key: cord-020736-zph4nv75 authors: gehanno, j.-f. title: le médecin du travail en milieu hospitalier face aux risques biologiques émergents, hors pandémie grippale date: 2008-04-29 journal: nan doi: 10.1016/j.admp.2008.03.025 sha: doc_id: 20736 cord_uid: zph4nv75 nan l ' agence européenne pour la sécurité et la santé au travail (osha eu) définit un risque biologique émergent comme un risque à la fois nouveau et en augmentation [1] . cela se rencontre si l'agent biologique est d'apparition récente ou s'il s'est adapté à l'homme, si les voies de contamination ont changé ou si l'évolution des connaissances scientifiques ou de la perception sociale rend inacceptable une situation déjà ancienne. une récente étude de l'osha eu, menée selon une méthode delphi avec l'avis de 188 experts de 24 pays européens, a identifié, par ordre décroissant, sept principaux risques émergents [1] . le premier concerne les risques professionnels liés à une nouvelle pandémie. les épisodes récents de severe acute respiratory syndrome (sars), avec une atteinte forte des soignants, les cas d'infection à virus influenza a/h7n7 de personnels d'élevage de volailles et de vétérinaires [2] , les préoccupations actuelles autour du virus influenza aviaire h5n1 ou les cas réguliers, réels ou suspectés, de fièvres virales hémorragiques montrent la réalité de cette thématique. les deux principales catégories professionnelles l'osha eu définit un risque biologique les plus concernées par ces risques émergents sont les personnes en contact avec les animaux, la plupart de ces risques étant des zoonoses, et les personnels de soins, qui prennent en charge les patients atteints. les zoonoses étant traitées ailleurs dans cette session, nous nous intéresserons spécifiquement aux risques en milieu hospitalier et au rôle du médecin du travail dans ce contexte. le deuxième risque concerne l'émergence des agents biologiques résistants aux agents anti-microbiens, qui est devenue, pour certains germes, un nouveau problème de santé publique. ces germes ne sont, en général, pas plus transmissibles que les souches non résistantes, mais génèrent des infections plus complexes à prendre en charge. les deux principaux exemples sont les staphylocoques résistants à la méthicilline et les mycobactéries multirésistantes. le troisième élément concerne les limites actuelles de l'évaluation des risques biologiques en pratique et, en particulier, celles de l'évaluation des expositions. l'évaluation réelle, autre que purement qualitative, des risques biologiques n'en est encore qu'à ses balbutiements. l'absence de standardisation des méthodes de prélèvement des germes, les difficultés de leur identification, en particulier par les méthodes bactériologiques conventionnelles, et l'absence de connaissance des relations doses réponse pour la quasitotalité des agents biologiques en sont les principales causes. cela se manifeste notamment par la quasi-inexistence de valeurs limites d'exposition pour les agents biologiques. le quatrième concerne le manque d'information et de formation des salariés vis-à-vis des risques biologiques. les autres risques émergents identifiés par l'osha eu sont les endotoxines, l'exposition aux moisissures dans l'air intérieur et les risques professionnels liés au traitement des déchets. ils concernent, toutefois, moins le milieu hospitalier. face à ces risques émergents, les médecins du travail ont un double rôle de vigilance et d'action. la vigilance doit s'exercer sur l'état de santé de la population des soignants et sur les données de la littérature. l'apparition chez les soignants de pathologies inhabituelles ou l'augmentation du nombre de cas d'une pathologie e-mail : jean-francois.gehanno@univ-rouen.fr. toutefois, les modes de contamination potentiels des soignants sont limités et déjà connus, pour les agents biologiques conventionnels ou non conventionnels. le respect des mesures de précaution valables pour la grande majorité de ces germes doit donc permettre, au moins partiellement, de gérer ces risques émergents. le lavage des mains permet de limiter les infections digestives mais également les infections transmises par voie respiratoire [3] . obtenir des soignants qu'ils portent un masque lorsqu'ils sont en contact avec un patient qui tousse permet de limiter les risques de contamination par la coqueluche ou la grippe, mais également d'autres germes transmissibles par voie respiratoire. il a ainsi été montré que les mesures mises en place à l'occasion de l'épidémie de sars à hong-kong en 2003, associant, notamment, la limitation des contacts sociaux, le port de masque par la population, le lavage des mains, l'utilisation d'un mouchoir pour tousser ou éternuer, avait entraîné une diminution des virus transmissibles par voie respiratoire en général [4] . de la même façon, la prévention des accidents exposant au sang permet de réduire le risque de contamination par le vih, qui fut un risque émergent, mais également des germes à dissémination hématogène. enfin, la prévention de la transmission de la tuberculose est également de nature à réduire le risque de contamination par une mycobactérie multi résistante. european agency for safety and health at work. experts forecast on emerging biological risks related to occupational safety and health. luxembourg: office for official publications of the european communities transmission of h7n7 avian influenza a virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the netherlands handwashing and respiratory illness among young adults in military training respiratory infections during sars outbreak gehanno archives des maladies professionnelles et de l key: cord-356227-5bxtjcie authors: bobossi serengbe, g.; gody, j.-c.; fioboy, r.; nakoune, e. title: étiologie virale des infections respiratoires aiguës de l’enfant à bangui date: 2015-03-31 journal: archives de pédiatrie doi: 10.1016/j.arcped.2014.11.005 sha: doc_id: 356227 cord_uid: 5bxtjcie nan les virus représentent 80 à 90 % des agents infectieux en cause dans la symptomatologie initiale des infections respiratoires aiguës (ira) de l'enfant [1] . ils sont responsables d'infections respiratoires hautes (rhinite, laryngotrachéite) mais aussi basses (bronchite, bronchiolite, pneumopathie), potentiellement graves. l'incidence annuelle des pneumonies communautaires chez l'enfant de moins de cinq ans est de 34 à 40 cas pour 1000, bien supérieure à celle observée chez l'adulte [2] . le diagnostic étiologique des ira permet d'optimiser la prise en charge thérapeutique en aidant notamment à la décision d'instaurer ou de poursuivre un traitement antibiotique. cependant, la faible connaissance dans les pays en voie de développement de la responsabilité des virus dans les ira rend difficile cette démarche clinique. le but de cette étude était de déterminer la part des virus dans les infections respiratoires des enfants de moins de cinq ans. l'étude a été menée du 1 er janvier au 30 juin 2013 dans trois sites : l'hôpital de référence et deux centres pédiatriques périphériques de bangui et a porté sur des enfants âgés de moins de 5 ans présentant une fièvre supérieure ou égale à 38 8c avec une toux ou d'autres symptômes évocateurs d'une infection respiratoire évoluant depuis moins de sept jours. le diagnostic d'ira haute ou basse a été fait sur la base d'arguments cliniques pour tous les enfants reçus en consultation et inclus dans l'étude. étaient classés comme ayant une ira haute les enfants qui présentaient les signes cliniques suivants : toux, rhinorrhée, obstruction nasale, fièvre et ronflements. étaient classés comme ayant une ira basse tous les enfants qui présentaient : toux, fièvre, dyspnée, douleurs thoraciques, signes en foyer à l'auscultation et à la radiographie pulmonaire. tous les enfants présentant des signes cliniques d'ira accompagnés de fièvre étaient traités par antibiotiques à large spectre et cette conduite était réajustée en fonction de l'évolution clinique. avant la prescription de l'antibiotique, le diagnostic rapide du paludisme était obligatoire. pour chaque enfant les données démographiques et cliniques ont été relevées et deux prélèvements ont été réalisés par écouvillonnage nasal et pharyngé. le diagnostic virologique a été effectué à l'institut pasteur de bangui. la technique d'amplification génique en temps réel (qpcr) a été utilisée pour la recherche des virus grippaux et tous les échantillons négatifs ont été analysés en rt-pcr multiplex pour la recherche simultanée des autres virus respiratoires. un total de 361 enfants avec ira a été inclus dans l'étude. les principaux signes cliniques observés comportaient la toux l'utilisation récente des méthodes de biologie moléculaire a permis d'améliorer considérablement la sensibilité de la détection de virus dans les infections respiratoires [3] . certains auteurs ont rapporté que le rhinovirus était responsable d'une faible proportion des viroses respiratoires [4, 5] . cependant, la fréquence des rhinovirus était très élevée dans notre étude, ce qui corrobore les résultats d'autres auteurs qui ont montré que les rhinovirus étaient les virus les plus fréquemment isolés dans les infections respiratoires chez les enfants de moins de 5 ans [6, 7] . à l'inverse, le vrs reconnu comme l'agent étiologique principal des ira du nourrisson a été trouvé dans une faible proportion [6] . les différences de prévalence d'infection à vrs observées pourraient être liées aux différentes techniques de diagnostic utilisées dans chaque étude. les virus ont été diagnostiqués tout au long de la période d'étude et la distribution mensuelle des cas a montré un pic de circulation des virus au cours du mois de mai, ce qui correspond au début de la saison pluvieuse où le taux d'humidité est élevé. la principale limite de notre étude est le manque d'analyses bactériologiques qui nous auraient permis de diagnostiquer, notamment des cas de co-infection. les virus représentent une proportion importante des causes d'ira de l'enfant en république centrafricaine. cette étude permet de sensibiliser sur l'importance d'un diagnostic étiologique approprié dans les ira de l'enfant afin d'orienter la prise en charge thérapeutique. les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article. profil évolutif de l'anémie grave due au paludisme chez les enfants congolais pattern and outcome of severe malarial anemia in congolese children j.-r. mabiala-babela a, * ,b , l.c. ollandzobo ikobo a,b , e.r . nika a,b , b.-g. diatewa a,b , g. moyen a,b a service de pédiatrie-nourrissons, chu de brazzaville, bp 32, brazzaville, congo b département de médecine, faculté des sciences de la santé, université marien ngouabi, brazzaville, congo le paludisme dans sa forme grave a fait l'objet de plusieurs travaux abordant aussi bien les aspects épidémiologiques que cliniques et thérapeutiques [1, 2] . dans sa forme anémique, il se singularise par les difficultés de prise en charge inhérentes aux dysfonctionnements rapportés dans les hôpitaux des pays en développement. d'autre part, la physiopathologie de cette forme explique certaines de ses particularités. ce travail se propose de décrire les aspects évolutifs du paludisme grave dans sa forme anémique. une étude prospective a été conduite du 1 er septembre 2012 au 31 août 2013 dans le service de pédiatrie du centre hospitalier universitaire (chu) de brazzaville. cette étude a concerné les enfants de moins de 5 ans admis pour anémie sévère due au paludisme tel que défini par l'organisation mondiale de la santé (oms) [3] . tous les enfants qui présentaient des antécédents d'hémoglobinopathies, ceux dont l'anémie était associée à d'autres formes du paludisme grave et ceux dont la recherche d'hématozoaires par goutte épaisse était négative ont été exclus. le traitement a reposé sur l'administration des sels de quinine en perfusion ou des dérivés de l'artémisinine. les transfusions sanguines ont fait appel aux culots érythrocytaires conformément aux règles transfusionnelles. pour les enfants ayant eu une numération formule sanguine (nfs) avant la transfusion, la dose de sang à transfuser a été calculée selon la formule : (hémoglobine souhaitée -hémoglobine du malade) â poids en kg â 3. chez les autres, le volume de sang à transfuser était de 20 ml/kg. au total, 816 enfants ont été hospitalisés pour paludisme pendant la période d'étude. il s'agissait d'un paludisme grave dans sa forme anémique dans 452 cas, et chez 341 enfants, ce paludisme grave dans sa forme anémique était isolé. l'âge moyen à l'admission était de 21,3 ae 17,7 mois et le délai d'admission moyen de 5,3 ae 1,7 jours. l'appréciation de l'état nutritionnel a révélé un bon état dans 269 cas (78,9 %), une insuffisance pondérale dans 53 cas (15,5 %) et une surcharge pondérale dans les autres cas. parmi les 341 enfants de cette étude, 269 ont bénéficié d'une nfs avant la transfusion. les caractéristiques hématologiques à l'admission sont présentées dans le tableau i. l'anémie était hypochrome microcytaire dans 92 cas (34,2 %) et normochrome normocytaire dans les viroses respiratoires de l'enfant community-acquired pneumonia in children diagnostic virologique des infections respiratoires basses de l'enfant rhinoviruses in britain 1963-1973 rhinovirus infections in tecumseh, michigan: frequency of illness and number of serotypes recovery from infants with respiratory illness of a virus related to chimpanzee coryza agent (cca) acute respiratory illness in an american community. the tecumseh study e-mail : enakouney@gmail 0929-693x/ß key: cord-020707-m8y0jhv5 authors: bourée, p. title: maladies exotiques : maladies émergentes du xx(e) siècle date: 2008-01-03 journal: antibiotiques (paris) doi: 10.1016/s1294-5501(04)94267-7 sha: doc_id: 20707 cord_uid: m8y0jhv5 nan considérées comme sujets de curiosité voire d'étonnement, il y a encore à peine un siècle en europe, les maladies dites « exotiques » ont suscité un intérêt rapidement croissant dans tous les pays tempérés. de nombreux facteurs expliquent un tel phénomène. en effet, au xix e siècle, les séjours outre-mer étaient l'apanage de quelques missionnaires, explorateurs et militaires, et les pathologies qu'ils contractaient étaient traitées soit sur place, soit en france dans les centres spécialisés comme les hôpitaux militaires ou quelques hôpitaux civils orientés vers les maladies infectieuses comme par exemple les hôpitaux parisiens claude-bernard ou pasteur. ces deux hôpitaux ont fermé leurs portes, courant xx e siècle, mais la prévalence des maladies infectieuses et en particulier tropicales n'a pas diminué pour autant, bien au contraire. pourtant, vers le milieu du xx e siècle, les infectiologues étaient optimistes. de nombreux médicaments antibiotiques et antiparasitaires étaient efficaces et semblaient pouvoir faire régresser la plupart des infections. l'oms envisageait la possibilité d'éradiquer un certain nombre de maladies comme la variole, la poliomyélite [1] , la dracunculose [2] et le paludisme. le corps de santé militaire avait d'ailleurs beaucoup oeuvré dans le dépistage et le traitement des affections tropicales. mais, seule, en fait, la variole a été éradiquée. en effet, il a vite fallu déchanter, car sont apparues d'une part des résistances aux médicaments anti-infectieux et d'autre part des nouvelles maladies : les fièvres hémorragiques tropicales, l'ulcère de buruli, le sida, la maladie de lyme, l'encéphalite spongiforme bovine (ou « maladie de la vache folle ») [3] et tout récemment le sras [4] . est-ce la nature qui se joue des découvertes de l'homme, ou le « génie épidémique » qui joue avec l'homme, comme le prévoyait déjà charles nicolle, prix nobel 1928 ? par ailleurs, les voyages outre-mer sont devenus très communs et fréquents (environ 8 millions d'européens vont dans le tiers-monde chaque année) pour des raisons touristiques, familiales ou professionnelles, en métropole, le nombre de sujets originaires de pays tropicaux est important, d'autant plus que les conflits militaires sur un fond de problèmes politiques et économiques sont multiples et récurrents dans ces zones, dégradant d'autant les infrastructures sanitaires des pays concernés. la pharmacopée antiparasitaire a fait d'énormes progrès ces dernières années, avec la mise sur le marché de médicaments proches du médicament « idéal » selon l'oms, c'est-à-dire efficaces, bien tolérés, ayant un large spectre d'activité et en prise unique, comme le praziquantel, l'ivermectine ou l'albendazole. en échange, les études concernant les vaccins contre les maladies parasitaires ont échoué, malgré les résultats intéressants de l'équipe d'a. capron (lille) [5] sur la bilharziose, ou plus discutables de m. pattaroyo (colombie) sur le paludisme, mais les recherches continuent [6] . cependant, si certaines maladies tropicales régressent, comme la lèpre [7] ou la dracunculose, d'autres progressent comme le sida (dont 95 % des patients se trouvent en pays tropical) avec son cortège d'affections opportunistes bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires comme les leishmanioses [8] . la bilharziose s'étend parallèlement à l'extension des cultures et des besoins de l'irrigation. la trypanosomose humaine africaine (ou maladie du sommeil), a été reléguée dans la profondeur des forêts, après la démonstration de l'efficacité des équipes mobiles créées par jamot. mais elle réapparaît en force dans de nombreux pays africains, y compris dans les villes [9] malgré les travaux de l'ird (institut de recherche pour le développement, ex-office de la recherche scientifique et technique outre-mer ou orstom) ou de l'oceac (organisation de coordination pour la lutte contre les endémies en afrique centrale, dont le siège est à yaoundé), et sa prévalence atteint aujourd'hui celle de 1920 : quel recul catastrophique ! mais les équipes médicales repartent à l'assaut de ce fléau [10] . le paludisme ne s'étend pas en surface, mais pose un autre problème : celui de la diffusion de la chimiorésistance du plasmodium aux différents antipaludiques. en effet, la chloroquino-résistance, limitée à l'amazonie et à l'asie du sud est au milieu du siècle dernier, s'est étendue à toutes les zones d'endémie, nécessitant le recours à de nouvelles molécules, comme l'artémisinine, qui est d'ailleurs une plante utilisée en chine depuis plus de 2000 ans contre les fièvres. de même, les nouveaux produits antipaludiques disponibles sont des associations de molécules avec le but de retarder l'apparition des résistances [11] . et, à défaut d'éradication, l'oms doit se résoudre maintenant à surveiller l'extension de la chimiorésistance, et voudrait faire reculer le paludisme : « roll back malaria » : tel est le nouveau cri de guerre de l'oms… espérons qu'il sera plus efficace que les mesures précédentes [12] . malgré les progrès thérapeutiques, la morbidité et la mortalité des affections parasitaires restent toujours très importantes actuellement. quelques statistiques annuelles de l'oms sont éloquentes : paludisme 300 à 400 millions de malades et 1 à 2 millions de décès, ascaridiose 1 milliard de sujets infestés (dont 20 000 décès), ankylostomose 900 millions de sujets infestés (dont 60 000 décès), amibiase 400 millions de sujets infestés (dont 30 000 décès), bilharziose 200 millions dont 500 000 décès [5] . et pourtant, ces affections seraient évitables en luttant contre le péril fécal et les transmissions vectorielles. mais ces principes élémentaires sont rarement respectés, soit par ignorance, soit par coutumes ancestrales locales difficiles à modifier. aussi, n'est-il pas étonnant de constater que plus de la moitié des voyageurs des zones tropicales ont un problème de santé soit sur place, soit au retour. ainsi, les maladies tropicales et parasitaires en particulier sont-elles devenues très communes avec la multiplicité des échanges entre les pays tempérés et les régions tropicales, et en dehors des cas particuliers, ne sont plus réservées aux spécialistes. tout médecin peut désormais être confronté aux conseils de prévention (vaccinations, chimioprophylaxie, hygiène de vie sur place) ou aux pathologies du retour. etant donné le peu d'heures d'enseignement consacrées dans les facultés à ce domaine, il est important et nécessaire que les revues médicales compensent cela en consacrant de plus en plus d'articles à ces pathologies, appelées parfois « exotiques », mais qui devraient plutôt être considérées comme des maladies d'importation qui vont devenir de plus en plus fréquentes. bientôt l'éradication mondiale de la poliomyélite dracunculiasis (guinea worm disease) and the eradication initiative the epidemics of bovine spongiform encephalopathy and variant creutzfeldt-jakob disease : current status and future prospects severe acute respiratory syndrome vaccine development against schistosomiasis from concepts to clinical trials progress with new malaria vaccines leprosy elimination : track record and prospects visceral leishmaniasis in those infected with hiv : clinical aspects and other opportunistic infections l'épidémiologie de la trypanosomiase humaine africaine : une histoire multifactorielle complexe situation de la maladie du sommeil en prophylaxie et traitement du paludisme : problèmes, récents développements et perspectives roll back malaria : technically feasible or just politically correct ? key: cord-356279-wbo54x7g authors: mallay, d. title: covid-19, éthique et confraternité: un nouveau conflit de valeurs ? date: 2020-07-10 journal: nan doi: 10.1016/j.npg.2020.07.001 sha: doc_id: 356279 cord_uid: wbo54x7g nan covid-19, ethics and fraternity: a new conflict of values? médecin coordonnateur -centre hospitalier de tournus m.coordo@ch-tournus.fr l'épidémie de covid-19 qui vient de toucher notre pays pose de multiples questions éthiques et déontologiques. comment les spécialités médicales non rattachées directement aux domaines de la réanimation ou de l'infectiologie ont-elles pu être aussi ignorées pendant la durée de l'épidémie du sars-cov2 ? quel fut l'espace de parole de la gériatrie pourtant aux premières loges des conséquences de cette contagion ? par voie de conséquences, comment la compassion envers les personnes âgées en situation de fragilité a-t-elle pu s'évanouir dans l'esprit des plus hautes instances de santé française et des collègues réanimateurs ou urgentistes ? les gériatres, et particulièrement ceux travaillant en ehpad, ont vu en un trimestre (du 22 mars, date d'entrée dans le confinement -plan d'urgence sanitaire, au 22 juin, date de libération du confinement) [1, 2] leur parole médiatique étouffée. le champ sur lequel ils ont fondé leurs valeurs, celles du respect de la personne, de ses droits et de la bientraitance (charte des droits et libertés de la personne âgée en situation de handicap ou de dépendance) [3] , s'est effondré au fil des décisions prises, tant par les spécialistes que par les politiques (trop) à l'écoute de ces derniers. indéniablement l'épidémie de covid-19 a bouleversé les visions éthique et déontologique telles que nous les connaissions. l'article de hazif-thomas [4] rappelle à juste titre nos devoirs à ce sujet. mais les orientations administrativo-médicales sélectives jugées en situation aiguë ne nous conduisent-elle pas dans un mur d'inhumanité et dans un clivage entre médecins issus de formations différentes ; l'un et l'autre étant peut-être liés ? lorsque a débuté ce syndrome viral inconnu de tous, la plupart des services de réanimation, premiers concernés, se sont vus « débordés » par l'ampleur du phénomène et la gravité des patients touchés. les spécialistes ont immédiatement envisagé une stratégie de prise en charge susceptible de faire bénéficier aux patients de soins particulièrement lourds. comme le précisait la docteur ricard-hibon [5] , présidente de la société française de médecine d'urgence (sfmu) dans une tribune, "dans les situations de crise, nous n'admettons pas tous les patients en réanimation. c'est le cas des personnes avec un projet de vie engagé sur le court terme. mieux vaut laisser une personne de 80 ans s'éteindre tranquillement que de lui imposer le lourd processus de réanimation ». cette conception a été largement partagée avec la sfar (société française d'anesthésie et de réanimation) ainsi qu'avec la srlf (société de réanimation de langue française), qui ont publié des recommandations [6] en ce sens. les critères de sélection portant essentiellement sur l'état de fragilité de la personne, jugée à l'échelle clinical frailty scale (cfs) [7, 8, 9] basée sur l'âge, l'état cognitif et la comorbidité. sans remettre en cause leurs compétences et les difficiles décisions que ces réanimateurs ont dû prendre, il semble qu'avec recul ces choix aient été opérés de façon unilatérale. ils ont exprimé sur la plupart des chaînes d'infos une conception unique (inique ?) de l'épidémie. ils ont occupé le terrain de l'image de « sauveurs », de combattants du pire, en d'autres termes ont effacé l'existence de leurs collègues et des gériatres en particulier. comment ces décisions venues d'un seul domaine de la médecine ont-elles pu ignorer les autres ? comment cette ségrégation manifeste a-t-elle pu être relayée par les médias sans que personne ne s'en offusque ? alors que la plupart des services de médecine ou de chirurgie étaient « réquisitionnés » pour les patients covid ; les malades cardiaques, oncologiques, etc. n'existant plus. quels messages pouvaient apporter les autres spécialistes puisque seules les problématiques de réanimations étaient présentables. aucun n'a pu parler des limites de ce dictat, écrasés par une pensée dominante et simplificatrice de la médecine, perçue comme une médecine de guerre ! la force médiatique de ce cataclysme a emporté toute notion de justice devant l'accès aux soins ou du moins toute notion essentielle de dialogue entre collègues de disciplines différentes. c'est la capacité d'aspiration des médias qu'il faudra peut-être interroger. l'ignorance d'avis de confrères dans de telles situations est-elle une question déontologique ? aucun des articles du code de déontologie médicale n'existe à ce sujet. la déontologie si elle a prévu le comportement d'un médecin pour son patient dans le cadre de la santé publique, n'a pas prévu l'équilibre nécessaire entre l'ensemble des médecins et encore moins en situation de crise sanitaire ! peut-être faudra-t-il un jour réfléchir sur une vue systémique de notre profession, balkanisée dans ces circonstances. d'autant que les décisions prises en haut lieu ont immiscé une vision clivante de la société, avec des jeunes qui ont droit de vivre et d'accéder aux soins et les personnes âgées dont la fragilité ne leur permettra pas d'y avoir accès. il ne s'agit pas d'un phénomène nouveau. tout gériatre d'ehpad savait déjà que les services des urgences agissaient à minima, parfois même déclinant des soins du grand âge. nous savions que les personnes âgées n'étaient pas les bienvenues aux urgences, mais la situation du covid-19 a marqué au fer rouge leur interdiction d'y entrer. est-ce à dire que les questions éthiques n'ont pas été soulevées ? quelques associations défendant les personnes âgées ont agi auprès du conseil d'etat pour dénoncer l'iniquité de ces choix et demander un égal accès aux soins, mais ce dernier les a déboutés sans l'ombre d'un procès lors d'une séance publique du 2 avril [10] , le juge considérant qu'il n'est « pas établi de manière générale » que les hôpitaux refusent « l'admission dans leurs services des personnes résidant en ehpad » ! le conseil national d'ethique (ccne) [11] a réitéré, pour sa part, les grands principes de la démarche éthique. au coeur du problème, sollicité sur la situation des ehpad, le ccne s'est réuni le 12 mars. il a reproduit une copie des règles antérieures « les décisions qui seront prises, quelle qu'en soit la nature, doivent répondre à l'exigence fondamentale du respect de la dignité humaine ». il propose, sans s'offusquer de la situation des anciens, d'envisager des solutions innovantes permettant d'éviter la rupture du lien intergénérationnel. mais ces solutions étaient sous la responsabilité du directeur d'établissement, lui-même devant répondre au cadre légal imposé par ses tutelles. les médecins généralistes n'ont pas été applaudis, pourtant le cnom (conseil national de l'ordre des médecins) comme les associations de médecins libéraux ont tenté de faire entendre leur voix, les risques qu'ils courraient et les décès que l'on peut aujourd'hui observer [12] . la question posée au gériatre fut alors de choisir entre une approche innovante (hors cadre de la responsabilité) mais humaine ou une approche sanitaire réglementaire mais inhumaine. la crise a accentué logiquement les lieux de fragilité, ehpad, maisons d'accueil spécialisées (mas), domicile, etc. les équipes de soins palliatifs intervenant en ehpad avaient demandé d'établir la liste des personnes susceptibles de bénéficier de soins de réanimation. les critères d'acceptation étaient des gir supérieurs à 4, un âge inférieur à 80 ans, pas de comorbidité… ainsi aucun des résidents d'ehpad n'avait de ticket d'entrée aux centres hospitaliers [13] ! puis les politiques entraînés dans ce tsunami médical ont emboîté le pas des spécialistes en fermant ces structures et en laissant les personnes âgées seules en chambre, loin de leurs proches, devant des soignants masqués et les abordant avec une juste distance. le prix à payer se voit aujourd'hui avec de nombreux syndromes de glissement. pour évaluer les conséquences de ce confinement le chu de grenoble coordonne une étude sur les impacts de la maladie chez les plus de 70 ans. pourra-t-on mesurer la colère irréparable et la douleur ineffaçable des familles ? quid de l'image des ehpad ? je passe ici sous silence les décès par covid pour lesquels les familles n'ont même pas pu voir leurs parents. les propositions de communication en interne sensées répondre à l'isolement ont envisagé le téléphone, puis les tablettes, le skype, etc. sans dénier leur rôle, ces outils ont été très utiles à maintenir une relation avec l'extérieur. mais cela correspond à une ignorance désespérante des tutelles en ce qui concerne la population des ehpad dont 50 % des résidents ont des troubles cognitifs sévères les rendant incapables de discuter avec un écran dont ils ne comprennent pas le sens. et que dire des mesures barrières avec les démences dont les seuls modes de communication sont non verbaux tels ceux proposés par naomi feil [14] . ces résidents se sont trouvés privés de contact que ce soit avec les soignants et surtout avec leurs familles. la crise du covid repose peut-être les questions d'un monde de demain, mais elles ne devront surtout pas oublier les valeurs éthiques et encore moins celles de la déontologie. : l'auteur ne déclare aucun conflit d'intérêts pour cet article. 2020-290 du 23 mars 2020 d'urgence pour faire face à l'épidémie de covid-19 2020-546 du 11 mai 2020 prorogeant l'état d'urgence sanitaire et complétant ses dispositions charte des droits et des libertés de la personne âgée en situation de handicap ou de dépendance le silence des questions sur la mort des aînés liée au covid-19 réanimation et covid-19 : y a-t-il vraiment des personnes prioritaires ? préconisations pour l'adaptation de l'offre de soins en anesthésie-réanimation dans le contexte de pandémie de covid-19 priorisation des traitements de réanimation pour les patients en état critique, en situation d'épidémie de covid-19, avec capacités d'accueil de réanimation limitées validation of the clinical frailty score (cfs) in french language décision d'admission des patients en unités de réanimation et unités de soins critiques dans un contexte d'épidémie à covid-19 accès aux soins des personnes résidant en ehpad covid-19 : enjeux éthiques face à une pandémie les médecins en première ligne pour lutter contre l'épidémie de covid-19 avis relatif à la prévention et à la prise en charge des patients à risque de formes graves de covid-19 ainsi qu'à la priorisation des tests diagnostiques key: cord-342025-zprn1bbq authors: brouard, j; freymuth, f; toutain, f; vabret, a; petitjean, j; gouarin, s; guillois, b; duhamel, j. f title: exacerbations de l’asthme et identification virale associée à celle du chlamydiae pneumoniae et du mycoplasma pneumoniae : épidémiologie comparative entre nourrissons et enfants âgés de plus de deux ans date: 2001-06-30 journal: revue française d'allergologie et d'immunologie clinique doi: 10.1016/s0335-7457(01)00042-9 sha: doc_id: 342025 cord_uid: zprn1bbq résumé objectifs. – l’utilisation des nouvelles techniques d’identification par les méthodes moléculaires apporte de nouvelles données épidémiologiques. patients et méthodes. – cent dix-huit aspirations nasales pratiquées chez des enfants hospitalisés pour une exacerbation aiguë d’asthme ont été colligées. les techniques conventionnelles ont associé la culture virale et l’immunofluorescence et les techniques moléculaires une polymerase chain reaction (pcr). résultats. – l’utilisation des techniques conventionnelles a mis en évidence un virus dans 34 % des prélèvements respiratoires (40 cas sur 118), tandis que l’étude par pcr permet une identification positive sur 68 % des prélèvements (80 cas sur 118) et l’association des deux méthodes amène la positivité à 77 % (91 cas sur 118). les co-infections ont concerné 23 % des prélèvements positifs. l’identification virale par les outils traditionnels est significativement plus fréquente chez les jeunes asthmatiques, ainsi que lors de l’utilisation des outils de biologie moléculaire de façon non significative. l’épidémiologie comparative retrouve la prépondérance dans les deux groupes d’âge du rhinovirus (45 %), puis du virus respiratoire syncytial (28 %) et de l’entérovirus (8,5 %). chez les enfants âgés de moins de deux ans, rhinovirus et virus respiratoire syncytial ont une prévalence proche (42 et 36 % respectivement) sensiblement différente de celle des enfants âgés de plus de deux ans (66 et 27 % respectivement). l’identification par pcr de chlamydia pneumoniae et de mycoplasma pneumoniae reste rare (six cas sur 118 prélèvements). conclusion. – la prééminence du rhinovirus et du virus respiratoire syncytial est retrouvée lors des exacerbations d’asthme chez le nourrisson tandis que c. pneumoniae et m. pneumoniae ne semblent pas particulièrement impliqués. l’identification est plus forte chez les jeunes asthmatiques avec probablement une charge virale plus importante, car la positivité de la culture virale est plus fréquente chez les enfants âgés de moins de deux ans. abstract purpose.– molecular processes can have a different impact on epidemiological data. patients and methods. – the study covers 118 nasal aspirate samples taken on children hospitalized for acute asthma exacerbation for 2 years. conventional techniques associated viral culture and immunofluorescence while molecular techniques used polymerase chain reaction (pcr). results. – virus presence was revealed with conventional techniques in 34% of the respiratory samples (40/118), while pcr study of viruses and genomes of chlamydia pneumoniae and mycoplasma pneumoniae allowed positive identification in 68% of the samples (80/118). the combination of both techniques allowed identification of an infectious agent in 77% of cases (91/118). more than one pathogenic agent was isolated in 23% of positive samples. epidemiological study shows prevalence of rhinovirus (45%), then respiratory syncytial virus (28%) and enterovirus (8.5%). in children under 2 years of age, rhinovirus and respiratory syncytial virus have a close prevalence (respectively 42 and 36%), which is not the same result as in older children (respectively 66 and 27%). moreover, pcr techniques allowed the identification of just a few chlamydia pneumoniae and mycoplasma pneumoniae (6/118). conclusion. – in this study, molecular techniques of identification demonstrate a clear advantage in sensitivity compared to performances of viral cultures or immunofluorescence. the importance of rhinovirus and respiratory syncytial virus is remarkable while chlamydia pneumoniae an mycoplasma pneumoniae do not seem to be particularly involved. l'identification virale par les outils traditionnels est significativement plus fréquente chez les jeunes asthmatiques, ainsi que lors de l'utilisation des outils de biologie moléculaire de façon non significative. l'épidémiologie comparative retrouve la prépondérance dans les deux groupes d'âge du rhinovirus (45 %), puis du virus respiratoire syncytial (28 %) et de l'entérovirus (8,5 % les premières données sur l'épidémiologie de l'infection virale et l'asthme ont été obtenues dans les années 1970-1980 par l'isolement viral et la sérologie [1] . par son pouvoir amplificateur, l'utilisation de l'outil moléculaire accroît la sensibilité de détection virale et semble approprié dans l'asthme où la charge virale peut être réduite [2] . l'épidémiologie virale, avec ces techniques virologiques modernes, lors des exacerbations d'asthme est disponible chez l'enfant d'une dizaine d'année [3] mais pas chez celui âgé de moins de deux ans. cette étude épidémiologique rétrospective a colligé les enquêtes virologiques à partir des sécrétions obtenues par aspiration nasale chez les enfants hospitalisés pour crise d'asthme aiguë dans un service de pédiatrie générale. le diagnostic d'asthme a été fondé en fonction de l'âge selon les critères usuels [4, 5] . l'évaluation clinique a retenu outre l'âge, les paramètres vitaux (fréquences cardiaque et respiratoire, température, oxymétrie transcutanée), les mesures thérapeutiques (nutrition, oxygénothérapie, bronchodilatateur ou corticoïde systémique), la durée de l'hospitalisation. la définition de la sévérité de la crise a retenu la nécessité d'une oxygénothérapie de plus de 24 heures pour maintenir une sao 2 égale à 92 % ou une intolérance alimentaire imposant une hydratation par voie intraveineuse de plus de 24 heures ou le recours au bêta-2 mimétique et au corticoïde par la voie parentérale. les examens paracliniques ont porté sur le dosage de la protéine c réactive, la numération des polynucléaires neutrophiles, l'examen cytobactériologique des crachats (ecbc) à l'admission. les prélèvements des sécrétions nasales ont été réalisés par le personnel infirmier ou par un kinésithérapeute. ces prélèvements ont été transmis immédiatement dans un flacon stérile au laboratoire de virologie. les données colligées ont été saisies à l'aide du logiciel epi-infot. les comparaisons statistiques des données quantitatives ont été effectuées à l'aide du test non paramétrique de mann-whitney. l'analyse du 2 a été utilisée pour les données qualitatives avec correction de yates pour les effectifs théoriques inférieurs à cinq. pour les petits effectifs, les calculs statistiques ont été réalisés par la méthode exacte de fischer. une valeur de p < 0,05 a été retenue comme significative pour l'interprétation du test. l'identification virale par les outils traditionnels du diagnostic virologique est significativement plus fréquente chez les jeunes asthmatiques : la positivité de if/cv correspond à un âge moyen de 28,4 mois, la négativité de cette recherche correspond à un âge moyen de 43 mois (p < 0,01). ceci est également retrouvé lors de l'utilisation des outils de biologie moléculaire, la présence d'une neutropénie relative est retrouvée lors de l'analyse des résultats en fonction des données de l'if/cv. lorsque l'if/cv est positive, le chiffre moyen des polynucléaires neutrophiles est de 5 230/mm 3 (± 2 470) versus 7 150/mm 3 (± 4 350). il n'y a pas différence significative selon les résultats des techniques moléculaires (positivité à 6 800/mm 3 ± 4 400 versus négativité à 5 800/mm 3 ± 3 000). la corrélation saisonnière entre la survenue des infections virales et les pics de crises d'asthme est tout à fait perceptible en clinique [6, 7] . cette étude est en accord avec les résultats d'autres équipes sur l'identification virale au décours des exacerbations d'asthme [8] . notre particularité est d'avoir abordé cette recherche chez l'enfant asthmatique âgé de moins de deux ans en y associant de façon exhaustive les techniques de biologie moléculaire. le rhinovirus reste le facteur clé de ces exacerbations, puis le virus respiratoire syncytial. la prévalence de ces deux agents infectieux ne correspond pas à celle retrouvée lors des bronchiolites inaugurales [9] . sans les techniques de biologie moléculaire, le rhinovirus a une prévalence sous-évaluée [10, 11] . quelle est la signification d'un résultat positif isolément en biologie moléculaire ? cette technique n'amplifie qu'une partie du génome et ne prouve pas que l'agent infectieux identifié soit en phase réplicative. l'if/cv nécessite le maintien de l'intégrité cellulaire et de la viabilité virale. la technique pcr peut détecter des particules virales infectieuses et non infectieuses, l'isolement viral ne décèle pas les particules défectives, il est gêné par les inhibiteurs des virus présents dans les échantillons (mucine, interféron, bactéries…). c'est ce que semblent souligner nos résultats en objectivant une neutropénie relative lors d'une identification virale par if/cv. une hypothèse est que pour les enfants âgés de moins de deux tableau ii. présentation paraclinique et évolution de la cohorte. âge ≥ 2 ans (n = 59) p protéine c réactive (mg/l) 8,1 (± 7,6) 10,7 (± 12) ns polynucléaires neutrophiles (mm 3 ans, une charge virale plus importante est nécessaire pour induire des sifflements, puis plus l'asthme vieilli, moins cette charge est nécessaire pour déclencher une exacerbation, les facteurs allergiques étant parallèlement prépondérants [12] . nous n'avons pas pu étayer cette hypothèse car les techniques de biologie moléculaire employées ne permettaient pas de quantifier et de comparer cette charge virale. de même, la constitution d'une population témoin appariée pourrait, dans une étude prospective, clarifier le débat entre un lien de causalité par récurrence, rémanence ou latence, à différencier d'une présence non pathogène due à la circulation virale communautaire. ceci est important, car l'amplification génique a permis de doubler les résultats positifs d'identification virale. l'infection latente est habituellement non permissive, sans réplication virale, mais elle s'accompagne souvent de l'expression de quelques protéines virales précoces, qui, si elles s'expriment à la surface, voire hors de la cellule, peuvent générer des phénomènes inflammatoires et immunitaires chroniques ou intermittents. avec le virus respiratoire syncytial, l'infection latente ou persistante du poumon n'a pas été démontrée même si ses effets au long cours sont bien individualisés [13] . l'infection persistante adénovirale tant chez des enfants asthmatiques non répondeurs aux corticoïdes inhalés [14] qu'en période intercritique [15] [10] . cuningham et al. [19] ont également pratiqué leurs investigations chez 65 enfants asymptomatiques, la détection en pcr s'est révélée similaire (28 %)… toujours dans cette étude, mycoplasma pneumoniae a été identifié à deux reprises dans les deux groupes de patients. la corrélation entre infection aiguë ou chronique à chlamydia pneumoniae ou mycoplasma pneumoniae et asthme aigu ou chronique n'est pas démontrée à l'évidence. la grande sensibilité des outils moléculaires apporte une modification des résultats épidémiologiques lors du diagnostic des viroses respiratoires communes aux dépends probablement de leur spécificité. cependant, aucune comparaison entre les études n'est vraiment satisfaisante en l'absence de standardisation des procédures. actuellement, le gain en efficacité du diagnostic moléculaire se heurte au coût, à la complexité et à la durée nécessaire pour leur réalisation. le rhinovirus, le virus respiratoire syncytial, puis les entérovirus sont dans notre étude les principaux agents identifiés lors des exacerbations aiguës nettement séparées des autres agents habituellement retrouvés dans les infections aiguës de l'arbre respiratoire. les progrès de la recherche antivirale pourront peut être élargir les indications du diagnostic virologique en dehors du domaine épidémiologique ou de la recherche. le pleconaril est, par exemple, efficace sur les infections à picornavirus (rhinovirus et entérovirus) réduisant la symptomatologie clinique. les hypothèses étiopathogéniques sont nombreuses, donc encore à définir pour relier l'identification virale et la symptomatologie clinique. l'atteinte des cellules épithéliales, l'intervention de cytokines (il-6, il-8, il-11…) et de médiateurs (ltc4, hista-mine…), le recrutement cellulaire (polynucléaires éosinophiles et neutrophiles…), voire la diffusion systémique (lymphocytes, cellules mononucléées…) ne doivent pas être considérés isolément de même que les interactions entre virus, cellules mastocytaires, basophiles et ige. ces différents modèles suggèrent les divers objectifs potentiels d'une intervention thérapeutique. the association of viral and bacterial respiratory infections with exacerbations of wheezing in young asthmatic children épidémiologie de l'infection virale et asthme community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 years old children infantile bronchial asthma the british guidelines on asthma management. asthma in adults and schoolchildren episodes of respiratory morbidity in children with cough and wheeze respiratory infections and the autumn increase in asthma morbidity the relationship between upper respiratory infections and hospital admissions for asthma : a time trend analysis differential detection of rhinoviruses and enteroviruses rna sequences associated with classical immunofluorescence assay detection of respiratory virus antigens in nasopharyngeal swabs from infants with bronchiolitis detection of respiratory syncytial virus, parainfluenzavirus 3, adenovirus and rhinovirus sequences in respiratory tract of infants by polymerase chain reaction and hybridization detection of viral, chlamydia pneumoniae and mycoplasma pneumoniae infections in exacerbations of asthma in children diagnostic des deux principales viroses respiratoires épidémiques : la grippe et les infections à virus respiratoire syncytial. place de la virologie moléculaire long-term effects of respiratory syncytial virus (rsv) bronchiolitis in infants and young children : a quantitative review persistent adenoviral infection and chronic airway obstruction in children persistence of viruses in upper respiratory tract of children with asthma viruses as precipitants of asthma symptoms. i. epidemiology rhinovirus and respiratory syncytial virus in wheezing children requiring emergency care. ige and eosinophil analyses comparison of two serological methods and a pcr-enzyme immunoassay for the diagnosis of acute respiratory infections with chlamydia pneumoniae in adults chronic chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbation in children asthme du nourrisson et identification virale key: cord-327836-6o66a4i5 authors: zuily, s; dufrost, v; wahl, d title: thrombose artérielle et veineuse au cours du covid-19 date: 2020-08-07 journal: arch mal coeur vaiss pratique doi: 10.1016/j.amcp.2020.08.003 sha: doc_id: 327836 cord_uid: 6o66a4i5 nan encadré : s. zuily, v. dufrost, d. wahl université de lorraine, inserm, dcac et chru de nancy, service de médecine vasculaire et centre de compétences régional maladies rares vasculaires, institut lorrain louis mathieu, rue du morvan, 54511 vandoeuvre-lès-nancy cedex, france s.zuily@chru-nancy.fr dès le début du mois de mars 2020, la problématique de la thrombose veineuse au cours covid-19 s'est rapidement imposée comme un défi médical majeur puisqu'un taux significatif de patients thrombosaient dont certains malgré une anticoagulation préventive bien conduite. en parallèle, le taux de syndrome coronaire aigu (sca) pris en charge en urgence diminuait. les mois d'avril et mai ont été cruciaux pour initier une dynamique de recherche sur cette problématique brulante. des propositions thérapeutiques émanant de groupes d'experts ou de sociétés savantes ont vu le jour en se basant sur une approche empirique basée sur les observations de terrain et l'urgence d'apporter une réponse aux patients les plus graves. par la suite, des essais thérapeutiques ont été initiés et sont toujours en cours pour essayer de répondre rapidement à la question des meilleures stratégies antithrombotiques au cours du covid-19. cette