REVIEW ARTICLE Medical and Health Science Journal, Vol.4., No.1, February 2020 PERBANDINGAN ANGKA KEKAMBUHAN BACTERIAL VAGINOSIS ANTARA TERAPI METRONIDAZOLE TUNGGAL DENGAN KOMBINASI METRONIDAZOLE DAN PROBIOTIK: METAANALISIS Risna Ardianti Mitavania*1, Azami Denas2 1 Departemen/SMF Obstetri Ginekologi RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya 2 Divisi Uroginekologi Rekonstruksi, Departemen/SMF Obstetri Ginekologi RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya *Correspondent Author: risnaardianti84@gmail.com ARTICLE INFO ABSTRAK Article history: Submitted: January, 20 2020 Received in revised form February,2020 Accepted: February, 26 2019 Tujuan: Membandingkan angka kekambuhan pengobatan Metronidazole tunggal dibandingkan kombinasi Metronidazole dan Probiotik pada Bacterial Vaginosis (BV). Metode: Pencarian data dilakukan pada database kedokteran (PUBMED, Cochrane Database) dengan menggunakan kata kunci: (1) bacterial vaginosis [judul] DAN (2) Metronidazole single THERAPY [judul] DAN Combination THERAPY Metronidazole and Probiotik [judul]. Kriteria inklusi: studi acak terandominasi, wanita BV usia reproduksi (18-50 tahun) dengan Nugent Score 7-10, intervensi yang diteliti Terapi Metronidazole tunggal dan terapi kombinasi Metronidazole dan probiotik, seluruh makalah terinklusi dapat diakses penuh, dan data dapat dianalisis secara akurat. Dilakukan perbandingan menggunakan analisis narasi dan meta-analisis (RevMan). Hasil: Didapatkan tiga studi sesuai kriteria inklusi. Pada studi Anukam 2006 disimpulkan bahwa angka kekambuhan BV pada kelompok terapi Metronidazole tunggal yaitu sebesar 17/65 (26,1%). Pada studi Bradshaw, angka kekambuhan BV pada kelompok Metronidazole tunggal sebesar 39/150 ( 26% ), sedangkan pada kelompok kombinasi sebesar 28/150 (18,67%). Pada studi Heczko, angka kekambuhan BV pada kelompok Metronidazole tunggal sebesar 15/81 (18,5 %) dan pada kelompok terapi kombinasi sebesar 22/73 (30,1%). Secara keseluruhan angka kekambuhan BV dengan terapi Metronidazole tunggal adalah 71/291 (24,3%) dibandingkan dengan terapi kombinasi sebesar 50/288 (17,36%). Kesimpulan: Secara keseluruhan angka kekambuhan BV dengan terapi terapi kombinasi Metronidazole dan Probiotik didapatkan perbedaan yang signifikan bila dibandingkan dengan terapi Metronidazole tunggal (Z = 2,04; p<0,04). Kata Kunci: Bacterial Vaginosis, Terapi tunggal Metronidazole, Terapi Kombinasi Metronidazole dan Probiotik, Angka kekambuhan @2020 Medical and Health Science Journal. 10.33086/mhsj.v4i1.1443 PENDAHULUAN Bacterial Vaginosis (BV) adalah infeksi vagina yang paling umum terjadi pada wanita usia reproduksi yang disebabkan pertumbuhan berlebihan bakteri anaerob dengan penurunan populasi Lactobacillus di vagina1. BV sering terdiagnosis pada wanita usia reproduksi dengan keluhan keputihan yang menggangu sehingga memeriksakan diri ke pusat kesehatan2. Untuk mendiagnosis BV ada berbagai metode, kriteria Amsel, Nugent skor, BV Blue Test maupun PCR3,4. Nugent Score dihitung jumlah dari Lactobacillus, Gardnella dan berbagai morfotipe bakteria perlapang pandang besar. Bila skor 0-3 (normal) 4-6 (BV Intermediate), dan 7-10 (BV definitif)3,5. Menurut Amsel (1983), BV ditegakkan bila didapatkan: cairan keputihan tipis keabuan, pH vagina > 4,5, clue cell (+) pada pewarnaan gram (sedikitnya 20% dari seluruh epitel pada sediaan basah), dan whiff test (+) yaitu apabila tes amin positif dimana sekret vagina berbau amis sebelum dan sesudah penambaah KOH Correspondence: Risna Ardianti Mitavania @2020 Medical and Health Science Journal. 