.39 实验数据资料来源： Watanabe, P. G., McGowan, G. R., Madrid, E. O., and Gehring, P. J.. Fate of 14C-vinyl chloride following inhalation exposure in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol, 1976(37): 49-59. 如图6所示，当工人脱离氯乙烯暴露环境后，呼 出气中氯乙烯浓度随时间递增而降低，但达到28h 时，呼出气中仍含有少量氯乙烯。 将ERDEM软件模拟结果与Baretta等人得到的实 验数据[34]进行对比，结果由表6、图6可看出，由本 Published by Atlantis Press Copyright: the authors 182 图6 成人暴露于59、261 ppm 氯乙烯7.5 h后呼出气中氯乙烯浓度的模拟结果与实验测量值 实验数据资料来源： Watanabe, P. G., McGowan, G. R., Madrid, E. O., and Gehring, P. J.. Fate of 14C-vinyl chloride following inhalation exposure in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol, 1976(37): 49-59. 5.4 人体吸入氯乙烯的PBPK模型验证 Baretta等人[34]对成人暴露于氯乙烯后的生理药 代动力学反应进行了实验研究，并实际测量了暴露 结束后成人呼出气中氯乙烯的浓度值。Baretta等人 令实验对象暴露于实验控制下的氯乙烯暴露条件 下，分别暴露于59、261 ppm 氯乙烯7.5 h。工人首 先暴露3.5小时；然后他们离开到没有氯乙烯暴露的 区域吃午饭，大约为0.5hr； 后他们再回到氯乙烯 暴 露环 境 持续 4 小 时 （总 共暴 露 于氯 乙 烯 7.5 小 时）。 为了验证利用ERDEM软件得到的氯乙烯PBPK 模型模拟结果的准确性，本文对成人暴露于59、 261ppm氯乙烯7.5小时后呼出气氯乙烯浓度进行模 拟，在8.5小时到28小时之间重复多次模拟过程，形 成模拟值拟合曲线，结果如表6、图6所示。 表.6氯乙烯呼出浓度模拟值与实验值对比 时间 59ppm 261ppm 实验数据资料来源： Watanabe, P. G., McGowan, G. R., Madrid, E. O., and Gehring, P. J.. Fate of 14C-vinyl chloride following inhalation exposure in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol, 1976(37): 49-59. 如图6所示，当工人脱离氯乙烯暴露环境后，呼 出气中氯乙烯浓度随时间递增而降低，但达到28h 时，呼出气中仍含有少量氯乙烯。 将ERDEM软件模拟结果与Baretta等人得到的实 验数据[34]进行对比，结果由表6、图6可看出，由本 实验数据资料来源： Watanabe, P. G., McGowan, G. R., Madrid, E. O., and Gehring, P. J.. Fate of 14C-vinyl chloride following inhalation exposure in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol, 1976(37): 49-59. 如图6所示，当工人脱离氯乙烯暴露环境后，呼 出气中氯乙烯浓度随时间递增而降低，但达到28h 时，呼出气中仍含有少量氯乙烯。 将ERDEM软件模拟结果与Baretta等人得到的实 验数据[34]进行对比，结果由表6、图6可看出，由本 Internal Exposure Simulation 文方法得到的结果与实验测量值基本一致，说明利 用ERDEM软件可以较为准确的预测工人接触氯乙烯 后的代谢数据。 6. 结论与讨论 本文利用 USEPA 推荐的 PBPK 模型模拟软件 ERDEM计算人体内剂量值，用该软件模拟分析一定 暴露浓度下生物体内剂量。 具体阐述了对ERDEM的开发利用，建立了苯、 丁二烯、氯乙烯等多种不同人类明确致癌物的人 体、动物的PBPK模型，说明ERDEM在毒物种类、 不同生物体具有广泛的适用性、操作相对简便。 本文在进行化学毒物的内暴露模拟时，以血液 中毒物浓度的经时变化、血液中毒物一定时间内的 平均浓度、靶器官代谢物含量的经时变化、呼出气 毒物浓度的经时变化等多种输出结果形式，进行内 暴露表征。且模拟结果与前人文献中的实验结果进 行比较验证，均有较好的一致性，体现了ERDEM的 输出功能丰富、输出结果可靠。 本文采用的PBPK模型、各组织参数、人体参数 等均来自于文献数据，且由于国内相关数据较少， 数据大多来自于国外文献，存在种种不确定性，在 今后的研究中，还需进一步讨论利用本土化数据进 行研究，以期与实际情况更相符。 对致癌物进行内暴露研究对其健康风险评价有 着重要意义。在今后的研究中，还需进一步寻找化 学毒物的生物标志物，对生物标志物代谢进行模 拟，研究生物标志物与致癌效应之间的剂量反应关 系，从而进行职业健康风险评价。 参考文献 1. Andersen, M. E., Clewell, H. J., Gargas, M. L., Smith, F. A., and Reitz, R. H.. Physiologically-based pharmacokinetics and the risk assessment process for methylene chloride. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1987, 87: 185-205. 2. 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