revue synthétique a pour objet de décrire les connaissances actualisées concernant la problématique de la thrombose au cours du covid-19. mortalité des formes graves cinq fois supérieure si embolie pulmonaire. une incidence élevée des événements thrombo-emboliques veineux (etev) a été démontrée au cours du covid-19. cette incidence est corrélée à la gravité de la maladie. alors que les estimations de la fréquence des patients atteints en ville moins connue (proportion tout à fait inhabituelle d'un tiers des morts subites extrahospitalières liées aux etev [1]), celles concernant les patients hospitalisés révèlent les chiffres suivants : entre 6 et 14 % [2, 3] chez les patients présentant un covid-19 nécessitant une hospitalisation et entre 17 % et 50 % [2] [3] [4] [5] [6] [7] chez les patients les plus graves hospitalisés en réanimation. ces discordances peuvent être expliquées par des populations de risque variable (suspects ou non d'embolie pulmonaire), voire des designs différents (dépistage systématique chez des patients consécutifs versus populations sélectionnées). retenons en pratique courante 5 à 10 % en secteur conventionnel et 25 %, voire plus pour les cas de covid-19 graves nécessitant une réanimation. il est important de noter que jusqu'à un tiers de ces etev sont diagnostiqués à l'admission et que les patients admis en réanimation avec une embolie pulmonaire (ep) ont cinq fois plus de chance de mourir que ceux n'ayant pas de thrombose [8] . il s'agit donc d'un facteur pronostic majeur. ces thromboses se révèlent principalement par des ep même si les thromboses veineuses profondes (tvp) sont également fréquentes. la raison d'une proportion accrue d'ep est expliquée d'une part par la présence conjointe des facteurs de risque composant la triade de virchow (stase en lien avec l'alitement et l'obésité ; atteinte pariétale due à l'inflammation endothéliale, les cathéters… ; hypercoagulabilité du fait du sepsis) fréquents au cours du covid-19 et d'autre part, par une activation endothéliale et une inflammation thrombogène (augmentation du facteur won willebrand, du facteur viii) dues au virus lui-même in situ sur les sites pulmonaires infectés induisant des thromboses veineuses pulmonaires micro-et macrovasculaires de proche en proche [9] . les tvp des membres inférieurs sont quant à elles souvent identifiées chez les patients alités, en réanimation, avec des cathéters veineux (centraux, de dialyse, d'ecmo) et souvent mobilisés en décubitus ventral pour favoriser leur oxygénation, ce qui altère le retour veineux et augmente ainsi la stase. des astreintes hospitalières dédiées ont été créées en urgence durant le pic de la pandémie pour répondre à la demande de doppler veineux de dépistage chez ces patients les plus sévères. a ce sujet, en ce qui concerne la place de l'imagerie, certains auteurs ont proposé le recours à un scanner avec injection de produit de contraste systématique même en l'absence de symptômes évocateurs d'ep. alors que chez les patients présentant une forme modérée et hospitalisés en secteur conventionnel, cela est discutable (avec une fréquence de 5 à 10 %, jusqu'à 20 angioscanners seraient nécessaires pour identifier une seule ep), l'intérêt de cette approche pourrait être rentable chez les patients les plus graves (4 angioscanners pour identifier une ep). attention, ce type de dépistage n'est pertinent qu'en hospitalisation et il a été souligné l'absence d'intérêt d'un dépistage systématique des etev non guidé par des signes et symptômes (même en cas de modifications biologiques, notamment des d-dimères) par doppler ou angioscanner chez les patients ambulatoires [10] . de plus, afin de réduire l'exposition des soignants aux patients covid-19, une suspicion d'ep doit faire réaliser un angioscanner et non une échographie-doppler veineuse en première intention. l'atteinte myocardique confirmée par l'élévation des troponines ou un ecg / échocardiographie anormaux est associée aux formes sévères de covid-19. elle peut être due à des myocardites ou d'authentiques sca par thromboses coronaires ou ruptures de plaques. parmi les facteurs de risque de sca, retenons la combinaison d'une inflammation vasculaire à un syndrome de réponse inflammatoire systémique [11] , l'hypercoagulabilité liée aux thromboses veineuses et artérielles également, l'isolement social induisant une diminution de l'activité physique et des changements d'alimentation, l'accès rendu plus difficile aux médicaments antithrombotiques en ville et enfin, d'éventuelles interactions médicamenteuses avec les antiviraux [12] . cependant, de manière surprenante et en contraste avec les arguments théoriques soutenant une incidence augmentée de sca, les constatations de terrain confirment que le taux d'incidence des patients atteints de sca a chuté dans de nombreux pays [13, 14] . les hypothèses les plus plausibles pour expliquer cette chute du nombre de patients hospitalisés pour un sca sont : la peur de la contagion (évitement des hôpitaux), le mode de vie plus détendu (diminution du stress ou de pratiques sportives intensives), la diminution de la pollution et le seuil de douleur plus élevé chez les patients infectés [12] . il a été décrit des différences entre les sca des patients covid-19 de ceux sans infection virale : plus de charge thrombotique, de choc cardiogénique, d'arrêt cardiaque préhospitalier, d'embolisation distale post stenting, de dysfonction ventriculaire gauche et moins de timi3 en post procédure ou de résolution significative (> 70 %) du st [15] . même si les caractéristiques des patients covid-19 semblent différentes, l'absence de données scientifiques incite à adopter les mêmes attitudes médicamenteuses qu'avec les patients sans covid-19. certains auteurs ont souligné l'intérêt d'une fibrinolyse au lieu d'une coronarographie avec angioplastie pour limiter l'exposition prolongée des cardiologues interventionnels aux patients infectés durant les procédures invasives ; cependant, la coronarographie reste l'examen de première ligne dans les régions où il est rapidement accessible [16] . enfin, il ne faut pas méconnaitre les diagnostics différentiels qui peuvent mimer un sca parmi lesquels figurent la myocardite, le takotsubo ou l'angor spastique. en ce qui concerne les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, la fréquence moyenne mesurée était de 5 % au cours du covid-19 [17] . de la même manière que pour les sca, l'incidence des nouveaux cas a chuté et l'absence de données scientifiques incite à adopter les mêmes attitudes médicamenteuses qu'avec les patients sans covid-19. les d-dimères ont très tôt été identifiés comme des facteurs prédictifs de la mortalité [18] . l'augmentation très élevée des d-dimères au cours du covid-19 peut être expliquée par divers mécanismes : âge avancé, inflammation majeure, agression pulmonaire aiguë avec dépôts intraalvéolaires de fibrine probablement à l'origine d'une production de d-dimères in situ [19] . cette augmentation n'est pas spécifique du covid-19 car les taux élevés de d-dimères sont similaires au cours de pneumonies compliquées de sepsis et induites par d'autres pathogènes. même s'il est admis que les d-dimères sont utiles pour identifier les patients à risque de covid-19 grave, voire de mortalité [18] , ils ne peuvent pas être utilisés à des fins d'exclusion diagnostique de l'ep car leurs valeurs sont très variables selon les méthodes utilisées et leur valeur prédictive négative aux seuils habituels (seuil à 500, seuil ajusté à l'âge ou à la probabilité clinique comme dans les algorithmes years ou peg-ed) est très mauvaise. des études sont en cours pour construire un algorithme décisionnel à l'aide des d-dimères spécifiquement pour les patients covid-19. de plus, il n'est pas recommandé d'utiliser les d-dimères en pratique courante pour « suivre » un éventuel état d'hypercoagulabilité ou décider d'un traitement [10] . en parallèle des d-dimères, il a été identifié une proportion accrue d'anticorps antiphospholipides [20] reconnus pour augmenter le risque de thrombose. cependant, il est bien connu que la positivité de ces anticorps est fréquente au cours de certaines infections virales qui, en activant le système immunitaire, peuvent faire émerger des anticorps transitoires et non pathogènes [21] . une étude récente semble confirmer cette théorie vis-à-vis des anticorps antiphospholipides au cours du covid-19 [22] . l'ensemble des propositions thérapeutiques suivantes sont issues de consensus d'experts non fondés sur les preuves [10, 11, 23, 24] . plusieurs scénarios peuvent se rencontrer :  situation 1 : en cas de covid-19 chez un patient ambulatoire, les propositions thérapeutiques de la société française de médecine vasculaire suggèrent d'initier pendant 7 à 14 jours (durée supplémentaire à discuter au cas par cas) un traitement prophylactique par hbpm à dose conventionnelle ou par fondaparinux chez les patients avec une réduction significative de la mobilité et avec un facteur de risque additionnel ou plus parmi : âge supérieur à 70 ans, obésité, cancer actif, chirurgie récente de moins de trois mois, antécédent de maladie thrombo-embolique veineuse [10] . les patients suspects de covid-19 mais non confirmé peuvent bénéficier de la même prise en charge.  situation 2 : en cas de suspicion d'etev et dans l'attente de l'examen de confirmation, les patients peuvent être traités par anticoagulant si la probabilité clinique d'etev est élevée (score de wells ou de genève).  situation 3 : chez les patients hospitalisés, compte tenu d'etev symptomatiques malgré une thromboprophylaxie à posologie conventionnelle (cause de décès à la pitié-salpêtrière du premier patient français infecté), il a été suggéré d'augmenter de manière empirique les doses. ainsi, le choix de la meilleure posologie de thromboprophylaxie fait débat. un consensus international a identifié que la majorité des experts était en faveur d'une posologie conventionnelle d'hbpm en secteur (63 %) ou en réanimation (54 %) et une minorité en faveur de posologies majorées (environ 30 %), voire curatives en prévention primaire (moins de 16 %) [11] . par conséquent, de nombreux essais thérapeutiques ont débuté -dont en france l'essai thérapeutique covi-dose [nct04373707]pour répondre à cette question cruciale de la meilleure posologie de thromboprophylaxie chez les patients hospitalisés. en france, le groupe d'intérêt pour l'hémostase périopératoire a fait des propositions thérapeutiques dont le rapport bénéfices-risques devra être validé par les essais en cours [23] . [24] . un traitement par aod pourra être relayé une fois la phase inflammatoire passée.  situation 6 : chez un patient traité au long cours par anticoagulant oral (antivitamines k ou aod) et hospitalisé pour un covid-19 grave, un relai par hbpm sera proposé durant la période critique [24] . en cas de covid-19 non grave, l'anticoagulant oral pourra être poursuivi à l'identique.  situation 7 : chez un patient traité au long cours par inhibiteurs des fonctions plaquettaires, ces traitements ne doivent pas être interrompus en cas de covid-19 [10] . acute pulmonary embolism associated with covid-19 pneumonia detected by pulmonary ct angiography acute pulmonary embolism in covid-19 patients on ct angiography and relationship to d-dimer levels pulmonary embolism in patients with covid-19: awareness of an increased prevalence incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with covid-19 incidence of thrombotic complications in critically ill icu patients with covid-19 high incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe covid-19 patients confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill icu patients with covid-19: an updated analysis pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in covid-19 proposal of the french society of vascular medicine for the prevention, diagnosis and treatment of venous thromboembolic disease in outpatients with covid-19 covid-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up: jacc stateof-the-art review decreased myocardial infarction admissions during covid times: what can we learn? reduction of hospitalizations for myocardial infarction in italy in the covid-19 era decline of acute coronary syndrome admissions in austria since the outbreak of covid-19: the pandemic response causes cardiac collateral damage changes in characteristics and management among patients with st-elevation myocardial infarction due to covid-19 infection management of acute myocardial infarction during the covid-19 pandemic acute cerebrovascular disease following covid-19: a single center, retrospective, observational study clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with covid-19 in wuhan, china: a retrospective cohort study re the source of elevated plasma d-dimer levels in covid-19 infection lupus anticoagulant is frequent in patients with covid-19 risk of developing antiphospholipid antibodies following viral infection: a systematic review and meta-analysis antiphospholipid antibodies in patients with covid-19: a relevant observation? prevention of thrombotic risk in hospitalized patients with covid-19 and hemostasis monitoring prevention, diagnosis, and treatment of vte in patients with coronavirus disease 2019: chest guideline and expert panel report key: cord-296204-wlntj2ra authors: battin, jacques title: pandémies: les leçons du passé date: 2020-06-04 journal: bull acad natl med doi: 10.1016/j.banm.2020.04.015 sha: doc_id: 296204 cord_uid: wlntj2ra résumé depuis l’antiquité, les pandémies frappent périodiquement l’humanité et changent le cours du monde. les pestes d’athènes, de rome au temps de galien, de justinien et les pestes médiévales firent des millions de morts et furent suivies de famines et de bouleversements socio-politiques. la variole fut aussi un terrible fléau n’épargnant pas les cours royales. la grippe de 1917 en faisant plus de morts que la grande guerre précipita le déclin de l’europe, au profit des états-unis d’amérique, puissance dominante au xxe siècle. la pandémie actuelle à coronavirus aura des conséquences économiques certaines et d’autres encore insoupçonnées. summary since antiquity, pandemics periodically strike humanity. plagues of athens, galenic, justinianic, and medieval plagues provoked millions of deaths, and subsequent famines and socio-political changes. smallpox was a scourge affecting the royal courts too. the influenza h1n1 of 1917 brought more deaths than the great war. the decline of europe benefited to the usa, dominant power during the xxth century. the present pandemic of coronavirus covid-19 will have important economic consequences, some of then being unsuspected yet. je reprends maintenant ce sujet dans le confinement strict auquel nous soumet la pandémie de coronavirus, où le temps s'est arrêté, comme suspendu, irréel, privés physiquement de ses enfants, petits-enfants et amis, mais connectés toutefois par le téléphone, la télévision et internet. cette chapelle lazariste correspondait à un lieu de relégation des lépreux. c'était l'occasion de rappeler les fléaux subis par l'humanité [1] , dont témoignent les plus anciens écrits. alors que la pandémie à covid-19 n'en finit pas de mettre à mal les services de santé et causer des dizaines de milliers de morts dans le monde, le coût financier lié à l'arrêt de l'économie mondiale sera exorbitant et annonce des bouleversements mondiaux risquant de creuser encore plus d'inégalités. les pandémies du passé nous apprennent les comportements et les conséquences géopolitiques entrainées par ces hécatombes. la première relation d'une épidémie est due à thucydide (460-400) qui décrit la peste d'athènes dans les chapitres 47 à 54 de la guerre du péloponnèse [2] . citoyen athénien, général, puis exilé, quand il revient dans sa patrie vaincue il se fait historien de cette guerre qui avait opposé la ligue du péloponnèse conduite par sparte à la ligue de délos menée par athènes. l'historien grec suit la méthode rationnelle de son contemporain hippocrate (460-370) de kos dans la description du développement de l'épidémie, et de la symptomatologie, qui ferait évoquer aujourd'hui le typhus exanthématique, fléau qui fit des ravages dans les armées en guerre. j o u r n a l p r e -p r o o f la peste de justinien au vi e siècle de notre ère est la première pandémie certaine de l'histoire humaine. ayant débuté en 541 en égypte, elle atteignit byzance en 542 dans la quinzième année du règne de ce basileus. elle est signalée à arles en 549. grégoire de tours (539-594) évêque et chroniqueur du vie siècle la mentionne. cette pandémie s'étendit à toute l'europe en une vingtaine de poussées jusqu'en 767. d'après l'historien byzantin procope de césarée, « elle était si contagieuse qu'elle manqua de peu d'emporter la totalité du genre humain ». la description des symptômes correspond à la peste et non à la variole. procope estime la mortalité entre 5000 et 10000 par jour et au total à 300000, soit entre 40 et 50% de la population de byzance. les historiens disent que byzance conserva, malgré cette épreuve, son mode de vie luxueux [5] . il n'en demeure pas moins que les conséquences géopolitiques furent considérables [6] [7] . justinien échouera dans son projet de reconquête de l'italie, qui se limitera à ravenne, où son portrait en mosaïque orne l'église san vital. en effet, il voulait recréer l'empire romain de constantin, mais l'affaiblissement démographique du vaste empire byzantin dut faciliter, un siècle plus tard la conquête arabo-musulmane et déplaça les échanges maritimes de la méditerranée vers la mer du nord. la preuve de cette pandémie a été apportée par une étude paléo-microbiologique réalisée en 2012 sur une nécropole de bavière, à ascheim, près de munich, datée de 500 à 700 après j.c. où, dans la pulpe dentaire des squelettes a été identifié le bacille de yersin, dont l'origine était non moyen-orientale, mais mongole [8] . la chute de l'empire inca questionne à son tour. s'étendant du pérou à la bolivie sur 3500 km du nord au sud et 800 km d'est en ouest, il était puissamment structuré. des chercheurs ayant récolté des acariens dans les excréments des troupeaux de lamas ont établi une corrélation avec la densité humaine, qui chuta avec l'arrivée des conquistadors. comment expliquer la soumission de 8 millions d'incas à seulement une poignée d'hommes, à peine 200 commandés par pizzaro ? sinon que les incas, comme les aztèques, auraient été fragilisés et décimés par les maladies apportées par les espagnols, telle la variole, inconnue des amérindiens, la rougeole, la grippe... le moyen-âge connut tous les fléaux. la guerre, le pire de tous, en générait d'autres. la famine, laquelle entraînait la consommation de farines contaminées par l'ergot de seigle hautement toxique par ses alcaloïdes vasoconstricteurs causant une gangrène ischémique. ce fut le mal des ardents ou feu saint-antoine pendant des siècles, qui tuait ou rendait estropié [9] . la peste, « ce mal qui répand la terreur », se déclarait périodiquement. la peste noire, au milieu du xiv e siècle, fut la grande peste bien décrite par les chroniqueurs de l'époque, médecins ou non. partie d'asie, elle traversa la perse, le moyen-orient, puis l'europe, faisant 25 millions de morts sur une population supposée de 75 millions. la peste noire tuait jeunes et vieux. le covid-19 est plus dangereux chez les personnes âgées et celles à risque, obèses, diabétiques, hypertendus, immunodéprimés et greffés que chez les enfants qui ont moins de récepteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 sur lesquels le virus se fixerait pour se multiplier dans les cellules. ainsi, au xiv e siècle, les routes de la soie transmettaient déjà marchandises et maladies infectieuses. les liaisons aériennes actuelles répandent ces maladies à une vitesse fulgurante. en france entre 1340 et 1440 la population avait chuté de 17 à 10 millions d'habitants, soit une perte de 41 %, revenant au niveau démographique de l'ancienne gaule [10] . il a été estimé d'après le registre paroissial de givry en saône-et-loire que dans cette commune de 1500 habitants, entre juin et septembre 1348, il y eut 630 décès, alors que le nombre annuel était de 40, soit une mortalité quinze fois supérieure. d'autres registres donnent des taux identiques. une autre source est trouvée dans les legs et testaments. dans le reste de l'europe, la mortalité due à la peste était aussi entre 30 et 50% de la population [11] . la conséquence du dépeuplement fut un persistant déséquilibre de l'économie médiévale, essentiellement agricole, une augmentation du prix du travail, des coûts et des salaires. au détriment de la féodalité, une classe moyenne se développa qui encouragea l'industrie textile et l'accession à la mode vestimentaire. la découverte de l'amérique du nord en 1492 fut suivie du mouvement de colonisation par les espagnols, les anglais et les français, tandis que les portugais dans le sillage de vasco de gama contournaient l'afrique, et établissaient des comptoirs dans le golfe persique, l'inde, jusqu'au japon. cette effervescence devait conduire à l'éclosion de la renaissance, idée que j'emprunte à l'auteur de sapiens et homo deus [12] . l'homme moderne (au sens des historiens) succédait à l'homme médiéval soumis aux préceptes religieux. ce fut l'essor dans les arts, l'humanisme et le début de la science avec le mathématicien nicolas copernic (1473-1543) et l'anatomiste andré vésale (1514-1564). la peste ne cessera pas ses incursions périodiques. ainsi en 1585, dernière année du second mandat de maire de bordeaux, montaigne informait son successeur le maréchal de matignon, gouverneur de guyenne, qu'il fuyait la ville et se confinait dans son château pour échapper à la contamination. la grande peste de londres, the great plague de 1665 fit près de 100.000 morts en un an, soit 20% de la population. le médecin sydenham en fut le témoin. la grande peste de vienne de 1679 fit autant de morts, dont témoignent l'impressionnant ossuaire de la cathédrale saint étienne et la colonne de la peste élevée sur le graben. la peste qui sévit en provence en 1720 avait été apportée à marseille par le navire grand saint-antoine transportant des étoffes contaminées au moyen-orient. il mourait 300 personnes par jour à marseille [13] . la peste de provence donna l'idée à daniel defoe (1660-1731), l'auteur de robinson crusoé, le naufragé confiné, journaliste souvent impécunieux, d'écrire en 1722 un journal de la peste survenue en 1665 à londres. comme un reportage fondé sur ses souvenirs (il avait cinq ans), des témoignages et des récits, il décrit les comportements aberrants liés à l'enfermement, que nous appelons plus élégamment confinement, les gens se réfugiant dans les bateaux sur la tamise, la peur de la contagion qui faisait nettoyer les pièces de monnaie, comme aujourd'hui [14] . il relate les idées des médecins sur les délais de l'incubation, les modes de transmission. le fanatisme religieux se retrouvera dans la peste de camus. le tableau d'antoine gros « les pestiférés de jaffa » de 1804, illustre la fin de l'expédition d'égypte de bonaparte, dont a témoigné nicolas desgenettes dans son histoire médicale de l'armée d'orient. étant parfaitement anglophone, il avait habilement négocié avec son homologue anglais pour rapatrier nos soldats sur les vaisseaux anglais avec les précautions nécessaires pour éviter de contaminer le continent. dans ses mémoires sur l'armée d'orient, il fait justement remarquer qu'il faut chercher à tirer des malheurs de la guerre quelque avantage pour le genre humain. le covid-19 a provoqué un élan de solidarité et de générosité, qui n'était donc pas perdu. en l'année 1711, dite des quatre dauphins, succomba la descendance du vieux roi louis xiv, de la variole et de la rougeole, virose hautement contagieuse [15] . louis xiv eut six enfants légitimes de son union avec marie thérèse. un seul survécut, le grand dauphin, père lui-même de trois enfants mâles. l'aîné, louis duc de bourgogne et héritier de la couronne, philippe duc d'anjou devenu en 1700 roi d'espagne sous le nom de philippe v, et enfin, charles duc de berry. le jeune duc de bourgogne marié à marie-adélaïde de savoie depuis 1697, est père de deux enfants, le duc de bretagne et le duc d'anjou encore au berceau. fait unique dans l'histoire de france, le roi a pour lui succéder un fils, deux petitsfils et deux arrières petits-fils. la fatalité va frapper terriblement le roi. le grand dauphin meurt à cinquante ans de la variole. le duc et la duchesse de bourgogne, consciencieux et prêts à prendre la relève, sont emportés à 29 et 26 ans par la rougeole. puis c'est encore la rougeole qui emporte le duc de bretagne. le petit duc d'anjou, protégé des médecins par madame de ventadour en réchappe. il ne reste à louis xiv qu'un petit-fils charles duc de berry, mais celui-ci heurte à la chasse le pommeau de la selle de son cheval et meurt peu après à marly à l'âge de 28 ans. louis xiv voit avec angoisse se profiler la régence d'un homme qu'il ne peut souffrir, son neveu philippe d'orléans, fils de son frère décédé en 1701. il n'a plus qu'un seul héritier en ligne directe, un enfant de cinq ans, son arrière-petit-fils, seul rescapé de cette incroyable hécatombe. louis xiv meurt de gangrène en 1715 et louis xv lui succède. né en 1710, déclaré majeur en 1723, louis xv mourut de la variole en 1774 [16] . après l'inoculation recommandée par louis xvi et les encyclopédistes, edward jenner permit la 1re vaccination (vaccine pour protéger de la variole) fléau déclaré éradiqué en 1980. au xx e siècle, la pandémie de grippe à h1n1 de 1918 a été plus meurtrière que la grande guerre, 50 à 100 millions, 3% de la population mondiale [17] . cette saignée démographique a sonné le déclin de l'europe, au profit des états-unis d'amérique qui ont été la puissance dominante du xx e siècle. il y eut bien d'autres fléaux dans un passé récent. ne serait-ce que la poliomyélite tant redoutée par ses paralysies respiratoires. la dernière épidémie des années 1960, que j'ai connue dans ses formes typiques et atypiques (encéphalites de la maladie de heine-medin) fut à l'origine de la réanimation respiratoire chez l'adulte, l'enfant, puis le nouveau-né. la vaccination a fait disparaître la poliomyélite, ainsi que la redoutable diphtérie et le croup, les méningites à méningocoques et la méningite tuberculeuse, la rubéole et les oreillons. enfin, pour tout savoir sur les épidémies, il suffit de se reporter à la somme que vient de publier le professeur didier raoult, qui dirige à marseille le plus grand centre consacré aux maladies infectieuses, et que le covid-19 a hissé sur la scène internationale [18] . alors que les récents progrès en science et particulièrement en génétique avaient suscité des critiques au nom de l'éthique et que les vaccino-sceptiques défiaient toute rationalité, l'angoisse née de la peur du covid-19 a transformé les mentalités. adoption du comportement intelligent des asiatiques : confinement et port généralisé de masques. retour rationnel à la science, seule apte à trouver l'origine et les moyens de lutte efficace contre le mal, en développant les viro et séro-diagnostics, des médicaments et des vaccins anticoronavirus. l'histoire des épidémies apprend que « nihil novi sub sole », du confinement pour éviter la contagion aux rebonds épidémiques. si l'humanité a déjà connu le pire, la vie l'a toujours emporté sur la mort. comme après la grande peste médiévale, dans l'après covid-19, nous vivrons dans un autre monde, un nouveau monde, que nous pouvons espérer meilleur que celui qui s'achève. vie et mort des épidémies evidence for louse-transmitted diseases in solders of napoleon's grand army in vilnius la peste antonine dans l'empire romain, ses conséquences comment byzance se releva de la peste les conséquences de la peste de justinien dans l'illyricum. actes du xiiie congrès international d'archéologie chrétienne, édit. n. cambi et e. marin, cita del vaticano plague and the end of antiquity ; the pandemic of 541-750 yersinia pestis dna from skeletal remains from the 6th century ad reveals insights into justinianic plague entre médecine et religion. des saints intercesseurs à l'ordre hospitalier des antonins pestes et épidémies au moyen-âge les hommes et la peste en france, dans les pays européens et méditerranéens nous sommes dans un vortex historique jacques daviel, chirurgien de la peste journal de l'année de la peste, traduit par francis ledoux, préface d'henri mollaret l'année des quatre dauphins le bien-aimé se meurt. louis xv, le malade et ses médecins la grande grippe-1918. la pire épidémie du siècle de la grippe aviaire au covid-19 key: cord-335896-o7qbkfzm authors: autran, brigitte; combadière, béhazine; launay, odile; legrand, roger; locht, camille; tangy, frédéric; verger, pierre; garçon, nathalie title: séance bi-académique de l’académie nationale de médecine et de l’académie des sciences: « confiance et défiance vis-à-vis des vaccins » date: 2017-03-31 journal: bulletin de l'académie nationale de médecine doi: 10.1016/s0001-4079(19)30502-3 sha: doc_id: 335896 cord_uid: o7qbkfzm summary the explosion of vaccines during the 20th century allowed the control of numerous infectious plagues but multiple challenges oppose conservation and extension of these successes. the hesitation of modern societies in front of vaccinations requires researches in life, human and social sciences in order to reach a better understanding of vaccines mechanism of action and to improve the tolerance and acceptability of vaccines and additives. the ageing of the populations and the increase of subjects at risk also require to improve the immunogenicity and the efficiency of existing vaccines. the constant emergence of new epidemics or the development of the antibio-resistance imposes innovation and development of new vaccines. the recent difficulties faced by the development of vaccines against malaria, tuberculosis or aids illustrate the necessity of moving beyond classical recipes and of elaborating new vectors and new adjuvants, of better understanding the heterogeneity of vaccine immunity and of developing alternative routes of immunization. multidisciplinary researches using the most recent advances in molecular, structural and cellular biology, in microbiology, immunology and of genetic engineering to answer these worldwide challenges. deux siècles d'innovations vaccinales ont permis l'explosion des vaccins depuis l'établissement du principe de vaccination par jenner et les processus de développement rationnel des vaccins développés par l. pasteur et son école [1] . au cours de ces siècles les populations ont su accompagner et encourager ces innovations. les succès de ces vaccinations ont malheureusement conduit nos sociétés à oublier la sévérité de ces maladies transmissibles et à douter de l'efficacité des puissants outils de santé publique que sont les vaccins [2] . la couverture vaccinale a ainsi évolué de façon inversement proportionnelle à l'incidence de ces maladies. notre pays, qui a contribué de façon significative à ces avancées, se retrouve le champion de l'hésitation vaccinale avec 40 % de la population affectée par le doute. si les premiers vaccins avaient été conçus comme des outils universels de santé publique, de nouveaux besoins vaccinaux apparaissent, plus personnalisés, imposant d'adapter les vaccins existants à de nouvelles populations plus fragiles et prévenir leurs éventuels effets indésirables [3] . enfin nos sociétés demandent que soient développés rapidement de nouveaux vaccins contre des maladies émergentes ou ré-émergentes. il y a urgence à développer des recherches sur les déterminismes de cette perte de confiance afin d'améliorer l'acceptabilité et l'acceptation vaccinale dans nos sociétés « post-modernes », et de répondre aux défis de nouveaux vaccins. ainsi l'institut thématique « immunité, infection, inflammation » d'aviesan a développé depuis 5 ans sous l'impulsion du pr j.f. delfraissy le consortium de recherches vaccinales corevac afin de stimuler et d'interconnecter les divers aspects des recherches vaccinales françaises et dont la priorité thématique est « l'amélioration de l'acceptabilité et de l'immunogénicité vaccinale ». [9] . les attentes en vaccinations du futur dans un monde en évolution : nouvelles populations, nouvelles indications. les premiers vaccins visaient à protéger contre les maladies infectieuses de l'enfance. les progrès médicaux en étendent les indications vers de nouvelles populations : -de nouvelles tranches d'âge : le vieillissement des populations nécessitant des vaccinations non seulement contre la grippe ou le pneumocoque, mais aussi contre un nombre croissant d'infections pose la question de la durabilité de la protection vaccinale, des mécanismes d'induction et de maintien de la mémoire immunitaire et de la nécessité des rappels dans un contexte d'immunosénescence. à l'autre bout de la pyramide des âges se pose de façon croissante la question de la capacité à éduquer rapidement le système immunitaire encore immature du nouveau-né ou celui des nourrissons de moins d'un an contre des infections potentiellement létales à ces âges, telles que la coqueluche ou la bronchiolite à virus respiratoire syncytial (vrs)... [3, 10] . -des patients atteints de maladies chroniques ou porteurs de déficits immunitaires, en nombre croissant dans le monde grâce aux progrès médicaux permettant leur survie prolongée, qu'il est crucial de protéger contre des infections intercurrentes. -la grossesse a longtemps été exclue des indications vaccinales. cependant le risque accru de mortalité chez les femmes enceintes due à la grippe pandémique de 2009 a amené à les vacciner partout dans le monde sans effet indésirable. de plus, la cible principale de l'infection étant le nourrisson les états-unis étudient l'indication du vaccin saisonnier pendant la grossesse. par ailleurs le risque de microcéphalie foetale due au virus zika, l'intérêt de protéger le nouveau-né contre l'infection à vrs ou la coqueluche posent la question des vaccins dans cette indication où la sécurité vaccinale est cruciale [3] . répondre à ces défis impose des travaux de recherche fondamentale sur les mécanismes immunitaires à ces phases critiques de la vie, ou lors d'altérations du système immunitaire. l'innovation vaccinale doit se faire en concertation étroite avec ces travaux afin d'améliorer à la fois l'immunogénicité et la ê vaccins sous-unitaires composés de protéines recombinantes solubles : cette stratégie permet de produire des protéines cibles des réponses neutralisantes, comme la protéine f du vrs ou la glycoprotéine d'enveloppe du vih [9, 12] . les obstacles liés à la conformation et à la variabilité de cette dernière imposent d'incorporer diverses conformations d'enveloppe de divers mutants du vih pour augmenter le pouvoir neutralisant des anticorps ; certains de ces candidats entrent en développement clinique [19] . enfin les anatoxines sont aujourd'hui produites sous forme recombinante comme c'est le cas pour deux candidats vaccins anti-c. diff. en évaluation clinique, composés des 2 anatoxines du pathogène inactivées soit par méthode chimique classique soit par génie génétique [12, 15] . ê vaccins sous-unitaires composés de pseudoparticules virales ou de virosomes : l'efficacité des pseudoparticules virales incorporant les protéines de capside tient à leur forte homologie aux particules virales. les pseudoparticules du vaccin anti-hbv ou hpv, associées à des adjuvants, ser-vent de modèle à de nouveaux candidats vaccins anti-viraux. l'approche des virosomes, souvent issus du virus influenza, reconstitue une structure plus proche du virion où la glycoprotéine d'enveloppe est insérée dans une bi-couche phospholipidique. de plus, les pseudoparticules et virosomes peuvent servir de « plateformes » véhiculant divers acides nucléiques, protéines ou peptides vaccinaux [20] . ê vaccins conjugués : cette approche est proposée pour des vaccins antibactériens, notamment contre les bactéries encapsulées (staphylocoques, streptocoques, klebsiella pneumoniae...), selon les principes désormais classiques de conjugaison covalente des antigènes glucidiques cibles des réponses vaccinales à des protéines « porteuses » activant la production d'anticorps plus efficaces et d'une mémoire immunitaire durable [12, 15] . " adjuvants : si les adjuvants à base de sels d'aluminium restent des candidats de choix, de nouvelles classes d'adjuvants ciblent les récepteurs de danger du système immunitaire (tlr) décrits par j. hoffmann [4] , comme l'adjuvant system aso4 utilisé dans un vaccin anti-hpv, ou l'as01 présent dans le vaccin zona soumis à l'enregistrement. il s'agit généralement de lipides, lipoprotéines, voire d'acides nucléiques, issus de pathogènes ou du règne végétal ou animal. formant des liposomes, émulsions ou nanoparticules, ils peuvent combiner agonistes de tlr et sels minéraux (aso4), incorporer ou adsorber les antigènes vaccinaux. leur présence permet d'activer suffisamment l'immunité innée nécessaire à l'induction de réponses immunes protectrices [21, 22] . " la formulation vaccinale, qui suit une science galénique précise et rigoureuse, intervient dès le début du développement pour assurer la production industrielle d'un vaccin de composition précise et reproductible. -développement de voies alternatives d'immunisation : les tissus sous-cutanée ou musculaire sites des injection vaccinale sont pauvres en cellules présentatrices d'antigène nécessaires à la captation des antigènes vaccinaux et à l'induction de défenses immunes. ces cellules étant plus abondantes dans les tissus muqueux et l'épiderme, premier site de contact avec les pathogènes, de nouvelles voies d'administration mucosale ou par patchs cutanés [23] ou microaiguilles epidermiques sont à l'étude pour des vaccins inertes afin d'activer directement l'immunité innée et limiter l'usage des adjuvants. ces voies alternatives sont néanmoins encore limitées par des problèmes de formulation vaccinale. -modèles animaux d'évaluation vaccinale : les nouveaux vaccins sont fréquemment testés dans des modèles animaux reproduisant une maladie plus ou moins proche de la maladie humaine. des souris immunodéficientes humanisées par cellules immunes humaines [24] (comme la plateforme axenis à l'i. pasteur) et/ou de peau humaine [23] (comme la plateforme de b combadière au cimi) permettent de tester l'efficacité protectrice des réponses immunes induites par le vaccin. plus proches de l'homme mais plus couteux les primates non humains permettent d'analyser finement l'efficacité de candidats vaccins anti-vih, chikungunya, dengue dans la plateforme idmit [25] , très innovante, du cea, ou anti-ébola, comme dans le p4 de lyon. d'autres modèles animaux permettent de tester des vaccins contre des zoonoses dans les plateformes françaises de haut niveau de l'inra, de l'anses, école vétérinaire. ces développements pré-cliniques reposent sur des interactions étroites entre recherche académique dans les premières étapes et recherche industrielle, et permettent souvent de dé-risquer une approche vaccinale afin d'éviter des échecs d'études encore plus coûteuses. -biologie des systèmes : les grandes avancées réalisées dans les technologies d'analyses du génome aux produits de celui-ci (protéomique, métabolomique, immunomonitoring telles que celles présentes à bioaster), contribuent de façon significative à ces avancées. attentes et perspectives en immunologie vaccinale : des recherches immunologiquessont requises afin de développer de nouveaux vaccins mais aussi une approche vaccinale plus personnalisée, tenant compte d'une susceptibilité individuelle aux effets protecteurs comme aux effets indésirables [26] . -l'amélioration de l'immunogénicité vaccinale pour des populations niches, le raccourcissement des longues phases de développement clinique requièrent : " la standardisation des méthodes d'analyse des réponses protectrices utilisables à grande échelle, souvent selon des approches fonctionnelles complexes telles que la neutralisation virale ou l'opso-phagocytose, " la définition de corrélats immuns et des paramètres prédictifs de l'efficacité vaccinale, " la compréhension de l'hétérogénéité des réponses individuelles aux vaccins. ceci nécessite des analyses plus approfondies de l'immunité innée, des réponses immunes cellulaires et humorales aux vaccins, de l'immunologie muqueuse ou cutanée, faisant appel à la biologie des systèmes et aux méthodes modernes d'analyse de l'immunité dans les modèles animaux et chez les sujets vaccinés. -l'évaluation plus complète de la balance bénéfices/risques immunologiques attendue par nos sociétés requiert également lors des développements cliniques ou après mise sur le marché, sur le « terrain » d'évaluer de façon approfondie : " la sécurité immunologique des vaccins, lors des phases de développement, " les mécanismes des éventuelles complications vaccinales avérées ou supposées dont la fréquence peut aller des cas exceptionnels de narcolepsie révélés par des vaccinations de masse contre la grippe pandémique h1n1 2009/10, à la survenue d'arthrites chez 20 % des sujets vaccinés par vsv-ebola au cours des essais cliniques. à ce jour les raisons de la survenue de ces effets restent méconnues. " des schémas d'essais cliniques innovants adaptés aux situations épidémiques comme ce fut le cas pour l'épidémie d'ébola de 2014. en effet, les essais de phase i et ii de 2 à 3 candidats vaccins anti-ébola élaborés depuis des années ont été rapidement mis en place dans les pays du nord mais l'évaluation de leur efficacité requérait des études de phase iii contre placebo chez des sujets exposés à l'infection, études difficiles à organiser face à l'urgence de l'épidémie et posant des problèmes éthiques face à la létalité de la maladie. l'oms a soutenu l'étude du candidat vsv-ébola dans un schéma de vaccination « en anneau » réalisé selon des règles différentes mais classiques en situation épidémique. seul cet essai a pu montrer des résultats de protection, proche de 100 % [19] lors de l'épidémie de 2014. " dans des réseaux de recherches cliniques vaccinales nationaux et internationaux impliquant pays du nord et du sud tels que les réseaux i-reivac en france, dirigé par o launay [27] , anrs en france et dans les pays du sud, ou reacting,mis en place par jf delfraissy pour les épidémies émergentes [28] , financés par les états, des consortia institutionnels européens (edctp), caritatifs (fondation gates ou welcome trust) et industriels. -épidémiologie microbienne après recommandations vaccinales : l'efficacité des recommandations vaccinales et leur impact sur l'épidémiologie microbienne doivent être évalués. ainsi l'introduction des vaccins anti-pneumocoques ou méningocoques ont sélectionné des sous-types bactériens nécessitant la modification ultérieure de leur composition. à l'instar du québec où l'efficacité des politiques vaccinales de santé publique est systématiquement vérifiée, voire rapidement ré-adaptée si besoin, des études post-recommandations devraient être systématiquement réalisées en france. vaccine hesitancy among general practitioners and its determinants during controversies: a national crosssectional survey in france vaccines for the twenty-first century society universal influenza virus vaccines and therapeutic antibodies clinical microbiology and infection les adjuvants vaccinaux : quelle actualité en groupe de travail du haut conseil de la santé publique : aluminium et vaccins comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale. relevé épidémiologique hebdomadaire le principe de prévention. le culte de la santé et de ses dérives advances in rsv vaccine research and development -a global agenda the who product development for vaccines advisory committee 1report from the world health organization's third product development for vaccines advisory committee (pdvac) meeting, geneva, 8-10th june2016 live pertussis vaccines: will they protect against carriage and spread of pertussis? efficacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older adults zou l vaccines for healthcare-associated infections: promise and challenge immune interventions in hiv infection immunogenicity, safety, and tolerability of a recombinant measles-virusbased chikungunya vaccine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, activecomparator, first-in-man trial efficacy and effectiveness of an rvsv-vectored vaccine inpreventing ebola virus disease: fi nal results from the guinea ring vaccination, open-label, cluster-randomised trial (ebola ça suffit !) the lancet how hiv-1 entry mechanism and broadly neutralizing antibodies guide structure-based vaccine design bio-inspired, bioengineered and biomimetic drug delivery carriers evolution of adjuvants across the centuries, vaccines (sixth edition vaccine adjuvants: from 1920 to 2015 and beyond. vaccines (basel) new challenges in modern vaccinology a novel flt3-deficient his mouse model with selective enhancement of human dc development superior efficacy of a human immunodeficiency virus vaccine combined with antiretroviral prevention in simian-human immunodeficiency virus-challenged nonhuman primates systems vaccinology: probing humanity's diverse immune systems with vaccines anrs hb03 vihvac-b trial safety and immunogenicity of 4 intramuscular double doses and 4 intradermal low doses vs standard hepatitis b vaccine regimen in adults with hiv-1: a randomized controlled trial reacting the french response to infectious diseases crisis key: cord-339141-gng8nj9y authors: lechat, philippe title: médicaments biosimilaires: enjeux réglementaires et impacts médico-économiques date: 2020-07-22 journal: bull acad natl med doi: 10.1016/j.banm.2020.07.050 sha: doc_id: 339141 cord_uid: gng8nj9y résumé le concept de médicament biosimilaire a été lancé par les directives européennes de 2001 et 2004 avec les premières autorisations européennes de mise sur le marché (amm) délivrées en 2006. ce sont des « copies » de médicaments biologiques, pour la plupart des protéines. compte tenu de la variabilité inhérente aux processus de « synthèse biologique » quelques variations de la structure chimique du produit fini peuvent être observées sur les résidus glycosylés mais pas sur la séquence d’acides aminés pour les protéines. pour cette raison, le dossier de demande d’amm de ces produits, contrairement aux génériques, doit comporter une démonstration d’équivalence thérapeutique dans au moins l’une des indications thérapeutiques du princeps. c’est l’arrivée des biosimilaires des anticorps monoclonaux qui a vraiment marqué leur avènement avec les biosimilaires d’infliximab, d’etanercept et d’adalimumab dans les domaines de la rhumatologie, gastro-entérologie et dermatologie, puis dans les domaines de la cancérologie avec les biosimilaires de rituximab, trastuzumab et enfin bévacizumab. si l’arrivée des biosimilaires réduit le risque de ruptures d’approvisionnement des produits princeps, leur intérêt est principalement économique, permettant la réduction du prix des traitements face aux princeps biologiques coûteux. avec l’expérience acquise, les réticences à l’interchangeabilité des produits se sont estompées. abstract the concept of biosimilar medicine was launched by 2001 and 2004 european directives. first european marketing authorizations were delivered in 2006. they are “copies” of biologically manufactured medicines, mostly proteins. taking into account the intrinsic variability related to the biological manufacture process, some variation of the chemical structure of the finished compound may be observed. they impact especially the glycosylation residues but not the amino-acid sequence (for proteins). for this reason, the marketing authorization application dossier has to involve, as opposed to the generic medicine procedure, the demonstration of the therapeutic equivalence in at least one clinical indication of the princeps medicine. le concept et les contours réglementaires des médicaments biosimilaires ont été lancés par l'article 10(4) de la directive européenne de 2001, et par l'article 6 de la directive européenne de 2004 [1] [2] . un premier texte de recommandations (« overarching document ») concernant leur développement à destination des laboratoires pharmaceutiques a été publié par l'agence européenne du médicament (ema) en 2005 et revu en 2014 [3] . d'autres documents