10.33086/mhsj.v4i1.1443 Available at http://journal2.unusa.ac.id/index.php/MHSJ 6 mailto:risnaardianti84@gmail.com http://journal2.unusa.ac.id/index.php/MHSJ Medical and Health Science Journal, Vol.4., No.1, February 2020 7 10%6. Sedangkan BV blue test yaitu diteteskan BV blue vial (mengandung substrat kromogenik dari bakteri sialidase) selama 10 menit pada swab vagina. Dikatakan postif apabila berwarna biru kehijauan dan negative apabila berwarna kuning4. Terapi Lini Pertama BV menurut CDC, 20156 adalah Metronidazole oral 2x500 mg (selama 7 hari), Metronidazole gel 0,75% (5g intravagina) 1x1 selama 7 hari dan Clyndamycin cream 2% (5 g intravagina) sebelum tidur selama 7 hari. Sedangkan menurut Oduyebo 2009 terapi lini pertama BV adalah pemberian 1 mg Metronidazole oral atau Clindamycin cream pervaginam, Metronidazole gel pervaginal selama 5 hari dan semuanya mempunyai efek jangka pendek yang serupa7. Angka kekambuhan BV Jangka panjang setelah terapi Metronidazole oral selama 12 bulan adalah 58%8. BV terjadi dikarenakan ketidakseimbangan populasi mikroorganisme normal dengan pengurangan lactobasilus dan pertumbuhan berlebihan dari bakteria lain. Muncul konsep pendekatan terapi menggantikan kehilangan Lactobacillus menggunakan preparat probiotik yang akan menggantikan BV patogen. Terdapat hasil sedikit signifikan efisiensi terapi kombinasi Metronidazole dan probiotik dibandingkan Metronidazole tunggal pada BV9. Tujuan Tujuan penelitian ini untuk membandingkan angka kekambuhan BV antara pemberian terapi Metronidazole tunggal dibandingkan dengan kombinasi Metronidazole dan Probiotik. Manfaat Manfaat penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai acuan terapi BV secara klinis dengan melihat perbandingan angka kekambuhan yang terjadi antara pemberian terapi Metronidazole tunggal dibandingkan dengan kombinasi Metronidazole dan Probiotik. METODE Strategi Pencarian Data Pencarian literatur secara sistematis telah dilakukan dengan menggunakan PubMed dan Cochrane Database dalam rentang tahun 2000- 2019 untuk memperoleh studi terkait perbandingan angka kekambuhan BV antara pemberian terapi tunggal Metronidazole dibandingkan dengan terapi kombinasi Metronidazole dan Probiotik berupa studi acak terandomisasi (RCT/Randomized Controlled Trial). Pencarian data dengan menggunakan kata kunci: Bacterial Vaginosis, Single THERAPY Metronidazole, Combination THERAPY Metronidazole dan Probiotik. Duplikasi judul dihilangkan. Abstrak dari masing – masing jurnal dinilai sesuai dengan kriteria inklusi. Kriteria Inklusi Beberapa kriteria berikut telah digunakan dalam pemilihan: (1) studi acak terandominasi (RCT), (2) sampel pada jurnal: Wanita usia reproduksi (18-50 th) dengan diagnosis BV dengan hasil Nugent Score 7-10, (3) intervensi yang diteliti: Terapi Metronidazole tunggal, (4). Perbandingan : terapi Metronidazole dan probiotik, (5) Luaran : Angka kekambuhan dalam 30 hari, menggunakan Nugent score, (6) seluruh makalah terinklusi dapat diakses secara penuh, (7) data yang diperoleh dapat dianalisis secara akurat. Kriteria eklusi Kriteria ekslusi yang digunakan : (1) Hamil atau menyusui, (2) hipersensitif terhadap Metronidazole, (3) didapatkan Candida Vaginitis dan (4) menggunakan pembersih kewanitaan. HASIL DAN PEMBAHASAN Pencarian data di PubMed dan Cochrane library menghasilkan sebanyak 578 artikel. Dilakukan skrining berdasarkan kriteria inklusi yang telah dideskripsikan sebelumnya, didapatkan total 3 artikel yang terinklusi untuk metaanalisis. Proses skrining dan seleksi diilustrasikan menggunakan PRISMA flowchart (Gambar 1). Medical and Health Science Journal, Vol.4., No.1, February 2020 8 Gambar 1. Diagram alur proses seleksi studi menggunakan PRISMA flowchart Karakteristik studi yang terinklusi dan karakteristik studi penelitian dapat dilihat pada tabel 1 dan tabel 2. Tabel 1. Karakteristik Studi yang terinklusi Refere nsi Negara De sain studi Kriteria Inklusi Kriteria ekslusi Populasi (Mtz/Mt