spécifiques pour les différentes catégories de produits princeps ont été publiés par la suite par l'ema. les premières autorisations de mise sur le marché européen (passant obligatoirement par la procédure européenne centralisée) de médicaments biosimilaires ont été délivrées en 2006 pour l'hormone de croissance (somatropine) avec omnitrope et valtropin, biosimilaires respectivement des princeps genotonorm et humatrope. fin 2019, l'agence européenne du médicament (l'ema) avait délivré au total un peu moins d'une soixantaine d'autorisations de mise sur le marché (amm) européennes centralisées de médicaments biosimilaires. après ceux de la somatropine, les premiers biosimilaires ont été ceux des facteurs de croissance cellulaire des érythrocytes (erythropoiétine, epo), du filgrastim, facteur de stimulation de la croissance des granulocytes neutrophiles (cgsf), puis sont arrivés ceux de la follitropine (recombinants de fsh), des insuline glargine lispro, de l'enoxaparine (héparine de bas poids moléculaire), du tériparatide (la parathormone). c'est cependant l'arrivée des biosimilaires des anticorps monoclonaux qui a vraiment marqué leur avènement compte tenu de leur impact majeur sur les budgets hospitaliers avec notamment l'arrivée des biosimilaires d'anti tnf (infliximab, etanercept, adalimumab) dans les domaines de la rhumatologie, de la dermatologie, de la gastro-entérologie puis en cancérologie avec l'arrivée des biosimilaires du rituximab, du trastuzumab, et courant 2019 -2020 du bévacizumab (avastin®). leur intérêt est double : il est d'abord principalement économique, car ils sont moins chers que les princeps. en tant qu'équivalents thérapeutiques, ils peuvent être mis en concurrence avec les princeps et permettent ainsi une réduction du coût des traitements. ensuite, en diversifiant les sources de production, ils viennent limiter les risques de rupture d'approvisionnement de ces produits. le développement des biosimilaires est basé sur la démonstration d'équivalence par rapport aux princeps correspondants à toutes les étapes de ce développement : études de la qualité pharmaceutique, études pré-cliniques (pharmacologie), études cliniques (bioéquivalence pharmacocinétique, équivalence thérapeutique, études comparatives d'immunogénicité). les médicaments biosimilaires sont des copies de médicaments biologiques. ces derniers, par opposition aux médicaments obtenus par synthèse chimique, comportent une substance active produite ou extraite à partir d'une source biologique. mise à part les produits de type polysacharrides comme l'héparine, les médicaments biologiques de structure protéique et notamment les anticorps monoclonaux bénéficient des techniques de la biologie moléculaire et de l'adn recombinant. le gène codant pour la substance visée est porté par un vecteur (plasmide) inoculé dans des cellules mises en culture (type cellule d'ovaire de hamster chinois, bactéries type e. coli ou encore des cellules de myélome de souris pour certains anticorps monoclonaux). par fermentation une expansion de la culture cellulaire primaire est obtenue aboutissant à une production à grande échelle. la détermination de la qualité des médicaments biologiques nécessite ainsi une combinaison d'essais physiques, chimiques et biologiques, ainsi que la connaissance de leur procédé de fabrication et de leur contrôle. ce sont généralement des peptides ou des protéines (incluant les anticorps monoclonaux ou les protéines de fusion) mais peuvent également avoir une structure poly-saccharidique comme c'est le cas pour les héparines extraites principalement à partir de la muqueuse intestinale de porc. les biosimilaires ont la même forme pharmaceutique que leurs princeps correspondants et leur composition qualitative et quantitative en substance active est similaire à celle du médicament biologique de référence (princeps). cependant, compte tenu de leur procédé de fabrication, il existe pour les médicaments biologiques d'une manière générale une variabilité d'un lot à l'autre de fabrication concernant la structure de la substance active, portant non pas sur la séquence primaire des acides aminés (pour les protéines) mais sur les résidus glycosylés. il en est de même entre médicament biosimilaire et son princeps correspondant. il existe ainsi une variabilité entre biosimilaire et princeps du même ordre qu'entre différents lots d'un princeps de médicament biologique. la composition qualitative en substance active des médicaments biosimilaires n'est donc pas strictement identique à celle du princeps, raison pour laquelle les médicaments biosimilaires ne remplissent pas les conditions des spécialités de médicaments génériques et raison pour laquelle un cadre réglementaire spécifique pour leur développement et les conditions de leur autorisation de mise sur le marché a dû être créé [4] [5] . comme pour les génériques, les médicaments biosimilaires ne peuvent être mis sur le marché qu'une fois épuisée la durée de protection des brevets concernant la substance active. par opposition aux conditions d'amm octroyées pour les médicaments génériques, pour obtenir leur amm, les médicaments biosimilaires doivent non seulement démontrer leur bioéquivalence en termes pharmacocinétiques par rapport au princeps, mais doivent surtout démontrer une équivalence thérapeutique dans au moins une indication thérapeutique. leur amm s'étendra cependant d'emblée à l'ensemble des autres indications du princeps. les indications thérapeutiques sélectionnées pour la démonstration d'amm doivent être les plus sensibles pour détecter une éventuelle différence entre princeps et biosimilaire. leur choix doit être argumenté par l'industriel développant le biosimilaire et discuté généralement lors des avis scientifiques de l'ema. les bornes d'équivalence thérapeutique (en règle de l'ordre de +-15% sur le critère principal d'évaluation clinique entre les groupes princeps et biosimilaire), doivent être justifiées. le choix de ces limites d'équivalence thérapeutique entre princeps et biosimilaire sous-tend la préservation par le biosimilaire de la majorité du bénéfice thérapeutique obtenu par le princeps par comparaison au placebo. c'est ce que le dossier du biosimilaire doit fournir comme démonstration. le principe retenu de démonstration d'équivalence d'efficacité dans une seule (ou deux) indication(s) signifie donc l'acceptation implicite de l'équivalence thérapeutique dans les autres indications du princeps. ceci suppose que des arguments soient apportés par la firme pharmaceutique développant le biosimilaire pour conforter l'hypothèse que les mécanismes du bénéfice thérapeutique dans les différentes indications dépendent du même mécanisme d'action de la substance active, ce qui a été toujours le cas jusqu'à présent. cette problématique de l'extrapolation des indications thérapeutiques à partir des cas ou une seule étude d'équivalence thérapeutique avait été réalisée dans une indication donnée, s'est surtout posée lors de l'introduction des biosimilaires d'anti tnf, compte tenu de leurs multiples indications thérapeutiques dans des domaines pathologiques très différents : la polyarthrite rhumatoide (rhumatologie), le psoriasis (dermatologie), la maladie de crohn et la rectocolite hémorragique (gastro-entérologie) etc... cette problématique ne s'était pas vraiment posée pour les premiers biosimilaires comme ceux de l'erythropoiétine (epo), du facteur de croissance des granulocytes (gcsf) ou de l'insuline. avec ces médicaments, il n'y avait pas véritablement d'indications thérapeutiques différentes dans la mesure ou l'objectif thérapeutique est le même quelles que soient les différentes situations cliniques à traiter : corriger une anémie pour les epo, une neutropénie pour les gcsf, ou enfin traiter un diabète avec l'insuline. le profil de sécurité du médicament biosimilaire doit être le plus proche possible de celui du princeps, sans que des règles fixées à l'avance ne soient établies pour accepter une similarité de sécurité (à l'inverse des règles établies pour établir l'efficacité). c'est l'incidence des évènements indésirables graves et non graves rapportés au cours des différentes études réalisées au cours du développement qui est étudiée et comparée entre princeps et biosimilaire. cela concerne en particulier les réactions lors de la perfusion intraveineuse, le risque infectieux avec les anti tnf ou encore la toxicité cardiaque avec le trastuzumab. avec le recul actuel, aucun problème de sécurité d'utilisation ni d'incidence supérieure ou inattendue d'effets indésirables n'a été observé avec l'introduction des biosimilaires par rapport aux princeps correspondants. par exemple, une incidence plus élevée de cas de tuberculose avait été observée initialement sur l'ensemble des études cliniques du dossier d'amm de remsima, biosimilaire d'infliximab (6 cas versus 1 dans le groupe princeps). ce signal a été suivi de près dans le programme de gestion des risques post amm. il n'a pas été retrouvé par la suite après la mise sur le marché de remsima, ni avec les autres biosimilaires d'infliximab. la préoccupation majeure a été celle de l'immunogénicité des protéines (anti-corps ou protéines de fusion) et son impact sur le profil d'efficacité et de risque. cette préoccupation a fait notamment suite à l'observation de cas d'érythroblastopénies avec le princeps d'érythropoiétine eprex [5] . ces cas sont donc survenus, non pas avec un biosimilaire d'eprex mais bien avec le princeps eprex, suite à une modification de la fabrication du bouchon des tubes. ces réactions d'érythroblastopénies ont résulté de la formation d'anti-corps anti epo endogènes suite à une interaction contenant-contenu au niveau du flacon modifiant la configuration antigénique de l'epo de l'eprex. ces réactions ont disparu après la correction du mode de fabrication des bouchons des flacons mais elles ont eu un impact psychologique important car les faisant craindre avec l'arrivée des biosimilaires d'epo. l'induction d'anti-corps anti-médicaments avec les médicaments biologiques, qui sont principalement des protéines, est très variable d'un médicament biologique à l'autre. leur impact clinique est également très variable en fonction de la nature de l'anticorps monoclonal (chimérique ou complètement humanisé), du caractère neutralisant ou non des anticorps produits, du niveau lui-même des anticorps (très faible par exemple avec l'etanercept) et enfin de la durée des traitements (traitements limités dans le temps en cancérologie ou au contraire traitements chroniques dans les maladies inflammatoires). avec l'infliximab par exemple, un peu plus de 30% des patients présentent des anticorps après 6 mois de traitement, pour la plupart neutralisant compte tenu du fait du caractère chimérique de cet anti-corps (murin pour la partie fab -humain pour les chaines d'immunoglobulines) à l'origine d'une perte partielle d'efficacité. d'une part, l'incidence de développement des anticorps s'est avérée comparable entre les groupes princeps et biosimilaires et d'autre part, les réponses cliniques (acr 20 en particulier) entre les groupes biosimilaires (remsima, inflectra, flixabi) et les groupes princeps se sont avérées du même ordre dans les différentes études cliniques réalisées tant pour les patients séro-convertis que non séro-convertis, la réponse clinique étant plus faible avec les patients séro-convertis. d'une manière générale, l'incidence de survenue des anti-corps quels qu'ils soient s'est avérée très comparable entre princeps et biosimilaires avec l'ensemble des biosimilaires mis sur le marché, y compris au cours des études d'interchangeabilité réalisées en post-amm (cf paragraphe suivant). il est même arrivé que dans certaines études, l'incidence de survenue des anti-corps soit inférieure avec le biosimilaire comme avec cela s'est produit avec erelzi, biosimilaire d'enbrel. ce cas de figure est rarement survenu et a été considéré par l'ema comme plutôt en relation avec des fluctuations d'échantillonnage dues au hasard qu'avec de réelles différences d'immunogénicité. avec amgevita (anticorps monoclonal recombinant humain), biosimilaire d'humira, après quelques semaines de traitement, entre 40% et 60% des patients développent des anticorps anti adalimumab. ils sont neutralisants pour 10% des patients, sans aucune différence sur l'efficacité clinique entre princeps et biosimilaire. l'incidence des réactions lors de la perfusion est juste plus importante en présence de ces anticorps. avec le rituximab, le trastuzumab et le bevacizumab, l'incidence de survenue des anticorps est très faible (moins de 5%), ils sont très peu neutralisants et n'ont pas d'impact sur leur efficacité thérapeutique. une fois mis sur le marché, la question de l'interchangeabilité pour un patient donné entre biosimilaire et princeps correspondant s'est rapidement posée. si une primo-prescription ne pose aucun problème, le remplacement du princeps par le biosimilaire a initialement suscité des craintes de différences d'efficacité et de tolérance chez un patients donné. le résumé des caractéristiques du produit (rcp) des médicaments biosimilaires ne mentionne aucune recommandation concernant l'interchangeabilité du biosimilaire versus le princeps chez un patient donné. paradoxalement, l'ema qui a développé le concept de biosimilaire, ne s'est jamais positionnée sur la possibilité ou non d'interchangeabilité individuelle, laissant le soin aux autorités nationales, d'en décider les modalités. la fda qui a accepté plus tard que l'ema le principe de biosimilaire, a conçu une possibilité réglementaire pour permettre l'affichage de l'interchangeabilité mais qui impose la réalisation d'études d'équivalences cliniques comportant plusieurs séquences d'administrations successives « princeps-biosimilaire », ce que n'a réalisé aucun laboratoire à ce jour, compte tenu du caractère irréaliste et non éthique de cette condition. initialement les textes de la lfss 2016 ne permettaient pas l'interchangeabilité entre princeps et biosimilaires. le texte de 2017 a modifié cette disposition en ne l'interdisant plus et en la conditionnant à la traçabilité des administrations et à l'information du patient (sous-entendu son accord explicite). ces errements réglementaires ont constitué initialement un frein au déploiement des biosimilaires. ce n'est qu'après la levée réglementaire de l'interdiction de l'interchangeabilité en 2017 que l'essor des biosimilaires a pu se réaliser notamment en milieu hospitalier puis en ville. ces médicaments sont en effet soit réservés à l'hôpital (réserve hospitalière notamment pour les biosimilaires administrés par voie intra-veineuse) soit soumis à prescription hospitalière initiale. la primo-prescription d'un biosimilaire mais surtout l'inter-changeabilité princepsbiosimilaire nécessite ainsi l'information des patients pour obtenir leur adhésion au traitement. les réticences initiales, tant de la part du personnel médical que des patients, se sont progressivement estompées avec l'acquisition des résultats des différentes études d'interchangeabilité réalisées à grande échelle avec différents biosimilaires. plusieurs études cliniques [7] [8] [9] [10] ont ainsi été réalisées après la mise sur le marché des biosimilaires, notamment avec l'infliximab dans ses différentes indications thérapeutiques. aucun impact clinique significatif de l'interchangeabilité n'a pu être mis en évidence. cependant, si cette interchangeabilité princeps/biosimilaire ne s'accompagne finalement d'aucun inconvénient majeur, l'interchangeabilité entre deux biosimilaires n'a pas été étudiée. il faut donc à ce stade des connaissances, limiter autant que faire se peut l'interchangeabilité à celle d'un biosimilaire avec son princeps en attendant confirmation de la sécurité de l'interchangeabilité entre différents biosimilaires. les amm des médicaments biosimilaires sont donc des amm européennes centralisées délivrées par la commission européenne sur avis scientifique du chmp de l'agence européenne du médicament (ema). a l'instar du répertoire des groupes de médicaments génériques, l'ansm a institué en france une liste de référence des groupes biologiques similaires [11] . cependant, compte tenu de la situation réglementaire suite aux différentes éditions très confuses de la lfss (2016 puis 2017), la substitution des biosimilaires par les pharmaciens n'est pas autorisée en france, de par l'absence de publication du décret devant s'y rapporter. le répertoire des biosimilaires ne fait donc qu'attester des amm de biosimilaires disponibles en france. ainsi lors d'une primo-prescription de médicament biologique princeps, le pharmacien ne peut pas procéder à une substitution. seul le médecin peut modifier sa prescription en indiquant le nom du médicament biosimilaire spécifiquement prescrit. la prescription des médicaments biologiques doit d'ailleurs d'une manière générale comporter non seulement la dénomination commune internationale (la dci) mais également le nom de spécialité. l'intérêt thérapeutique du biosimilaire par rapport à celui de son princeps biologique est aussi inexistant que l'apport du générique par rapport à son princeps obtenu par synthèse chimique. pour l'adalimumab, la réduction des prix hospitaliers des princeps et des biosimilaires s'est opérée d'emblée de la part des industriels pour conserver l'impact de la prescription hospitalière sur le marché de ville. la réduction observée des prix hospitaliers pour les biosimilaires et le princeps d'adalimumab est ainsi de 99% à l'assistance publique des hôpitaux de paris. comme relevé dans une dernière publication de la dress [12] , la prescription hospitalière des médicaments biosimilaires a un impact majeur sur la diffusion en ville de leurs prescriptions dans la mesure où ils sont soumis à une prescription hospitalière initiale. les modalités d'admission et donc de prescription hospitalière des médicaments biosimilaires ont donc un impact direct sur la poursuite de leurs prescriptions en ville. pour cette raison, l'assurance maladie et le ministère de la santé ont mis en place en 2019 des procédures d'intéressement financier hospitalier (article 51) à la prescription de sortie d'hospitalisation de certains médicaments biosimilaires comme l'etanercept, l'insuline glargine et surtout l'adalimumab. les résultats de cette expérimentation seront observés avec attention pour en tirer les conclusions pour l'extension de l'application du principe d'intéressement des hôpitaux à la réduction du coût des prescriptions hospitalières effectuées en ville (phev). en conclusion, le développement des médicaments biosimilaires, en tant qu'analogues des génériques pour les médicaments biologiques a nécessité l'établissement de règles spécifiques pour leur développement. leur essor en particulier dans le domaine des anticorps monoclonaux a permis d'obtenir une réduction des coûts de ces traitements en france de l'ordre de plusieurs centaines de millions d'euros et assure une diversification de leurs sources de production. le maintien du bénéfice ainsi obtenu suppose à l'avenir la pérennité de leur modèle économique et industriel qui dépendra d'un équilibre subtil entre les niveaux de coûts de production, les niveaux de prix et les parts de marché. article 10 (4) de la directive européenne de article 6 de la directive européenne de ema guideline on similar biological medicinal products (révision 2014) les biosimilaires information guide for health professionnals pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin systematic switch from innovator infliximab to biosimilar infliximab in inflammatory chronic diseases in daily clinical practice: the experience of cochin university hospital clinical outcomes following a switch from remicade® to the biosimilar ct-p13 in inflammatory bowel disease patients: a prospective observational cohort study switching from originator to biosimilar infliximab -real world data of a prospective 18 months follow-up of a single-centre ibd population effectiveness and safety of reference infliximab and biosimilar in crohn disease : a french equivalence study ansm. répertoire des biosimilaires de l'ansm publication études et résultats de la direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques (dress), septembre 2019 key: cord-313029-h4d4yhd4 authors: dubois, b.; bombois, s.; villain, n.; teichmann, m.; epelbaum, s.; migliaccio, r.; genthon, r.; verrat, b.; lesoil, c.; levy, m.; le ber, i.; levy, r. title: pour une prise en charge préventive de la maladie d’alzheimer() date: 2020-04-21 journal: bull acad natl med doi: 10.1016/j.banm.2020.04.012 sha: doc_id: 313029 cord_uid: h4d4yhd4 dementias, and alzheimer's disease (ad) in particular, will increasingly become a public health issue. however, three major data may change the severity of these pathologies: in young adults, simple measures of healthy lifestyle (control of vascular risk factors, physical activity and cognitive stimulation), have an impact on a future cognitive decline; the same lifestyle interventions may delay the start of the disease for elderly people potentially at-risk; finally, and for the first time, a monoclonal antibody directed against amyloid lesions has just shown a significant effect on the progression of ad in patients at an early stage of the disease. according to these results, we will have to reconsider the strategy for managing minor or severe cognitive disorders and particularly ad. nowadays, patients start the care process too late. the solution is to act earlier, even preventively. it is necessary to improve a care offer adapted to this new situation in order to impact on the disease as soon as possible, even before the onset of symptoms, based on: predictive algorithms aimed at establishing whose cognitively unimpaired individuals may further develop the disease. these algorithms will be based on demographic, family, cognitive, genomic and biological data, such as in the “santé cerveau” project developed in partnership with the health regional agency (ars) and the general practitioners and some expert centers must become “dementia prevention clinics” to test prevention measures, initiate and validate multi-domain therapeutic education programs, to disclose about the risk in response to the request of worried patients, and to propose early pharmacological treatments if these individuals are on the way to declare ad in the coming months, taking into account competition between risks. this will allow to prepare to make use of new pharmacological treatments that might be discovered. la maladie d'alzheimer frappe près d'1 million de personnes en france avec des répercussions considérables sur l'entourage. aujourd'hui, près de la moitié des personnes dépendantes sont prises en charge uniquement par leur entourage familial, mais les projections démographiques de l'insee indiquent que le nombre d'aidants familiaux augmentera moins dans les années à venir que celui des personnes âgées dépendantes qui appartiennent aux générations du baby boom. le rapport remis en mars 2019 par dominique libault [1] indique que l'entrée dans le grand âge de ces générations nécessitera 35 % de dépenses publiques supplémentaires à l'horizon 2030 et l'embauche de 80 000 professionnels dans les maisons de retraite et dans l'aide à domicile. la création d'un « cinquième risque » pour la prise en charge de la dépendance et couvert par la sécurité sociale, répond à ce besoin. il reste toutefois à trouver les moyens pour financer ce cinquième risque. de nombreux programmes de recherche scientifique ont été initiés, tant nationaux (anr, phrc) qu'européens (programmes du jpnd, du coen, programme imi notamment) ou américain « the brain --the brain research through advancing innovative neurotechnologies --initiative » avancé par barack obama le 2 avril 2013 et doté d'une enveloppe de plus de 500 millions de dollars. des plans nationaux ont été appliqués dans de nombreux pays et notamment le plan français de 2008-2013 dont certains objectifs étaient de découvrir des traitements qui modifient l'évolution de la maladie. des efforts intenses ont été réalisés par l'industrie pharmaceutique avec 413 essais cliniques au cours de ces 20 dernières années et 17 essais de médicaments « disease modifier » actuellement en phase 3, sans qu'aucun médicament n'ait eu à ce jour l'autorisation de mise sur le marché [2] . malgré pour une prise en charge préventive de la maladie d'alzheimer 3 ne semble pouvoir arrêter la progression de la maladie à l'échelon individuel ni en réduire la charge au niveau sociétal. cet état de choses génère une vision pessimiste pour l'avenir qui ne correspond pas à la réalité. trois données récentes permettent d'entretenir l'espoir et conduisent à repenser l'organisation des soins. quelles sont-elles ? • des rapports scientifiques montrent que la prévalence de la démence tend à diminuer dans les pays les plus développés [3] [4] [5] [6] [7] ce qui pourrait être expliqué par des actions de prévention initiées chez l'adulte : amélioration des conditions de vie, augmentation de l'activité physique, progrès dans l'hygiène alimentaire, meilleur contrôle des facteurs de risque vasculaire et notamment de l'hypertension artérielle, de l'obésité, de la sédentarité, du tabagisme et du diabète, contrôle de certains facteurs plus orientés contre la démence comme l'augmentation du niveau d'éducation, la détection des troubles de l'audition, la prévention de l'isolement social et de la dépression. ces résultats sont intéressants à considérer, car ils s'inscrivent dans le schéma de changements cérébraux survenant de nombreuses années avant que les sujets ne présentent des symptômes. en 2017, un rapport de consensus soutenu par le « national institute on aging » (nia/nih) présente trois interventions de nature à ralentir le déclin cognitif et l'apparition de la démence. il s'agit d'abord de la thérapie cognitive qui recouvre différentes pratiques, informatisées ou non, visant à améliorer le raisonnement et la résolution de problèmes, la mémoire et la rapidité de traitement. le contrôle de la pression artérielle peut prévenir, retarder ou ralentir la composante vasculaire fréquemment associée aux troubles cognitifs. l'activité physique semble également associée à un ralentissement du déclin cognitif lié à l'âge ; • certaines de ces mesures peuvent aussi être efficaces, quand elles sont appliquées à des sujets âgés présentant déjà des signes de déclin cognitif. quatre essais d'intervention « multidomaine » ont été réalisés. l'étude « finger », large étude réalisée en finlande, a montré un effet positif, après deux ans de suivi, d'une intervention associant conseils nutritionnels, exercices physiques, exercices cognitifs, activités sociales et contrôle de facteurs de risque vasculaire et métabolique [8] sur un groupe de 1200 sujets cognitivement normaux, mais à risque de déclin cognitif. d'autres études ont montré des effets concordants sur des sous-groupes de sujets ayant un risque accru d'évolution, soit qu'ils aient un pet-amyloïde positif [9] , soit qu'ils soient porteurs de l'allèle epsilon 4 de l'apolipoprotéine e [10] . certaines caractéristiques personnelles pourraient être des variables critiques pour la réponse à des programmes de prévention, justifiant une approche personnalisée dans le cadre de centres de prévention. enfin, ces mesures peuvent avoir aussi des effets bénéfiques dans la prévention des maladies cardiovasculaires, métaboliques et des cancers ; • sans nul doute, la donnée la plus récente et la plus importante, vient d'un médicament dirigé contre la pathologie amyloïde, l'aducanumab. pour la première fois, une efficacité aurait été prouvée non seulement sur les lésions intracérébrales de la maladie explorées par l'imagerie, mais sur les symptômes de patients au stade débutant évalués par différentes échelles neuropsychologiques. beaucoup de questions demeurent [11] et ce résultat nécessite d'être confirmé. cependant, il laisse espérer qu'un traitement précoce, peut-être même avant les premiers symptômes, permettra de retarder, voire de bloquer l'entrée dans la maladie, même si les multiples pathologies protéiniques associées à la pathologie amyloide rendent difficiles les prédictions au long cours. dans cette perspective de prévention, une réorganisation de notre système d'aide et de soins doit être discutée pour assurer la prise en charge de ces malades. la situation aujourd'hui pourrait se résumer de la façon suivante : • les lésions spécifiques de la maladie d'alzheimer sont connues : accumulation extraneuronale du peptide amyloïde formant les plaques séniles, accumulation intraneuronale de protéines tau hyperphosphorylées formant les dégénérescences neurofibrillaires [12] ; • des médicaments sont efficaces sur certaines de ces lésions (les anticorps anti-amyloïdes), et les anticorps anti-tau ceux eux aussi à l'étude ; • une efficacité sur les symptômes est possible chez les patients au tout début de la maladie (ce que suggère le médicament aducanumab dans l'étude « emerge »). il ressort de ces considérations qu'il faudra dans l'avenir intervenir tôt : avant le plateau atteint par les lésions amyloïdes (si l'on privilégie l'hypothèse « amyloïde ») ; ou au moment de l'extension des lésions tau en dehors des régions temporales, supposée déterminer le déclenchement clinique de la maladie (si l'on privilégie l'hypothèse « tau »). dans l'état actuel de nos connaissances, c'est vers une « approche préventive » de la maladie qu'il faut aller, à la fois médicamenteuse et non médicamenteuse. deux modèles conceptuels de prévention peuvent être utiles pour la maladie d'alzheimer : le modèle du cancer et celui de la maladie athéromateuse : l'hypercholestérolémie), puis la survenue d'un accident vasculaire. si l'on compare la maladie d'alzheimer à ce dernier modèle, cela sous-entend que les médicaments seront efficaces de façon préventive, mais ne le seront plus lorsque la maladie sera installée. quelles que soient les comparaisons, la solution reste d'intervenir le plus tôt possible, idéalement au cours de la phase préclinique, en identifiant, parmi ces sujets encore asymptomatiques, ceux qui sont à fort risque de progression vers la maladie. il s'agirait alors d'une prévention « secondaire ». des essais thérapeutiques sont actuellement en cours chez des sujets cognitivement normaux, mais à risque, soit qu'ils ont des lésions cérébrales identifiées par la positivité du tep-amyloïde cérébral (par exemple, étude a4) [13] , soit qu'ils sont porteurs d'une mutation génétique autosomale dominante (étude dian-tu) [14] . si l'on peut raisonnablement espérer qu'une ou plusieurs de ces études montrera des résultats positifs en retardant l'apparition de la maladie chez les patients traités, les systèmes d'assurance maladie collectifs et privés devront s'organiser pour rembourser un médicament (et les méthodes de dépistage coûteuses et invasives qui iraient de pair), destiné à des sujets normaux, même à risque. les discussions sur les indications et les coûts seront difficiles, mais devront être plus transparentes que ce qui a été fait dans le passé, et de la part des pouvoirs publics et de la part des industriels. une telle approche a cependant été initiée pour d'autres pathologies, par exemple pour la prévention des complications cardiovasculaires liées à l'athérome : c'est ainsi que les statines sont prescrites chez des sujets normaux ayant une hypercholestérolémie, et qui sont donc à risque, afin de prévenir la survenue de l'accident vasculaire. même si les débats sur la balance coûts bénéfices ont été innombrables et mondiaux et persistent encore aujourd'hui avec les anticorps anti-pcsk9 ! c'est dire l'intérêt d'organiser le système français de prévention de la maladie d'alzheimer en prévoyant tous ces paramètres plutôt qu'en les subissant. la médecine de demain sera « prédictive, personnalisée, préventive et participative » selon les termes de leroy q7 hood [18] . ce concept est devenu une réalité à laquelle la recherche clinique en neurosciences ne peut échapper. prédictive, grâce au nombre de marqueurs qui sont maintenant collectés dans la plupart des cohortes de patients. personnalisée, car ces données permettent d'identifier des sous-groupes homogènes de patients chez lesquels les essais thérapeutiques ciblés sont désormais conduits, plutôt que sur l'ensemble de la population. préemptive (ou préventive), car il est maintenant prouvé qu'une intervention trop tardive des traitements, neuroprotecteurs notamment, est vouée à l'échec. participative, car l'identification de personnes à risque implique que la population acceptera de venir passer des examens pour être évaluée, et permettant aux médecins d'identifier les sujets normaux, mais à risque. une telle approche s'applique bien à la maladie d'alzheimer [19] lille, rouen et paris, etc. ces algorithmes permettront de sélectionner ceux chez lesquels la recherche de marqueurs biologiques, notamment sanguins, sera réalisée, pour remplacer ultérieurement certains de ces tests coûteux et complexes ; • valider des marqueurs sanguins fiables. comme pour la prévention cardiovasculaire avec des méthodes simples de mesure comme la pression artérielle et les fractions du cholestérol plasmatique, des dosages plasmatiques pour la maladie d'alzheimer seraient plus faciles et moins coûteux que les examens d'imagerie du cerveau ou de liquide céphalo-rachidien obtenu par ponction lombaire. d'intenses recherches sont en cours, soutenues par de nombreuses « start-ups » et d'industriels qui cherchent à identifier des marqueurs sanguins (neurofilaments à chaîne légère, marqueurs amyloïdes ou isoformes de la protéine tau). ils doivent permettre de réduire l'incertitude et de sélectionner a priori les sujets qui nécessitent une investigation complémentaire en centre expert pour la confirmation de la présence des lésions, étape nécessaire pour autoriser le traitement pharmacologique ; • entreprendre, pour les pouvoirs publics, des études pharmaco-économiques rigoureuses sur le bien-fondé de traiter des sujets normaux à haut risque afin de prévenir l'évolution vers une maladie d'alzheimer. ces études doivent inclure le coût de la démarche diagnostique et du traitement, et des comorbidités associées au gain d'années induit, à comparer aux bénéfices liés aux années de vie gagnées sans handicap par la personne et ses proches ; • réfléchir à la nature de l'annonce : que dire à ces sujets normaux ? en l'absence de certitude sur un traitement curateur dénué de risque au long cours, il ne peut être question d'annoncer une maladie qui n'est pas encore déclarée, et dont on ne peut affirmer qu'elle surviendra un jour. il faudra alors parler d'un risque que l'on veut prévenir, le définir de façon la plus précise possible et laisser le sujet décider [21] ; • faire participer les médecins généralistes à cet ambitieux programme. aujourd'hui, la mobilisation concernant la maladie d'alzheimer est faible (la moitié des patients sont diagnostiqués) et tardive, avec un score moyen de 17 au mms [22] . il est probable que l'arrivée sur le marché de médicaments ralentissant la progression de la maladie ou retardant son début viendra modifier radicalement le comportement des patients et des familles. il y aura toujours besoin de centres de prise en charge de patients déments pour poser les diagnostics de troubles cognitifs ou du comportement et pour prendre en charge, accompagner les patients et leurs familles. des mesures, intégrées dans une approche globale, peuvent entraîner un ralentissement, voire même une stabilisation des troubles pendant une période appréciable : associer les traitements symptomatiques contre les troubles cognitifs, traiter les troubles du comportement ou la dépression, apporter un soutien psychologique pour diminuer la charge anxieuse éventuelle, prescrire une ou plusieurs séances hebdomadaires de rééducation orthophonique, organiser des journées d'accueil de jour, envisager si besoin un encadrement ergothérapeutique et kinésithérapeutique pour le maintien des habitudes motrices et gestuelles, aider les familles par toutes les mesures actuellement disponibles afin de retarder la mise en institution. mais il faudra aussi modifier en parallèle l'organisation des consultations de mémoire sous la supervision des cm2r régionaux qui deviendront des « centres de prévention de la démence », véritables « cliniques de risque » sur le modèle clinique de risque pour le cancer du sein. leurs missions seront changées à la fois par l'arrivée de médicaments dont initialement la pharmacovigilance sera intense et par la nécessité d'intensifier les actions de prévention. l'extension de ces activités fera des consultations de mémoire actuelles des lieux de prévention, de dépistage et de traitement des troubles cognitifs. compte tenu des besoins dans beaucoup de domaines de la pathologie, du nombre de personnes concernées par les plaintes cognitives et de la durée des attitudes de prévention et des traitements, l'organisation des soins et de la prévention des troubles cognitifs devra être revue, en s'adaptant à l'organisation nouvelle des territoires de santé avec leurs spécificités géographiques et sociales. il faudra transférer dans la pratique clinique, les données récentes concernant l'évaluation du risque ; implémenter des stratégies de prévention personnalisée ; estimer le risque individuel de développer cette maladie avant le début des troubles cognitifs ; mettre en place les interventions préventives nécessaires, qu'elles soient pharmacologiques ou non pharmacologiques ; communiquer sur le risque et informer sur l'intérêt de mesures préventives ; réfléchir sur les modalités d'annonce du risque ; mettre en place des études observationnelles et d'intervention débutant aux âges moyens ou tardifs de la vie en utilisant mieux les grandes bases et les entrepôts de données qui se mettent en place. des algorithmes prédictifs incluront des données démographiques, familiales, génomiques, biologiques et de neuro-imagerie simples. des outils prédicteurs de déclin sont déjà en cours de validation chez les patients en phase prodromale ou débutante de la maladie. ils seront utiles pour la sélection de patients « déclineurs » dans les essais thérapeutiques et peut-être aussi dans la pratique clinique pour définir les stratégies de prise en charge les plus adaptées. la prédiction devra aussi concerner les sujets âgés normaux, inquiets pour leur mémoire, les « worried well ». le projet « santé-cerveau île-de-france », développé en partenariat avec l'ars de la région île-de-france, les médecins généralistes et les maisons de santé répond à cet objectif. il constitue une large cohorte de suivi longitudinal de sujets avec plainte de mémoire afin de déterminer les marqueurs prédicteurs d'une progression vers le déclin cognitif. ces données doivent permettre de savoir comment sélectionner et orienter les sujets qui doivent effectivement être vus en consultation spécialisée. un réservoir de sujets volontaires et informés susceptibles de participer à des projets de recherche sur la maladie d'alzheimer (« ready cohort ») sera ainsi constitué. tels sont les enjeux face auxquels nous serons confrontés dans les années à venir et les solutions possibles à rechercher de façon collective si l'on cherche une maîtrise de la maladie d'alzheimer, empêcher sa survenue sera peut-être le meilleur moyen ! b.d. et m.l. : participation à l'essai clinique de l'aducanumab. les autres auteurs n'ont pas précisé leurs éventuels liens q8 d'intérêts. rapport de la concertation grand âge et autonomie. ministère des solidarités et de la santé alzheimer's disease drugdevelopment pipeline: few candidates, frequent failures is the risk of alzheimer's disease and dementia declining? incidence of dementia over three decades in the framingham heart study is dementia incidence declining? trends in dementia incidence since 1990 in the rotterdam study a two decade dementia incidence comparison from the cognitive function and ageing studies i and ii trends in prevalence of dementia in french q9 farmers from two epidemiological cohorts a 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (finger): a randomised controlled trial effect of long-term omega 3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (mapt): a randomised, placebo-controlled trial effect of the apolipoprotein e genotype on cognitive change during a multidomain lifestyle intervention questions emerge as biogen claims aducanumab turnaround neuropathologie de la maladie d'alzheimer the a4 study: stopping ad before symptoms begin? the dian-tu next generation alzheimer's prevention trial: adaptive design and disease progression model dietary patterns, physical activity, sleep, and risk for dementia and cognitive decline lifestyle interventions to prevent cognitive impairment, dementia and alzheimer disease alzheimer's disease drug development pipeline: 2019. alzheimers dement predictive, personalized, preventive, participatory (p4) cancer medicine the clinical practice of risk reduction for alzheimer's disease: a precision medicine approach subjective memory complaints in elders: depression, anxiety, or cognitive decline? on the reconceptualization of alzheimer's disease how many patients are eligible for diseasemodifying treatment in alzheimer's disease? a french national observational study over 5 years key: cord-266136-81sx505i authors: freymuth, f.; vabret, a.; dina, j.; cuvillon-nimal, d.; lubin, c.; vaudecrane, a.; guillois, b.; gouarin, s.; petitjean, j.; lafaix-delaire, f.; brouard, j. title: les virus des bronchiolites aiguës date: 2010-06-16 journal: arch pediatr doi: 10.1016/j.arcped.2010.05.006 sha: doc_id: 266136 cord_uid: 81sx505i in normandy (france), human respiratory syncytial virus (hrsv) was detected in 64.1% of acute bronchiolitis in hospitalized children, rhinovirus in 26.8%, human metapneumovirus (hmpv) in 7.6%, and parainfluenza virus (piv) in 3.4%. the viruses causing acute bronchiolitis in the community were hrsv (42%), rhinovirus (19.5%), coronavirus (8%), piv (3.5%), and hmpv (2.5%). in 53.7% of the cases, hrsv infected infants (86.9%), 53.7% being less than 6 months of age. of the hrsv cases, 48.2% were detected in november and december and 44.5% in january and february. the hrsv epidemic started the 1st or 2nd week of october but it varied from one year to another and from one region to another. hrsv acute bronchiolitis increased from 261 cases in epidemics from 1999–2003 to 341 cases from 2004–2009. rhinoviruses gave acute bronchiolitis in 38.4% of cases. a rate of 54.6% of viruses was detected in september and october and 38.5% in march and april. a total of 34.2% of infected infants were under 6 months of age, 37.8% between 6 months and 2 years, and 19.5% were between 2 and 5 years old. hmpv epidemics coincided with hrsv epidemics, but they accounted for one-sixth the number of cases. hmpv infected infants (74%) who were older than those infected with hrsv, and the diagnosis was bronchiolitis (59%) and pneumonia (17%). piv infections (about 100 cases per year) included piv3 (62.7%), piv1 (25.3%), and piv2 (7.3%). piv1 infections occurred every 2 years in the fall. piv3 infections were observed every year during the fall and winter, with peaks of infections in the spring in the years without piv1. there were acute cases of bronchiolitis in 29.8% of piv3 infections and 18.3% in piv1 infections. la bronchiolite aiguë (ba) du nourrisson représente une forme très fréquente et potentiellement grave des infections virales respiratoires de l'enfant. une conférence de consensus l'a définie comme « un premier épisode survenant en période épidémique chez un nourrisson de plus de 1 mois et de moins de 2 ans, au décours immédiat (48 à 72 h) d'une rhinopharyngite peu ou pas fébrile, associant une toux, une dyspnée obstructive avec polypnée, tirage, surdistension thoracique (clinique ou radiologique), un wheezing ou des râles sibilants ou sous-crépitants à prédominance expiratoire » [1]. on estime que 300 000 à 400 000 enfants sont hospitalisés chaque hiver en france pour une ba. cet article précise quelques aspects de l'épidémiologie virale de ces ba notamment à la lumière d'observations recueillies dans plusieurs hôpitaux de normandie. le plus connu des virus des ba est le virus respiratoire syncytial humain (hrsv), décrit pour la première fois en france en 1961 par breton et al. dans une épidémie chez des prématurés [2] . encore aujourd'hui, beaucoup le considèrent comme l'agent unique de cette atteinte respiratoire. cependant, un certain nombre d'autres virus respiratoires ont été isolés dans les ba, parmi les virus traditionnels : virus influenza, virus para-influenza (piv), adénovirus, quelques rhinovirus et les « nouveaux » virus respiratoires : métapneumovirus humain (hmpv), coronavirus, bocavirus et de nombreux rhinovirus. tous ces virus n'ont pas la même importance dans l'étiologie des ba. leur prévalence est évidemment fonction du type d'outils virologiques utilisés pour les rechercher. la fréquence de leur détection peut aller de 57,6 % à 72,3 % et 92 %, selon que l'on utilise un test d'immunofluorescence (ifa), l'ifa et la culture, ou l'ifa, la culture et la biologie moléculaire [3] . toutes les études effectuées en normandie et rapportées ici ont utilisé la même méthodologie virale : une recherche virale initiée en ifa sur des secrétions nasales et, en cas d'ifa négative, une seconde recherche virale en culture et en polymerase chain reaction (pcr), le tout permettant de détecter les virus influenza, piv, hrsv, hmpv, adénovirus, les 4 coronavirus et les rhinovirus. cette méthodologie était celle de l'étude prospective rouennaise évaluant l'étiologie virale des ba vues dans les services d'urgence pédiatrique [4] ; étude qui avait inclus 209 enfants de moins de 1 an (âge moyen : 2,4 mois). elle montrait que le hrsv restait le virus dominant : il était trouvé dans 64,1 % des cas. les autres virus les plus fréquemment détectés étaient les rhinovirus (26,8 %) , le hmpv (7,6 %) et les piv (3,4 %) . le rôle des autres virus était extrêmement réduit. la majorité des données sur l'étiologie des ba sont issues d'observations hospitalières. que représentent les enfants consultant aux urgences pédiatriques ou hospitalisés pour une ba par rapport à l'ensemble des enfants atteints ? les évaluations faites en france estiment que, chaque hiver, environ 30 % des enfants de moins de 2 ans font une ba et qu'environ 2 % d'entre eux sont hospitalisés [5, 6] . une étude américaine a estimé à 18 % la fréquence des infections à hrsv chez les enfants de moins de 5 ans atteints d'une infection respiratoire aiguë ; 20 % de ces infections conduisant à une hospitalisation, 18 % à une consultation dans un service d'urgence pédiatrique et 15 % à la visite d'un médecin [7] . une étude caennaise a comparé les ba observées chez des enfants de moins de 1 an, 81 étant suivis par des médecins de ville et 77 étant hospitalisés [8] . l'épidémie était celle de l'hiver 2005-2006 et, entre les 2 groupes, il n'y avait pas de différences significatives dans les facteurs prédisposant ou l'âge des enfants, bien que les enfants hospitalisés fussent plus jeunes (40 % ayant moins de 3 mois). en revanche, les ba vues en ville étaient moins graves que celles des enfants hospitalisés, comme l'attestaient les différences significatives dans la fréquence des signes de lutte, des distensions thoraciques, des retentissements alimentaires et la prise en charge qui restait ambulatoire. le fait marquant était l'étiologie virale. le hrsv ne représentait que 42 % des virus identifiés chez les enfants suivis en ville contre 85 % chez ceux hospitalisés (p < 0,01). puis venaient les rhinovirus (19,5 %) , les coronavirus (8 %), les piv (3,5 %) et les hmpv (2,5 %). le hrsv est donc l'agent majeur des ba vues à l'hôpital. il représentait 33,9 % 2 ). le début de l'épidémie à hrsv se situe en général au cours de la 1 re ou de la 2 e semaine d'octobre, mais il peut varier de quelques semaines, d'une année à l'autre et d'une région à l'autre ( fig. 3 ). au chu de caen par exemple, les premiers hrsv avaient été détectés durant la 45 e semaine de l'hiver 2004 et la 36 e semaine de l'hiver 2005. le décalage dans l'apparition de l'épidémie à hrsv selon les régions décrit aux états-unis existe aussi en france [9] . ainsi, au cours du dernier hiver 2008-2009, les premières souches de hrsv ont été décelées à la 44 e semaine chez les enfants hospitalisés à dijon et à tours, aux 41 e et 39 e semaines chez les enfants hospitalisés à lille, nice et caen, mais aux semaines 36 et 37 à strasbourg et à paris (hôpital saint-vincent-de-paul). il n'y a pas de gradient nord-sud ou est-ouest dans l'apparition des épidémies à hrsv. tout au plus a-t-on observé que les 5 dernières épidémies avaient démarré plus tôt à paris (hôpital saint-vincent-de-paul) (38 e semaine), à strasbourg (38 e semaine) et à caen (40 e semaine). l'épidémie à hrsv précède 8 fois sur 10 l'épidémie à virus influenza ( fig. 4 ). cette séquence des épidémies avait déjà été rapportée par glezen et al. il y a plus de 20 ans [10] . la situation inverse est très rare. l'épidémie de grippe semble donc interrompre l'épidémie d'infections à hrsv. il n'y a pas d'explication à ce phénomène. ces virus n'étant pas apparentés sur le plan antigénique, un mécanisme d'origine immunitaire est exclu. théoriquement, et parce que les épidémies de grippe démarrent chez les enfants, on pourrait imaginer que les secrétions d'interféron induites par les infections à virus influenza inhibent l'extension des infections à hrsv dans les communautés d'enfants qui n'ont pas encore été touchées par le hrsv au cours de l'hiver. ou alors l'épidémie à hmpv qui coïncide fréquemment avec celle due au hrsv jouet-elle un rôle ? l'apparition constante du pic d'infections à hrsv pendant l'hiver dans les pays à climat tempéré a souvent été considérée comme liée aux conditions météorologiques, en particulier à la température atmosphérique. soit directement, parce que le froid favorise la survie du virus ou son infectivité par ralentissement du flux muco-ciliaire et diminution de la phagocytose leucocytaire [11] , soit indirectement, parce que la modification de la vie sociale à cette période facilite les contaminations virales croisées. la réalité d'un lien entre l'intensité d'une épidémie à hrsv et la moyenne des températures n'est pas évidente. trois études ont trouvé un tel lien [ ( f i g u r e _ 2 ) t d $ f i g ] [12,13], d'autres l'ont infirmé [14] . plus récemment, il a été montré que la fin des épidémies à hrsv était accélérée par une montée de la température atmosphérique [15] , et que la détection des souches virales était liée au taux d'humidité et inversement proportionnelle à l'ensoleillement [16] . le hrsv disparaît entre les épidémies et sa réapparition à l'automne reste mystérieuse. le virus n'ayant jamais été isolé chez les animaux, son réservoir est strictement humain. mais sous quelle forme l'infection virale persiste-t-elle dans la population entre les épidémies ? on observe très rarement des bronchiolites à hrsv au printemps ou en été [16] . il existe donc certainement une forme de persistance asymptomatique. le maintien du hrsv dans les tissus après l'infection initiale n'est pas définitivement prouvé. on sait que le hrsv infecte d'autres cellules que les cellules cylindriques ciliées de l'arbre respiratoire où il se multiplie. ce sont les cellules t, les cellules dendritiques, les monocytes ou macrophages qui expriment des récepteurs sur lesquels la gpg du virus peut se fixer : le cx3cr1, la l-sélectine (cd62l) et l'annexine ii. expérimentalement, il a été montré que le génome et des arnm du hrsv étaient détectés dans les macrophages alvéolaires pulmonaires de souris infectées plus de 100 j après l'infection, alors que le virus n'était pas décelable au-delà du 14 e jour [17] , et que le hrsv bovin pouvait persister jusqu'à 71 j dans les ganglions lymphatiques médiastinaux et trachéobronchiques après l'infection d'un veau [18] . une fois le virus réactivé chez un sujet porteur, les facteurs qui déclenchent l'épidémie sont inconnus. le rôle amplificateur de la reprise d'une vie en collectivité pour les enfants, à l'automne, dans les crèches ou les écoles, est très important. le hrsv infecte évidemment les nourrissons non immunisés, en dépit de la présence d'anticorps maternels. mais ce virus a la capacité de réinfecter facilement les sujets de tous les âges, y compris les nourrissons et les jeunes enfants [19] . ces réinfections facilitent la diffusion du virus dans les populations d'enfants. d'une année à l'autre, le nombre de ba à hrsv observées chez les enfants hospitalisés semble assez stable. pourtant, certains auteurs ont noté l'alternance de fortes épidémies à début précoce, avec des épidémies plus modérées et plus retardées [20] . nous n'avons pas observé ce phénomène. en revanche, à une plus grande échelle de temps, on constate une augmentation régulière du nombre de cas de ba. chez les enfants hospitalisés au chu de caen et à l'hôpital de flers durant les 6 derniers hivers (2003 à 2009), le nombre moyen de hrsv détectés par épidémie était de 341 (extrêmes : 300-401), soit 30,6 % de plus que les 261 hrsv détectés en moyenne par épidémies (extrêmes : 219-298) au cours des 4 hivers précédents (1999 à 2003). dans cette observation, il n'existait pas de biais dans le recrutement hospitalier de ces enfants. cette augmentation avait déjà été constatée à caen entre les années 1983 à 1986 et 1993 à 1996 [21] et par le réseau épidémiologie et recueil des bronchiolites en urgence pour surveillance (erbus) de l'assistance publique-hôpitaux de paris (ap-hp) entre les années 1992 et 1996 [22] . l'accroissement du nombre de ba hivernales n'est pas propre à la france ; il est signalé dans la plupart des pays industrialisés [23] . il n'y a probablement pas d'explication simple au phénomène. s'agit-il d'une augmentation de la virulence des souches virales ou d'une modification des conditions de vie des nourrissons liée notamment à la fréquentation précoce des collectivités d'enfants et des lieux publics, ou des 2 ? il existe 2 sous-groupes a et b de virus [24] . la différenciation est pertinente si on estime que la souche virale peut influencer la gravité de la ba, car les formes graves sont plus fréquentes au cours de certains hivers. l'existence d'un lien entre le sous-groupe de hrsv et la gravité de la bronchiolite est discutée. nous avons observé que la durée de l'hospitalisation et la saturation en oxygène étaient corrélées aux infections à hrsv a [25] . hall et al., dans une étude portant sur 1209 infections à hrsv observées sur une période de 15 ans, ont montré qu'il y avait significativement plus d'enfants admis en soins intensifs lorsqu'ils étaient infectés par un hrsv a : 15,4 contre 8,3 % pour le hrsv b [26] . walsh et al. ont précisé que la mise sous ventilation assistée ou un index de gravité élevé étaient significativement associés aux infections à hrsv a par rapport aux infections à hrsv b [27] . d'autres auteurs n'ont pas trouvé cette association [28, 29] . une des raisons qui peut expliquer ces différences tient aux critères retenus pour le calcul d'un score de gravité, très différents d'une étude à l'autre. par ailleurs, à l'intérieur de chaque sous-groupe a ou b de hrsv, on observe la circulation de plusieurs génotypes dans les épidémies. il n'y a pas non plus, aujourd'hui, de liens évidents entre les génotypes et la gravité des ba. l'existence de ces génotypes est sûrement la conséquence d'un processus d'évolution des souches par pression immunologique, certains génotypes survivant, d'autres étant éliminés. le phénomène est comparable, bien que beaucoup plus lent et limité, au glissement antigénique des souches de virus influenza a. plusieurs sites du gène g localisés dans la partie extracellulaire de la protéine sont soumis à cette pression immunologique positive ; ils correspondent plus ou moins à des épitopes reconnus par les anticorps anti-hrsv ou à des sites de glycosylation [30] . . 1 ). du point de vue clinique, et contrairement à une idée répandue, les rhinovirus ne sont pas que des agents de rhinites aiguës. une étude caennaise a été menée entre septembre 1998 et octobre 2000 chez 211 enfants hospitalisés pour une infection respiratoire aiguë dans laquelle seul un rhinovirus était détecté dans les voies respiratoires, alors que la recherche des virus influenza, piv, hrsv, adénovirus était négative [31] . l'âge moyen de la cohorte était de 21 mois, avec des âges extrêmes de 15 j à 16 ans. chez les enfants infectés, on recensait 60 cas (28,4 %) d'atteintes des voies aériennes supérieures isolées, 81 cas (38,4 %) de bronchiolites ou bronchites, 25 pneumopathies (11,9 %) et 12 (5,7 %) crises d'asthme. une autre étude plus récente, toujours chez des enfants hospitalisés, retrouvait des chiffres comparables : 22 % de ba, 13 % de bronchites sifflantes, 9 % de pneumonies et 26 % de crises d'asthme [32] . la gravité des ba à rhinovirus est diversement appréciée. l'étude de papadopoulos et al. concernait 118 enfants hospitalisés pour ba, chez lesquels un hrsv seul avait été détecté dans 42,3 % des cas, un rhinovirus seul dans 10,1 % des cas et l'association des 2 dans 8,4 % des cas [33] . dans un modèle de régression statistique contrôlant l'âge, le sexe, le poids de naissance, la présence de fièvre et le jour de la maladie à l'admission, ces auteurs montraient que la présence d'un rhinovirus augmentait de près de 5 fois le risque de ba grave. l'étude de marguet dans leurs atteintes les plus graves (liées notamment à l'adénovirus 7), ils entraînent des pneumonies hypoxémiantes, mais ils sont rarement associés à des tableaux de ba : moins de 2 % des cas [48] . en revanche, une autre forme anatomoclinique de la bronchiolite, la bronchiolite oblitérante, peut être la conséquence tardive d'une infection à adénovirus. en effet, l'existence d'une bronchiolite à adénovirus chez un nourrisson et la nécessité d'une ventilation mécanique sont des facteurs fortement et indépendamment associés au risque de survenue d'une bronchiolite oblitérante [49] . bien qu'elle ait conservé ses caractéristiques épidémiologiques traditionnelles (atteinte prépondérante des enfants, saisonnalité. . .), la pathologie respiratoire courante vue à l'hôpital a changé. elle s'est enrichie de la connaissance de virus « émergents », de l'impact des infections à rhinovirus et de l'augmentation des cas de ba hospitalisés. c'est un élément important que les médecins et les autorités sanitaires doivent prendre en considération. mais l'attrait suscité par la pathologie virale émergente ne doit pas faire oublier certaines propriétés de base de ces virus : résistance dans le milieu extérieur (plus élevée pour les virus nus : rhinovirus, adénovirus. . ., que pour les virus enveloppés : virus influenza piv, hrsv, hmpv), taux élevé de transmission inter-humaine. leur connaissance est essentielle pour contrôler la diffusion de ces infections, notamment dans les collectivités d'enfants ou de personnes âgées fragilisées, grâce à des mesures préventives systématiquement proposées [50] . aucun. isolement du virus syncytial (virus cca de morris) au cours de manifestations respiratoires bénignes chez des prématurés comparison of multiplex pcr assays and conventional techniques for the diagnostic of respiratory virus infections in children admitted to hospital with an acute respiratory illness in very young infants severity of acute bronchiolitis depends on carried viruses épidémiologie de la bronchiolite du nourrisson en france organisation des soins au cours des épidémies de bronchiolites the burden of respiratory syncytial virus infection in young children bronchiolites aiguës du nourrisson en ville : prise en charge par les praticiens, connaissances parentales, épidémiologie virale caennaise comparative avec celle hospitalière [thèse]. caen: université variation in timing of respiratory syncytial virus outbreaks: lessons from national surveillance influenza in children. relationship to other respiratory agents an explanation for the seasonality of acute upper respiratory tract viral infections epidemiology of respiratory viral infection among paediatric inpatients over a six-year period in north-east england the relationship of meteorological conditions to the epidemic activity of respiratory syncytial virus regular pattern of respiratory syncytial virus and rotavirus infections and relation to weather in stockholm climate change and the end of the respiratory syncytial virus season summertime respiratory syncytial virus infection: epidemiology and clinical manifestations latency and persistence of respiratory syncytial virus despite t cell immunity persistent infection of b lymphocytes by bovine respiratory syncytial virus immunity to and frequency of reinfection with respiratory syncytial virus defining the timing of respiratory syncytial virus (rsv) outbreaks: an epidemiological study diagnostic de l'infection humaine à virus respiratoire syncytial surveillance épidémiologique hospitalière de la bronchiolite du nourrisson par le réseau erbus an update on respiratory syncytial virus epidemiology: a developed country perspective prevalence of respiratory syncytial virus subgroups a and b in france from 1982 to 1990 prévalence et aspects cliniques de l'infection par les sous-types a et b du virus respiratoire syncytial occurence of groups a and b of respiratory syncytial virus over 15 years: associated epidemiologic and clinical characteristics in hospitalized and ambulatory children severity of respiratory syncytial virus infection is related to virus strain relationship between clinical severity of respiratory syncytial virus infection and subtype clinical severity of respiratory syncytial virus group a and b infection in sydney. australila variable immune-driven natural selection in the attachment (g) glycoprotein of respiratory syncytial virus (rsv) rhinovirus et infections respiratoires aiguës chez l'enfant hospitalisé. étude rétrospective rhinovirus infections in children: a retrospective and prospective hospital-based study association of rhinovirus infection with increased disease severity in acute bronchiolitis a recently identified rhinovirus genotype is associated with severe respiratorytract infection in children in germany metapneumovirus humain les virus responsables d'infections respiratoires en pédiatrie. bilan de 3480 aspirations nasales réalisées chez l'enfant en une période de six ans seasonal trends of human parainfluenza viral infections: united states pulmonary infections with respiratory syncytial virus and the parainfluenza viruses croup: an 11-year study in pediatric practice parainfluenza virus infection of young children: estimates of the population-based burden of hospitalization the tucson children's respiratory study. ii. lower respiratory tract illness in the first year of life the under recognized burden of influenza in young children a comparison of epidemiogic and immunologic features of bronchiolitis caused by influenza virus and respiratory syncytial virus human (non-severe acute respiratory syndrome) coronavirus infections in hospitalized children in france epidemiology and clinical presentations of human coronavirus nl63 infections in hong kong children detection of human bocavirus in hospitalised children human bocavirus infection in hospitalized children during winter adenovirus infection in young children risk factors for the development of bronchiolitis obliterans in children with bronchiolitis bronchiolites aiguës du nourrisson les virus des bronchiolites aiguës les virus des bronchiolites aiguës key: cord-296792-w6dgrgei authors: lalau, jean-daniel title: covid-19 et diabète de type 2 : des enquêtes nationales en france et leur analyse date: 2020-07-30 journal: nan doi: 10.1016/j.mmm.2020.07.006 sha: doc_id: 296792 cord_uid: w6dgrgei résumé il y a le fait, et le rapport au fait. aussi, s’agissant de la pandémie covid-19 actuelle, importe-t-il de prendre appui sur le ressenti de la population ; de croiser ainsi l’objectif et le subjectif. c’est dans cet esprit que sont présentés ici les résultats de plusieurs enquêtes populationnelles, ainsi qu’une analyse. où apparaîtront des faits robustes, mais à vrai dire connus : la prise de poids, le déséquilibre du diabète, la difficulté de prendre son traitement ou de consulter un médecin. des éléments moins attendus seront notés quand l’analyse sera affinée avec des croisements selon l’âge, les catégories socioprofessionnelles, ou encore la zone géographique. l’article est conclu avec deux problématiques : celle d’une temporalité qui, par la force des choses, n’est pas encore véritablement déployée ; celle aussi de la défiance envers les différents canaux d’information. summary there is the fact, and the way it is perceived. therefore, concerning the current covid-19 pandemic, it is important to take patient testimony into consideration; to link the objective and the subjective. it is in that spirit that results of some surveys are presented here, to which a personal analysis is added. some facts were expected, e.g. weight gain, diabetes disequilibrium, however, some facts are less expected after crossing data with age, socio-professional categories or geographic area. it is concluded with two issues: that of temporality, which has not yet deployed by force of circumstance, and that of distrust of different sources of information. « graves événements », nous dit camus, avec une singulière résonance aujourd'hui entre la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (covid-19) et la peste. « dont on s'est proposé de faire la chronique », ajoute-t-il. pour notre part, nous voudrions quitter la chronique de la mort annoncée (nous faisons ici le parallèle avec un autre ouvrage célèbre, celui de gabriel garcía márquez [1] , et le compteur qui, il n'y a pas encore bien loin, égrenait chaque jour la mortalité liée à la covid-19) pour prendre plutôt appui sur des enquêtes populationnelles réalisées au sujet de cette infection. pour ce faire, nous nous placerons en un premier temps sur un plan général, avant de porter notre focale sur notre sujet d'intérêt principal : le diabète. pardon : sur le sujet diabétique. nous rapportons ici les résultats de deux études populationnelles, réalisées à quelques jours d'intervalle en france, l'une par arcane research entre le 8 et le 20 avril 2020 auprès de 4005 sujets adultes de 18 à 75 ans [2] , et la seconde par chronic panel (agence b3tsi) entre le 14 au 16 avril 2020 auprès de 1000 patients atteints de maladie chronique [3] . dans la population générale, donc, il est apparu que : 5 % des répondeurs déclaraient avoir moins d'activité sportive qu'auparavant, et 60 % moins d'activité de marche ; 24 % rapportaient un grignotage, et 13 % un déséquilibre alimentaire ; 70 % ressentaient un stress supplémentaire, et une sur deux une dégradation du sommeil ; deux-tiers des personnes atteintes de maladie chroniquecar la population générale n'était pas nécessairement indemne de maladie chronique -n'ont pas consulté de médecin pendant le confinement. chez ces malades chroniques, 44 % ont déclaré avoir annulé ou différé un rendezvous médical (dont 40 % pour des contrôles ou des examens) ; un-tiers ont eu le sentiment d'avoir un moins bon suivi de leur santé ; et 5 %, enfin, ont rapporté avoir moins bien suivi leur traitement. une autre enquête a porté plus spécifiquement sur le poids et son évolution. il s'agit d'un sondage de l'institut français d'opinion publique (ifop) réalisé du 24 au 27 avril 2020 auprès de 3045 français de plus de 18 ans [4] . dans les déclarations, le poids est apparu inchangé dans 14 % des cas ; une prise de poids a été rapportée le plus souvent : dans 57 % des cas ; une perte de poids, au contraire, a été rapportée dans 29 % des cas. au total, le poids moyen s'est élevé de 2,5 kg. voici donc pour le plan général ; voyons maintenant s'agissant du diabète. l'étude a été réalisée ici par l'institut ipsos du 4 au 15 mai 2020 auprès de 300 patients diabétiques de type 2 [5] . en voici les principaux résultats : -43 % des personnes interrogées ont déclaré avoir réduit leur activité physique ; -31 % ont dit avoir augmenté leur consommation en aliments gras et/ou sucrés (une proportion qui s'élève à 43 % dans la région parisienne) ; -11 % ont rapporté un accroissement de leur consommation de tabac (16 % dans les catégories socio-professionnelles [csp] basses), et 12 % celle d'alcool (26 % en région parisienne) ; -12 % des patients interrogés disent avoir cessé partiellement ou totalement leur traitement pharmacologique, et ce par ordre décroissant : de l'hyperlipidémie, de l'hypertension artérielle (hta), du diabète, et autres. majoritairement toutefois (9 %), il s'agissait de moins d'un oubli par semaine ; -un-tiers des patients, enfin, ont observé des glycémies plus élevées qu'à l'ordinaire et/ou de fortes variations de leur glycémie, que ce soit à la hausse ou à la baisse. ces résultats appellent les compléments ou les commentaires suivants : -les résultats concernant le tabac et l'alcool sont à prendre avec prudence en raison de la réponse possible suivante : « non applicable / je ne sais pas / je ne souhaite pas répondre » (il a été répondu à cela à hauteur de 60 % et 30 % pour le tabac et l'alcool, respectivement) ; -s'agissant de l'impact du confinement sur l'alimentation, les réponses ne sont pas apparues notablement différentes selon que les répondeurs rapportaient suivre antérieurement « un régime alimentaire adapté », ou pas ; -s'agissant de l'activité physique, à la question « suiviez-vous les recommandations d'activité physique en pratiquant une activité physique d'intensité légère à modérée au moins 30 min par jour ? », il a été répondu « oui » à hauteur de 70 %, et donc non à hauteur de « 30 % ». des écarts sont cependant observés selon les catégories : le taux de réponse « positive » est de 79 % chez les 30-45 ans, de 77 % dans les csp les plus élevées, et de 64 % chez les 46-59 ans. les réponses sur l'impact du confinement sur l'activité physique diffèrent également selon que les personnes avaient antérieurement au confinement, ou pas, une activité physique régulière : les premièresles deux-tiersconsidéraient à hauteur de 41 % d'entre elles que le confinement a eu un impact négatif, les secondes à raison de 49 % ; -à la question « pendant le confinement, avez-vous observé que vos mesures de glycémie ont eu tendance à… », il a été répondu ainsi : « rester stables » : 60 % ; « être plus élevées » : 20 % ; « présenter de fortes variations, à la hausse ou à la baisse » : 15 % ; et enfin « être plus basses » : 5 %. s'agissant du suivi médical, les patients avaient une fois sur deux un rendez-vous programmé pendant la période de confinement. dans un peu plus de deux-tiers des cas (70 %), le rendez-vous aura été annulé ; il s'agissait 9 fois sur 10 d'un rendezvous chez un spécialiste (et ce dans des proportions similaires que ce soit pour un ophtalmologue, un cardiologue, un endocrinologue, ou encore, un podologue). ce rendez-vous annulé a été reprogrammé dans seulement la moitié des cas. dans le cas d'un remplacement par une téléconsultation (réalisée bien plus souvent en région parisienne qu'ailleurs, et ce avec le médecin traitant surtout, avec un endocrinologue en second lieu, et de façon marginale avec d'autres spécialistes), le niveau moyen de satisfaction des patients pour cette procédure a été jugé à 4 sur une échelle de 5. avec leur médecin, que les répondeurs souhaitaient revoir dans le mois qui suivait le confinement dans plus de deux-tiers des cas (71 %), les sujets que les patients souhaitaient aborder le plus souvent avec lui était le risque d'infection par covid-19 lié au diabète (43 %) et celui de déséquilibre glycémique (31 %). les autres sujets étaient marginaux. globalement, quasiment la moitié des patients (48 %) ont ressenti un niveau d'anxiété augmenté vis-à-vis de leur diabète. le niveau moyen d'anxiété, en effet, qui était antérieurement de 4,7 sur une échelle de 10 (à 3,9 chez les 60-69 ans) s'est élevé à 5,4 après le confinement (mais ce, différemment selon l'âge : à 4,2 chez les 60-69 ans, et à 6,2 chez les 30-45 ans). les niveaux cotés entre 8 et 10, eux, se sont élevés de façon significative : de 20 % à 28 %. plus précisément, à la question « par rapport au covid-19 vous sentez-vous plus à risque qu'une autre personne à cause de votre diabète ? », il a été répondu « oui » à hauteur de 72 %, et donc « non » à hauteur de 28 %, dans des proportions cependant différentes selon l'âge, avec un « oui » à 82 % pour les 46-59 ans et à 55 % pour les 60-69 ans. les réponses sur le respect du confinement s'inscrivent en parfaite cohérence avec les chiffres que nous venons de citer, avec un « oui » et un « non » à hauteur, respectivement, de 76 % et 24 % à la question « avez-vous davantage respecté le confinement et les mesures barrières en raison de votre diabète ? », et à 73 % et 27 %, respectivement encore, à celle « prévoyez-vous, après le 11 mai, de rester confiné / limiter les interaction sociales / faire davantage attention en raison de votre risque lié au diabète ? ». la principale source d'information des personnes interrogées a été la télévision. pour autant, c'est au médecin qu'elles accordent avant tout leur confiance. voici, à ce sujet, les sources d'information, présentées ici par ordre décroissant de fréquentation et avec, en regard, le niveau de confiance accordé à la source (sur une échelle de 10) : -télévision : 83 % / 5,7 ; -agences de santé : 39 % / 5,4 ; -réseaux sociaux : 34 % / 4,1 ; -médecin : 32 % / 7,3 ; -presse : 28 % / 5,1 ; -sites médicaux (doctissimo, etc.) : 14 % / 5,2. s'agissant des spectateurs de la télévision, l'écart de fréquence est notable entre les 46-59 ans, les csp basses et les inactifs (chaque fois à 88 ou 89 %), d'une part, et les plus jeunes, avec 72 % chez les 30-45 ans, d'autre part. un dernier point, d'importance en l'occurence : suite au confinement, presque les deux-tiers des patients (62 %) se sont déclarés plus motivés à prendre en charge leur diabète. mais ceci avec une grande disparité selon l'âge : avec une forte majorité chez les 30-45 ans (72 %) et avec seulement une grosse minorité chez les 60-69 ans (45 %). voici donc, en substance, les données des enquêtes que nous avons présentées. des chiffres qui, bien sûr, appellent des commentaires. sans doute, pourrions-nous ouvrir le présent chapitre à l'opposé des articles scientifiques, lesquels doivent se faire fort de conclure le chapitre discusion (in english) qui fait suite aux 00results par le sous-chapitre limitations. ceci pour dire que jamais, au grand jamais, pour ce qui nous concerne nous ne mettrions parmi ces limitations le subjectifnous voulons dire : le fait qu'il s'agisse du déclaratif, en lieu et place de ce qui est objectif, objectivé ; à tout le moins objectivable. la question ici, en effet, n'est pas de savoir si les personnes interrogées ont vraiment modifié leur alimentation, vraiment modifié leur pratique d'activité physique, vraiment modifié leur prise de traitement. elle est de savoir ce que pensent, ressentent, et au bout du compte vivent les personnes interrogées. pour le dire autrement, il importe de croiser l'objectif -sur l'évolution du poids, de la glycémie, etc.ce que nous connaissons désormais, avec nombre de publication désormais disponibles, avec le subjectif. pour le dire encore autrement, l'évaluation de l'impact, ce doit d'abord être du point de vue du sujet (interrogé). à supposer bien sûr que les questions soulevées puissent faire émerger le mieux ce « ressenti ». mais prolongeons encore la réflexion car, plutôt que la vieille antienne, la dialectique classique entre l'objectif et le subjectif, il y a un déplacement à faire : le scripeur des présentes lignes ne peut s'exonérer de sa propre subjectivité. disons donc clairement qu'il y a les faits, les effets des faits, lesquels sont propres à tout un chacun et, en définitive, le rapport aux faits.  voici donc, dans les lignes qui vont suivre une interprétation. en soulignant bien : une interprétation parmi les interprétations possibles.  la toute première chose à dire, à écrire, c'est : prudence, prudence… les échantillons sont ce qu'ils sont, leur taille est ce qu'elle est, les questions posées sont ce qu'elles sont. ne point prendre toute chose donc comme argent comptant. et encore moins avec des valeurs moyennes seulement ; sont ici apparues des différences significatives, en effet, selon l'âge, la catégorie socioprofessionnelle, ou encore, la zone géographique.mais foin du relativisme aussi. les faits peuvent aussi avoir leur robustesse et plusieurs, à nos yeux, sont dignes d'intérêt.  il y a déjà des faits massifs : 60 %, dans la population générale, sont ceux qui rapportent une activité de marche moindre. c'est normal, lapalissien même, puisqu'il y a un confinement, mais le fait n'en est pas moins là. avec, à la clé, une prise moyenne de quelque kilos ; une prise de nature à déséquilibrer, qui un diabète, une hta, une apnée du sommeil. et ce, avec les conséquences des conséquences : cette prise de poids est très mal supportée chez quiconque fait attention à son poids. non diabétiques, ou pas, mais avec plus de conséquences quand il y a un diabète ; tous les éléments du « cocktail » défavorable y sont : moins d'activité physique, plus de déséquilibre alimentaire, et plus de « stress ». mais d'un autre côté, pourquoi voir tout défavorablement : ne pourrions-nous pas saluer positivement une prise de poids qui n'aura pu être que de deux kilos, quand tous les « ingrédients », justement, étaient là pour un déséquilibre plus franc (de sorte que nous pourrions très bien dire dans notre espace de consultation : « bravo, madame, vous n'avez pris que 2 kilos ! ») ? il est en outre notable que, tout au moins dans la population générale, 29 % des personnes interrogées ont pu rapporter une perte de poids (en espérant toutefois qu'il n'y ait pas eu de cas de dénutrition).  le stress, en tout cas, était bien là. en témoigne notamment le fait que les traitements ont pu être moins bien pris. alors ques les médicaments étaient pourtant, si nous pouvons dire, à proximité, dans l'armoire à pharmacie, et avec par la force des choses tout le temps dans la journée pour pouvoir ouvrir ladite armoire. comme quoi, l'observance médicamenteuse ne tient pas qu'à l'accessibilité… il est toutefois notable que les prises manquées n'auront concerné le traitement du diabète qu'en dernier lieu. mais à tout prendre (si nous pouvons dire aussi), la prise manquée du traitement antihypertenseur pouvait s'avérer dangereuse aussi.  la réduction de l'activité physique a été mise ici en exergue. la modification du comportement alimentaire il est vrai aussi (au demeurant, sans grande différence dans la population générale apparemment selon qu'un « régime » était antérieurement suivi, ou pas). mais, s'agissant de ce dernier, nous pouvons pour le coup nous interroger sur un décalage entre le subjectif et l'objectif. confère les femmes qui se désolent de prendre du poids et qui ne se rendent pas nécessairement compte que, avant la période des régles, dans la période périménopausique, pendant telle ou telle période de « stress », l'alimentation aura quand même changé (nous en avons personnellement la marque quand nous perscrivons ce que nous appelons un « test au xénical® », ce « piège à graisses », en observant parfois une perte de poids significative).  s'agissant de l'équilibre glycémique, si l'on ajoute les glycémies « plus élevées » et les « fortes variations, à la hausse ou à la baisse », un déséquilibre est rapporté chez 40 % des sujets interrogés. c'est beaucoup ! la préoccupation relative au déséquilibre glycémique manifestée auprès du médecin (traitant) était d'ailleurs presque aussi forte que celle de contracter la maladie virale elle-même (mais avec une interférence entre les deux préoccupations ?).  si nombre de réponses aux différentes questions étaient attendues, une, cependant, nous a surpris : le fait que les trois-quarts des personnes diabétiques interrogées (72 % exactement) se sentent « plus à risque qu'une autre personne (non diabétique) » était attendu, mais pas les proportions aussi différentes selon l'âge et, plus encore, avec comme une corrélation inverse avec l'âge même : avec un « oui » (i.e. « plus à risque ») chez 82 % des 46-59 ans et chez 55 % des 60-69 ans. corollairement, suite au confinement, les patients se sont déclarés plus motivés à prendre en charge leur diabète nettement plus souvent chez les 30-45 ans (72 %) que chez les 60-69 ans (45 %). nous pouvions penser, intuitivement, à un peu plus « d'insouciance » chez les sujets plus jeunes que chez les sujets plus âgés, pour la double raison que l'âge a été clairement affiché comme un facteur de risque de mortalité et que, avançant en âge, on est plus souvent soucieux de préserver sa santé, son avenir, que chez le sujet plus jeune. ou alors, il faudrait comprendre que, en pleine conscience, justement, les personnes plus âgées ont pris des dispositions pour se protéger et qu'elles se soient senties ainsi moins exposées que les sujets plus jeunes, qui, eux, ont pu, avec leur vie active, subir plus souvent les contraintes d'une exposition plus forte au risque viral.  notons par ailleurs, s'agissant du rapport au médecin, une note de satisfaction de 4 sur 5 pour la téléconsultation. on peut considérer cette note comme satisfaisante. nous en sommes personnellement le témoin : le maintien du lien a incontestablement rassuré.  enfinne le cachons pasle plus intéressant pour nous aura été de mettre en regard les sources d'information, et le jugement des personnes interrogées sur ces sources. la source essentielle a été, on pouvait s'y attendre là encore, la « télé », plus souvent encore dans les catégories défavorisées. mais ce, pour autant, avec une défiance certaine, dont témoigne le niveau de confiance médiocre, noté à 5,7 sur 10. quant aux autres médias, les niveaux de confiance sont encore moins bons, étant peu supérieurs à 5. finalement, comme si l'on jetait une pièce en l'air, avec un « 50/50 » au bout du compte. c'est même affligeant pour la presse, laquelle recueille le plus mauvais score (5,1) mais après les réseaux sociaux (4,1). d'un autre côté, nous avons envie de dire, avec un esprit ouvertement critique au sujet de ces derniers, lesquels imposent le « ici et maintenant », à l'encontre de toute démarche d'élaboration, que c'est un bon résultat… pour cet ensemble, cette fois, soyons cependant prudents, une nouvelle fois : les chiffres cités sont-ils vraiment le reflet d'une population plus large, et de la partie de la population qui ne répond pas nécessairement à une enquête ? toujours est-il que le niveau meilleur de confiance dans l'information délivrée par le médecin (traitant pensons-nous) est rassurant. encore que : il y a le relatif, c'est nettement mieux avec 7,3 comparativement aux autres canaux d'information ; il y aussi l'absolu : on est encore assez loin du 10 …  sur le sujet des médias, nous pourrions faire un très long développement ; cela serait même un sujet d'article en soi. glissons juste quelques réflexions. on croit de moins en moins à « la télé » et à la presse, dans le contexte actuel de la remise en cause de beaucoup de choses ; disons-le clairement, dans un relativisme ambiant. mais il est vrai que, d'un autre côté, combien auront pu être contradictoires les informations délivrées ! et ce, de surcroît, pour une maladie qui se sera développée à la vitesse d'un tsunami mondial et qui demeure, à bien des égards, encore mystérieuse. pour autant, il n'est pas normal que le « débat » aura avant tout été celui entre tel ou tel scientifique « réputé » et tel ou tel interviewer renommé aussi, avec pour conséquence la prise en tenailles de l'auditeur par le matador entre sa contestation de la légitimité scientifique d'autrui et, par-là même, la sape du champ de la recherche dont il tire sa propre légitimité [5] . en clair, le débat ne doit pas être un combat (dont raffole les médias. panem et circenses…) ; il doit s'inscrire le plus posément possible dans la gente scientifique, avant de pouvoir s'inscrire, posément encore, dans la cité. prudence, disais-je, en commençant à livrer mon analyse des données présentées. je voudrais surtout dire qu'une limitation massive des données présentées est celle que les personnes interrogées l'ont été « à chaud ». ceci a toujours un intérêt mais… « à chaud ». aussi, ne considérer que la phase aiguë de la pandémie reviendrait à un déni de la temporalité. quid, en effet, de l'impact de tout cela dans la durée ? quid, surtout, de l'impact sur notre vie, sur notre rapport à la vie, sur la mort, sur notre rapport à la mort ? car nous avons quand même surtout parlé du diabète, dans une externalité souvent par rapport au sujet diabétique, et pas assez de ce dernier. à suivre donc. d'abord parce que la pandémie n'a pas disparu. ensuite et avant tout parce que le sujet, c'est… le sujet. nous voulons dire : c'est l'aptitude à la conscience de soi. les points essentiels  des enquêtes réalisées dans la population générale sur l'impact de la pandémie de la maladie à coronavirus (covid-19) nous donnent l'opportunité de croiser les faits (la prise de poids, le déséquilibre du diabète, etc.)ce qui est objectifet le ressenti des populationsle subjectif donc.  croisement encore ; il est intéressant de lire ces faits à l'aune de catégories constituées selon l'âge, les catégories socioprofessionnelles, ou encore la zone géographique.  des résultats étaient attendus ; d'autres moins, et notamment le fait suivant : les personnes diabétiques interrogées se sentent « plus à risque qu'une autre personne (non diabétique) » nettement plus souvent dans la tranche d'âge de 46 à 59 ans, comparativement à celle de 60 à 69 ans.  enfin, ces enquêtes ont été réalisée « à chaud » de sorte que, par la force des choses, on ignore encore les conséquences biologiques et psychosociales au plus long coursles dernières interagissant nécessairement sur les premières. chronique d'une mort annoncée. paris: le livre de poche 19 et confinement : comportements, attitudes et impact sur la vie des français rapport chronic panel de l'agence b3 tsi, 2 e vague réalisée auprès de 1 000 personnes françaises de 15 à 80 ans sondage ifop pour darwin nutrition : « l'impact du confinement sur l'alimentation des français.es mal adies chroniques et confi nement : à quel poi nt l es pati ents ont-il s renoncé à se soigner ? étude ipsos réalisée auprès de 300 patients diabétiques en france série : profession philosophe. entretien avec adèle van reeth dans l'émission « les chemins de la philosophie key: cord-295291-vkoj62ox authors: charley, b title: le macrophage alveolaire de porc: revue bibliographique date: 1985-12-31 journal: comparative immunology, microbiology and infectious diseases doi: 10.1016/0147-9571(85)90037-2 sha: doc_id: 295291 cord_uid: vkoj62ox résumé après une présentation des techniques de récolte des macrophages alvéolaires par lavage pulmonaire réalisé post mortem ou sur porc anesthésié, plusieurs aspects caractéristiques de ces cellules sont décrits: adhérence in vitro, colorations enzymatiques et morphologie, phagocytose. l'étude du porcelet nouveau-né montre que les macrophages alvéolaires apparaissent au cours de la première semaine de vie. enfin sont présentés les résultats ayant trait aux aspects immunologiques de ces cellules et à leurs interactions complexes avec les agents infectieux. abstract following a presentation of different methods used to collect alveolar macrophages by lung washing performed on killed or anaesthetized animals, several main features of these cells are described: in vitro adherence, enzymatic properties and morphology, phagocytosis. studies of postnatal development show that swine alveolar macrophages appear during the first week of age. finally, the alveolar macrophage immunological behaviour (surface receptors, cytotoxicity, co-operation with lymphocytes, activation) and the complex micro-organisms—macrophages inter-relationships are discussed. les conditions modernes de l'61evage porcin ont cr66 des contraintes zootechniques et 6conomiques g6n6ratrices de pathologies nouvelles: en particulier, la pathologie respiratoire repr6sente une des causes majeures des pertes 6conomiques enregistr6es en production porcine [1] . dans ce contexte, il est justifi6 de d6velopper i'analyse des m6canismes susceptibles d'assurer la d&ense du tractus respiratoire du porc vis-fi-vis des agents agresseurs inhalbs, fussent-ils ou non infectieux. ces moyens de protection sont de nature m6canique (mucus, mouvements ciliaires) et immunologiques (anticorps locaux, tissu lymphoi'de, cellules immunocomp6tentes broncho-alv6olaires: [2] ). le macrophage alv6olaire, qui fait partie des cellules libres dans la lumi6re broncho-alv6olaire, est une cellule phagocytaire mononucl6e qui r6side dans l'alv6ole pulmonaire et repr6sente une des barri6res naturelles du poumon fi l'6gard des particules inhal6es. nos connaissances actuelles sur le macrophage alv6olaire proviennent de travaux effectu6s sur animaux de laboratoire et chez l'homme, et qui montrent que cette population cellulaire a pour origine une cellule souche m6dullaire [3] et qu'elle provient de la diff6renciation du monocyte sanguin fi travers le tissu interstitiel pulmonaire [4] . le macrophage alv6olaire de souris a, dans les conditions normales, un temps moyen de renouvellement de 4 semaines [5] et diff6re par de nombreux aspects d'autres populations macrophagiques, telles que les macrophages p6riton6aux. le macrophage alv6olaire participe fi l'6puration du poumon [6] et est dou6 de propri6t6s antibact6riennes [7] et antivirales [8] . au cours de cette revue sur le macrophage alv6olaire de porc, nous 6voquerons successivement: les techniques de r6colte des macrophages alvdolaires de porc, la caract6risation de cette population cellulaire, le d6veloppement post natal des macrophages alv6olaires, l'6tude immunologique de ces cellules, les interactions entre agents infectieux et macrophages alv6olaires chez le porc. l'6tude des macrophages alv6olaires est devenue possible par l'introduction, en 1961, des techniques de lavages pulmonaires r6alis6s post mortem fi partir de poumons de lapins [9] . de la m6me mani~re, chez le porc, les macrophages alv6olaires ont, le plus souvent, 6t6 r6colt6s par lavage de poumons isol6s apr6s abattage: une solution physiologique tamponn6e est introduite, par la trach6e, dans le poumon et, apr6s massage du tissu pulmonaire, le liquide de lavage, qui contient les cellules broncho-alv6olaires libres, est recueilli [10, 11] . une variante de cette m6thode de r6colte consiste ~, introduire, apr6s anesth6sie et saign6e, un catheter dans la trachbe, afin de permettre le lavage du poumon maintenu dans la cavit6 thoracique [12] . par la suite, diff6rentes techniques ont 6t6 mises au point afin de rdaliser des lavages pulmonaires in vivo: de telles m6thodes offrent en particulier l'avantage de permettre l'obtention de plusieurs pr616vements, de fa~on r6p6t6e, sur chaque animal en exp6rimentation. pour l'essentiel, les lavages pulmonaires in vivo s'effectuent apr~s anesth6sie g6n~rale et intubation endotrach6ale: fi travers la sonde d'intubation est introduite une sonde plus longue et plus 6troite c'est par cette sonde que le hqulde de lavage est introduit puis recueilli [13] [14] [15] . les techniques d anesth6sie diff6rent selon les auteurs: dans la technique que nous utilisons, nous r6alisons une pr6m6dication fi l'atropine et l'anesth6sie est obtenue par administration d'azap6rone (stressnil n.d.) et de m6tomidate (hypnodil n.d.). apr+s intubation endotrach6ale, une ventilation d'oxyg+ne pur induit une apn6e acapnique qui supprime tout risque d'hypoxie au cours du lavage [15] . le liquide de lavage est recueilli sans aspiration, par simple gravit6, ce qui diminue fortement le risque de contamination sanguine dans les liquides de lavage. plus r6cemment a 6t6 d6crite une technique de lavage pulmonaire pratiqu6e, sous fibroscopie, sur des porcs anesth6si6s, selon une m6thode utilis6e en m6decine humaine: le bronchoscope est introduit le plus loin possible dans une bronche et le liquide de lavage est recueilli par aspiration douce sous vide [16] . par lavage pulmonaire r6alis6 post mortem, 60-70~o du liquide introduit est recueilli [12] , les globules rouges sont tr6s peu nombreux (moins de 3~ du total des cellules) et le nombre total de cellules recueillies varie de 5 fi 8 x 107 [12, 17] . le lavage in vivo permet de recueillir de 40 fi 100% du liquide introduit et 13-20 x 107 cellules [ 14, 15] . plusieurs lavages effectu6s sur un m~me animal ne modifient pas la nature des cellules obtenues [14, 18] et ne provoquent pas de troubles respiratoires apparents [15] . les cellules obtenues sont en majorit6 des macrophages: de 55~ [14] ~ 92~ [17] des cellules. les autres types cellulaires sont des lymphocytes (15 fi 38~) et les neutrophiles sont peu abondants (moins de 5~o [14] ). la description du macrophage alv~olaire comporte plusieurs aspects: morphologie, adherence in vitro, phagocytose, propri6t6s enzymatiques. les cellules de la lign6e monocytaire-macrophagique adherent fi de nombreux supports: verre, plastique, g61atine in vitro, parois s6reuses ou alv6olaires in vivo. le macrophage alv6olaire de porc pr6sente lui aussi cette capacit6 d'adh~rence qui s'avdre tr~s utile pour s61ectionner la population de macrophages: le moyen le plus commode d'61iminer les autres cellules (lymphocytes, neutrophiles) est donc d'incuber in vitro les cellules broncho-alv6olaires en pr6sence de 10-20~o de s~rum. d~s 20 min apr6s le d6but de l'incubation, les macrophages commencent & adh6rer sur le fond du flacon [12] mais en pratique il convient d'attendre 2-3 h avant d'~liminer les cellules non adh~rentes [14] : la population cellulaire obtenue repr~sente 92~o des cellules de lavages pulmonaires effectu6s sur des porcs "spf" [17] . si on observe les cellules adh6rentes maintenues en culture pendant plusieurs semaines on observe un d6collement progressif et une perte partielle des cellules, ainsi que l'apparition de cellules &al6es, avec des prolongements cytoplasmiques, donnant aux cellules un aspect fibroblastique [10] . cependent, d'une faqon g6n6rale, le macrophage alv6olaire s'&ale nettemen't moins in vitro qu e d'autres macrophages tels que les macrophages p6riton6aux. les macrophages alv6olaires sont incapables de se multiplier in vitro mais restent vivants et aptes ~ phagocyter divers substrats, m~me apr6s 3 semaines de culture [12] . le macrophage alv6olaire de porc, tel qu'on le recueille par lavage, est une cellule ronde, de grande taille (10-30 #m), au noyau excentr6 et r6niforme et au cytoplasme granuleux [12, 17, 19] . si on r6alise une coloration des peroxydases endog6nes, moins de 15~o des macrophages s'av6rent positifs [19] ; de m~me dans l'esp6ce murine, les macrophages alv6olaires ne contiennent pas de peroxydases, fi l'inverse des monocytes sanguins [5] . par contre, les macrophages alv6olaires de porc contiennent, comme tout autre macrophage, des est6rases: 56~ des cellules de lavage pulmonaire [17] et 95~o des cellules adh6rentes in vitro [14] sont est6rases-positives. ii semble donc que cette coloration des est6rases soit une m6thode de choix pour caract6riser le macrophage alv6olaire soit fi partir de la population broncho-alv6olaire totale, soit apr6s adh6rence in vitro. la propri+t6 fondamentale des monocytes-macrophages est la phagocytose: donc l'aptitude fi endocyter des particules 6trang+res. cette capacit6 phagocytaire des macrophages alv6olaires de porc a 6t6 &udi6e en utilisant des substrats tr~s vari6s: des billes de latex (1-3#m de diam&re) sont incub6es 60min en pr6sence de cellules de lavage pulmonaire maintenues en suspension; puis le nombre de cellules ayant ing6r6 au moins trois particules est compt~ au microscope. dans ces conditions 70~o des cellules broncho-alv6olaires s'av~rent &re phagocytaires [17] . i1 est 6galement possible de r6aliser ce test/t partir de macrophages adherents in vitro [12] . d'autres substrats ont ~t+ utilis6s: si on incube des cultures de macrophages avec des particules de zymosan, plus de 95% des cellules adh6rentes phagocytent ces grains de levure (tableau 1) [19, 20] en culture peuvent aussi phagocyter des globules rouges de poule [19] , de mouton [21] : dans ce dernier exemple, l'endocytose est tr~s a~zcrue quand les globules rouges sont opsonis6s par des igg ou igg + compl6ment. enfin, divers micro-organismes ont 6t6 utilis6s pour caract6riser les capacit6s phagocytaires du