z+Prob) Interven si Comparis on Diagno sis BV Luaran Primer Anuka m et al 2006 Nigeria RCT  Wanita usia 18- 44 th  gejala BV  Nugent score 7- 10  BV blue test postif  hamil  menyusui  proses infamasi genital termasuk Penyakit menular seksual  menggunakan antibiotik sistemik atau pervaginal dalam dan selama 14 hari  hipersensitif metronidazole 65/60 Metron i dazole 2 x 500 mg (sd 7 hari) Metronid azole 2 x 500 mg (sd 7 hari) + Probiotik (Lactoba cillus GR1 + RC14) 2x1 selama 14 hari Nugent score + BV blue test positif 30 hari Bradsh aw et al 2012 Austral a RCT  wanita 18-50 th  gejala BV  Nugent score 7- 10  Amsel kriteria >3  HIV (+)  Hamil  Menyusui  program hamil  tidak berbahasa Inggris  bukan beralamat Australia 150/150 Metron i dazole 2 x400 mg (sd 7 hari) Metronid azole 2 x400 mg (sd 7 hari) + Probiotik (Lactoba cillus KS400) 1x1 pervagin am Nugent score 30 hari Medical and Health Science Journal, Vol.4., No.1, February 2020 9  tidak dapat menjauhi vaginal seks selama terapi selama 12 hari Heczko et al 2015 Polandi a RCT  -Wanita 18-50 th  Wanita eropa dg haid teratur dan riw BV berulang  -Nugent score 7- 10  -Amsel kriteria >3  tidak menggu nakan vaginal douche selama terapi  hamil / menyusui  hipersensitif thd metronidazole  Candida vaginitis  perdarahan genetalia tanpa sebab yang jelas  Imunodefisien si  Diabetes  Sakit mental  keganasan  kontrasepsi mekanik (diafragma, IUD, hormonal vaginal ring  menggunakan preparat oral hormonal  berpartisipasi dalam penelitian lain 30 hari sebelumnya  menggunakan antibiotik dg alasan lain  terjadwal operai atau Masuk Rumah sakit 81/73 Metron i dazole 2 x 500 mg (sd 7 hari) Metronid azole 2 x 500 mg (sd 7 hari) + Probiotik 2 x1 selama 14 hari Nugent score 31 hari Tabel 2. Karakteristik Studi Penelitian Penelitian Randomisasi Allocation concealment Blinding Anukam et al 2006 Menggunakan program komputer yang disiapkan oleh pihak farmasi Subyek penelitian diberikan koding nomer dan preparat Metronidazole dan Probiotik disiapkan daam kontainer yang berkode nomer oleh pihak farmasi Peneliti maupun subyek penelitian tidak mengetahui preparat yang diberikan pada setiap subyek Bradshaw et al 2012 Menggunakan urutan yang terkomputerisasi Subyek penelitian diberikan nomer yang didapatkan secara komputerisasi, subyek mendapat kotak tersegel Peneliti, subyek penelitian, perawat pemberi kode dan petugas mikroskopik tidak mengetahui Medical and Health Science Journal, Vol.4., No.1, February 2020 10 yang tidak diketahui isinya, dan subyek diintruksikan membuka kotak tersebut di rumah preparat yang diberikan pada setiap subyek Heczko et al 2015 Randomisasi menggunakan blok yang terbagi menjadi 2 perlakuan Subyek penelitiian yang telah mendapat terapi antibiotik 2x1 selama 7 hari terbagi secara acak (blok randomisasi) dibagi menjadi 2 lengan studi. Subyek diberikan probiotik atau placebo dlm bentuk kapsul Peneliti maupun subyek penelitian tidak mengetahui preparat yang diberikan pada setiap subyek Meta-analisis disusun menggunakan Review Manager (RevMan) versi 5.3. (Cochrane Collaboration, Oxford, UK). Gambar 2. Kesimpulan stratifikasi risiko bias pada seluruh artikel dalam metaanalisis Gambar 3. Penilaian risiko bias penulis terhadap artikel terinklusi Incomplete outcome data dari penelitian ini dikarenakan pada salah satu penelitian (Heczko 2015) menganalisis efikasi terapi secara per protokol. Sehingga tidak semua yang terinklusi dianalisis. Medical and Health Science Journal, Vol.4., No.1, February 2020 11 Gambar 4. Forest plot menampilkan angka kekambuhan pengobatan Metronidazole tunggal dibandingkan kombinasi Metronidazole dan Probiotik pada Bakterial Vaginosis Dari gambar 4 dapat dilihat bahwa pada studi Anukam 2006 didapatkan bahwa angka kekambuhan BV pada