macrophage alv6olaire de porc: aspergillus fumigatus [12] , listeria monocytogenes [19] , staphylococcus aureus [12] . l'analyse des diverses propri6t6s qui caract6risent le macrophage ne r6v61e donc pas de particularit6 propre fi l'origine pulmonaire des cellules ou ~i l'esp6ce animale consid6r6e; cependant, la mise en oeuvre de ces tests simples (adh6rence, est6rases, phagocytose) constitue un pr6alable indispensable ~i toute 6tude des macrophages alv6olaires de porc. le porcetet in utero est, en l'absence de ph6nom6nes pathologiques, prot6g~ de l'effet des antig6nes et des immunoglobulines maternelles du fait de l'imperm6abilit6 du placenta 6pith61io-chorial de la truie [22] . par consequent, le porcelet fi la naissance est immature du point de vue de ses d6fenses immunologiques et il est int6ressant de savoir comment apparait, dans les premiers jours de la vie, la population macrophagique du poumon du porcelet. le nombre de ces macrophages est tr6s r6duit fi la naissance: dans une 6tude effectu~e sur des porcelets issus d'un 61evage conventionnel, nous avons observ6 que le nombre de cellules broncho-alv6olaires recueillies par lavage s'accroit de 2 fi 7 × 10 7 entre le ler et le 3+me jour apr6s la naissance; pendant ces trois jours, le pourcentage de macrophages passe de 45 fi 65~o, les autres cellules &ant des polynucl6aires. a la fin de la premi6re semaine de vie, le nombre et la composition des cellules broncho-alv~olaires sont semblables aux valeurs obtenues pour des porcs adultes. de plus, l'apparition de cette population macrophagique est largement d6pendante des stimuli de l'environnement puisque le maintien de porcelets en conditions ax6niques inhibe tr~s nettement le d6veloppement de ces cellules (tableau 2) [17] . m~me dans ces conditions, le pourcentage d6finitif de macrophages est atteint en deux semaines. i1 est int6ressant de noter que d6s le l er jour de vie, pr6s de la moiti6 des cellules broncho~alv6olaires sont phagocytaires. ces exp6riences effectu6es chez le porcelet confirment les r6sultats obtenus sur le d6veloppement post-natal des macrophages alv6olaires de lapin [23] . ces r6sultats nous montrent que la population macrophagique pulmonaire est quantitativement peu d6velopp6e fi la naissance du porcelet et qu'il faut attendre 1-2 semaines pour que, sous l'influence des stimulations antig6niques de l'environnement, le nombre de ces cellules atteigne son niveau d6finitif. les macrophages alv6olaires exercent de nombreuses fonctions immunologiques qui ont 6t6 particuli6rement bien 6tudi6es chez le lapin et les rongeurs de laboratoire [5, 24] . dans l'esp6ce porcine, plusieurs aspects ont 6t6 abord~s: expression de r~cepteurs membranaires, r6actions cytotoxiques, coop6ration avec les lymphocytes, activation macrophagique. deux r6cepteurs membranaires sont particuli6rement int6ressants fi consid6rer: il s'agit du r6cepteur pour le fragment fc des immunoglobulines et du r6cepteur pour le compi6ment. en effet, ils interviennent dans les r6actions d'opsonisation [21] et de cytotoxicit6 fi m+diation cellulaire d6pendant des anticorps (ou adcc). la mise en 6vidence de ces r6cepteurs est rendue possible soit par l'addition d'immunoglobulines agr6g6es et fluorescentes qui se combinent au r6cepteur fc soit par l'utilisation du test des "rosettes": la mise en pr6sence des macrophages avec des complexes erythrocytes + anticorps (ea), erythrocytes + anticorps +compl6ment (eac) ou zymosan + compi6ment (zc) se traduit par la fixation de ces complexes sur les cellules, l'ensemble formant ainsi une "rosette". les r6sultats obtenus different d'un auteur ~i l'autre, probablement du fait de diff6rences entre les r6actifs utilis6s (tableau 3) mais ils montrent qu'une majorit6 de macrophages expriment fi leur surface des r6cepteurs fc et compi+ment. les macrophages, du fait de la pr6sence de r6cepteurs fc, sont potentiellement aptes exercer une cytotoxicit6 d6pendant des anticorps (adcc). cette activit6 est recherch6e au moyen d'un test tr6s classique au cours duquel les cellules cytotoxiques sont mises en [25, 26] alors que les macrophages alv6olaires sont tr~s peu actifs [19, 26] . i1 est int6ressant de noter que l'activit6 adcc des cellules broncho-alv6olaires du porcelet apparait apr6s la naissance, est maximale apr6s 48 h de vie puis d6croit: cette p6riode d'activit+ maximale correspond en fait fi la pr6sence d'une forte concentration de neutrophiles dans les cellules recueillies par lavage [26] . d'autres auteurs ont, fi l'inverse, montr6 une forte activit6 adcc des macrophages alv6olaires de porc en utilisant le m~me mod61e exp6rimental [27] . une telle divergence est &onnante et ne peut probablement s'expliquer que par des diff6rences entre quantit6, affinit6 ou nature des anticorps recouvrant les globules rouges: de fait, les protocoles d'immunisation pour l'obtention de s6rum de porc anti-globules rouges de poule, ainsi que la dilution fi laquelle cet antis6rum est utilis6 diff6rent dans les deux cas [25, 27] . les macrophages alv6olaires de porc sont, de plus, capables de lyser, en l'absence d'anticorps mais en pr6sence de lectines, des globules rouges h&6rologues mais pas des globules rouges autologues [27] . les globules rouges de porc ne sont lys6s que si les macrophages alv6olaires sont incub6s en pr6sence de complexes immuns immobilis6s [28] . ii semble donc que ces cellules exercent plusieurs types d'activit6 cytotoxique, diff6rant par la nature des cellules cibles (h6t6rologues ou autologues), par la nature des interm6diaires n6cessaires fi la r6action (anticorps ou lectines) et par la nature des m6canismes mis en oeuvre [29] . les macrophages alv6olaires exercent, vis-/~-vis des lymphocytes, une activit6 stimulante ou inhibitrice, selon les esp6ces animales consid6r6es: c'est ainsi que les macrophages alv6olaires de lapin inhibent la transformation lymphoblastique et la synth6se d'anticorps [30, 31] , alors que les mfimes cellules, pr61ev6es chez la souris, stimulent la prolif6ration des lymphocytes [30] . dans l'esp6ce porcine, les macrophages alv6olaires ne semblent pas inhiber la prolif-6ration de lymphocytes autologues cultiv6s en pr6sence de pha [19] . bien plus, ces cellules secr6tent un facteur qui agit sur les lymphocytes pour induire leur multiplication: l'interleukine 1 ou facteur d'activation lymphocytaire [32] . par ailleurs, les macrophages alv6olaires de porc sont capables d'inactiver un des m6diateurs de l'allergie et pourraient ainsi r6duire l'importance des r6actions anaphylactiques au niveau pulmonaire [33] . du fait des nombreuses fonctions immunologiques et anti-infectieuses des macrophages alv6olaires, il est int6ressant de chercher fi activer ces cellules chez le porc: les substances activatrices employ+es correspondent aux activateurs macrophagiques "classiques" pour d'autres esp6ces animales: thioglycolate, mycobact6ries et leurs produits, endotoxines bact6riennes. in vivo tout d'abord, il est possible d'accroitre le nombre total de macrophages alv6olaires: l'administration intranasale de 20 ml de thioglycolate chez le porc double le nombre de macrophages recueillis et ce en l'absence de 16sions pulmonaires [12] . l'injection intraveineuse de mycobact6ries vivantes en solution aqueuse [34] ou tu+es en 6mulsion huileuse (adjuvant complet de freund) [21, 34, 35] provoque, chez le porc, un afflux accru de macrophages alv~olaires mais qui s'accompagne de l'apparition de l~sions pulmonaires granulomateuses [34, 35] . cependant, m~me dans ces conditions, les fonctions macrophagiques (phagocytose, activit6 antitumorale, r6cepteurs membranaires) ne sont pas stimul6es [34] , exception faite d'une augmentation du pourcentage de cellules r6cepteur compl6ment [21] . in vitro, l'utilisation d'endotoxine bact6rienne ou de d6riv6s mycobact6riens ne modifie pas les fonctions phagocytaires et cytostatiques des macrophages alv6olaires de pore mais accroit leur production d'interleukine 1 [32] . les fonctions immunologiques du macrophage alv6olaire de porc sont donc multiples. les essais d'activation de ces cellules n'ont, pour l'instant, pas 6t6 suivis de r6sultats tr6s positifs. i1 est possible que ces bchecs partiels soient dus au fait que les macrophages alv6olaires, tels qu'on les pr61+ve sur des pore adultes conventionnels, sont d6j~ sous un 6tat tr6s activ6, de sorte qu'il serait int6ressant de savoir quels seraient les effets de ces protocoles d'activation sur des macrophages de porcelets tr6s jeunes ou maintenus en ax6nie. les macrophages alv+olaires sont capables, on l'a vu, de phagocyter des bact6ries in vitro, d'exercer ~ leur 6gard une activit6 bact6ricide et d'etre activ6s par des endotoxines bact~riennes [12, 19, 32] . il est 6galement important de connaitre le r61e que ces cellules peuvent jou~r in vivo dans la d6fense antibact6rienne du poumon: plusieurs r6sultats illustrent ce point chez le pore. tout d'abord, au cours d'une pneumonie enzootique exp6rimentale (mycoplasma hyorhinis) une forte r6action macrophagique s'observe et se traduit par une infiltration des parois interalv6olaires [36] . a la suite d'une infection intranasale par salmonella cholerae-suis, la plupart des bact6ries sont phagocyt6es par les macrophages et les neutrophiles du poumon. l'6tude ultrastructurale de eette infection montre que, bien que de nombreuses bact~ries soient d6truites, certaines survivent dans les macrophages et s'y multiplient. les macrophages entrainent alors ces bact~ries dans la circulation lymphatique, provoquant ainsi la g~n~ralisation de l'infection. enfin, 5 7 jours apr~s infection, les bact6ries induisent la n6crose des macrophages, et sont lib6r6es en grand nombre dans les tissus avoisinants [37, 38] . cette tr6s belle 6tude ultrastructurale illustre toute la complexit6 des interactions entre macrophages et bact~ries puisque dans un premier temps les macrophages d6truisent la plupart des bact6ries mais dans un second temps ces cellules sont le si6ge de la multiplication et de la diss6mination bact6rienne. par contre, en cas d'at61ectasie pulmonaire, ce sont les m6canismes d'6puration mucocilaire qui sont surtout d6ficients [39] . les bact6ries peuvent exercer 6galement un r61e nocif direct sur les macrophages alv6olaires: haemophilus pleuropneumoniae produit une toxine qui d6truit s61ectivement les macrophages alv+olaires. cette toxicit6 est neutralis6e par le s6rum de pores immuns [16] . les macrophages alv6olaires sont impliqu6s darts les infections virales porcines ~ plus d'un titre: en tant que cellules cibles des virus, entant que cellules productrices d'interf6ron et en rant que supports des d6fenses pulmonaires. ce dernier aspect est illustr6 par une 6tude ultrastructurale qui montre que les macrophages alv6olaires contribuent aux processus de r6paration du tissue pulmonaire en assurant l'+limination des d6bris cellulaires et de la fibrine accumul6s dans le poumon ~ la suite d'une inoculation intranasale de virus d'aujeszky [40] . ii est clair 6galement que les fonctions macrophagiques peuvent 6tre nettement alt6r6es du fait de l'infection virale: c'est ainsi que l'inoculation intramusculaire d'une souche att6nu6e du virus de la peste porcine classique (ppc) entraine une diminution des capacit6s phagocytaires et bact6ricides des macrophages alv6olaires [41] . de m6me, le virus grippal porcin exerce-t-il in vitro, un effet toxique direct sur le macrophage alv6olaire. cet effet est inhib~ par les anticorps antivirus et les macrophages infect6s ne produisent ni virus ni interf6ron [42] . ces effets directs des virus sur les macrophages peuvent en partie expliquer la pr6disposition particuli6re des porcs infect6s par les virus grippaux ou suipestiques, aux infections bact~riennes secondaires. par ailleurs, les macrophages sont 6galement le si6ge de la r6plication et de la production de divers virus: l'utilisation de cultures de macrophages alvbolaires de porc a permis l'isolement, la production et l'~tude ultrastructurale du cytom6galovirus porcin, agent de la rhinite de done [10, 43, 44] . de plus, les macrophages de porcs immuns s'av6rent moins sensibles ~ l'infection par ce virus [10] . les macrophages alvbolaires de porc sont insensibles au virus h6magglutinant enc6phalomy~litique (coronavirus, hev, du porc) [45] mais sont le si6ge de la r6plication des virus d'aujeszky, ppc, gastroent6rite transmissible (get) [45] et peste porcine africaine (ppa) [46, 47, 20] . les virus d'aujeszky, ppc et ppa n'induisent pas de production d'interf6ron par les macrophages alv6olaires infect~s [45, 46] fi l'inverse du virus get qui s'av6re 6tre bon inducteur dans ce syst~me cellulaire [45] . le cas du virus ppa est particuli~rement int~ressant fi consid~rer: en effet, une m&hode possible de titrage de ce virus consiste fi utiliser des macrophages alv6olaires de porc, conserv6s dans l'azote puis d6congel~s avant la mise en culture. dans ces conditions, les cellules obtenues fi partir d'un seul porc permettent d'effectuer 3000 titrages par h6madsorption [20] . les souches att6nu6es de virus ppa sont plus toxiques pour les macrophages alv6olaires in vitro que les souches virulentes [46] . les macrophages alv6olaires infect+s expriment peu d'antig6nes viraux fi leur surface et sont, de ce fait, insensibles aux r6actions d'adcc [47] . a l'inverse, les macrophages alv6olaires de porc, /t la diff6rence des macrophages m6dullaires, sont incapables de lyser, par adcc, des cellules infect6es [47] . les 6tudes sur le virus get illustrent 6galement l'importance des relations virusmacrophages: ce virus, qui provoque une ent+rite aigue du porcelet, est present en grande quantit6 et pendant une longue p+riode dans le tractus respiratoire des animaux infect6s. or, il est frappant de constater que, semblablement aux observations faites in vivo dans la sph6re pulmonaire, l'infection in vitro de macrophages alv6olaires se traduit par une production durable (8 jours) et virus et d'interf6ron [45] . la pr6sence d'anticorps inhibe la r6plication virale dans les macrophages [45] . ces r6sultats nous indiquent par cons6quent que les macrophages alv6olaires du porc sont, paradoxalement, le si6ge de la r6plication d'un virus ent6ritique, qu'ils produisent une quantit6 notable d'interf6ron et interviennent donc directement dans la pathog6nie de cette infection. les interactions entre macrophages alv6olaires de porc et agents infectieux sont complexes dans la mesure off ces cellules peuvent 6tre fi la fois le lieu de la multiplication et la cible de ces agents et par ailleurs assurer la d6fense du poumon vis-fi-vis de ces infections. en conclusion, la pr6sentation des +tudes effectu6es sur le macrophage alv6olaire de porc nous montre qu'une connaissance plus approfondie de ces cellules permet de mieux cerner leur importance dans la pathog6nie des infections du porc, qu'elles soient ou non localis6es fi la sph6re pulmonaire. de plus divers travaux sur l'atelectasie, les pneumonies exp6rimentales et l'immunologie fondamentale +voqu~s au cours de cette revue illustrent l'int+r~t de ce modale en termes d'immunologie et de pathologie compar6es. maladies de l'appareil respiratoire r6actions immunitaires au niveau pulmonaire. notions g6n6rales et aspects relatifs au porc direct evidence for a bone marrow origin of the alveolar macrophage in man role of monocytes and interstitial cells in the generation of alveolar macrophages origin, kinetics and characteristics of pulmonary macrophages in the normal steady state the role of alveolar macrophage in the clearance of bacteria from the lung le macrophage alv6olaire et sa fonction anti-infectieuse cytotoxicity of alveolar macrophages for virus infected cells studies on pulmonary alveolar macrophages from the normal rabbit: a technique to procure them in a high state of purity a sensitive cell culture system for the virus of porcine inclusion body rhinitis (cytomegalic inclusion disease) obtaining pig pulmonary macrophages for the cultivation of pig cytomegalovirus collection and cultivation of and phagocytosis by pulmonary macrophages obtained from hysterectomy-derived pigs local immunity in the pig respiratory tract a method for obtaining swine alveolar macrophages by segmental pulmonary lavage description et efficacit+ d'une m&hode modifi+e de lavage pulmonaire chez le porc anesth6si& toxicity of haemophilus pleuropneumoniae for porcine lung macrophages peripheral blood monocytes and testicular cells development of alveolar macrophages in specific pathogen-free and germ-free minnesota miniature swine fc and c 3 receptors of swine alveolar macrophages le macrophage alv~olaire chez le porc: description et 6tude fonctionnelle production and titration of african swine fever virus in porcine alveolar macrophages surface receptors on porcine alveolar macrophages and their role in phagocytosis le pore et ses maladies (edit6 par mornet p., tournut j. et toma b.) p. 130. maloine maturation of the rabbit alveolar macrophage during animal development the pulmonary alveolar macrophage lysis of antibody coated chicken erythrocytes by a non-lymphocyte pig blood leukocyte antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in pigs porcine alveolar macrophages discriminate between self and nonself in lectin-mediated cellular cytotoxicity role of fc receptor modulation by immobilized immune complexes in generation of non specific (bystander) cytotoxicity for autologous and xenogeneic targets by porcine alveolar macrophages two distinct mechanisms of cytotoxicity by porcine alveolar macrophages in antibody-dependent and immobilized immune complex-dependent cellular cytotoxicity alveolar macrophages. iv. interspecies differences in activity in proliferating lymphocyte cultures suppressive effect of alveolar macrophages on the in vitro immune response of rabbit lymphocytes in vitro effects of lipopolysaccharides and mycobacterial cell wall component on swine alveolar macrophages inactivation by alveolar macrophages of slow-reacting substance of anaphylaxis released from pig lung cells effects of intravenous injection of bcg or freund's complete adjuvant on swine alveolar macrophages complete freund's adjuvant-induced pneumonia in swine: a model of interstitial lung disease ultrastructural changes in experimental enzootic pneumonia of pigs ultrastructure of phagocytosis of salmonella cholerae-suis by pulmonary macrophages in vi~'o further studies on experimental bacterial pneumonia: ultrastructural changes produced in the lungs by salmonella cholerae-suis mechanical and cellular bacterial clearance in lung atelectasis ultrastructural changes in the pulmonary airways of pigs infected with a strain of aujeszky's disease virus effect of hog cholera vaccine strain on the bactericidal activity of porcine alveolar macrophages interaction of influenza virus with swine alveolar macrophages: influence of antivirus antibodies and cytochalasin b isolation and experimental infection with porcine cytomegalovirus electron microscopy of porcine cytomegalovirus in pig lung macrophage cultures replication of transmissible gastroenteritis coronavirus (tgev) in swine alveolar macrophages the replication of virulent and attenuated strains of african swine fever virus in porcine macrophages interactions of porcine alveolar macrophages and bone marrow cells with african swine fever virus and virus-infected cells key: cord-297500-tep4h5l1 authors: ding, l.; lai, a.c.k. title: an efficient lattice boltzmann model for indoor airflow and particle transport date: 2013-09-30 journal: journal of aerosol science doi: 10.1016/j.jaerosci.2013.04.004 sha: doc_id: 297500 cord_uid: tep4h5l1 abstract the three-dimensional multiple-relaxation-time lb (mrt-lb) and lagrangian particle tracking methods were applied to simulate turbulent airflow and particle dispersion in a ventilated room with a partition. the turbulent airflow was simulated by large eddy simulation (les) using the mrt-lb method with the smagorinsky model. this method was verified by comparing it with experimental and other numerical results. good agreement was observed between airflow simulation and experimental data. it is also demonstrated that the les carried out by the mrt-lb method can produce airflow results very similar to the rng les and provide better prediction than the standard and rng k–ε models. in order to further improve the efficiency of the mrt-lb method, the multi-block grid refinement (mbgr) technique was used. the accuracy and efficiency of the mbgr and the consistency of physical quantities across the interface were investigated. in simulation of particle dispersion in the model room, particles with diameters of 1 and 10 µm were considered. it is shown that this model can successfully capture dispersion characteristics of particles. after the outbreak of the severe acute respiratory syndrome (sars) and avian influenza (h5n1), indoor air quality (iaq) has been attracting increasing attention since it not only adversely impact human health (risom et al., 2005; weichenthal et al., 2007) and productivity (bakó-biró et al., 2004) , but also, if not managed properly, the public at large could be affected. several experimental and numerical investigations have been carried out to gain in-depth understanding of iaq (lai, 2002; zhang & chen, 2006) . experimental studies have provided direct evidence of airflow and particle transport phenomena and also benchmarks for verification of computational models. the complexity of indoor airflow makes high-quality experimental measurement not only difficult but also expensive, especially when the room is occupied (jiang et al., 2009; rey & velasco, 2000) . furthermore, if particles with various sizes are involved, expensive instruments have to be utilized. with advances in computer technology, cfd modeling has become another powerful tool widely adopted in iaq research under various physical and geometric conditions (tian & ahmadi, 2007; wang et al., 2012; zhang & chen, 2007; zhao et al., 2004 zhao et al., , 2008 . compared with experiments, cfd modeling is better for conducting systematical parametric or sensitivity analysis. it can also overcome some deficiencies of experiments and extends the range of research. since substantial computational resources are required when the cfd is applied to model the practical scenario, highly efficient numerical methods need to be developed. where subscripts i; j; k∈f0; 1; 2; :::; 18g represent the direction of discrete velocities. e i is the discrete velocity vector for the d3q19 model, m k (x, t) are the moments of f i (x, t). m ij is the 19-by-19 transformation matrix and m −1 ij is the inverse of m ij .ŝ jk is the collision matrix in moment space. it is a diagonal matrix with the form s ¼ diagðs 0 ; s 1 ; s 2 ; :::s 18 þ ð2þ where s i , for i¼0, 1, …, 18, specifies the relaxation frequencies for all moments toward their corresponding equilibria m eq k ðx; tþ. here, s 0 , s 3 , s 5 and s 7 , corresponding to conserved moments in the hydrodynamic limit, i.e. density and momentum, are set to zero; s 9 , s 11 , s 13 , s 14 and s 15 are related to kinematic viscosity ν, namely, the rest of the relaxation frequencies obtained through linear analysis are as recommended by d 'humières et al. (2002) . in order to simulate the turbulent flow with les, the smagorinsky model is incorporated into the mrt-lb framework. according to yu et al. (2006) , an additional viscosity called the turbulent eddy viscosity ν t is introduced to model the turbulence. hence, the total viscosity ν total can be expressed as the sum of ν and ν t the turbulent eddy viscosity can be expressed as where c s denotes the smagorinsky constant and is set to be 0.16, as suggested by krafczyk et al. (2003) ; δ represents the lattice spacing, s αβ (α; β∈fx; y; zg in cartesian coordinates) is the strain rate tensor, i.e., in the mrt-lb method, s αβ can be computed directly from non-equilibrium moments (m neq k ðx; tþ ¼ m k ðx; tþ−m eq k ðx; tþ). they can be expressed as details of the derivation of eq. (6) can be found in yu et al. (2006) . then, the corresponding relaxation frequencies were modified in terms of eq. (3). as mentioned above, a multi-block grid refinement scheme, in accordance with yu et al. (2002) , was employed. only the basic theory of the method is demonstrated in the following. for simplicity, a two-block grid system in a plane is shown in fig. 1 . the ratio of lattice spacing between the coarse and the fine block is defined as b r , i.e., b r ¼ δ c =δ f (superscripts c and f are used to represent variables on the coarse and fine blocks, respectively). in order to keep the entire flow field consistent, the reynolds number re should be the same in different blocks involving different lattice spacings, i.e., re c ¼re f . the convective refinement is chosen which means the characteristic velocities on the coarse and fine block are equal. thus the relaxation times τ c and τ f must follow the following relationship: more attention should be paid to the way to deal with boundaries of coarse and fine blocks in order to make the variables and their derivatives continuous across the interface between the two blocks. for the mrt-lb method, the rule of data transfer from the fine block to the coarse block through the coarse block boundary is where subscripts l; n; p∈f0; 1; 2; :::; 18g.ĉ kl is a diagonal matrix with the form similarly, the rule on the fine block boundary is details of the multi-block grid refinement strategy in the mrt-lb method are provided in appendix a. simulations of airflow in a model room with a partition, experimentally studied by posner et al. (2003) , were performed in this paper. the schematic of the computational domain is shown in fig. 2 . the dimensions of the model room in x, y and z directions are 0.914 m, 0.305 m and 0.457 m, respectively. a partition with half the room height, i.e., 0.1525 m, is located in the middle of the room. ventilation air comes into the chamber vertically and exits through the outlet. the inlet and outlet are on the ceiling and dimensions of both are 0.101 m â 0.101 m. the reynolds number based on the vertical inlet velocity u in of 0.235 m/s and inlet size is 1628. the airflow properties were kept constant with values corresponding to a room temperature of 23 1c. the air density was 1.18 kg/m 3 and the kinematic viscosity was 1.46 â 10 −5 m 2 /s. it should be noted that the values in physical units were converted into lattice units for the computation (see appendix b). a uniform cubic grid was used to discretize the computational domain. based on the characteristics of the problem, a uniform velocity profile was assumed for airflow entering into the room, along with no-slip boundary condition for the walls and the partition. implementation of such boundary conditions in the lb method was as follows. a velocity dirichlet boundary condition, introduced by skordos (1993) , was imposed on the inlet, walls and the partition while a constant pressure boundary condition was imposed on the outlet. the simulations were performed in parallel mode on two dell precision t7500 workstations (dual intel quad-core xeon e5520 2.26 ghz, 48 gb ram each) with 14 cores. since only airflow characteristics were investigated by posner et al. (2003) , the corresponding particle results obtained through simulation by tian et al. (2006) were utilized for verification. the particle motion was solved by the lagrangian particle tracking method (see appendix c). particles with diameters d of 1 μm and 10 μm and a density of 800 kg/m 3 were considered. their particle relaxation times were 3.01 â 10 −6 s and 2.62 â 10 −4 s, separately. at the beginning, only the airflow was simulated. after 70 s, 144 evenly distributed monodisperse particles were injected at the inlet with initial velocities identical to the ambient airflow. the particle injections were subsequently stopped when the simulation time reached 100 s. eighty six thousand four hundred particles were introduced in the model room. as mentioned in tian et al. (2006) , when the particles reached the wall surface, the process of bouncing was taken into consideration with a particle wall impact model where the normal and tangential coefficients, which defined the amount of momentum retained by the particles after collision in the direction normal and parallel to the wall, were assumed to be 0.9. the main parameters of airflow computation are listed in table 1 . for the grid independence analysis, four different grid sizes, coarse (mrt-lb-les1), medium (mrt-lb-les2), fine (mrt-lb-les3) and finer (mrt-lb-les4), were employed. the time-averaged velocity vectors and their magnitude distributions in the mid-plane of the model room (z¼0.2285 m) are shown in fig. 3 . it can be seen that the four meshes produce results similar to each other in spite of some differences between the coarse, medium and the other two finer grids in the vicinity of the wall regions. to further analyze the independence on these four grid sizes, the grid convergence index (gci) (roache, 1994) was used. using the solution of mrt-lb-les1 as the reference, the gci for mrt-lb-les2-mrt-lb-les1, mrt-lb-les3-mrt-lb-les1 and mrt-lb-les4-mrt-lb-les1 are 1.62%, 4.68% and 4.10%, respectively, where they are calculated based on values at 180 selected points distributed uniformly in the computational domain. all of them are less than 5%, indicating that the accuracy of airflow results using the coarse grid is also acceptable, especially for regions away from the wall area. on the other hand, it is noticed that the gci for mrt-lb-les2-mrt-lb-les1 is only 1.62%, indicating that the improvement of airflow field is not obvious when the grid resolution is refined from mrt-lb-les1 to mrt-lb-les2. when the grid is refined further, improvement of the results, especially for the near-wall area, can be observed. since the near-wall grid resolution is of crucial importance for simulation of wall-bounded turbulent flow, which has a great effect on behavior of nearwall particles, especially for submicron particles (lai & chen, 2006) , the fine grid was used for the rest of analysis which represents a compromise between numerical accuracy and computational cost. it should also be noted that the near-wall resolution for the uniform grids of mrt-lb-les1 and mrt-lb-les2 may not meet the requirement for particle simulation, nevertheless, they may work well when the multi-block grid refinement is introduced where only the near-wall area is refined. the investigation of the applicability of multi-block grid refinement is presented in section 4.1.3. in order to reduce the side effects of coarse block resolutions on the final results, the resolution of mrt-lb-les2 is chosen as the resolution of coarse block in this paper. figure 4 presents the comparison of time-averaged inlet jet centerline axial velocity predicted by the mrt-lb method and the experimental data (posner et al., 2003) as well as other numerical results (tian et al., 2006) . good agreement is achieved between the mrt-lb predictions and measurements as well as the rng les results. the mrt-lb method performs better than the standard and rng k-ε models, especially in the region of 0.15-0.25 m. airflow enters the model room with an axial velocity of 0.235 m/s. the velocity increases slowly along the distance until about 0.17 m from the inlet according to the experimental results, 0.13 m and 0.14 m according to the standard and rng k-ε models and 0.17 m according to the rng comparison of time-averaged vertical velocity along the horizontal line at mid-partition height between all the numerical models and measurements is shown in fig. 5 . from x ¼0 m to the partition, all numerical models yield results that are almost similar to the experimental data, while the mrt-lb method produces slightly better predictions in the region from x ¼0.13 m to the partition. the first peak velocity near the partition is 0.109 m/s measured by the experiment, about 0.114 m/s by the standard k-ε model, 0.102 m/s by the rng k-ε model, 0.138 m/s by the rng les and a slightly larger value of 0.171 m/s by the mrt-lb method. the absolute difference between the mrt-lb method and the measurement is 0.062 m/s. the vertical velocity then decreases to zero very rapidly and remains low over a short distance. after that, it increases very fast in the opposite direction because of the inlet jet. the peak value, found in the region right beneath the inlet, is −0.273 m/s from the experiment, about −0.19 m/s from the standard k-ε model, −0.205 m/s from the rng k-ε model, −0.219 m/s from the rng les and −0.222 m/s from the mrt-lb method. it is further noted that the mrt-lb method successfully captures the velocity variation and yields a peak velocity closest to the measurements. the performance of the standard and rng k-ε models are close to each other but they do not match the measurements well. the velocity profiles they predict are less steep on the sides and rounder at the bottom compared with the mrt-lb method and the rng les method. there is another peak near the right wall. the measured value is 0.115 m/s, while is about 0.089 m/s, 0.087 m/s, 0.115 m/s and 0.151 m/s found by the standard k-ε model, the rng k-ε model, the rng les and the mrt-lb method, respectively. although the mrt-lb result is still a bit larger than the measurement, the absolute difference decreases to 0.036 m/s. in general, although the two turbulence models (the standard and rng k-ε models) capture the general trends of the experimental data, a better prediction of the airflow is achieved through the rng les and the mrt-lb methods. the time-averaged velocity fields predicted by the mrt-lb method and other numerical models in the mid-plane of the model room are given in fig. 6 . it is shown that the mrt-lb method successfully produces results similar to the other three models, especially for the strong recirculation zone near the right wall. as mentioned above, in contrast to the standard and rng k-ε models, which are inherently time-averaged approaches for turbulence simulation, one of the advantages of les is its ability to capture the instantaneous turbulences. hence, besides the time-averaged airflow conditions, the root-mean-square (rms) velocity, which is a measure of the magnitude of time-dependent fluctuating velocity, is also employed to estimate the quality of les using the mrt-lb method. a comparison of rms velocities simulated by the mrt-lb method and the other three numerical models is shown in fig. 7 . it can be clearly seen that the mrt-lb method produces results very similar to the rng les, especially in the left zone of the model room as well as the inlet jet flow region. they predict significantly higher (one order) rms velocities than the standard and rng k-ε models. this indicates that the les using mrt-lb method can perform as well as the rng les and can provide better predictions of the turbulent airflow characteristics than the time-averaged approach. in terms of characteristics of wall-bounded turbulent flows, the near-wall area in the computational domain was refined. two kinds of grids, i.e., fine and coarse, were utilized. the fine grid was employed in the region within 0.03 m from the wall boundary, while the coarse grid was applied in the remaining area of the domain. as mentioned above, the resolution of the coarse grid was chosen to be the same as the mrt-lb-les2. the ratio of lattice spacing between the two grids b r ¼2. we refer to this computation as mrt-lb-les-mbgr hereinafter. the schematic of grid arrangement is shown in fig. 8 . for the sake of clarity, the grid shown is 10 times as large as the actual one in the mid-plane of the model room. the time-averaged velocity distributions in the mid-plane are presented in fig. 9 . compared with fig. 3(b) , some improvement in accuracy can be observed near the fine grid region. for example, velocity distributions near the top of the partition become very close to the ones in fig. 3(c) and (d) . velocity distributions near the bottom of the left zone are also getting better than the ones in fig. 3(b) . the dashed lines in the figure represent the interface between the fine and coarse grids. it is worth pointing out that the velocity contours are smooth across the interface, indicating that the consistency in the transfer of the physical quantity information across the interface is maintained. the rms velocity distribution is given in fig. 10 . a good agreement tian et al. (2006).) with the corresponding ones in fig. 7 can be seen and the smoothness of the rms velocity contours is also ensured. after the accuracy of mbgr has been verified, its computational efficiency is also investigated. as in our recent paper (ding et al., 2012) , the average time cost per iteration of each resolution was employed as the criterion and the results are shown in table 2 . the refinement strategy results in nearly 3.0 â 10 7 elements, about 1.1 times as many as the number of mrt-lb-les4. meanwhile, the near-wall grid size is only 0.75 times as long as the mrt-lb-les4. although the average time cost is a little larger than that of mrt-lb-les4, it should be mentioned that if the uniform grid with the same resolution as the fine grid of mbgr is used, the total number of elements will be nearly 6.5 â 10 7 , about 2.4 times mrt-lb-les4. the time cost will also increase with respect to the total number of elements. since the resolution near the wall is quite crucial to the simulation of particle-wall interaction (e.g., deposition), it is much more efficient to use the mbgr technique than the uniform grid in iaq studies. furthermore, our work in this paper is just an attempt to test the applicability of mbgr and, therefore, a simple refinement strategy was employed and the scope of refined area in terms of flow characteristics has not been systematically investigated. for occupied rooms, distributions of airflow intensity are not uniform. different areas can be treated with different refinement strategies. furthermore, the cut-off limit of les on coarse grid resolution has not been studied. it is still possible to reduce the resolution of coarse grid, e.g., just as the resolution of mrt-lb-les1. obviously, substantial saving and better efficiency can be achieved using the mrt-lb with mbgr. the computation of particle dispersion in the model room was performed based on the mrt-lb simulated airflow conditions. figure 11 shows the comparison of the number of tracked particles in the model room obtained from the current model and other numerical models for particle size d¼1 μm. it can be seen that the number of tracked particles increases with respect to time when the particles were injected into the model room continuously, while it decreases gradually after 100 s when particle injection was terminated. at 85 s, 15 s after the beginning of particle injection, all numerical results predict almost the same number of tracked particles. from 100 s to 130 s, more particles are predicted through the simulation using rng les than the standard and rng k-ε models, while after 145 s, the number produced based on the rng les is less than the other two models. since the three-dimensional transient turbulent velocity field, which strongly affects particle transport, can be adequately simulated by les, it is anticipated that the simulation based on the les can predict more accurate particle dispersions than the time-averaged models. this is particularly helpful for the simulation of transient events, e.g., sneezing and coughing . generally, the present model provides results consistent with rng les, although smaller numbers are obtained after 100 s, it approaches the rng les based results after that. a further comparison was carried out. the particle concentration simulated by the current model and the other three models in the mid-plane at 130 s is shown in fig. 12 . the particle source in cell (psi-c) method (zhang & chen, 2007) was employed to transform the lagrangian trajectory information into the form of concentration distributions. it can be seen that more particles have dispersed into the left part of the model room at this moment and very few particles can be found inside the inlet jet flow region. the present model provides results similar to the other three models. furthermore, concentrations predicted by the current model and the simulation using rng les is higher than the standard and rng k-ε models in the middle of the left zone, while a lower concentration is obtained through the present model in the lower left corner of the partition which may partially contribute to the smaller number of tracked particles shown in fig. 11 . the time evolution of particle concentration from 70 s to 160 s is also presented as an animation. comparisons of the number of tracked particles in the model room for particle size d ¼10 μm are presented in fig. 13 . before 100 s, the number of tracked particles also increases along with time and peaks at the end of the particle injection. this is very similar to the corresponding stage for particle size d ¼1 μm. all the models track nearly the same number of particles at 85 s. the number begins to decrease after 100 s, while simulations based on the time-averaged methods show a much more significant drop than the les method and larger discrepancies can be observed between the two kinds of models. the present model presents a better agreement with the simulation using the rng les compared with the d¼1 μm case. it is also illustrated that more particles with a diameter of 10 μm are left in the model room than its counterpart at the decay stage. the dispersion characteristics of particles are analyzed as follows in order to find the possible reason that cause the differences. at the particle injection stage, particles injected into the model room are mainly concentrated in the right zone. only a small portion disperses into the left zone and very few particles exit through the outlet. therefore, the number of particles in the model room is mainly determined by the injection rate at the inlet. since the injection rates for the two kinds of particles are the same, they show a very similar variation before 100 s. at the decay stage, as can be seen in fig. 12 , more and more particles disperse into the left zone and then the number of exiting particles increases, which reduces the total number of particles in the model room. as the particle injection is stopped after 100 s, the ventilation rate then plays the dominant role in determining the number of particles in the model room. as discussed in our recent paper (ding et al., 2012) , the effect of ventilation on accumulation mode particles is much more significant than on coarse mode particles, resulting in less particles remaining in the model room for particle size d ¼1 μm than for d ¼10 μm. the time evolution of particle concentration for particle size d ¼10 μm from 70 s to 160 s is also presented as an animation for comparison. finally, one additional feature of les should be addressed. due to its nature, there is no need to introduce any discrete random walk (drw) model to determine the fluctuating velocity components, in contrast to the time-averaged methods. previous studies (macinnes & bracco, 1992) have indicated that the drw model may give nonphysical results in strongly nonhomogeneous flows. the three-dimensional mrt-lb and lagrangian particle tracking methods were applied to simulate the turbulent airflow and particle dispersion in indoor environments. the les was used in this paper. it is different from the methods conventionally used (e.g., the standard and rng k-ε models) in iaq investigations, which modeled the turbulence from the time-averaged point of view. it was implemented by using the mrt-lb method with the smagorinsky model. experimental and numerical studies of airflow characteristics and particle dispersion in a ventilated model room with a partition were employed to verify the present model. good agreement between the present results and the experimental data were observed. the mrt-lb method with the smagorinsky model was able to capture the turbulent airflow characteristics. it was also demonstrated that les performed by the mrt-lb method can produce airflow results very similar to the rng les. furthermore, it can give better prediction than the standard and rng k-ε models, showing the advantages of les computation of turbulent airflow in indoor environments over the time-averaged methods. in order to enhance the efficiency of mrt-lb method, the multi-block grid refinement technique was used. the accuracy of mbgr was verified through comparison. the consistency of physical quantities across the interface between grids with different resolutions was also confirmed. compared with a uniform grid, the mbgr can produce higher-resolution grids in the regions of interest (e.g., near-wall areas) at a lower computational cost. the mbgr thus provides further improvements of the efficiency of the mrt-lb method and will be very useful for further studies of practical problems in iaq. in our simulation of particle dispersion in the model room, two sizes of particles, i.e., 1 μm and 10 μm, were considered. the computations were performed using the lagrangian particle tracking method based on the airflow conditions provided by the les with the mrt-lb method. it is shown that the current model can successfully capture dispersion characteristics of the particles. with the development of high performance computing, particle computation based on the les should be carried out in iaq studies and les computations using the mrt-lb method is a better choice because of its higher accuracy and efficiency. by the number of meshes n pu , then the relationship of space step δ between physical units and lattice units can be given as where δ lu is often set to be unit in the lb method. meanwhile, according to the definition of ν in the lb method, the relationship of ν between physical units and lattice units can be expressed as in order to make the flow simulation equivalent between the two unit systems, the reynolds number should be the same, i.e. the relationship of characteristic velocity between the two unit systems can be determined when substituting eqs. (b1) and (b2) into eq. (b3) then the relationship of time scale and acceleration between the two unit systems can be obtained through the following equations: effects of pollution from personal computers on perceived air quality, sbs symptoms and productivity in offices lattice boltzmann method for fluid flows multiple-relaxation-time lattice boltzmann models in three dimensions numerical study on particle dispersion and deposition in a scaled ventilated chamber using a lattice boltzmann method large eddy simulation of turbulent open duct flow using a lattice boltzmann approach grid refinement for lattice-bgk models a lattice subgrid model for high reynolds number flows investigation of particle dispersion and deposition in a channel with a square cylinder obstruction using the lattice boltzmann method experimental and numerical study of airflows in a full-scale room large-eddy simulations with a multiple-relaxation-time lbe model particle deposition indoors: a review modeling particle deposition and distribution in a chamber with a two-equation reynolds-averaged navier-stokes model theory of the lattice boltzmann method: dispersion, dissipation, isotropy, galilean invariance, and stability dispersion and deposition of spherical particles from point sources in a turbulent channel flow lattice boltzmann method on composite grids stochastic particle dispersion modeling and the tracer-particle limit measurement and prediction of indoor air flow in a model room generalized lattice boltzmann equation with forcing term for computation of wall-bounded turbulent flows lattice-boltzmann approach for description of the structure of deposited particulate matter in fibrous filters lattice bgk models for navier-stokes equation experimental study of indoor air quality, energy saving and analysis of ventilation norms in climatised areas oxidative stress-induced dna damage by particulate air pollution. mutation research/fundamental and molecular mechanisms of mutagenesis perspective: a method for uniform reporting of grid refinement studies experimental and numerical investigation of interpersonal exposure of sneezing in a full-scale chamber initial and boundary conditions for the lattice boltzmann method parallel simulation of particle suspensions with the lattice boltzmann method the lattice boltzmann equation for fluid dynamics and beyond particle deposition in turbulent duct flows-comparisons of different model predictions on the numerical study of contaminant particle concentration in indoor airflow advanced turbulence models for predicting particle transport in enclosed environments indoor ultrafine particles and childhood asthma: exploring a potential public health concern viscous flow computations with the method of lattice boltzmann equation a multi-block lattice boltzmann method for viscous fluid flows les of turbulent square jet flow using an mrt lattice boltzmann model experimental measurements and numerical simulations of particle transport and distribution in ventilated rooms comparison of the eulerian and lagrangian methods for predicting particle transport in enclosed spaces particle dispersion and deposition in ventilated rooms: testing and evaluation of different eulerian and lagrangian models comparison of indoor aerosol particle concentration and deposition in different ventilated rooms by numerical method the work described in this paper was partially supported by a grant from the research grants when the density distribution function is divided into two parts, i.e., the equilibrium part and the non-equilibrium part, eq.