kelompok terapi Metronidazole tunggal yaitu sebesar 17/60 (28,3%)10. Pada studi Bradshaw, angka kekambuhan BV pada kelompok Metronidazole tunggal sebesar 39/150 ( 26% ), sedangkan pada kelompok kombinasi sebesar 28/150 (18,67%)9. Pada studi Heczko, angka kekambuhan BV pada kelompok Metronidazole tunggal sebesar 15/81 (18,5 %) dan pada kelompok terapi kombinasi sebesar 22/73 (30,1%)11. Secara keseluruhan angka kekambuhan BV dengan terapi Metronidazole tunggal adalah 71/291 (24,3%) dibandingkan dengan terapi kombinasi sebesar 50/288 (17,36%). Secara keseluruhan angka kekambuhan BV dengan terapi Metronidazole tunggal dibanding terapi kombinasi Metronidazole dan Probiotik berbeda signifikan sebesar Z = 2,04 (p<0,04) . Gambar 5. Forest plot menampilkan Odds Ratio angka kekambuhan pengobatan Metronidazole tunggal dibandingkan kombinasi Metronidazole dan Probiotik pada Bakterial Vaginosis Gambar 5 menunjukkan bahwa dari studi Anukam 2006 disimpulkan bahwa Odds Ratio angka kekambuhan BV pada kelompok terapi Metronidazole tunggal yaitu sebesar 52,7910. Pada studi Bradshaw didapatkan Odds Ratio sebesar 1,538. Sedangkan pada studi Heczko, didapatkan Odds Ratio sebesar 0,5311. Secara keseluruhan Odds ratio angka kekambuhan BV dengan terapi Metronidazole tunggal dibandingkan dengan terapi kombinasi sebesar 1,78 berbeda signifikan dengan Z=0,78 (p=0,43). KESIMPULAN Pada metaanalisis yang dilakukan terhadap tiga studi RCT, secara keseluruhan didapatkan perbedaan yang signifikan (p<0,04) terhadap angka kekambuhan BV yang Medical and Health Science Journal, Vol.4., No.1, February 2020 12 dilakukan terapi kombinasi (Metronidazole dan Probiotik) bila dibandingkan terapi Metronidazole tunggal. DAFTAR PUSTAKA 1. Bitew A, Abebaw Y, Bekele D and Mihret A. 2017. Prevalence of Bacterial Vaginosis: and Associated Risk Factor among Women Complaining of Genital Tract Infection. International Journal of Microbiology. Vol 2017 p 1-8 2. Jesper V, Crucciti T, Joris M., et al.2014. Prevalence and Correlates of Bacterial VAginosis in Different Sub-Population of Women in Sub-Saharan Africa: A Cross- Sectional Study. Plos One; vol 9 (10) p 1- 16 3. Reiter S and Kellogg S. 2019. Bacterial Vaginosis: A Primer for Clinicians Postgraduate Medicine, 131:1, 8-18 4. Kampan NC, Suffan SS, Ithin NS., et al. 2011. Evaluation of BV Blue Test Kit for The Diagosis of Bacterial Vaginosis. Elsevier. Vol (2) p 1-5 5. Courtney P, Niccle MG, Amanda L. 2017. Relationship between Nugent Score and Vaginal Exfoliation. Public Library of Science. 12 (5). p 1-27 6. CDC. 2015. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines-Bacterial Vaginosis 7. Vujic G, Jajac Knez A, Despot Stefanovic V, Kuzmic Vrbanovic V: 2013. Efficacy of orally applied probiotic capsules for bacterial vaginosis and other vaginal infections: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 8. Bradshaw, S, et al, 2012. Efficacy of Oral Meronidazole with Vaginal Clindamycin or Vaginal Probiotic for Bacterial Vaginosis: Radomised Placebo-Controlled Double- Blind Trial. Plos One. April (2012) vol 7. e34540 1. 9. Tan H., et al, 2017. Effect of Metronidazole combined probiotics over metronidazole for the treatment of bacterial vaginosis: a meta– analiysis of randomized clinical tials. Arch Gynecol Obstet. 10. Anukam, K. et al, 2006. Augmentation of antimicrobial therapy of bacterial vaginosis with oral Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14: randomized, double blind, placebocontrolled trial. Science direct. Microbes and Infection 8 (2006) 1450-1454 11. Heczko, B., et al, 2015. Supplementation of standard antibiotic therapy with oral probiotics for bacterial vaginosis and aerobic vaginitis: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. BMC Women;s Health. 15: 115