(1) givesfor the coarse block, eq. (a1) givessimilarly, for the fine block,since the velocity and density must be continuous across the interface between the two blocks, it is seen thatto maintain continuity in deviatoric stress, it is required thatwhere i is the identity matrix. then it can be obtained from eq. (a5) thatwhereĉ kl can be expressed by eq. (9) in section 2.2. substituting eqs. (a4) and (a6) into eq. (a2) one obtainssimilarly, substituting eqs. (a4) and (a6) into eq. (a3) one obtainskl is the inverse ofĉ kl . then eqs. (8) and (10) where u pi is the particle velocity, u fi is the airflow velocity at the particle position, τ p is the particle relaxation time, ρ f and ρ p are the air and particle density, respectively, g i is the gravitational acceleration, x pi is the particle position. the first term on the right-hand side of eq. (c1) represents the drag force caused by the relative motion between particles and flow. because of the airflow velocities (less than 0.5 m/s) and small particle sizes involved in this work, such particle motion can be described by stokes' law (lai & chen, 2006) . then the particle relaxation time can be expressedwhere c c is the cunningham correction factor. the second term represents the gravitational force. the third term represents the brownian force. the brownian force, very important for submicron particles, is modeled as a gaussian white noise random process. the simulation procedure for brownian excitation has been described in detail by li & ahmadi (1992) . it should be mentioned that due to the relatively small effect on indoor aerosol particles (lai & chen, 2006) , the lift force is not taken into consideration. the velocities and trajectories of particles can be obtained by solving eqs. (c1) and (c2). for eq. (c1), the euler implicit discretization scheme is used as it is unconditional stable for all particle relaxation times while the trapezoidal discretization scheme is applied to solve eq. (c2). since the instantaneous particle locations may not coincide with air-phase grid points, the second-order lagrangian polynomial interpolation scheme could be used, which yields the airflow velocity at particles' positions. supplementary data associated with this article can be found in the online version at http://dx.doi.org/10.1016/j.jaerosci. 2013.04.004. key: cord-294574-zrwkiv3l authors: trémolières, f. title: épidémiologie microbienne des infections respiratoires basses actualités date: 2006-12-31 journal: médecine et maladies infectieuses doi: 10.1016/j.medmal.2006.05.013 sha: doc_id: 294574 cord_uid: zrwkiv3l résumé la littérature récente n'apporte guère de grandes nouveautés, exposant les résultats d'enquêtes parcellaires utiles, mais qui s'insèrent dans les fourchettes de prévalence déjà connues pour les différentes bactéries. la fréquence des germes retrouvés varie dans le temps et l'espace, mais les trois germes les plus fréquemment en cause dans toutes les séries se recrutent, quel que soit le lieu, parmi les cinq agents que sont streptococcus pneumoniae, influenza a, mycoplasma pneumoniae, haemophilus influenzae et legionella pneumophila. ainsi, parmi les pneumopathies documentées, plus de 90 % sont dues à : s. pneumoniae, le plus fréquent chez les malades hospitalisés ; mycoplasma, chlamydia et les virus respiratoires, prédominant en ville, avec des variations selon le lieu et l'époque ; staphylococcus aureus et entérobactéries qui peuvent également être en cause chez le vieillard et les patients atteints de tares majeures ; des associations de germes, avec le pneumocoque notamment, qui sont de plus en plus fréquemment identifiées. enfin, l'agent causal reste méconnu dans 25 à 50 % des cas. on voit récemment notifier des pneumonies aiguës communautaires à staphylocoques résistants à la méticilline. le diagnostic virologique (et celui des bactéries liées aux cellules) progresse, grâce à la pcr. il reste de nombreuses incertitudes sur l'intérêt de ce diagnostic en dehors d'études épidémiologiques, mais aussi sur sa pertinence en pratique clinique. rien de nouveau pour l'épidémiologie des bronchites aiguës ; pour les exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive (bpco), le rôle de h. influenzae, colonisant ou infectant, dans la genèse de l'inflammation bronchique fait toujours l'objet de débats. abstract the recent literature brings nothing new since it provides only fragmented, though undoubtedly useful, studies which remain within the prevalence interval for the different bacterias. the occurrence of germs varies with time and space; nevertheless, whatever the studied series and the site of the studies, the 3 most frequent causal germs belong to the following five strains: streptococcus pneumoniae, influenza a, mycoplasma pneumoniae, haemophilus influenzae, and legionella pneumophila. thus, 90% of all documented pneumoniae appear to be caused by the following pathogens: pneumococcus; most frequent in hospitalized patients; mycoplasma, chlamydia and respiratory viruses were predominant in outpatients, with great variations; staphylococcus and enterobacteriace may be encountered, mostly in elderlies with major debilitating diseases; association of germs, generally including pneumococcus, are increasingly identified. last, in 25% to 50% of cases, the causal agent is not known. recently, some staphylococcus meticillin-resistant were identified. the diagnosis of viruses (as well as that of atypical bacterias) seems to have improved, thanks to the use of pcr though the interest of such a diagnosis remains questionable, except for epidemiological studies, as well as the relevance of this type of test in clinical practice. nothing really new has come out on the epidemiology of acute bronchitis, while in bacterial exacerbation of copd, attention focused on the colonizing or infective role of h. influenzae in the genesis of bronchus inflammation. faut-il réévaluer une épidémiologie qui paraît depuis longtemps établie, et ne semble pas avoir beaucoup évolué lors des remises à jours régulières des différentes recommandations sur la prise en charge des infections respiratoires basses ? à défaut d'importantes nouveautés, ce travail a pour objectif la mise à jour des connaissances. il est d'abord fondé sur la présentation des principales conclusions des conférences de consensus et recommandations rendues publiques en france et aux états-unis. le thème principal reste celui des pneumonies aiguës communautaires. lors de la première conférence de consensus consacrée par la spilf aux infections des voies respiratoires, le 18 octobre 1991, ce sujet avait été présenté par charles mayaud et al. [1] . leurs conclusions étaient : « plus de 90 % des pneumopathies communautaires microbiologiquement prouvées sont dues à streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae, mycoplasma pneumoniae, legionella pneumophila, chlamydia pneumoniae (ou psittaci) ou enfin influenza a : • s. pneumoniae occupe la première place dans les formes nécessitant l'hospitalisation ; • m. pneumoniae, c. pneumoniae (ou psittaci), influenza a (ou d'autres virus) occupent la première place en ville avec des fréquences variant selon les pays, les années et les saisons ; • staphylococcus aureus et les entérobactéries jouent un rôle non négligeable chez les vieillards de plus de 75 ans, vivant en institution notamment et vraisemblablement chez les patients atteints de tare majeure ; des associations sont diagnostiquées de plus en plus fréquemment. il s'agit le plus souvent des associations virus-s. pneumoniae, influenza a-virus syncytial respiratoire, mais aussi s. pneumoniae-m. pneumoniae, s. pneumoniae-l. pneumophila ou enfin, s. pneumoniae-s. aureus ou entérobactérie. l'agent causal reste méconnu dans 25-50 % des cas. les raisons de cet échec diagnostique peuvent être diverses : antibiothérapie préalable, investigations insuffisantes mais aussi agent encore inconnu… ». cette première conférence de consensus a depuis fait, l'objet de plusieurs révisions. en 1995 la réactualisation des recommandations n'a pas abordé la question de l'épidémiologie microbienne, considérant probablement l'absence de changements [2] . en 2000 les conclusions proposées par le texte court ne sont guère différentes [3] . on relèvera que lorsqu'il est recherché, l'agent causal reste méconnu dans environ 50 % des cas. les raisons de cet échec diagnostique sont diverses : antibiothérapie préalable, investigations insuffisantes, agent encore inconnu. les anaérobies apparaissent comme agents causals quand on suspecte une pneumonie de déglutition, et les infections virales représentent 20 à 25 % des cas documentés. les recommandations établies par l'afssaps en 1999, révisée en 2002 sont plus précises, mais ne donnent pas d'indications supplémentaires [4] . une révision de ces recommandations officielles de l'afssaps a été faite en 2005 [5] . le texte concernant l'épidémiologie est inchangé, sauf le § concernant les legionella, dont il est dit que la fréquence des pneumonies aiguës à ce pathogène est estimée globalement à 5 % avec des fluctuations épidémiques. elle serait responsable d'environ 15 % des pneumonies communautaires nécessitant une hospitalisation. elle est probablement sous-évaluée en ville. le reste de cet ajout concerne les facteurs de risque identifiés de faire une infection à legionella. outre-atlantique nous avons retenu les textes de l'idsa [6] : practice guidelines for the management of communityacquired pneumonia in adults publié en 2000, et son actualisation en 2003 [7] , dans laquelle les seules données étiologiques nouvelles concernent le syndrome respiratoire aigu sévère (sars), en général. et qui comporte un chapitre spécial sur les pneumonies du sujet âgé. l'ats a aussi publié des guidelines très complètes, dont le chapitre sur l'épidémiologie bactérienne est très bien documenté. la dernière actualisation date de 2001 [8] . de plus ce chapitre comporte une discussion critique sur la pertinence des résultats d'examens complémentaires permettant le diagnostic étiologique des pneumonies aiguës communautaires. toutes ces références proposent des conclusions essentielles communes. les études épidémiologiques cherchant à préciser l'étiologie des pneumonies communautaires mettent en évidence des incidences très variables des différents pathogènes en cause, suivant qu'elles sont effectuées en ville, à l'hôpital, en institution voire en milieu de soins intensifs. la littérature n'apporte que des réponses incomplètes sur l'épidémiologie exacte des pneumonies communautaires en pratique extrahospitalière. dans les séries hospitalières publiées chez l'adulte (france, europe, amérique du nord), les pneumonies sont microbiologiquement documentées dans 30 à 84 % des cas : on peut regretter que dans la littérature, les inventaires étiologiques ne soient pas mieux précisés par âge ou en fonction du terrain, les pneumonies à m. pneumoniae frappant plus sou-vent les adultes jeunes et les pneumonies à h. influenzae survenant plus particulièrement sur terrain tabagique ou bronchitique chronique. en tout état de cause, cependant, s. pneumoniae demeure le germe à prendre prioritairement en compte du fait de la fréquence et de la gravité potentielle de l'infection pneumococcique. les documents issus d'outre-atlantique comportent de plus, en particulier celui de l'ats [8] , d'importants développements, et une discussion critique sur la pertinence des résultats d'examens complémentaires permettant le diagnostic étiologique des pneumonies aiguës communautaires. on comprend que l'association de la microbiologie classique, des diagnostics sérologiques, et des apports de la pcr et de l'identification d'antigènes solubles, permettraient de meilleures enquêtes épidémiologiques, mais ne peuvent guère améliorer, dans la pratique, le diagnostic initial, pour qu'un traitement non probabiliste puisse être d'emblée proposé. il apparaît très difficile de résumer en un seul tableau (tableau 1) les données épidémiologies éparses de ces sources. l'hétérogénéité des données rend cette information peu utile. ces mises au point françaises, et nord-américaines, confirment bien que les données épidémiologiques restent parcellaires, éparses dans le temps et dans l'espace, et qu'au mieux elles permettent de conforter les grandes tendances établies depuis longtemps. nous avons relevé les références très récentes, susceptibles d'ajouter aux informations déjà connues. les enquêtes épidémiologiques publiées ne sont en général que des flashs d'une situation particulière. ainsi [10] , elle est l'occasion de rappeler lors d'une comparaison entre les étiologies des pneumonies aiguës communautaires entre des sujets hiv-et hiv+, que si le pneumocoque est probablement plus fréquent chez ces derniers, en revanche l'infection à legionella semble très rare. la fréquence rapportée dans cette étude de pneumonies par inhalation est liée au recrutement particulier, dans cette étude de sans domiciles fixes, toxicomanes et alcooliques. la revue hollandaise de bogaert d. et al. [11] souligne, chez l'enfant la relation entre colonisation par le pneumocoque et infections invasives ; elle détaille les mesures possibles pour minimiser cette colonisation. mais ce travail ne permet aucune conclusion pratique quant à l'évolution de l'épidémiologie des pneumonies aiguës communautaires à pneumocoques, en tout cas chez l'adulte. une (36 %) . la mortalité globale a été de 12,4 % ; de 14 % pour les pneumonies (16 % lorsqu'il y avait une hémoculture positive, identique à la mortalité des méningites : 16,7 % mais il n'y en a que six) ; elle a été de 11,1 % pour les patients porteurs du vih, mais de 25 % pour les malades alcooliques. enfin, il y a 46 % de souches de sensibilité modifiée à la pénicilline g, dont 13 % qui sont r (l'étude a été faite entre 1997 et 1999), mais 20 % de souches résistantes au céfotaxime. on notera que la plupart des données indiquent un taux d'incidence de 2 à 5 % pour les pneumonies à legionella. c'est ce chiffre qui est rapporté dans les recommandations afssaps récentes [5] . on notera cependant les très larges fourchettes citées par sabria m. [13] , qui vont de 1 à 40 % ; les auteurs soulignant qu'il s'agit d'une affection sous-diagnostiquée, et trop souvent non déclarée. ce serait probablement le cas en france si on en croit le nombre de cas déclarés qui a été de 1202 en 2004 [15] . rapporté au taux de prévalence de 5 %, et encore bien plus aux 15 % évoqués pour les pneumonies justifiant une hospitalisation [5] , il n'y aurait que 8000 pneumonies hospitalisées en france par an, ce qui est bien évidemment inexact ! en revanche, les données du bulletin épidémiologique hebdomadaire (beh) [14] donnent une mortalité de 14 % en 2004 (inchangée par rapport aux deux années précédentes), soit du même ordre que celle des pneumonies à pneu-mocoques. notons cependant une étude de taiwan [15] qui permet bien l'identification de 4,7 % de pneumonies identifiés à legionella sur un total de 5097 cas de pneumonies aiguës communautaires. on rappelle que des épidémies de pneumonies aiguës communautaires à streptocoques du groupe a sont possibles en particulier quand, dans une communauté fermée, il y a un taux de portage pharyngé élevé. en l'occurrence 16 % dans une population de 4500 marines, dont 162 ont eu une infection respiratoire basse, avec 78 % de pneumonies documentées, le streptocoque bêtahémolytique du groupe a (sga) a été impliqué seul (34 fois) ou en association (22 fois) dans 44 % de ces cas [16] . une étude française [17] , apporte une contribution significative sur les taux d'incidence des infections respiratoires basses à c. trois références américaines récentes [18] [19] [20] font état de la survenue de pneumonies aiguës communautaires à staphylocoque résistant à la méticilline (mrsa), survenant chez des sujets en bonne santé, sans facteurs de risque identifiés. ce qu'ils appellent déjà le ca-mrsa (community acquired-mrsa) demande à être précisé pour sa virulence, et d'éventuelles stratégies de prévention, d'autant que certains de ces staphylocoques sont producteurs de la toxine de panton-valentine (pvl) comme cela avait déjà été rapporté en france [21, 22] , les publications sont à vrai dire nombreuses. plusieurs articles récents permettent de confirmer le rôle des virus comme agents étiologiques des pneumonies aiguës communautaires de l'adulte, d'entrevoir des possibilités diagnostiques nouvelles, à condition d'admettre que les tests diagnostic utilisés -pcr principalementdeviennent des examens de routine et puissent être considérés comme de performance suffisante. en pratique quotidienne, il n'est pas certain que sensibilité et spécificité soient acceptables. de plus, en dehors d'enquêtes épidémiologiques, on ne peut affirmer que dès maintenant, un tel diagnostic entraîne des conséquences pratiques, la principale étant de ne pas donner, dès le diagnostic de pneumonie fait, d'antibiotiques. l'article récent publié par van gageldonk-lafeber et al. [28] à partir d'une étude réalisée aux pays-bas de 2000 à 2003, chez des médecins généralistes pour des patients ambulatoires, confirme les réflexions faites au début de paragraphe sur la signification discutable d'un diagnostic virologique fait par pcr. en l'occurrence ces auteurs montrent dans une étude comparative où ont été inclus 541 patients présentant une infection des voies aériennes (haute ou basse), ou un syndrome grippal à un groupe témoin de 558 consultants pour une cause non infectieuse, que la mise en évidence de virus chez des sujets asymptomatiques, si elle est plus faible n'en est pas moins réelle. un virus est détecté chez 72 % des patients présentant un syndrome grippal, chez 53 % de ceux qui avaient des symptômes d'infection des voies aériennes, mais de 29 % aussi pour l'ensemble des sujets témoins, ne présentant aucun signe d'infection. à vrai dire, dans le groupe témoin, le taux de mise en évidence de virus est très différent suivant qu'il s'agit d'enfants ou d'adultes : 40 % pour des enfants entre 4 et 14 ans, mais tout de même 15 % à partir de 15 ans. il faut dire que l'âge moyen des sujets inclus dans cette étude est relativement bas, autour de 35 ans (extrêmes 0-87). par ailleurs, l'article discute les différents virus identifiés. nous citons cet article en raison des débats, connus, qu'il amène sur les difficultés qu'il y a à faire une relation certaine entre la découverte d'un virus dans des prélèvements pharyngés (en particulier par pcr), et sa responsabilité dans une infection en cours. on lira avec intérêt la discussion de ces deux dernières études, faite dans le même numéro de cid par l. mandell [29] . en particulier la responsabilité probable de certains virus (métapneumovirus humain) dans la survenue de pneumonies graves chez des sujets âgés, présentant des comorbidités. la liste des virus mis en cause chez le sujet âgé n'est pas close : l'étude publiée par falsey et al. [30] est prospective sur trois cohortes de sujets âgés, l'une en bonne santé (608 personnes), l'autre présentant des comorbidités (540 sujets), mais tous en ambulatoire, et une troisième cohorte de 1388 sujets âgés hospitalisés. durant quatre hivers (1999 à 2003) , ont été relevées la totalité des symptômes évoquant une infection respiratoire. il y en a eu 2514, dont 1471 associés à une hospitalisation. l'infection à vrs est diagnostiquée chaque année chez 3 à 7 % des personnes en bonne santé, chez 4 à 10 % des sujets classés à risque (comorbiditésmais en ambulatoire) et chez 12 % des vieillards hospitalisés (contre 10 % pour les virus influenza ; mais la proportion de vaccinés était de plus de 70 %). pour les patients infectés par le vrs hospitalisés, 15 % ont été admis en réanimation (12 % pour la grippe) et les mortalités sont respectivement de 7,5 et 7 % (10/132 pour le vrs et 10/144 pour la grippe). la discussion des conséquences de cette étude est faite dans un éditorial de sethi [31] au titre accrocheur : « rsv infection -not for kids only ». bien sûr cette liste des virus ne saurait être complète sans évoquer le coronavirus associé au syndrome respiratoire aigu sévère (sras-cov), dont les caractéristiques ont été largement décrites depuis le premier cas en novembre 2002 [32] . chez les sujets âgés, on ne développera pas l'épidémiologie des pneumonies dites de déglutition, mais leur place intermédiaire, suivant les cas entre pneumonies aiguës communautaires et infections nosocomiales n'est pas toujours évidente à établir. on soulignera les relations établies chez les vieillards (indépendamment de troubles identifiés de la déglutition) entre l'hygiène buccale, les mesures de prévention qu'elle impose [33] , mais aussi l'épidémiologie de ces pneumonies. l'étude de el-solh et al. bien que publiée en 2002, la grande revue faite par kaplan et al. [36] , n'est pas référencée dans les récentes recommandations de l'afssaps, et l'importance de la cohorte relevée mérite qu'on en fasse mention. les auteurs ont répertorié, aux états-unis, pour l'année 1997, quatre bases de données nationales, et leur analyse comporte plus de 600 000 dossiers classés comme pneumonies aiguës communautaires chez des sujets de plus de 65 ans. l'âge moyen est de 75 ans, la mortalité globale est de 10,6 %, 5 % des patients sont issus de maisons de retraite. je me contente de rapporter ce qui a trait à l'étiologie bactérienne : un tiers des dossiers comportent un diagnostic étiologique. les pathogènes identifiés sont : pneumocoques 5,4 % de la cohorte (soit autour de 16 % des pathogènes identifiés), h. influenzae 3,0 % (9 %), staphylocoques 5,0 % (autour de 15 %), bacilles gram négatifs : 9,6 % (autour de 29 %), pseudomonas : 4,6 % (autour de 13 %). l'identification de staphylocoque ou des bg-est corrélée avec un plus mauvais pronostic (rr de 1,2 à 1,85). bien sûr, l'ensemble de ces données doit être interprété avec grande circonspection compte tenu d'une hétérogénéité certaine liée au mode de recueil de grandes bases de données, aux informations manifestement succinctes. en complément d'information chez le sujet âgé, on retiendra quelques publications très récentes qui ne font que confirmer des données déjà connues : globalement les pneumonies sont plus graves, et leur incidence plus élevée [37] , le pneumocoque occupe une place déterminante dans l'épidémiologie [38, 39] , mais le rôle positif de la vaccination est souligné sinon sur l'incidence [38] , mais plutôt sur la gravité qui est moindre [40] . le rôle des infections virales est mis en exergue [41, 42] : virus para-influenzae, rhinovirus, coronavirus, métapneumovirus de l'homme ; mais aussi les virus influenza, dont la répartition épidémiologique inhomogène, aux états-unis entre 1968 et 1998, chez les sujets de plus de 65 ans est corrélée avec une augmentation de la mortalité. on retrouve la même donnée chez des sujets atteints de cancer [43] . diabète et pneumonies : confirmant des données classiques, il est reconnu comme facteur d'aggravation de la gravité et du pronostic [44, 45] , mais aussi de l'incidence [37] . nous n'avons trouvé aucune publication récente concernant l'épidémiologie bactérienne, des surinfections parenchymateuses postgrippales. juste un cas clinique de pneumonie à pneumocoque post-virale chez un toxicomane [46] . en revanche, le rôle des enzymes des virus influenza (indole-amine 2,3dioxygénase et neuraminidase) dans la réponse inflammatoire locale favoriserait l'adhésion de pneumocoques, et la survenue de pneumonies secondaires à ce germe [47, 48] . enfin, il n'y a aucune publication de moins de deux années sur l'épidémiologie des pneumonies à staphylocoques chez le diabétique, ou en situation postgrippale. nous n'avons pas trouvé de raison d'ajouter quoi que ce soit au texte 2005 de l'afssaps [49] . cinquante à quatrevingt-dix pour cent des bronchites aiguës du sujet sain ont une étiologie virale. les virus en cause sont les suivants : myxovirus, dont virus influenza, vrs, (retrouvé aussi chez l'adulte et même le sujet âgé), adénovirus, rhinovirus (la bronchite est alors très souvent précédée d'une atteinte des voies aériennes supérieures). les coronavirus, le virus de la rougeole ou l'herpès simplex sont moins souvent mis en cause. les seules bactéries reconnues pour contribuer de façon significative à l'apparition de bronchite aiguë sont m. pneumoniae, c. pneumoniae, et bordetella pertussis, en soulignant que la majorité des coqueluches surviennent chez l'adulte et que cette fréquence est probablement en augmentation. d'autres bactéries : s. pneumoniae, h. influenzae et à un moindre degré en france, branhamella catarrhalis sont impliquées dans d'autres infections respiratoires basses que la bronchite aiguë (notamment au cours des pneumonies ou des exacerbations de bronchites chroniques). leur implication comme agent causal des bronchites aiguës n'est pas démontrée, même si cette éventualité est fréquemment rapportée. les infections virales des voies respiratoires favorisent la colonisation des voies aériennes hautes et basses par des bac-téries pathogènes (pneumocoques-h. influenzae). la démonstration qu'une telle colonisation peut être responsable de surinfection bactérienne chez le sujet sain n'est pas faite. la littérature n'apporte pas de critères diagnostiques décisifs pour identifier une surinfection. 7. étiologies des exacerbations bactériennes des bronchites chroniques : les éléments essentiels sont issus des dernières recommandations de l'afssaps [49] 7.1. bactéries pyogènes les bactéries pyogènes les plus fréquemment mises en évidence y compris dans des prélèvements protégés sont par ordre décroissant : h. influenzae, s. pneumoniae et b. catarrhalis. ces bactéries peuvent être associées entre elles chez un même patient. d'autres bactéries telles que s. aureus, les entérobactéries dont k. pneumoniae et p. aeruginosa sont parfois retrouvées. la fréquence de ces dernières bactéries serait corrélée à la gravité de la bpco (volume expiratoire maximal par seconde, inférieur à 35 %), à l'existence d'une antibiothérapie préalable ou d'une corticothérapie orale prolongée. l'interprétation des cultures faites à partir des produits d'expectoration ne permet pas toujours de différencier colonisation et infection. si les bronches d'un sujet sain sont habituellement stériles, les bronches d'un bronchitique chronique sont fréquemment colonisées par h. influenzae, s. pneumoniae (pneumocoque) ou b. catarrhalis, même en dehors des exacerbations. plusieurs données sont toutefois en faveur du rôle pathogène des bactéries dans la survenue de certaines exacerbations de bpco : • des études sérologiques pour h. influenzae et s. pneumoniae ont été rapportées : l'élévation rapide des anticorps sériques serait plutôt en faveur de l'infection que de la colonisation ou de la contamination par la flore oropharyngée ; • la fréquence et la concentration des bactéries sont significativement plus élevées en période d'exacerbation ; • l'étiologie bactérienne des exacerbations serait également attestée indirectement dans plusieurs études par l'efficacité d'une immunisation orale contre h. influenzae ; • deux études récentes mettent en évidence qu'un patient colonisé par une des bactéries classiquement incriminées dans les exacerbations peut acquérir une nouvelle souche à l'intérieur d'une même espèce et que cette acquisition est associée de façon significative à la survenue d'une exacerbation de bpco. depuis la révision des recommandations de l'afssaps, il n'y a que très peu de publications à signaler concernant les bronchites chroniques et leurs causes infectieuses. on retrouve la mise en cause des virus dans un article de wedzicha j.a. [50] qui précise que l'infection virale chez les sujets atteints de bronchite chronique obstructive est une des raisons de l'aggravation de l'inflammation bronchique à l'origine de l'exacerbation, et corrélée avec une augmentation du nombre d'hospitalisations. tous les virus habituels des infections respiratoires basses sont ici listés, et détectés par pcr. un travail de chin et al. [51] conforte celui déjà présenté en 2002 [sethi s., evans n., grant b.j., murphy t.f. new strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. n. engl. j. med. 2002 ; 347 : 465-71.] sur le rôle de h. influenzae dans la genèse des exacerbations, et met en évidence que les souches infectantes (en cours d'exacerbation) entraînent une réaction inflammatoire plus importante que les seules souches de colonisation. cette présence de souches infectantes contribuerait à l'altération de la fonction respiratoire. une étude coréenne [52] a investigué la prévalence (sérologies) des infections à m. pneumoniae et c. pneumoniae au cours des bronchites chroniques obstructives (l'article a également inclus des asthmes). pour mycoplasme, le taux est de 16,9 %, et de 3,4 % pour chlamydia. la conclusion de cette revue est que celles déjà présentées en 1991 lors de la première conférence de consensus de la spilf sur la prise en charge des infections respiratoires basses, restent parfaitement valides. pour les pneumonies aiguës communautaires, les enquêtes faites depuis, soit à visée purement épidémiologique, soit lors d'essais cliniques montrent des résultats d'une très grande variabilité suivant la géographie, les populations étudiées, des épisodes épidémiques éventuels. pour les bactéries pyogènes, pneumocoque reste quasi toujours le premier, et de toute façon ne peut être négligé dans aucune prise en charge sérieuse d'une pneumonie aiguë communautaire. en dehors d'infections systémiques sévères mais rares, le rôle de h. influenzae est souvent discutable. les légio-nelloses sont toujours évaluées à environ 5 % des pneumonies, avec de grandes variations épidémiologiques, et très certainement une importante sous-notification pour une maladie qui est en france à déclaration obligatoire. m. pneumoniae et c. pneumoniae ont toujours une place importante, variable pour le premier en fonction de l'âge et de périodes épidémiques. entérobactéries, staphylocoques sont l'apanage du sujet âgé. on relève l'apparition dans les publications de pneumonies aiguës communautaires due à des samr. pour les virus, il y a indiscutablement une augmentation des enquêtes pour les détecter ; éventuellement en « temps réel ». outre les virus influenzae, on insiste sur la part significative en particulier chez le sujet âgé du vrs, mais aussi du métapneumovirus humain (hmpv). cependant, toutes ces possibilités diagnostiques font l'objet de débat sur leur intérêt immédiat pour la prise en charge d'un patient, mais surtout sur les difficultés d'interprétation de ces résultats. épidémiologie des germes responsables des infections communautaires des voies respiratoires inférieures groupe de travail. recommandations sur la prise en charge de la pathologie infectieuse respiratoire prise en charge des infections respiratoires basses. quelle doit-être l'antibiothérapie de première intention des pneumonies aiguës communautaires ? antibiothérapie par voie générale en pratique courante : infections orl et respiratoires basses. afssaps. 1999, réactualisation septembre antibiothérapie par voie générale en pratique courante dans les infections respiratoires de l'adulte et de l'enfant practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults update of practice guidelines for the management of communityacquired pneumonia in immunocompetent adults guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention community-acquired pneumonia in southeast asia: the microbial differences between ambulatory and hospitalized patients harborview cap study group. the etiology of community-acquired pneumonia at an urban public hospital: influence of human immunodeficiency virus infection and initial severity of illness streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease microbiological, clinical and epidemiological aspects of streptococcus pneumoniae isolates recovered over two years legionnaires' disease: update on epidemiology and management options les légionelloses survenues en france en center for disease control, department of health. legionella pneumophila infection in the taiwan area pneumonia outbreak associated with group a streptococcus species at a military training facility community epidemiology of chlamydia and mycoplasma pneumoniae in lrti in france over 29 months community-acquired methicillin-resistant staphylococcus aureus infections epidemiology, treatment, and prevention of community-acquired methicillin-resistant staphylococcus aureus infections pleuropulmonary complications of panton-valentine leukocidin-positive community-acquired methicillinresistant staphylococcus aureus: importance of treatment with antimicrobials inhibiting exotoxin production involvement of panton-valentine leukocidin-producing staphylococcus aureus in primary skin infections and pneumonia association between staphylococcus aureus strains carrying gene for panton-valentine leukocidin and highly lethal necrotising pneumonia in young immunocompetent patients characterization of viral agents causing acute respiratory infection in a san francisco university medical center clinic during the influenza season improved diagnosis of the etiology of community-acquired pneumonia with real-time polymerase chain reaction viral community-acquired pneumonia in nonimmunocompromised adults epidemiology and diagnosis of respiratory syncitial virus in adults human metapneumovirus infection in adults with community-acquired pneumonia and exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease clinical infectious diseases a case-control study of acute respiratory tract infection in general practice patients in the netherlands editorial commentary: etiologies of acute respiratory tract infections clinical infectious diseases respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults rsv infection -not for kids only severe acute respiratory syndrome: a singular epidemic of viral pneumonia geriatric oral health and pneumonia risk microbiology of severe aspiration pneumonia in institutionalized elderly group b streptococcal infections in elderly adults hospitalized community-acquired pneumonia in the elderly age-and sex-related patterns of care and outcome in the united states trends in hospitalizations for pneumonia among persons aged 65 years or older in the united states pneumonia in nursing homes and long-term care facilities the influence of age and gender on the population-based incidence of community-acquired pneumonia caused by different microbial pathogens in a population-based prospective cohort study protective effect of pneumococcal vaccine against death by pneumonia in elderly subjects viral pneumonia in older adults patterns of influenza-associated mortality among us elderly by geographic region and virus subtype epidemiology and outcomes of serious influenza-related infections in the cancer population a case of influenza a community-acquired pneumonia in an elderly subject hospitalised in intensive care unit etiology and outcome of community-acquired pneumonia in patients with diabetes mellitus post-viral influenza streptococcus pneumoniae pneumonia in an intravenous drug abuser influenza-induced expression of indole-amine 2,3-dioxygenase enhances interleukin-10 production and bacterial outgrowth during secondary pneumococcal pneumonia influenza virus neuraminidase contributes to secondary bacterial pneumonia antibiothérapie par voie générale en pratique courante dans les infections respiratoires de l'adulte et de l'enfant. étiologie des ba page 37; causes bactériennes des eabc page 44 role of viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease haemophilus influenzae from patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbation induce more inflammation than colonizers seroprevalence of mycoplasma pneumoniae and chlamydia pneumoniae in stable asthma and chronic obstructive pulmonary disease key: cord-333810-57d4oopv authors: leroy, éric maurice title: l’émergence du virus ebola chez l’homme: un long processus pas totalement élucidé date: 2015-05-31 journal: bulletin de l'académie nationale de médecine doi: 10.1016/s0001-4079(19)30940-9 sha: doc_id: 333810 cord_uid: 57d4oopv summary since 1976 ebola virus regularly has caused small deadly outbreaks in central africa, usually controlled in a few months. for the first time, an ebola epidemic of exceptional magnitude dramatically engulfed several countries in west africa since december 2013. major failures of implementing measures to prevent human-to-human transmissions are the main cause of this large-scale ebola outbreak. after about one-week incubation period, the ebola virus disease is characterized by a sudden onset of high fever leading to multiple hemorrhages and to widespread organ failure. several bat species constitute the main reservoirs of ebola viruses. human contamination would occur either directly from bats, widely consumed by the local populations, or through animal species susceptible to ebola infection, such as chimpanzees and gorillas. alongside this “natural cycle”, an “epidemic cycle” involving domestic animals living in villages such as dogs or pigs, is seriously suggested. thus, according to the diversity of concerned animals and their clinical infection form, modalities of human contamination can be multiple and are still largely unknown. in this context, all efforts that could be made to unravel the mystery of the ebola virus emergence in humans and clarify modalities of the virus transmission, would allow for predicting or for anticipating the future occurrence of epidemics. this review aims to provide an exhaustive inventory of the ebola ecology to highlight events governing the virus transmission to humans that still remain unsolved. percer le mystère de l'émergence du virus ébola chez l'homme et clarifier les modalités de la transmission du virus, permettront peut-être de prédire voire d'anticiper l'apparition des épidémies. l'objectif de cette revue est de dresser un état des lieux exhaustif de l'écologie du virus ébola et de mettre en lumière les évènements qui gouvernent la transmission du virus à l'homme tout en précisant les points encore nombreux qui demeurent non élucidés. une terrible et dramatique épidémie à virus ébola (ebov), d'une ampleur extraordinaire, sévit pour la première fois en afrique de l'ouest depuis le mois de décembre 2013 [1, 2] . les analyses phylogénétiques ont identifié une souche virale similaire à celles responsables des épidémies qui ont sévi en afrique centrale depuis 1976, date de la découverte du virus ébola [2, 3] . apparue d'abord en guinée conakry, elle s'est propagée ensuite au liberia, en sierra leone, puis au nigeria. alors que l'épidémie continue de se propager sans baisser de rythme et que de nombreux cas apparaissent chaque jour dans les pays touchés, l'oms recense au 25/10/2014 un total de 12 164 cas dont 4439 décès, soit près de quatre fois plus que le nombre total de cas enregistrés au cours de toutes les épidémies survenues depuis 1976. le nombre impressionnant de cas et de décès, qui est malheureusement loin d'être définitif, a contraint l'oms à déclarer au mois d'août 2014 que la flambée épidémique à virus ébola en afrique de l'ouest représentait « une urgence de santé publique de portée internationale et un risque de santé publique majeur pour les autres états » [4] . et la situation ne fait qu'empirer. l'oms a annoncé au mois d'octobre 2014 que cette épidémie représente désormais la plus grave crise sanitaire planétaire des 30 dernières années. la nouvelle dimension atteinte par cette épidémie d'ébola bouleverse tous les paradigmes [5] . minimisée et négligée par certains pendant près de 30 ans, principalement parce qu'elle ne faisait « pas assez de victimes », qu'elle ne touchait que des petits villages inconnus et perdus au coeur des forêts tropicales africaines et que son impact en santé publique était jugé ridicule comparé à d'autres maladies infectieuses comme le sida, le paludisme ou le choléra, la terrifiante épidémie qui sévit actuellement en afrique de l'ouest va indéniablement modifier les approches scientifique, sanitaire et politique de cette maladie voire des maladies infectieuses émergentes de manière générale. en effet, une crise sanitaire d'origine infectieuse doit certes être combattue dans l'urgence mais elle doit également être pensée et prédite sur la base de signes avant-coureurs réels comme c'est le cas du virus ébola grâce aux enseignements qui auraient pu être déduits des épidémies précédentes. car même si un processus d'émergence d'un virus est long et progressif, il peut déraper et s'emballer à tout moment, comme ce fut le cas du vih sida et comme c'est le cas aujourd'hui du virus ébola. cette revue a pour objectif de porter un éclairage sur le phénomène « ébola » et de faire une synthèse des évènements qui ont conduit à la crise sanitaire actuelle depuis la première identification du virus en 1976. cette revue dressera un état des lieux exhaustif de l'écologie du virus ébola et insistera sur les différentes étapes et modalités de la circulation du virus qui l'a conduit de son hôte naturel, le réservoir animal, à l'homme. le virus ébola appartient à la famille virale des filoviridae qui, avec les rhabdoviridae (contenant par exemple le virus de la rage), les paramyxoviridae (contenant par exemple les virus de la rougeole et des oreillons) et les bornaviridae, forment l'ordre des mononegavirales, un groupe de virus possédant pour génome un seul brin d'arn, linéaire, non segmenté et de polarité négative [6] . les particules des virus appartenant à la famille des filoviridae se présentent sous la forme caractéristique de filament, unique dans le monde de la virologie, d'environ 80 nm de diamètre et d'une longueur variant de quelques dizaines de nanomètres à 10-15 μm (figure 1 ). d'autres formes peuvent être également parfois rencontrées principalement en culture cellulaire (figure 1 ). le génome comprend environ 19 000 nucléotides transcrits en sept arn messagers codant sept protéines structurales (3′ leader, nucléoprotéine (np), protéine virale (vp) 35, vp40, glycoprotéine (gp), vp30, vp24, et l'arn polymérase (l) -5′ trailer). la partie centrale du virion est occupée par un complexe ribonucléoprotéique (rnp) qui est constitué du brin d'arn entouré par la np elle-même liée aux protéines de matrice vp30 et vp35 et à l'arn polymérase. l'enveloppe du virus est exclusivement constituée de la gp organisée en trimères. [13, 14] ; enfin l'espèce reston ebolavirus, qui n'existe qu'en asie, contenant le virus reston, pathogène pour le singe macaque et le porc, pour lequel aucun cas n'a été détecté chez l'homme [15, 16] . en conséquence, malgré la légère confusion taxonomique entre les noms des virus et ceux des espèces virales, le virus ébola, dont il sera question tout au long de ce document, ne correspond qu'à l'espèce zaïre ebolavirus. le virus ébola a été identifié pour la première fois le 1 septembre 1976 dans le nord-est du zaïre, désormais dénommé république démocratique du congo (rdc), lorsqu'il a été isolé chez plusieurs malades d'une épidémie qui fit 318 cas dont 284 morts [17] . la dénomination d'ébola fut attribuée en référence à la rivière du même nom qui coule près du village yambuku, épicentre de cette épidémie. après un silence épidémiologique d'une vingtaine d'années au cours de laquelle aucun cas ne fut répertorié, le virus ébola réapparut et fut responsable de quatre épidémies successives entre 1995 et 1997 ( figure 2 ). cependant, malgré ces signaux, aussi forts que prédictifs, le feu médiatique et scientifique s'éteignit aussi rapidement qu'il ne s'était allumé. le virus ébola fit d'abord 256 victimes parmi 315 malades dans la ville de kikwit et ses environs dans le sud-ouest de la rdc en 1995 [18] . parallèlement, il tua quelques dizaines d'orpailleurs dans la zone de mékouka au nord-est du gabon où il récidiva quelques mois plus tard et un peu plus à l'est sous la forme de deux épidémies rapprochées : la première au début de 1996 dans le village de mayibout pour laquelle la majorité des 37 patients dont 21 décès étaient des enfants qui avaient participé au dépeçage d'un chimpanzé trouvé mort dans la forêt ; la deuxième plus vers le sud dans la région de booué entre octobre 1996 et mars 1997 [19] . cette dernière épidémie, qui compta 60 cas dont 45 décès, généra pour la première fois un foyer secondaire de 15 cas dont 11 décès dans la capitale libreville, et un cas en afrique du sud, une infirmière contaminée par un patient gabonais en provenance de libreville. essayons maintenant de nous pencher sur la source du virus ébola, scientifiquement appelé réservoir. comme tous les virus, ébola ne peut pas se développer seul, il doit nécessairement utiliser la machinerie cellulaire d'un organisme, végétal ou animal, pour pouvoir se multiplier. n'étant pas adapté à l'homme, il est hébergé à l'intérieur d'un autre être vivant, longtemps resté inconnu et qui, encore aujourd'hui, n'est pas définitivement identifié. l'homme n'est en effet qu'un hôte accidentel qui se contamine lorsqu'il est en contact avec l'animal réservoir infecté. depuis la première épidémie en 1976, les scientifiques ont tenté, dans plusieurs pays d'afrique centrale, d'identifier cet animal ou végétal mystérieux capable de vivre harmonieusement avec ébola ; il était même devenu un véritable fantasme pour l'homme. entre 1976 et 1997, de grandes quantités d'animaux, généralement capturés autour des foyers épidémiques, ont été sacrifiés pour cette fameuse quête. au total, près de 7000 animaux vertébrés appartenant à de nombreuses espèces (singes, rongeurs sauvages, écureuils, chauves-souris, antilopes, porcs épics, potamochères, cochons domestiques, oiseaux, amphibiens, reptiles ...) et invertébrés (moustiques, punaises, puces, tiques, poux ...) ont été capturés près des habitations des malades lors des épidémies. après de multiples études menées en rdc, au soudan, en république centrafricaine, au gabon et en côte-d'ivoire, les tentatives d'isolement et de détection d'anticorps spécifiques se révélèrent toutes infructueuses [17, [28] [29] [30] [31] [32] . à partir de 1998, les techniques de détection se sont considérablement améliorées avec l'introduction des outils de biologie moléculaire basés principalement sur la polymerase chain reaction (pcr). ainsi, de petites séquences génomiques du virus ébola ont pu être amplifiées par pcr à partir des organes de six souris et d'une musaraigne [33] . malheureusement, ces résultats n'ont pas été confirmés et aucune conclusion n'a pu être déduite. de même, les tentatives d'inoculations expérimentales de rongeurs, chauves-souris, oiseaux, reptiles, mollusques, arthropodes et de plantes ont toutes échoué. toutefois, certaines chauves-souris appartenant aux genres epomophorus et tadarida ont développé une virémie transitoire d'environ quatre semaines, mais là encore, aucune preuve concluante sur le rôle des chauves-souris comme hôtes naturels du virus ébola n'a pu être obtenue [34] . [44] . dans la plupart des épidémies, la source de contamination de la première personne identifiée comme infectée (cas primaire) n'est pas connue. c'est le cas pour toutes les épidémies de la période 1976-1979, des épidémies de mékouka (gabon) en 1995, de booué (gabon) en 1996, et de kikwit (rdc) en 1995. deux modes de contamination de l'homme sont proposés aujourd'hui ( figure 3 ) : (i) une contamination indirecte par l'intermédiaire d'espèces animales sensibles au virus ; (ii) une contamination directe auprès du réservoir. plusieurs études ont montré que la contamination de l'homme s'est parfois produite lors de la manipulation de carcasses infectées de gorilles, chimpanzés et de céphalophes [21, 41] les grands singes se contamineraient eux-mêmes probablement directement auprès des chauves-souris, en particulier lorsque les animaux de ces espèces animales consomment en même temps les fruits d'un même arbre. afin d'élucider les modes de contamination des grands singes, des échantillons biologiques (muscle, peau ou organes) ont été systématiquement prélevés sur les carcasses de gorilles et de chimpanzés, puis la partie codante de la gp (gène le plus variable) caractérisée [45] . ces analyses ont mis en évidence une séquence virale différente pour chaque carcasse. des séquences virales différentes ont même été obtenues à partir de deux gorilles morts découverts à quelques mètres l'un de l'autre. cette diversité génétique des souches virales observées chez les carcasses d'animaux morts exclut par conséquent une transmission du virus d'un individu à l'autre et suggère au contraire que l'infection des grands singes résulterait de contaminations simultanées mais indépendantes à partir de sources animales distinctes, probablement le réservoir naturel du virus ébola [21, 45] . comment les grands singes peuvent-ils se contaminer ? les épidémies survenant la plupart du temps à la fin des saisons sèches, le passage du virus du réservoir aux grands singes peut s'accomplir à la faveur de conditions environnementales particulières. en effet, les enquêtes épidémiologiques menées à cette période ont montré que les mortalités des grands singes surviennent principalement à la fin des saisons sèches, à une période de l'année où les ressources alimentaires se raréfient [21, 41] . l'appauvrissement en ressources alimentaires augmenterait la fréquence de la consommation simultanée de mêmes fruits par les chauves-souris et les grands singes. ces rassemblements augmenteraient alors la probabilité de contact entre ces deux espèces. de plus, un certain nombre d'évènements comportementaux et physiologiques se produisent chez les espèces de chauves-souris incriminées pendant cette période, tels que les compétitions entre mâles, et les mises bas groupées des femelles. ces évènements participeraient à modifier la nature des réponses immunitaires, propices à la reprise de la réplication virale dans les organes voire à l'apparition de virus dans la circulation sanguine. la contamination des grands singes interviendrait alors à la faveur de contacts sanguins directs avec le sang ou les tissus placentaires des femelles chauves-souris au moment de la parturition [46] , ou alors dans une moindre mesure avec la salive, l'urine ou les fèces. bien que la contamination directe des chauves-souris à l'homme n'ait jamais pu être prouvée de manière formelle, une étude, menée au cours de l'épidémie d'ébola de 2007 en rdc, a mis en évidence pour la première fois un lien entre les chauvessouris et l'apparition d'une épidémie d'ébola [47] . les investigations épidémiologiques et écologiques ont en effet montré que l'épidémie était associée à l'arrivée massive de grandes colonies de chauves-souris près des villages touchés. au cours d'une migration nord-sud, ces chauves-souris ont séjourné près des villages pendant environ deux mois, période pendant laquelle elles étaient massivement chassées et consommées par les villageois. la contamination se serait produite lors de la manipulation des animaux morts couverts de sang ou lors du dépeçage (figure 3 ). dans l'espoir d'obtenir des informations sur l'implication des chauves-souris dans la propagation et le maintien du virus au sein de l'écosystème, la circulation du virus dans les populations humaines a été évaluée. pour cela, les igg anti-ebov ont été recherchés à partir d'un échantillonnage stratifié par province [48] . les populations d'étude ont été sélectionnées dans chaque province par sondage aléatoire des villages de moins de 500 habitants de manière à cibler préférentiellement les populations rurales. au total, 4358 personnes ont été prélevées. de manière surprenante, près de 15 % des personnes testées présentaient des igg anti-ebov. cette prévalence atteint même 20 % dans les régions forestières comparativement aux régions savanicoles où la prévalence n'est que de 3 %. ces résultats ont été confirmés par western-blot et, chez certaines personnes igg+, par la mise en évidence d'une mémoire cellulaire spécifique exprimée par une augmentation significative des lymphocytes t cd3+cd8+ ifnγ+ à j2 et/ou j3 après la stimulation, comparativement à des personnes igg négatives. ces résultats font état de prévalences étonnamment très élevées non compatibles avec les modes d'apparition du virus ébola chez l'homme au gabon tels qu'un faible nombre d'épidémies (4), des épidémies de faible envergure (moins de 100 cas), et une létalité élevée (80 %) qui laissent peu de survivants après chaque épidémie. ces taux bien que peu probable, l'hypothèse de la présence de souches virales non pathogènes hébergées chez les chauves-souris n'est pas à exclure. bien qu'exceptionnelle par son ampleur et sa dispersion géographique, l'apparition d'une épidémie d'ébola en afrique de l'ouest, peuplée par les mêmes espèces de chauve-souris, ne surprend pourtant pas. à la faveur de conditions favorables, la sortie du virus de son hôte naturel est susceptible de se produire à n'importe quel endroit dans ces régions. la transmission à l'homme survient le plus souvent lors du dépeçage de ces animaux qui sont largement consommés par les populations peuplant ces régions. les facteurs qui gouvernent la transmission du virus à l'homme peuvent être subdivisés en trois groupes : -(i) les facteurs sociaux et comportementaux, c'està-dire tous les facteurs qui conduisent à l'exposition au virus ; -(ii) les facteurs virologiques au sein de l'animal, c'est-à-dire la charge virale ; -(iii) les facteurs virologiques dans les populations réservoirs, c'est-à-dire le taux d'animaux infectés au sein de la population toute entière. alors que les raisons de la variabilité des facteurs des deux premiers groupes sont en partie connus (augmentation de la consommation de chauves-souris en cas de raréfaction des ressources alimentaires, augmentation de la charge virale chez les femelles en fin de gestation ou chez les individus affaiblis ou infectés par un autre agent pathogène), beaucoup reste à découvrir sur la variabilité des autres facteurs. l'allure globale des épidémies d'ébola semble indiquer, à l'échelle continentale, une certaine cyclicité des épidémies avec des périodes basses et des périodes hautes, comme si à certains moments il y avait une augmentation significative du pourcentage d'animaux infectés sur l'ensemble du continent entrainant de facto une augmentation du risque de transmission à l'homme. aujourd'hui, la survenue d'au moins deux épidémies différentes dans des régions éloignées l'une de l'autre (guinée et rdc) tend à appuyer cette hypothèse. par ailleurs, lors des dernières épidémies survenues au gabon et au congo, plusieurs chiens ont consommé des restes d'animaux infectés par le virus ébola, sans pour autant présenter de signes cliniques visibles. afin de vérifier si les chiens ont bien été en contact avec le virus, nous avons recherché la présence d'anticorps spécifiques du virus ébola. le pourcentage de chiens porteurs de tels anticorps croît de manière linéaire et significative à mesure que l'on s'approche des foyers épidémiques [49] . de 9 % dans les deux grandes villes du gabon, la prévalence passe à 15 % dans la plus grande ville de la zone épidémique, puis à 25 % dans les villages indemnes de cette même zone, pour atteindre 32 % dans les villages où des cas humains ont pu être imputés à une source animale infectée. les chiens pourraient donc être infectés par le virus ébola, excréter transitoirement du virus, et devenir de ce fait une source potentielle d'infection pour l'homme. ceci pourrait expliquer certaines contaminations humaines non élucidées. la corrélation linéaire qui existe entre la prévalence chez les chiens domestiques et le risque épidémique des villages dans lesquels ils vivent suggère que la prévalence chez ces animaux peut être utilisée comme indicateur de la présence du virus dans les régions où, hormis l'apparition de cas de mortalité animale et humaine, aucun signe ne peut indiquer la présence du virus ébola. l'infection de l'homme par le virus ébola se traduit par une maladie d'évolution rapide caractérisée par une forte fièvre et des hémorragies diffuses. après une période d'incubation d'environ une semaine (moyenne 4-9 jours), la maladie survient brutalement par de la fièvre accompagnée de céphalées, nausées, douleurs musculaires et asthénie. [50] [51] [52] (figure 4 ). l'infection massive des monocytes et des cellules dendritiques conduit à une libération excessive de nombreux médiateurs pro-inflammatoires et de composants vasoactifs qui ont une implication majeure dans la physiopathologie [53, 54] . cet orage inflammatoire, particulièrement important en phase terminale de la maladie, favorise en effet la fuite vasculaire, altère les fonctions des cellules endothéliales induisant in fine la coagulation intravasculaire disséminée [55] [56] [57] . d'autre part, certaines protéines virales sont capables d'inhiber les défenses antivirales des cellules [58] . ainsi, la vp35 inhibe la synthèse des ifnα/β en s'opposant à l'activation du facteur de régulation de l'interféron (irf)-3 et irf-7, interfère avec l'activation de la dsrna-protéine kinase dépendante (pkr), et, comme les vp30 et vp40, inhibe le « rna silencing » [59, 60] . la vp24 empêche l'accumulation nucléaire de la protéine stat1 phosphorylée, neutralisant par conséquent la réponse aux ifnα/β et ifnγ [61, 62] . l'effondrement de l'immunité adaptative se manifeste par une déplétion des cellules lymphoïdes dans les ganglions lymphatien raison de la multiplication des « sorties » du virus à partir de la faune animale, une réflexion sur les stratégies à mettre en place afin de prévoir la contamination de l'homme à partir de la faune animale et prévenir l'apparition des épidémies, doit être impérativement initiée le plus rapidement possible. or, une telle démarche fait nécessairement appel à une connaissance parfaite de l'écologie du virus, et à l'identification complète des hôtes intermédiaires, des réservoirs et des modalités des transferts inter espèces. en particulier, la distribution géographique du virus doit permettre de déterminer de manière assez précise les zones à risque. de même, une certaine saisonnalité des épidémies a été observée à plusieurs reprises, ce qui nécessite l'intégration, dans les stratégies de prévention, d'une dimension temporelle dont les contours restent encore à définir. la confirmation d'une cyclicité des épidémies à virus ébola à l'échelle continentale, la recherche des facteurs conduisant à l'augmentation du taux global d'infection au sein des populations de chauves-souris pourrait être précieuse dans l'évaluation du risque d'émergence virale et la prédiction des épidémies. la détermination d'un seuil d'alerte pourrait s'avérer alors crucial dans la lutte contre les épidémies dans laquelle la rapidité d'intervention est fondamentale. j'ai cru comprendre dans votre présentation que la contamination des grands singes par les chauves-souris se produisait préférentiellement en fin de saison sèche où les singes contraints de modifier leur alimentation consommaient des fruits contaminés par les chauves-souris, est-ce exact ? ce ne sont que des présomptions. il se produit un appauvrissement en ressources alimentaires pendant la saison sèche qui se manifeste par une diminution de fruits. la probabilité que les grands singes et les chauves-souris consomment les mêmes fruits aux mêmes moments est par conséquent plus élevée, ce qui augmente de facto le risque de contact. de plus, cette période correspond à la mise-bas des femelles. les grands singes peuvent donc être aisément en contact avec du sang placentaire susceptible de s'écouler pendant la mise bas voire directement avec le placenta des femelles. a-t-on un début d'explication du fait que les chauves-souris sont des réservoirs de nombreux virus ? ébola mais aussi coronavirus, rage, etc. je pense que cette impression est purement factuelle, et est amplifiée par la couverture médiatique des maladies dues à certains virus dont les chauves-souris sont réservoirs (sars, ébola, marburg ...). de plus, la découverte de ces virus chez les chauves-souris coïncide avec les avancées technologiques qui ont été déterminantes dans la détection de ces virus. de très nombreux autres virus sont hébergés par d'autres espèces animales, en particulier les rongeurs, comme par exemple la fièvre de lassa en afrique, responsable de centaines de milliers de morts chaque année. des infections expérimentales de chauves-souris ont été pratiquées vers la fin des années 90. seules des virémies transitoires ont été observées. de nouvelles infections expérimentales sont actuellement tentées en afrique du sud. who ebola response team. ebola virus disease in west africa-the first 9 months of the epidemic and forward projections genomic surveillance elucidates ebola virus origin and transmission during the 2014 outbreak emergence of zaire ebola virus disease in guinea the international ebola emergency ebola in west africa: the outbreak able to change many things a compendium of 40 years of epidemiological, clinical, and laboratory studies virus nomenclature below the species level: a standardized nomenclature for natural variants of viruses assigned to the family filoviridae filovirus refseq entries: evaluation and selection of filovirus type variants, type sequences, and names ebola haemorrhagic fever in sudan ebola virus disease in southern sudan: hospital dissemination and intrafamilial spread an outbreak of ebola in uganda newly discovered ebola virus associated with hemorrhagic fever outbreak in uganda isolation and partial characterisation of a new strain of ebola human infection due to ebola virus, subtype côte d'ivoire: clinical and biologic presentation ebola (subtype reston) virus among quarantined nonhuman primates recently imported from the philippines to the united states discovery of swine as a host for the reston ebolavirus ebola haemorrhagic fever in zaire the reemergence of ebola hemorrhagic fever, democratic republic of the congo ebola hemorrhagic fever outbreaks in gabon, 1994-1997: epidemiologic and health control issues re-emergence of ebola haemorrhagic fever in gabon multiple ebola virus transmission events and rapid decline of central african wildlife a limited outbreak of ebola haemorrhagic fever in etoumbi detection of ebola virus in oral fluid specimens during outbreaks of ebola virus hemorrhagic fever in the republic of congo catastrophic ape decline in western equatorial africa ebola outbreak killed 5000 gorillas emergence of divergent zaire ebola virus strains in democratic republic of the congo in 2007 and ebola virus disease in the democratic republic of congo approaches towards studies on potential reservoirs of viral haemorrhagic fever in southern sudan ebola hemorrhagic fever: tandala, 1977-1978 a search for ebola virus in animals in the democratic republic of the congo and cameroon: ecologic, virologic, and serologic surveys, 1979-1980 field investigations of an outbreak of ebola hemorrhagic fever search for the ebola virus reservoir in kikwit, democratic republic of the congo: reflections on a vertebrate collection identification of ebola virus sequences present as rna or dna in organs of terrestrial small mammals of the central african republic experimental inoculation of plants and animals with ebola virus fruit bats as reservoirs of ebola virus spatial and temporal patterns of zaire ebolavirus antibody prevalence in the possible reservoir bat species marburg virus infection detected in a common african bat isolation of genetically diverse marburg viruses from egyptian fruit bats studies of reservoir hosts for marburg virus discovery of an ebolavirus-like filovirus in europe wild animal mortality monitoring and human ebola outbreaks, gabon and republic of congo ebola and the decline of gorilla gorilla gorilla and chimpanzee pan troglodytes populations in minkebe forest, north-eastern gabon a serological survey of ebola virus infection in central african nonhuman primates ebola virus ecology: a continuing mystery isolates of zaire ebolavirus from wild apes reveal genetic lineage and recombinants les chauves-souris, réservoirs du virus ebola: le mystère se dissipe human ebola outbreak resulting from direct exposure to fruit bats in luebo, democratic republic of congo high prevalence of both humoral and cellular immunity to zaire ebolavirus among rural populations in gabon ebola virus antibody prevalence in dogs and human risk defective humoral responses and extensive intravascular apoptosis are associated with fatal outcome in ebola virus-infected patients human fatal zaire ebola virus infection is associated with an aberrant innate immunity and massive lymphocyte apoptosis pathogenesis of filoviral haemorrhagic fevers cutting edge: impairment of dendritic cells and adaptive immunity by ebola and lassa viruses pathogenesis of ebola hemorrhagic fever in cynomolgus macaques: evidence that dendritic cells are early and sustained targets of infection infection and activation of monocytes by marburg and ebola viruses monocyte-derived human macrophage and peripheral blood mononuclear cells infected with ebola virus secrete mip-1a and tnf-a and inhibit poly-ic-induced ifn-a in vitro inflammatory responses in ebola virus-infected patients ebola and marburg haemorrhagic fever viruses: major scientific advances, but a relatively minor public health threat for africa the vp35 protein of ebola virus inhibits the antiviral effect mediated by double-stranded rna-dependent protein kinase pkr ebolavirus proteins suppress the effects of small interfering rna by direct interaction with the mammalian rna interference pathway ebola virus vp24 binds karyopherin alpha1 and blocks stat1 nuclear accumulation ebola virus vp24 proteins inhibit the interaction of np1-1 subfamily karyopherin alpha proteins with activated stat1 evidence for ebola virus superantigen activity apoptosis induced in vitro and in vivo during infection by ebola and marburg viruses car on entend dire que la maladie de lyme devient une pandémie dont le réservoir est constitué de rongeurs ? nous n'avons pas d'expérience particulière de la borréliose. c'est effectivement une problématique qu burundi) vivent aussi de grands primates et des chauves-souris. des schémas épidémiologiques semblables à celui que vous avez exposé ont-ils été observés ? des schémas épidémiologiques similaires sont observés en afrique de l'ouest, en particulier s'agissant du virus de marburg, autre membre appartenant à la famille virale des filoviridae. pour le virus de marburg, il a été clairement démontré que la roussette d'égypte, une autre espèce de chauves-souris frugivore en était le réservoir le virus ébola est fragile dans le milieu extérieur. il est rapidement inactivé.plusieurs raisons peuvent expliquer les échecs passés :ê les techniques anciennes de détection (isolement viral, sérologie par immunofluorscence ...) étaient très peu sensibles. les technologies modernes, principalement basées sur la biologie moléculaire, ont considérablement amélioré les capacités de détection des agents infectieux.ê les recherches ont souvent été effectuées bien après l'émergence de l'épidémie, c'est ça dire après la date de sortie du virus de la faune vers la population humaine. les chances de détecter un animal infecté plusieurs semaines voire plusieurs mois après le début de l'épidémie étaient donc minimes.ê faible prévalence d'infection au sein de l'espèce animale réservoir.ê faible charge virale dans l'individu infecté d'où une grande difficulté de détecter le virus avec les techniques anciennes. des chauves-souris appartenant aux mêmes genres taxonomiques existent dans les autres continents. seules les espèces sont différentes. key: cord-278816-l92lkj69 authors: brouard, j.; vabret, a.; bach, n.; toutain, f.; duhamel, j. f.; freymuth, f. title: prise en charge des pathologies respiratoires à adénovirus chez l’enfant immunocompétent à propos d’une étude rétrospective de 116 enfants hospitalisés date: 2004-05-31 journal: antibiotiques doi: 10.1016/s1294-5501(04)94248-3 sha: doc_id: 278816 cord_uid: l92lkj69 résumé les adénovirus sont une cause commune d’atteinte respiratoire ; bien que dépendant du sérotype, ils peuvent également être la cause d’atteintes extrarespiratoires. le diagnostic positif peut en être difficile. les résultats cliniques chez 116 enfants hospitalisés en raison d’une infection adénovirale ont été repris rétrospectivement. chez 71 enfants, le diagnostic virologique a été obtenu par immunofluorescence directe sur les aspirations nasales, 71 par culture virale de ces mêmes prélèvements. le tableau clinique de l’infection adénovirale est caractérisé par une fièvre élevée (moyenne 39°1c) et prolongée (durée moyenne 4,3 jours). l’atteinte des voies aériennes supérieures (rhinopharyngite, angine, otite) et des voies aériennes inférieures (bronchite, bronchiolite, pneumopathie) sont les plus fréquentes. douze enfants ont présenté des convulsions hyperpyrétiques, 6 avaient une méningite lymphocytaire. les examens complémentaires ont objectivé des valeurs allant de la normalité à celles évocatrices d’infection bactérienne. cinquante-neuf enfants furent adressés pour fièvre résistante à une antibiothérapie. les symptômes de l’atteinte respiratoire dues aux infections adénovirales s’étendent de la rhinite à la pneumopathie et la bronchiolite. les adénovirus peuvent entraîner des séquelles graves même chez l’enfant sain. les recherches sur les mécanismes moléculaires de l’infection virale sur les voies aériennes amèneront d’importantes voies de réflexion sur la nature des processus inflammatoires participant à l’asthme et à la bronchite chronique obstructive. la plupart des infections sont modérées et ne nécessitent qu’un traitement symptomatique. il n’existe pas actuellement de traitement antiviral efficace pour les infections adénovirales graves. le diagnostic virologique rapide par l’étude des sécrétions nasopharyngées est d’une grande utilité clinique. abstract adenoviruses most commonly cause respiratory illness; however, depending on the infecting serotype, they may also cause various other diseases. diagnosis may be difficult to achieve. the clinical findings for 116 children hospitalised with adenoviral infection were studied retrospectively. in 71 children, the diagnosis was based on detection of adenovirus antigen in the nasopharyngeal specimens and in 71 children on viral culture. the clinical picture of adenoviral infection was characterised by high-grade (mean 39°1c) and prolonged fever (mean duration 4,3 days). upper respiratory and lower respiratory symptoms were the most common infections. twelve had been admitted to the hospital due to febrile convulsions, 6 had meningitis. laboratory findings varied from normal values to values seen in bacterial infections. thus it was difficult to distinguish adenoviral disease from a bacterial disease. fifty-nine children were referred to the hospital due to infection unresponsive to antimicrobial therapy. symptoms of respiratory infection caused by adenovirus may range from the common cold syndrome to pneumonia, croup and bronchiolitis. adenoviruses can be responsible for severe consequences, even in previously healthy children. studies of the molecular mechanisms of viral infections of the airways could provide important insights into the nature of the inflammatory process involved in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. most infections are mild and require no therapy or only symptomatic treatment. there are at present time no recognised antiviral agents that are effective in treating serious adenovirus disease. the rapid detection of adenovirus antigen in nasopharygeal specimens proved to have a great clinical value in the diagnosis. prise en charge des pathologies respiratoires à adénovirus chez l'enfant immunocompétent j. brouard, a. vabret, n. bach, f. toutain, j.f. duhamel, f. freymuth les adénovirus sont une cause commune d'atteinte respiratoire ; bien que dépendant du sérotype, ils peuvent également être la cause d'atteintes extrarespiratoires. le diagnostic positif peut en être difficile. les résultats cliniques chez 116 enfants hospitalisés en raison d'une infection adénovirale ont été repris rétrospectivement. chez 71 enfants, le diagnostic virologique a été obtenu par immunofluorescence directe sur les aspirations nasales, 71 par culture virale de ces mêmes prélèvements. le tableau clinique de l'infection adénovirale est caractérisé par une fièvre élevée (moyenne 39 °1c) et prolongée (durée moyenne 4,3 jours). l'atteinte des voies aériennes supérieures (rhinopharyngite, angine, otite) et des voies aériennes inférieures (bronchite, bronchiolite, pneumopathie) sont les plus fréquentes. douze enfants ont présenté des convulsions hyperpyrétiques, 6 avaient une méningite lymphocytaire. les examens complémentaires ont objectivé des valeurs allant de la normalité à celles évocatrices d'infection bactérienne. cinquante-neuf enfants furent adressés pour fièvre résistante à une antibiothérapie. les symptômes de l'atteinte respiratoire dues aux infections adénovirales s'étendent de la rhinite à la pneumopathie et la bronchiolite. les adénovirus peuvent entraîner des séquelles graves même chez l'enfant sain. les recherches sur les mécanismes moléculaires de l'infection virale sur les voies aériennes amèneront d'importantes voies de réflexion sur la nature des processus inflammatoires participant à l'asthme et à la bronchite chronique obstructive. la plupart des infections sont modérées et ne nécessitent qu'un traitement symptomatique. il n'existe pas actuellement de traitement antiviral efficace pour les infections adénovirales graves. le diagnostic virologique rapide par l'étude des sécrétions nasopharyngées est d'une grande utilité clinique. adenoviruses most commonly cause respiratory illness; however, depending on the infecting serotype, they may also cause various other diseases. diagnosis may be difficult to achieve. the clinical findings for 116 children hospitalised with adenoviral infection were studied retrospectively. in 71 children, the diagnosis was based on detection of adenovirus antigen in the nasopharyngeal specimens and in 71 children on viral culture. the clinical picture of adenoviral infection was characterised by high-grade (mean 39 °1c) and prolonged fever (mean duration 4,3 days). upper respiratory and lower respiratory symptoms were the most common infections. twelve had been admitted to the hospital due to febrile convulsions, 6 had meningitis. laboratory findings varied from normal values to values seen in bacterial infections. thus it was difficult to distinguish adenoviral disease from a bacterial disease. fifty-nine children were referred to the hospital due to infection unresponsive to antimicrobial therapy. plus de 200 virus antigéniquement distincts, appartenant à 8 genres différents, atteignent en général tout l'arbre respiratoire. leur diagnostic est souvent retardé par l'aspect peu spécifique de leur expression. les adénovirus (adv) humains comprennent 51 sérotypes, ils sont ubiquitaires et responsables d'un large éventail de syndrômes cliniques. quelques sérotypes sont particulièrement en cause dans la gravité de la maladie en phase aiguë même chez l'enfant immunocompétent. la littérature est relativement importante sur les atteintes adénovirales du sujet fragilisé, immunodéprimé ou porteur d'une cardiopathie. elle est par contre plus restreinte pour les enfants a priori sains : or chez eux des altérations bronchiolaires et bronchiques peuvent être à l'origine de lésions définitives parfois d'expression retardée. à partir d'une étude rétrospective personnelle cet article se focalise sur la pathologie respiratoire à adv chez l'enfant immunocompétent. les pneumopathies virales se définissent par l'existence d'une atteinte parenchymateuse : elles ne représentent qu'une faible part des infections respiratoires basses, environ 5 %. l'épidémiologie de quelques repères épidémiologiques syncytial (vrs), 10 à 15 % par les adénovirus (adv), 5 à 10 % par les virus parainfluenza (vpi), 5 % par les virus influenza [2] . la biologie moléculaire amène des modifications de l'épidémiologie descriptive en raison de sa plus grande sensibilité [3] . ces techniques permettent également la mise en évidence de co-infection virale [4] . les atteintes respiratoires à adv les plus fréquentes sont essentiellement endémiques, observées régulièrement d'octobre à mai et liées aux sérotypes 1, 2, 5, et 6. il s'agit de rhinopharyngites, de conjonctivites, de syndrômes apc (adénopharyngo-conjonctivites), de bronchites et de pneumonies, rarement de détresse respiratoire d'évolution sévère. cependant d'autres sérotypes évoluent seulement sous forme d'épidémies, plutôt hivernales, irrégulières dans le temps, au sein de collectivités de nourrissons, parfois d'enfants plus agés : ils sont parfois marqués par l'apparition de formes graves pour certains sérotypes (3, 5, 6, 7) . un aspect particulier est représenté par les épidémies d'atteintes respiratoires aiguës chez les recrues militaires, bien décrites aux usa, dont les principaux sérotypes sont le 4 et le 7 [5] . la prédominance de quelques sérotypes a été soulignée dans certaines zones géographiques [6, 7] . la circulation du sousgroupe b avec le génotype 7 h a été documentée lors de bronchiolites et de pneumopathies sévères en argentine [8] . ce même type a provoqué de redoutables infections nosocomiales avec une létalité approchant 30 % et la présence de séquelles chroniques chez 20 % des survivants [7, 8] . récemment ce sous-type a émergé au japon [9] . il est peut-être important d'être vigilant sur cette épidémiologie car cela pourrait annoncer un glissement du génotype circulant et les adv 7 comptent pour environ 20 % de tous les adv rapportés par l'oms [10] . caractères des adv : les adv sont des virus à capside nue très résistants dans le milieu extérieur ; il sont présents dans les voies aériennes et dans les selles des sujets infectés. les modes de contamination sont donc soit directs, se faisant par les sécrétions respiratoires, soit indirects par la contamination d'objets ou d'aliments responsables de transmissions nosocomiales. le portage d'adv latents est possible, la contamination peut s'effectuer par des sujets asymptomatiques. une étude a été récemment menée par notre équipe [11] . cent seize enfants manifestations respiratoires aiguës ches issues de la culture (63/71) a révélé que 6 sérotypes représentent 85 % des isolements : ce sont les sérotypes 1 (12 %), 2 (40 %), 3 (10 %), 5 (12 %), 6 (3 %), 7 (8 %). donc dans cette cohorte près d'un enfant sur cinq présente un sérotype potentiellent grave. une coinfection virale respiratoire est présente 14 fois (6 vrs, 3 vpi, 2 rhinovirus, 3 coronavirus), digestive 12 fois (9 rotavirus, 3 entérovirus). le motif principal ou le motif associé pour l'admission hospitalière a été le suivant : 52 % fièvre réfractaire à une antibiothérapie ambulatoire (n = 59), 23 % toux persistante de plus de trois jours (26), 12 % malaise ou convulsion (14), 9 % troubles digestifs (10), 3 % otite moyenne aiguë (3) et une cystite hémorragique. lorsqu'elle était présente, la fièvre était élevée (médiane 39 °1) et prolongée (moyenne 4,3 jours). la durée de l'hospitalisation a été en moyenne de 5,1 jours (+/-4,7 j). au cours de l'hospitalisation les diagnostics cliniques isolés ou associés ont été : atteinte des voies aériennes supérieures chez 86 % des enfants, atteinte respiratoire basse chez 76 %, gastro-entérites aiguës chez 30 %. douze enfants ont présenté des convulsions, parmi eux 6 avaient une méningite lymphocytaire mais l'identification virale dans le lcr est restée négative. le plus souvent les examens paracliniques peuvent orienter faussement vers une infection bactérienne, par l'élévation modérée des polynucléaires neutrophiles (moyenne = 10 100/mm 3 ) et de la c-reactive protein (moyenne = 32,8 mg/l), par la mise en évidence d'une bactérie potentiellement pathogène dans 17 des 23 examens de crachats effectués : l'orientation erronée a aussi été liée à la présence d'anomalies radiologiques au sein de 60 % des clichés thoraciques pratiqués. aucune différence significative n'a été mise en évidence entre sérotypes et signes cliniques, gravité (oxygénodépendance), durée de l'hospitalisation. douze enfants ont été réhospitalisés pour atteinte respiratoire, mais les enquêtes virologiques sont restées vaines, aucun de ceux-ci n'avaient initialement un sérotype à risque. les affections respiratoires aiguës furent à l'origine de la découverte des adv et restent la manifestation la plus connue symptoms of respiratory infection caused by adenovirus may range from the common cold syndrome to pneumonia, croup and bronchiolitis. adenoviruses can be responsible for severe consequences, even in previously healthy children. studies of the molecular mechanisms of viral infections of the airways could provide important insights into the nature of the inflammatory process involved in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. most infections are mild and require no therapy or only symptomatic treatment. there are at present time no recognised antiviral agents that are effective in treating serious adenovirus disease. the rapid detection of adenovirus antigen in nasopharygeal specimens proved to have a great clinical value in the diagnosis. de l'infection chez l'enfant. la plupart d'entre elles restent modérées et focales, elles ne peuvent être cliniquement distinguées des infections dues à d'autres virus [1] . le spectre clinique peut être : une pharyngite, une angine, une otite moyenne aiguë, une laryngite, une bronchiolite, une pneumopathie. chez les sujets hospitalisés la fièvre est habituelle (94 %), prolongée, en moyenne : 5,4 jours (extrêmes de 2 à 13 jours) [12] . en l'absence d'enquête étiologique spécifique, il est impossible cliniquement ou biologiquement de distinguer une atteinte respiratoire secondaire à un adv d'une autre cause infectieuse [12, 13] . les pharyngites et les angines constituent un syndrome clinique fréquent, et les adv peuvent être identifiés chez 15 à 20 % des enfants porteurs d'une pharyngite isolée. elle peut être exsudative et souvent fébrile. la plupart des cas sont dus aux types 1, 2, 3 et 5 [12] . il est difficile de distinguer une amygdalite bactérienne d'une amygdalite virale. l'infection à adv reste une cause fréquente d'angines ou d'otites moyennes aiguës résistantes à l'antibiothérapie, fréquemment adressées alors aux admissions hospitalières [12, 13] . les fièvres pharyngo-conjonctivales sont parmi les manifestations cliniques les plus typiques et fréquentes de l'infection à adv [12, 14] particulièrement avec les sous-types 3 et 7. elles associent des signes non spécifique : un syndrome pseudogrippal (fièvre, malaise, myalgies), une toux, une congestion nasale, une angine érythémateuse, des adénopathies cervicales, à une conjonctivite uni ou bilatérale. les adv du sous-groupe c (adv 1, 2, 5, 6) rendent compte d'environ 5 à 10 % des infections respiratoires de l'enfant de moins de 6 ans. l'adv est une cause peu fréquente de laryngite. les atteintes par les adv peuvent parfois s'exprimer par une bronchiolite mais également par une maladie plus sévère. formes graves d'infections à adv : les pneumopathies à adv intéressent principalement le nourrisson, l'enfant en bas-âge, le sujet immunodéprimé, le transplanté rénal, médullaire ou pulmonaire et le patient porteur d'une cardiopathie ou d'une atteinte respiratoire chronique [15] [16] [17] . en dehors de ce contexte ces infections respiratoires sont le plus souvent bénignes, mais par-fois cette symptomatologie peut être marquée même chez l'enfant sain [18] . les sérotypes 3, 7 et 21 en particulier peuvent être responsables des atteintes respiratoires les plus graves [8, 19] . le début est alors brutal avec fièvre élevée, la symptomatologie pulmonaire comporte une toux rebelle, une dyspnée avec tachypnée et tirage, des râles bronchiques et parfois alvéolaires. les signes radiologiques sont souvent évocateurs, associant des infiltrats, une atteinte interstitielle et des adénopathies hilaires ; les épanchements pleuraux ont été décrits dans 15 à 25 % des cas [16, 20] . de telles atteintes ont une mortalité d'environ 10 %. après une régression initiale elles font place à une forme plus chronique de bronchiolite définissant la bronchiolite oblitérante. c'est un syndrome relativement rare caractérisé cliniquement par une pneumonie ou une bronchiolite sévère, avec une évolution chron i q u e c o n d u i s a n t s o u v e n t à d e s séquelles permanentes [21, 22] . l'histologie du tissu pulmonaire révèle alors des lésions nécrotiques des bronches et de l'épithélium bronchiolaire avec atteinte des glandes bronchiques. une atteinte pulmonaire persistante après une pneumopathie adénovirale à adv 7 est rapportée chez un tiers à deux tiers des sujets [23] . les lésions les plus graves sont représentées par : les dilatations des bronches, la bronchiolite oblitérante, le poumon clair unilatéral (syndrome de mcleod) ou, rarement, la fibrose pulmonaire [24] . infections disséminées : les pneumonies adénovirales s'accompagnent parfois d'une infection disséminée redoutable avec atteintes cardiaques (myocardite aiguë, péricardite aiguë), hépatiques, pancréatiques, rénales (glomérulonéphrite aiguë), et quelques signes encéphalitiques s'y associent souvent. la létalité est alors élevée, de l'ordre de 30 % [8] . absorbé à la surface des cellules de l'épithélium respiratoire, l'adv pénètre dans les cellules et s'y réplique. l'atteinte de l'ensemble de l'arbre respiratoire se réalise surtout de proche en proche, la plupart des infections restent locales dans les voies respiratoires supérieures voire asymptomatiques. plus rarement l'atteinte tissulaire se fait par voie lymphatique et sanguine. les lésions tissulaires résultent soit directement de l'infection par cytotoxicité, soit indirectement par la réponse inflammatoire et immunitaire. cette dernière est essentielle. les séquelles pulmonaires graves surviennent avec une particulière fréquence dans certaines populations homogènes, chez qui un facteur génétique pourrait intervenir mais le sous-type adénoviral garde un rôle essentiel [25, 26] . le site préférentiel de réplication des adv est l'épithélium respiratoire, la réplication semblant limitée au tissu lymphoïde, qui représente par contre un lieu essentiel de persistance virale [27] . les mécanismes pathogéniques de l'infection à adv sont peu connus. l'épithélium respiratoire est modérément atteint (vacuolisation, atteinte de l'épithélium cilié), sans réelle cytolyse mais avec des infiltrats péri-bronchiolaires et péri-vasculaires à prédominance lymphocytaire (t cytotoxique) ainsi que péri-alvéolaires (lymphocytes, macrophages, polynucléaires neutrophiles). il a été démontré que le facteur alpha de nécrose tumorale (tnf-α), l'interleukine (il)-1 et l'il-6 sont élaborés durant les deux à trois premiers jours de l'infection mais seul le tnf-α a un rôle majeur dans la phase précoce de la pathogénie. chez l'enfant une élévation des igg contenant des complexes immuns circulants spécifiques ou des valeurs sériques élevées d'il-6, d'il-8 et de tnf-α sont associées significativement aux adénoviroses graves [28] . à long terme l'infection à vrs est plutôt corrélée avec l'apparition d'un asthme [29] alors que l'atteinte adénovirale, surtout pour le 7 h, est corrélée avec des séquelles pulmonaires lourdes, dilatations des bronches et poumon hyperclair unilatéral. une équipe a étudié les différences de réponses immunitaires entre ces deux virus chez l'enfant. les cellules mononuclées périphériques (pbmc) produisent davantage d'il-10 lorsqu'elles ont été infectées par le vrs versus l'adv, alors qu'elles sécrètent plus d'interféron (ifn)-γ lorsqu'elles ont été infectées par l'adv versus le vrs. le ratio il-10/ifn-γ est significativement plus bas lors des infections par l'adv, ce qui suggère que l'adv induit une réponse de type th1 [30] . l'étude des mécanismes moléculaires par les mutants thermosensibles d'adv 5, par mutation des gènes des adn-binding protein ou de l'adn polymérase, révèle que la synthèse des protéines structurales et des virions ne sont pas nécessaires au développement des lésions pulmonaires. les pneumopathies à adv sont certainement plus liées à l'expression de certains gènes de ce virus qu'à la réplication virale [31, 32] . la réplication de l'adv se déroule en deux étapes successives : phase précoce survenant avant la réplication de l'adn génomique et phase tardive débutant en même temps que cette dernière. les gènes précoces sont lus dès le début de l'infection (e1a, e1b, e2a, e2b, e3, e4). le gène e1a est le premier transcrit et les protéines correspondantes contrôlent la transcription des autres gènes précoces. les protéines des gènes e1 et e3 jouent un rôle important dans l'établissement de l'infection lymphocytaire latente à adv et l'échappement des adv aux réponses inflammatoires et immunitaires de l'hôte. ces protéines agissent en inhibant les deux actions antivirales du tnf-α, sur le blocage de la réplication virale et la mort des cellules infectées. l'adn adénoviral peut persister plusieurs années dans le poumon après l'infection aiguë. la protéine adénovirale e1a (early region 1a) est exprimée dans le poumon et est capable d'assurer une dysrégulation majeure de l'expression des cytokines, avec une augmentation de l'expression de l'arn messager de la molécule d'adhésion icam-1, de la cytokine inflammatoire il-8 et ceci implique le facteur de transcription nf-κb [33] . les infections subaiguës des voies respiratoires par les adv pourraient être impliquées dans la genèse de certaines formes de bronchopathies chroniques obstructives chez l'enfant et chez l'adulte. macek et al. ont rapporté une étude chez des enfants ayant développé un asthme corticorésistant après une bronchiolite [34] . dans des biopsies bronchiques par bronchoscopie, il a été révélé dans la majorité de ces cas la présence d'une protéine adénovirale de la capside, et l'isolement d'un adv sur culture de cellules a été positive dans certains de ces échantillons. hegele et al. trouvent de plus grandes quantités d'adn adénoviral chez les patients souffrant de bronchopathie chronique obstructive, suggérant le rôle possible de l'adv dans cette maladie [35] . les observations in vivo et in vitro qui démontrent que l'infection adénovirale latente puisse être associée avec la persistance d'une inflammation à bas bruit dans le parenchyme pulmonaire périphérique, suggèrent un lien causal dans l'installation de la bronchite chronique obstructive [36] . parallèlement l'inflammation induite par la fumée de tabac est amplifiée chez les sujets emphysèmateux par l'expression latente de la protéine adénovirale e1a exprimée par les cellules épithéliales alvéolaires [37] . récemment, une étude rapporte l'implication possible de l'adv dans le développement de la dysplasie bronchopulmonaire du prématuré [38] . les aléas du diagnostic étiologique d'une pneumonie chez le jeune enfant conduit quasi systématiquement à l'indication de l'antibiothérapie en raison des risques potentiels de l'abstention thérapeutique [39] : celle-ci pourra être interrompue en fonction des résultats des examens complémentaires. la disponibilité des outils de diagnostic virologique de lecture rapide, fiables et réalisables au lit du malade, actuellement possible pour le vrs et la grippe, pourrait dans l'avenir modifier cette attitude [40] . l'abstention d'une antibiothérapie pourrait en effet être justifiée comptetenu des enquêtes épidémiologiques, mais à condition que soit assuré un suivi clinique rapproché et rigoureux. la bronchite aiguë n'associe par définition aucune atteinte du parenchyme pulmonaire. plus encore que les pneumopathies, l'origine virale prédomine, et l'abstention de toute prescription d'antibiotiques est justifiée en l'absence de risque vital de laisser une bactérie se développer. les critères d'hospitalisation lors d'une pneumopathie supposée virale sont communs avec ceux des infections bactériennes. en l'absence de score validé en pédiatrie, ils se fondent sur l'âge (inférieur à 6 mois), l'aspect général (syn-drome toxi-infectieux), une mauvaise tolérance respiratoire (tachypnée, signes de lutte respiratoire), l'existence d'une hypoxie estimée par la détection de la saturation en oxygène par l'oxymétrie de pouls. d'autres indicateurs sont à retenir : les difficultés à s'alimenter (dyspnée lors de la prise des biberons chez le nourrisson), une aggravation rapide de la maladie, les risques liés au terrain (cardiopathie, bronchopathie chronique, déficits immunitaires…), des conditions socio-économiques précaires ou les difficultés d'accès aux soins. en raison de leur persistance durant une à plusieurs semaines dans les sécrétions nasopharyngées des sujets infectés et de leur capacité de survie de plusieurs heures sur des surfaces inertes, les virus à tropisme respiratoire peuvent se transmettre plus particulièrement aux nourrissons immunologiquement naïfs [41] . il est essentiel de limiter ce risque au cours des hospitalisations, notamment dans les services d'immunodéprimés. la meilleure mesure de prévention reste le lavage des mains. il est recommandé le lavage régulier des surfaces susceptibles d'être contaminées (jouets, table à langer, outre le stéthoscope, otoscope etc) [42] . l'hydratation, le contrôle thermique, l'oxygénothérapie, la kinésithérapie respiratoire restent la base de la prise en charge des infections bronchopulmonaires virales [43] . le retentissement sur l'alimentation est directement fonction de l'intensité de la détresse respiratoire (dyspnée, essoufflement) ou secondaire aux vomissements provoqués par la toux. les risques de déshydratation sont présents chez le nourrisson et une perfusion initiale semble préférable à la mise en place d'une nutrition entérale à débit continu lors de la phase aiguë [44] . l'oxygénothérapie sera initiée lors d'une hypoxémie ; l'oxygène doit être humidifié et administré par lunettes nasales ; son débit sera adapté afin d'obtenir une saturation pulsée en oxygène transcutanée proche de 95 %. c'est une réelle prescription médicale dont les modalités doivent être clairement définies [45] . l'intensité de la détresse respiratoire, l'hypercapnie, conduit parfois à la réalisation d'une intubation endotrachéale avant mise sous ventilation mécanique. la kinésithérapie respiratoire nous semble justifiée lors de la phase sécrétante, sa technique exige une compétence obtenue par une grande pratique pédiatrique. l'accélération du flux expiratoire avec expectoration provoquée est la technique la plus utilisée. peu de références étayent l'efficacité de cet acte en dehors de la mucoviscidose [46] . malgré une prescription très large tant ambulatoire qu'hospitalière, il faut bien reconnaître la faiblesse des preuves cliniques concernant les mucomodificateurs [47] . la toux est un phénomène réflexe protégeant les voies respiratoires basses dont le respect doit être la première attitude. comme pour les mucomodificateurs, peu de preuves existent quant à l'efficacité des antitussifs [48] . en cas de persistance de la toux, le diagnostic d'infection bronchopulmonaire virale devra être révisé. l'inflammation bronchopulmonaire est particulièrement intense lors d'une infection virale, et elle a un double visage : d'une part, il s'agit d'une réaction normale de l'hôte contre l'infection, d'autre part l'amplification de cette réaction peut conduire à la constitution de lésions cicatricielles. peu d'études pédiatriques randomisées sont disponibles, à l'exception de quelques références concernant la corticothérapie inhalée lors des sifflements associés aux infections virales [49] mais dont on connaît les relations étroites avec l'asthme [50] . des vaccins inactivés et vivants expérimentaux ont été développés aux usa pour prévenir les épidémies de pneumonie par les sérotypes 4 et 7 chez les recrues militaires mais n'ont pas été utilisés chez l'enfant, et certaines interrogations sur un éventuel potentiel oncogène exigent de futures recherches [51] . ces vaccins ne sont pas disponibles en france. on possède peu d'informations sur l'éventuelle efficacité de l'utilisation préventive d'immunoglobulines intraveineuses. elle semble être une aide comme traitement adjuvant lors des infections disséminées du nouveau-né ou de l'immunodéprimé. chez le sujet immunodéprimé les infections adénovirales résultent de la réactivation d'infections latentes du tissu lymphoïde (adv 1,2,5) ou du rein ( adv 11, 34, 35) . la ribavirine semble avoir une efficacité en aérosol et surtout par voie intraveineuse. les protocoles thérapeutiques ne sont pas fixés [52, 53] . quelques essais d'utilisation réussis ont porté sur le cidofovir (hpmc ou cdv) parentéral [54] . les données chez l'enfant sont encore très fragmentaires. aucune thérapeutique n'a fait ses preuves après le diagnostic de bronchiolite constrictive. les seuls arguments expérimentaux concernent la corticothérapie si celle-ci pouvait être prescrite la veille de l'agression virale [55] . l'absence d'effet clinique des corticoïdes par voie systémique ou inhalée pourrait être due à une prescription trop tardive, les anomalies anatomiques étant fixées. les bronchodilatateurs inhalés sont également le plus souvent inefficaces [34] . on ne peut que limiter les rechutes infectieuses, qui aggravent la situation respiratoire, grâce à des mesures de prévention. le diagnostic d'infection respiratoire à adv repose sur la mise en évidence directe du virus ou de ses constituants dans les voies aériennes. la détection de cellules spécifiquement infectées par immunofluorescence signe l'atteinte virale de l'épithélium. mais cette méthode manque de sensibilité. les méthodes d'amplification moléculaire permettent une amélioration de la détection virale mais la détection de séquences d'adv ne traduit pas toujours une infection virale active, sachant cependant, que celle-ci n'est pas indispensable pour initier et entretenir une inflammation persistante des voies respiratoires inférieures. bilan de 3 480 aspirations nasales réalisées chez l'enfant en une période de six ans viral etiology in acute lower respiratory infections in children from a closed community diagnostic moléculaire des infections virales respiratoires communautaires les co-infections virales lors des bronchiolites du nourrisson immunocompétent strain variation in adenovirus serotypes 4 and 7a causing acute respiratory disease analysis of 15 different genome types of adenovirus type 7 isolated on five continents adenovirus type 7 associated with severe and fatal acute lower respiratory infections in argentina children adenovirus type 7 h respiratory infections : a report of 29 cases of acute lower respiratory disease molecular and serological characterization of adenovirus genome type 7 h isolated in japan worldwide epidemiology of human adenovirus infections pathologie respiratoire de l'enfant immunocompétent à adénovirus : étude de 116 sujets hospitalisés adenoviral diseases in children : a study of 105 hospital cases comparison of clinical characteristics of adenovirus and non-adenovirus pneumonia in children adenovirus infections in young children adenovirus infection in the immunocompromised patient viral pneumonia adenovirus pneumonia in lung transplant recepients severe adenovirus bronchiolitis in children adenovirus 7a: a community-acquired outbreak in a children's hospital adenovirus pneumonia adenovirus type 7b in children's hospital lung function in infants with chronic pulmonary disease after severe adenoviral illness chronic lung damage caused by adenovirus type 7 : a ten-year follow-up study factors predisposing to abnormal pulmonary function after adenovirus 7 pneumonia bronchiolitis obliterans, bronchiectasis, and other sequelae of adenovirus type 21 infection in young children pneumopathie sévère à adénovirus type 7 chez un adulte immunocompétent group c adenovirus dna sequences in human lymphoid cells cytokines in adenoviral diseases in children: association of interleukine-6, interleukine-8 and tumor necrosis factor alpha levels with clinical outcome respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years differential effects of respiratory syncytial virus and adenovirus on mononuclear cell cytokine responses the molecular basis of adenovirus pathogenesis les pneumonies à adénovirus identification of glucocorticoid-and adenovirus e1a-regulated genes in lung epithelial cells by differential display persistent adenoviral infection and chronic airway obstruction in children mechanisms of airway narrowing and hyperresponsiveness in viral respiratory tract infections role of latent viral infections in chronic obstructive pulmonary disease and asthma amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection detection of microorganisms in the tracheal aspirates of preterm infants by polymerase chain reaction: association of adenovirus infection with bronchopulmonary dysplasia current management of community-acquired pneumonia in children: an algorithmic guideline recommendation rationalised prescribing for community acquired pneumonia: a closed loop audit nosocomial adenovirus infection in a paediatric respiratory unit l'isolement en pédiatrie les traitements non antibiotiques des pneumopathies communautaires de l'enfant why block a small hole abc of oxygen. acute oxygen therapy does chest physical therapies work? mucomodificateurs et anti-tussifs systematic review of randomised controlled trials of over the counter cough medecines for acute cough in adults effect of inhaled corticosteroids on episodes of wheezing associated with viral infection in school age children: randomised double blind placebo controlled trial rôle des infections virales et des infections à chlamydia pneumoniae et à mycoplasma pneumoniae au cours de l'asthme du nourrisson et du jeune enfant. à propos d'une étude épidémiologique chez 118 enfants vaccines for control of respiratory disease caused by adenoviruses intravenous ribavirin therapy in a neonate with disseminated adenovirus infection undergoing extracorporeal membrane oxygenation: pharmacokinetics and clearance by hemofiltration intravenous ribavirin treatment for severe adenovirus disease in immunocompromised children successful treatment of adenovirus disease with intravenous cidofovir in an unrelated stemcell transplant recipient obliterative bronchiolitis in children key: cord-254998-cklhrh3s authors: desjeux, cyril title: covid-19: handicaps, perte d’autonomie et aides humaines date: 2020-06-25 journal: alter doi: 10.1016/j.alter.2020.06.015 sha: doc_id: 254998 cord_uid: cklhrh3s nan dans le cadre d'un soutien accordé par la fondation de france, handéo 1 a mis en place une veille sur la situation actuelle pour réaliser une synthèse des retours d'expérience de la période de confinement dans le secteur du domicile. cette veille prend la forme d'un suivi de l'actualité dans les médias et sur les réseaux sociaux ainsi que la réalisation d'entretiens téléphoniques informels avec des acteurs du secteur (directeurs de saad, auxiliaires de vie sociale, personnes en situation de handicapdéficiences visuelle, motrice et intellectuelle -personnes âgées de plus de 65 ans et proches aidants de personnes polyhandicapées, autistes, cérébrolésées ou avec des troubles psychiques). les éléments que je vais présenter concernent principalement la période de 12 mars au 1 er mai 2020. elle cible plus particulièrement la question des gestes barrières et l'utilisation des équipements de protection individuelle par les professionnels du domicile et les personnes accompagnées. entre les personnes directement concernées et les proches aidants, on peut estimer (dans une interprétation très extensive des chiffres) à un tiers de la population, le nombre de personnes concernées par le handicap ou la perte d'autonomie à domicile (ville, ravaud, letourmy, 2003 ; soullier, 2012 ; drees, 2016 ; bva, 2017) . pourtant les seules données chiffrées disponibles relatives à l'épidémie de la covid19 pendant la période de confinement concernent les hôpitaux, et dans un second temps les établissements médico-sociaux. on peut également rappeler que plus d'un million de personnes qui vivent chez elles ont besoin de l'aide d'un tiers pour 250 000 aides à domicile . pourtant, les différents 1 handéo est un outil collaboratif et participatif, à disposition de ses membres : fédération des apajh, apf france handicap, nexem, unaftc, mutuelle intégrance, fisaf, ffaimc, trisomie 21 france, unafam, autisme france, unapeda, fondation ove, unapei, fédérations des pep, una, fedesap, groupe apicil et fehap. le projet de l'association handéo s'inscrit dans la continuité et dans l'esprit de la loi n°2005-102 du 11 février 2005 pour l'égalité des droits et des chances, la participation et la citoyenneté des personnes handicapées ainsi que dans le cadre de la mise en oeuvre de la déclaration des droits de l'homme et la convention internationale relative aux droits des personnes handicapées. les membres d'handéo entendent rendre effectif l'accès de toutes les personnes au droit de vivre dans la société avec les mêmes libertés de choix pour chacun et l'accès aux droits à la participation, à la mobilité personnelle et à l'accessibilité. l'action de handéo vise plus particulièrement les personnes en situation de handicap, quels que soient leur âge et la cause du handicap, ainsi que les proches aidants. protocoles proposés pour les gestes barrières concernent principalement les établissements et le secteur sanitaire, non le domicile. en résumé, les retours d'expérience de handéo témoignent notamment des inégalités qui peuvent exister face à la pandémie et aux politiques de confinement (et aussi de déconfinement 2 ). ils témoignent également des lignes de force concernant les capacités d'adaptation et organisation de certaines personnes, structures ou coopérations. il y a donc la fois des aspects négatifs, mais aussi positifs dans ce qui peut être mis en lumière avec cette crise. comme tout phénomène social, que l'on peut qualifier de total au sens de marcel mauss, il porte en lui un certain nombre d'ambivalences. une seconde ambivalence qui est encore plus mise en lumière est sans doute la tension qui peut exister entre la notion de « protection » et de « libre choix ». les retours d'expériences que j'ai pu avoir montrent que l'un des enjeux est aussi d'acculturer les acteurs du domicile à un accompagnement qui permette de poursuivre l'objectif normatif d'autonomie des personnes, tout en assurant les normes hygiénistes. il est question de normes ici, car aussi bien la question de l'autonomie que de l'hygiène relève de règles qui prescrivent, autorisent ou interdisent certaines manières de faire et d'être en fonction des situations, elles-mêmes dépendantes des acteurs (humain et inerte comme les surfaces ou les objets) qui les composent, de leurs intérêts, de leurs ressources et de leurs contraintes (crozier, 1981 (crozier, [1977 ). au regard de cette approche, une des difficultés est que l'information produite n'est pas toujours adaptée aux spécificités de l'environnement de travail du domicile qui est différent d'un bloc opératoire, d'un service hospitalier ou d'un établissement d'hébergement médico-social. par exemple, dans un bloc opératoire, les gants seront mis par un tiers, pas dans les autres situations. autres exemples, le niveau d'exigence de l'efficacité d'un masque, mais également l'amplitude de l'intervalle de confiance 3 avec l'application des règles d'usage seront différents selon la situation. selon que l'on doit réaliser une opération chirurgicale ou sortir dans la rue pour aller faire ses courses, le niveau de protection attendu ne sera pas le même. une autre difficulté concerne les informations qui ne sont pas non plus toujours adaptées à la spécifié du public accompagné par les professionnels du domicile : il est parfois en très grande dépendance, avec des troubles du comportement sévères, avec des troubles mnésiques importants, en incapacité de voir ce qu'il touche, de comprendre ce qui est dit si la bouche est masquée, etc. une troisième ambivalence que vient exacerber cette crise est la tension entre « protection » et « qualité de la relation ». pour certaines personnes le touché, le contact visuel, les gestes infraverbaux sont nécessaires à l'accompagnement. quand on met une combinaison de protection intégrale, cette relation est altérée, voire le lien de confiance peut être rompu. l'intervalle de confiance de la mesure du risque sanitaire par rapport à la situation a également son importance dans cette ambivalence, car elle demande de trouver un ajustement au regard des possibilités et de l'objectif de l'action. par exemple, une application des normes hygiénistes optimale voudrait que l'ensemble des équipements de protection individuelle soit porté à domicile, mais si la personne ne montre aucun signe d'infection, est-ce nécessaire ? certaines personnes pourront argumenter le risque que la personne puisse être asymptomatique. mais porter des lunettes ou une visière de protection est-il vraiment utile pour intervenir auprès d'une personne sans symptôme ? on pourrait objecter que la personne pourrait éternuer ou que, pour certaines situation de handicap, le comportement n'est pas prévisible, ou au contraire, qu'il l'est (par exemple, la personne peut cracher au visage à cause d'un trouble cognitif). dans cette équation constitué par cet intervalle de confiance, le risque est structuré de plusieurs composantes : il y a le risque sanitaire de la covid 19 dont la connaissance sur les modes de transmission a évolué et évolue encore (même si l'on a identifié assez rapidement que les principaux risques étaient les gouttelettes et les mains comme support du virus), mais il y a aussi les autres maladies qui peuvent exister parallèlement. il comprend également une dimension symbolique qui est notre rapport à la maladie et plus largement à l'hygiène en général. la mesure du risque passe aussi par la manière dont on se perçoit, dont on perçoit ces pratiques et dont perçoit celle de l'autre, notamment dans la capacité à appliquer les gestes barrières, à utiliser correctement les équipements de protection ou à pouvoir (ou non) être porteur de la maladie. enfin, il comporte également une composante juridique et socioéconomique au regard du droit du travail (vis-à-vis de la prise en compte des risques professionnels par l'employeur) ou de la cour de justice de la république (concernant la gestion de la pandémie par le gouvernement), ainsi que de l'impact de la pandémie sur les différentes dimensions sociales dont la solidarité (effets du confinement, de l'hospitalisation ou de la réanimation sur les personnes), l'économie (variation de l'activité des services, salaire des intervenants, coût de la prestation), l'écologie (recyclage des équipements de protection), l'emploi (maintien ou non de son travail, modalité pour se rendre au travail), la famille (risque de contamination des proches, garde d'enfant, scolarité à domicile). concernant l'angle sanitaire, les études scientifiques sur les épidémies précédentes (notamment sras ou ebola) montrent que deux facteurs contributifs de transmission incluent : un approvisionnement insuffisant en équipement de protection d'une part, et un manque de respect du protocole d'enfilage et de retrait de ces équipements d'autre part. aussi, l'un des deux risques professionnels d'infection le plus important est probablement associé à l'auto-contamination par des professionnels qui retirent de manière inappropriée l'équipement de protection individuelle (masque, blouse, lunette, charlotte, gants) . dans ce sens, plusieurs services d'aide et d'accompagnement à domicile (saad) ont fait remonter tout au long de la période de confinement des difficultés d'accès aux matériels (masques, gants et gels hydroalcooliques), car ils n'ont pas été identifiés comme soignants, même s'ils avaient été identifiés comme des « professionnels prioritaires » dans un des arrêtés du gouvernement 4 . ce manque de matériel a exposé plus particulièrement ces professionnels et également les personnes auprès de qui ils interviennent. il a amplifié aussi les difficultés de ressources humaines, puisque les services ont été confrontés à des personnels qui exerçaient leur « droit de retrait » au regard du manque d'équipement et de leur perception du risque de contamination. on peut noter qu'une des complexités pour les directeurs de saad a été l'attente de protocoles et de lignes de conduite nationales. ces documents ont fini par sortir, parfois tardivement (plus d'un mois après le début de l'annonce du confinement) 5 et souvent remis en question par les fédérations de l'aide à domicile (rabeux, 2020) . le silence de la haute autorité de santé durant tout le mois de mars et avril a également interpellé plusieurs acteurs 6 . ce temps de latence ou l'inadaptation des documents ont pu limiter la possibilité, pour les directions de saad, de donner des lignes claires aux intervenants à domicile. les services ont dû ainsi accroître leur capacité de « bricolage » organisationnel : ils ont dû continuer à absorber les problèmes du secteur tout en faisant face au droit de retrait des intervenants. aussi, une partie des services a fonctionné en effectif réduit. cela a augmenté la charge de travail des intervenants qui restait actifs et cela a aussi obligé à inventer de nouvelles solutions. ces solutions ont notamment demandé de pouvoir s'approprier les gestes barrières et l'usage des équipements de protection lorsque ces professionnels y ont eu accès. or ces professionnels n'ont pas toujours été formés à la technicité de ces gestes 7 . par exemple : -se laver les mains est un geste très important des protocoles hygiénistes. il s'agit d'un acte qui demande également un apprentissage si l'on veut pouvoir se débarrasser correctement des résidus de virus qui peuvent s'y trouver. il demande d'être méticuleux pour couvrir toutes les parties de la mains (paume, dos de la main, doigts, ongles, poignets, etc.) et il doit aussi durer suffisamment longtemps (au moins 30 secondes, voire 1 minute selon les protocoles) ; -pour un usage optimal, le masque de protection n'est efficace que s'il est bien porté : mis dans le bon sens, mis correctement sur le nez, couvrant bien le menton, n'est pas porté en continu, n'est pas régulièrement touché ou manipulé pendant qu'il est porté, etc. en outre, il peut être difficile de s'y retrouver entre les différentes catégories de masques qui ont également des normes et des critères d'efficacités différents. par exemple, le pourcentage d'efficacité d'un masque ffp est évalué sur la base d'une médiane de 0,6 micromètre (de la taille de particule aérienne) alors que les masques chirurgicaux ou de la norme afnor sont évalué sur une base de 3 micromètres (un peu plus petit que des gouttelettes). ces normes sont d'autant plus complexes que leur situation d'usage fait varier le degré de flexibilité que l'on peut avoir avec ces critères d'efficacité ou le respect des bons gestes. par exemple, le niveau d'exigence, ou plus exactement l'intervalle de confiance, n'est pas le même en milieu hospitalier ou pour le grand public car les risques de contamination à la covid19, mais également à d'autres virus ou bactéries, sont différents. en outre, pour le grand public, le port du masque ne vise qu'à protéger de la covid-19 ; -l'usage de gants est également complexe. il faut notamment éviter de les porter en continu car il donne un faux sentiment de sécurité. mal utilisés, ils peuvent être plus problématiques que s'ils ne sont pas utilisés (on peut toucher plus de surface ou plus facilement son visage). en outre, les enlever est une procédure particulièrement délicate car il faut arriver à les retourner en les enlevant tout en évitant le plus possible de toucher la partie extérieure du gant (la partie qui a pu être en contact avec des particules contaminées) ; -utiliser une surblouse demande aussi une certaine technicité, en particulier pour la retirer : il est important de ne pas toucher la partie extérieure qui a pu être en contact avec le virus, tout en arrivant à former progressivement une boule avec la blouse pour ensuite la jeter ; -tous ces équipements s'inscrivent dans un processus plus large de protection. aussi, ils demandent d'être organisés et mis dans le bon ordre si l'on veut respecter les normes hygiénistes. tout commence par se laver les mains. dans un second temps, le masque et, si besoin, la protection pour les cheveux peuvent être mis, puis la blouse et les lunettes. si des gants doivent être mis, il faudra se relaver les mains au préalable. pour retirer tous ces équipements, on commence par ôter les gants et la blouse. ensuite, il faut se laver les mains, puis retirer les lunettes par les branches, le masque par la lanière et la charlotte. puis se relaver les mains ; -enfin il y a les règles relatives au déchets d'activités de soins à risques infectieux (dasri) qui sont également à connaître pour jeter l'équipement de protection. plusieurs difficultés ont été mentionnées concernant l'application ou l'appropriation des gestes barrières ou des équipements de protection. par exemple : -les personnes déficientes visuelles peuvent avoir besoin qu'on leur prenne le coude pour être guidées. aussi, il peut paraître préférable d'éviter d'éternuer dans ce coude. ils ne peuvent pas non plus visualiser si la distance physique est respectée (au moins de 1 ou 2 mètre selon les pays ou la situation) ; -certaines personnes, ne pouvant pas utiliser leur bras, ne peuvent pas mettre leur masque seules. si la pose est faite par un professionnel, il n'est plus possible de respecter la distance physique recommandée. d'autres ne peuvent pas du tout mettre de masque car ils ont un respirateur buccal ou des troubles cognitifs ; -d'autres personnes, notamment déficientes intellectuelles ou avec des troubles de la mémoire, montrent également une difficulté à comprendre et retenir les messages. les effets mentionnés par les personnes ou les proches peuvent être, par exemple une difficulté à s'approprier seul, les gestes barrières ; -etc. l'exemple de l'attestation de sortie montre que ces difficultés n'ont pas toujours été anticipées au moment du confinement. un des signaux forts dans ce sens concerne les différentes versions qui ont pu se succéder sur plusieurs semaines pour les personnes qui pouvaient ne pas bénéficier d'ordinateur, pour celles qui avaient besoin de document en facile à lire et à comprendre (falc), pour aménager les sorties des personnes qui pouvaient justifier de leur handicap, etc. cet exemple contraste avec la multitude de documents qui ont pu être publiés simultanément par le gouvernement pour préparer la sortie du confinement, notamment pour essayer de prendre en compte les spécificités des différentes situations. mais l'expérience du confinement des personnes en situation de handicap ne témoigne pas uniquement de difficultés. certaines personnes en situation de handicap ont montré également une capacité à intégrer plus facilement la situation de pandémie et ses contraintes. cette capacité peut s'expliquer par une « vulnérabilité » qui préexistait à la covid-19, c'est-à-dire un environnement perpétuellement incertain et potentiellement dangereux (que l'on soit en période de crise ou non). pour certains, n'importe quelle maladie respiratoire comporte un risque d'aggravation. d'autres personnes ont décrit leur handicap comme une ressource, notamment lorsqu'il implique une distance physique. il s'agit de certaines personnes asperger par exemple. d'autres encore ont pu assimiler le confinement des personnes valides à leur situation de handicap, expliquant l'absence de nouveauté de cette mesure dans leur expérience de la vie en général. cependant, cet « avantage » pour certaines situations n'est pas à comprendre comme un aplanissement des inégalités. il ne faudrait pas laisser à penser que -finalement -valides et non valides se retrouvent à vivre « la même chose », notamment avec le confinement. il me semble plus tôt, au regard des témoignages que j'ai pu entendre, que l'on déplace le curseur. par exemple, c'est plus difficile pour tout le monde d'accéder à la santé, mais c'est encore et toujours plus difficile pour les personnes en situation de handicap. de même la limitation à la vie sociale ne me parait pas être assimilable selon qu'elle est liée à une décision étatique (le confinement) ou à une situation (le handicap). elle n'est pas assimilable notamment au regard des représentations que les handicaps peuvent véhiculer. on peut aussi dire qu'il y a une asymétrie temporelle dans la manière de faire l'expérience de ces limitations et de les incorporer ou non à un ensemble d'autres contraintes. un autre exemple qui montre que ces ressources ne doivent pas être assimilées à un aplanissement des contraintes est la situation de certaines personnes vivant avec un handicap qui s'étaient déjà appropriées les « gestes barrières » : éviter les personnes malades, maintenir une distance raisonnable, demander aux intervenants de se protéger le visage et/ou les mains, de bien se laver les mains, de tousser dans le coude, etc. cependant, le contexte dans la pandémie a pu amplifier la charge mentale de ces personnes et un sentiment de stress. des stratégies d'adaptation ont pu ainsi être mises en place pour réguler ses émotions : éviter d'écouter en permanence les informations, vérifier les sources, garder un contact social au moins par téléphone ou internet, prendre de la distance avec les réseaux sociaux, maintenir un mode de vie sain et équilibré, etc. cette gestion des émotions n'a d'ailleurs pas uniquement porté sur soi. certaines personnes en situation de handicap ont dit se retrouver à devoir aussi moduler celles des aides à domicile qui peuvent intervenir chez elles. certaines de leurs auxiliaires ou assistantes de vie ont eu peur ou, au contraire, ont été dans une certaine insouciance en ne mesurant pas les risques de transmission et toute la chaîne de conséquences humaines et organisationnelles d'un risque de contamination. plusieurs acteurs s'accordent pour dire que les professionnels du domicile ont participé à éviter un engorgement plus important des hôpitaux. ils ont aussi contribué à consolider les effets du confinement dans sa fonction de régulation de l'épidémie. c'est un discours politique, mais d'un point de vue sanitaire, on peut considérer que l'argument est également valable. en effet l'engorgement des hôpitaux aurait pu être d'autant plus important que certaines personnes myopathes, polyhandicapées, avec des troubles du comportement ou avec des risques de complication nécessitent de mobiliser beaucoup plus de professionnels que d'autres lors d'une hospitalisation. la sortie de confinement ne change d'ailleurs rien à cette fonction régulatrice toujours nécessaire tant que le virus circule. on peut également rappeler que pour le domicile, dans le contexte du confinement, les aides à domicile ont pu être les seules personnes à voir, à échanger et à pouvoir répondre aux interrogations et aux inquiétudes des personnes accompagnées et de leurs proches aidants. ceci a été vrai pendant le confinement, mais l'a encore été par la suite puisque certaines familles ont continué à limiter un maximum les contacts avec l'extérieur (par peur de la maladie ou à cause d'un manque d'offres scolaires ou médico-sociales). les familles ou personnes que j'ai pu avoir en contact ont commencé à montrer des signes d'ouverture progressifs, mais en décalage d'au moins un mois par rapport au déconfinement de la population globale, et de manière encore timorée (avec des conséquences grandissantes sur leur santé et l'épuisement des proches aidants). parallèlement au rôle d'apaisement que certains professionnels du domicile avaient avec les personnes qu'elles accompagnaient, elles pouvaient également avoir à jouer ce rôle auprès de leur propre famille et entourage. ces derniers pouvaient aussi être inquiets des modes de contamination ou que le virus entre dans la maison à cause du métier de leur proche qui intervient auprès de personnes, parfois perçues « à risque ». les professionnels du domicile doivent donc se protéger, protéger les personnes qu'elles accompagnent et protéger leurs proches ainsi que les rassurer et les soigner. une tension a pu ainsi apparaître entre le rôle qu'ils considèrent devoir jouer, celui que le service leur demande, les attendus de la personne et des proches aidants accompagnés et les attentes de la famille du professionnel à domicile. cette dernière catégorie d'acteurs me semble d'autant plus importante à considérer qu'ils sont le plus souvent absents des analyses des enquêtes de terrain qui portent sur l'aide à domicile 8 . ce qui ressort de ce retour d'expérience, c'est une responsabilité partagée encore plus forte que d'ordinaire. elle est amplifiée, car ces professionnels sont déjà dans une posture et une présence qui est socialement peu visible, souvent qualifiée de « discrète » (molinier, 2010) , et qui est déjà très exigeante (desjeux, 2019) . exigeante, car elle demande de pouvoir mettre à distance ses intérêts individuels au profit du collectif et de l'attention que l'on porte à l'autre. exigeante, car ces professionnels ont une responsabilité morale à l'égard de l'autre. et dans le contexte de la covid-19, on voit très bien cette responsabilité également portée par l'autre vis-à-vis du professionnel. et en même temps, ces professionnels peuvent avoir aussi une forme de responsabilité à l'égard de cette responsabilité. il y a quelque chose de récursif (lévinas, 1981) . on a pu voir cette responsabilité partagée, notamment quand elle avait dû mal à se mettre en place. par exemple, plusieurs bénéficiaires de service ont dit que ce n'était pas à eux de fournir les masques. dans une dynamique partagée de la responsabilité, la question aurait sans doute moins été de savoir qui doit fournir les masques que d'en avoir (quelle que soit la personne qui devrait les fournir). cette posture est exigeante car elle demande au professionnel du domicile de reconnaître qu'il ne dispose pas toujours des mêmes ressources et des mêmes contraintes que l'autre pour construire cette responsabilité morale, et réciproquement. exigeante car cela ne veut pas dire non plus que ces professionnels renoncent à leur identité, à leurs aspirations et à leurs besoins pour se fondre dans ceux de la personne qu'elles accompagnent. cela veut dire qu'elles construisent leurs attentes et les traduisent autrement. c'est compliqué comme posture, car cela veut dire que l'on ne fait pas le prima du soi ou de l'autre, mais que l'on envisage en premier la relation qui nous lie à autrui en prenant en compte nos différences, nos altérités. exigeante, car elle implique aussi de pouvoir se soucier de l'autre, de prendre soin de l'autre sans forcément être animé par un sentiment d'amour ou d'amitié. si je disais que cette responsabilité et cette exigence sont encore plus fortes avec la covid19, c'est que le risque de la transmission ajoute une charge mentale à celle déjà présente. cette charge mentale n'est pas uniquement symbolique. elle est aussi concrète : mettre en pratique les gestes barrières et utiliser des équipements de protection prend du temps ; temps qui vient réduire le plan d'aide qui est souvent déjà très contraint dans le planning d'organisation des interventions et pour les personnes elles-mêmes. parallèlement, dans le contexte de cette pandémie, la sollicitation intense des professionnels à domicile contraste avec certaines manières dont le grand public envisage le confinement et le fait vivre. ce confinement qui nous enjoint et nous impose de ne « rien faire » en dehors de chez soi permet aussi de mettre en lumière l'importance de ce « rien ». ce « rien » n'est pas un acte passif, mais un acte d'alliance et de lien avec le monde social qui nous entoure. il montre que les temps constitués de « rien » ont de la valeur, puisqu'il s'agit également d'une forme de soin actif qui a pour fonction de réguler et de réduire le nombre de personnes contaminées, et ainsi éviter l'engorgement des hôpitaux et des unités de réanimation. ce « rien » est donc bien composé de pratiques et d'un ensemble de significations qui comptent. cette expérience du « rien » peut aussi nous être utile pour la suite et repenser la place que l'on souhaite donner aux aides à domicile quand elles reprendront leur travail invisible « d'ordinarisation ». qu'elles travaillent dans un service prestataire ou directement pour un particulier employeur, elles participent à créer, transformer ou réinventer un ordinaire, une vie quotidienne, des routines et des habitudes de vie. cette expérience du « rien » confirme qu'être dans un travail invisible et une présence sociale discrète est un exercice exigeant dont beaucoup d'entre nous ont pu faire l'expérience. d'ailleurs, au regard du durcissement des mesures de confinement à partir du 17 mars et de sa durée, on voit comme il a été difficile pour certaines personnes de se soumettre ou de se conformer à toute cette exigence. cette responsabilité partagée a été en partie structurée par le manque d'équipement qui a obligé les professionnels du domicile à limiter les prestations de confort pour freiner la propagation du virus, ou à réduire les aides dans les actes essentiels de la vie quotidienne (toilette, lever, transfert, habillement, etc.) pour limiter les contacts directs avec les personnes accompagnées. un certain nombre d'interventions ont néanmoins été réalisées par les saad, y compris chez des personnes malades de la covid-19 à domicile, qui sortaient d'hospitalisation ou de service de rééducation. or pour certains actes, il est impossible de respecter la distance d'un mètre. plusieurs actes les amènent à être en contact avec des fluides corporels (mucosités, urines etc.). le matériel technique ou médical a besoin d'être désinfecté (fauteuil manuel ou électrique, masques de ventilation, poches à urines, etc.). on peut aussi rappeler que des précautions sont à prendre avec l'ensemble des objets du quotidien qui peuvent être fréquemment touchés avec les mains. c'est par exemple, les poignées de portes, le téléphone, les placards, les appareils électroménagers, les interrupteurs, les différentes télécommandes ou objets connectés, etc. concernant sur les surfaces inertes, le risque réel de contamination est discuté. les dernières études semblent dire que c'est peu probable. pourtant, les protocoles restent inchangés. en outre, pendant la période de confinement, on peut aussi rappeler que -quel que soit l'état de la connaissance -il n'y avait pas que la covid-19, mais aussi la grippe ou la gastroentérite (qui peuvent être aussi très dangereuses pour certaines personnes accompagnées). ce manque d'équipement pendant la période du confinement s'explique aussi par le rôle des professionnels du domicile qui se heurtent aussi à tout un système de contraintes dense et hérité de l'histoire des politiques du secteur de l'aide à domicile. par exemple, depuis plusieurs années, ce secteur est confronté à des difficultés financières qui s'aggravent, à un turn-over important des salariés, à des difficultés de remplacement, de recrutement, et d'attractivité des métiers, à des salariés souvent issus des couches sociales les moins favorisées, etc. ce manque de reconnaissance s'est exprimé par des moyens matériels très limités, en particulier en début de confinement. par la suite, c'est apparu de manière plus ou moins inégalitaire selon les services et les territoires. plusieurs services ont néanmoins expliqué compenser ce manque, en partie, grâce à un travail en partenariat qu'ils avaient mis en place au préalable et aussi grâce à leur implication dans la dynamique du réseau territorial. certains prestataires d'aides techniques ou des établissements médico-sociaux qui ont réduit leur activité ont pu faire des dons de masques. il a pu s'agir également d'entreprises privées, de mairies, de conseils départementaux, de certaines ars, etc. des particuliers ont également proposé leur aide pour coudre des masques en tissu. ce système d peut rassurer les intervenants sur le moment, mais il fragilise en même temps le service au niveau juridique concernant sa prise en compte des risques professionnels. on peut également rappeler que certains saad ont dit avoir anticipé la pandémie (en achetant des masques et du gel dès la contamination en italie). paradoxalement, au moment de la phase de déconfinement un communiqué de presse du secrétariat d'état chargé des personnes handicapées laisse entendre une mise en retrait des saad : « la reprise des soins s'accompagnera de la reprise des aides à domicile. ainsi les services à domicile (saad) reprendront contact avec les personnes qu'ils accompagnent pour recommencer leurs activités, avec les mesures de protection adaptées » 9 . or malgré le manque d'équipement, la peur de la maladie ou l'annulation des interventions par certaines familles, les services ont continué à être sur le front. en réalité, les saad auront été traversés par une double dynamique pendant la phase de confinement : une hausse des demandes dans certains secteurs produisant un appel d'air et une interruption de certaines interventions. par ailleurs, un appel d'air a été visible avec le retour à domicile de plusieurs personnes en situation de handicap ou de personnes âgées dépendantes. certaines parce qu'elles se trouvaient dans des lieux d'accueil temporaire, d'autres parce que les familles ont jugé le domicile plus sécurisé que le collectif de l'établissement, d'autres encore parce qu'elles ont été infectées par le coronavirus ou sont sorties d'hospitalisation, y compris du secteur psychiatrique (qui s'est retrouvé à devoir libérer des lits). enfin, entre le droit de retrait, l'arrêt des interventions par les familles et l'arrêt des interventions dites de confort (ménage, repassage, course, etc.), certains services ont déclaré voir leur activité baisser de 20 % (pour les services les plus orientés vers l'accompagnement des personnes en situation de handicap et/ou âgées) à 70% (pour les services qui avaient une activité importante de prestation de confort et moins spécialisés dans l'accompagnement des personnes en situation de handicap). cette dynamique est venue déséquilibrer l'activité des services. aussi, des collaborations entre les services ont pu se mettre en place pour répondre à cet effet à l'échelle intercommunale ou départementale, par exemple la plateforme solidarité-domicile. il s'agissait notamment de faciliter les mises à disposition, les remplacements entre les services, la coordination avec les sorties d'hospitalisation, l'aide à l'appropriation des gestes barrières par des professionnels de santé, etc. des solutions ont également dû être recherchées pour le transport (prêt de véhicule, conduite des intervenants non-véhiculés chez les personnes, etc.), le portage de repas, la gestion des temps de surveillance ou la garde d'enfants. concernant spécifiquement la garde d'enfant, des mesures ont été prises par le gouvernement comme l'indique la note du ministère des solidarité et de la santé du 13 mars 2020 « coronavirus (covid -19) ». cette note vise explicitement les « auxiliaires de vie des personnes handicapées et âgées ». or, certains saad ont rapporté rencontrer des difficultés pour bénéficier de ces aménagements. certains salariés en emploi direct ont également été en difficulté sur certains territoires qui n'ont pas reconnu ces professionnels comme « prioritaires » car ne travaillant pas dans un « établissement médical » ou « médico-social » ou un « service à domicile ». ce manque de reconnaissance historique du secteur de l'aide à domicile s'exprime également aujourd'hui par un besoin d'acculturation aux gestes qui permettront le bon usage de ces moyens et qui limiteront les risques de transmission. un des enseignements de cette première période de confinement concerne bien évidement la place des professionnels du domicile dans le système de santé, celle des proches aidants ainsi qu'une meilleure prise en compte des dynamiques de care. mais cette période interroge aussi sur le fait que ces gestes de protection ne semblent pas avoir été envisagés pour des contextes de grippe ou gastroentérite. on peut ainsi s'étonner du caractère « nouveau » que laisse à penser cette pandémie. lyon : fondation april handéo'scope -baromètre annuel 2015 « triptyque handicap -aides humaines -domicile enquête care entre nous. essais sur le penser-à-l'autre au-delà de la féminité et du maternel, le travail du care aide à domicile. les injonctions contradictoires font courir le risque d'un arrêt des interventions. hospimedia l'aide humaine auprès des adultes à domicile : l'implication des proches et des professionnels personal protective equipment for preventing highly infectious diseases due to exposure to contaminated body fluids in healthcare staff équipement de protection individuelle pour prévenir les maladies hautement infectieuses dues à l'exposition à des fluides corporels contaminés chez le personnel de santé les désignations du handicap. des incapacités déclarées à la reconnaissance administrative key: cord-317018-y0mj881b authors: cochereau, i.; lamirel, c. title: hygiène des mains et masques contre covid-19 : oser le dégradé ? date: 2020-03-31 journal: j fr ophtalmol doi: 10.1016/j.jfo.2020.03.001 sha: doc_id: 317018 cord_uid: y0mj881b nan lors d'une épidémie infectieuse, la protection des personnels soignants est une priorité absolue pour assurer la continuité des soins urgents des patients infectés mais aussi celle des soins urgents habituels, ce qui démultiplie les besoins en personnel soignant, en lits et en matériel. par ailleurs, en stade 3, tout contact interhumain doit être suspect puisque le microorganisme circule dans toute la population et qu'il existe des porteurs sains disséminateurs. les surfaces touchées par les personnes infectées sont également à risque, surtout si elles sont en plastique ou en métal [1] . il est primordial de protéger les soignants, les acteurs de la logistique médicale et les patients. dans un deuxième temps, si l'épidémie perdure, il faut y adjoindre la protection des personnels du service public (transports, électricité, eau, gaz, voirie, égouts. . .) et des services indispensables (agroalimentaire, pharmacies, . . .). ainsi, très rapidement les volumes d'équipements de protection nécessaires deviennent astronomiques, sans commune mesure avec les besoins habituels. les stocks du temps « de paix » fondent, s'avèrent rapidement insuffisants avec un approvisionnement qui prendra du temps à s'adapter, et la pénurie s'installe. cela est vrai pour tous les pays touchés par l'épidémie de covid qui sévit dans le monde depuis décembre 2019, y compris les usa où le numéro de jama on line du vendredi 20 mars 2020, en accès libre, fait le point sur l'épidémie et ne cache pas les pénuries de matériel de protection pour les soignants américains [2] . ceci en sachant qu'un rapport [3] établissait les stocks de matériel à prévoir en cas d'épidémie, et soulevait le problème des masques réutilisables et non plus à usage unique. en situation de pénurie, nous ne sommes plus dans le meilleur des mondes et sa sécurité. il reste primordial de respecter les recommandations ministérielles parce que ce n'est qu'en faisant face collectivement et avec discipline que nous nous en sortirons, mais nous devons aussi faire face au désarroi, au risque d'exposition, à la peur, et à l'épuisement professionnel physique et psychique des soignants [4, 5] . les gestes barrières contre la contamination manuportée sont essentiels : le tri des patients symptomatiques ou pas avant leur entrée dans la structure de soins est impérative. pour les patients symptomatiques, le port du masque chirurgical est obligatoire pour le patient et pour le médecin. pour les patients asymptomatiques, l'académie française d'ophtalmologie a considéré que le critère ministériel du port du masque chirurgical « en cas de contact inférieur à 1 m pendant plus de 15 minutes » s'applique à l'examen ophtalmologique puisqu'habituellement on reste à 30 cm de la bouche, du nez et des yeux des patients pendant quelques minutes, avec éventuellement en plus un contact tactile des paupières ou de la tête du patient. l'académie a donc recommandé le port permanent du masque pour l'ophtalmologiste, l'orthoptiste et les secrétaires d'accueil [6] . dans le meilleur des mondes, si le patient est covid+ confirmé, le masque de l'ophtalmologiste est un ffp2 bien ajusté ; si le patient est covid indéterminé, le masque chirurgical est suffisant. le ffp2 (filtrant facial piece) est le plus protecteur. c'est un masque utilisé en cas de haute contagiosité aérienne ou par gouttelettes, efficace s'il est bien porté c'est à dire bien jointif sur le visage, étanche avec un test d'étanchéité positif, auquel cas il est difficile à supporter longtemps parce qu'étouffant. c'est la raison pour laquelle il est réservé aux professionnels formés, pour des gestes avec projections comme l'intubation, l'aspiration bronchique ou face à des patients covid+ confirmés. il est navrant de voir des passants dans la rue « gâcher » en nombre des ffp2 injustifiés et mal ajustés. surtout que ces masques sont alors une fausse sécurité parce que le porteur est peu motivé, ignorant, non habitué, mal à l'aise avec une tendance à les toucher, ce qui facilité la fixation du virus sur le masque et sa pénétration par les zones de non étanchéité du ffp2. le masque chirurgical est considéré comme aussi efficace en pratique dans un exercice professionnel au long cours sur des patients covid-et des patients covid possibles parce qu'il est bien supporté, facile à porter, non suffocant, et qu'on y est habitué. on ne doit pas le toucher pendant son port. deux études ont montré que lors d'épidémies de grippe, la contamination du personnel soignant était identique avec un ffp2 qu'avec un masque chirurgical [7, 8] . dans un contexte de pénurie en cours d'épidémie, comme c'est actuellement le cas avec covid au niveau planétaire, les soignants exposés mal protégés de tous les pays sont forcés d'envisager d'autres solutions comme en témoigne l'éditorial du jama du vendredi 20 mars 2020 [9] , où il est fait un appel à propositions, idées, suggestions pour faire face à la pénurie de masques. cette initiative est intéressante parce qu'elle montre que tous les soignants du monde, y compris aux usa, ont les mêmes problèmes, qu'il vaut mieux en faire état et en discuter de façon pragmatique (« à l'américaine »), et ceci forcément en dehors des recommandations officielles qui ne peuvent être qu'argumentées scientifiquement et robustes [5, 7] . or il est n'est plus possible dans l'urgence d'attendre des études randomisées sur le sujet. certaines de ces solutions ont déjà été utilisées en asie avec une certaine expérience des coronavirus et des pénuries. pour conserver un sens critique, gardez en tête que : pour vous donner une idée, voici un florilège des solutions dégradées suggérées, reposant majoritairement sur le bon sens, basées sur des masques exotiques, ou sur la réutilisation des masques jetables : • les masques en tissu artisanaux qui protègent moins bien que les masques chirurgicaux, mais qui font mieux que rien [11] ; • le doublage des masques chirurgicaux par des portions de manche découpées dans des vêtements, dans lesquelles on glisse le masque, on change le manchon quand on est à la maison et on lave et repasse chaque jour les manchons (méthode asiatique) ; • les masques utilisés dans l'industrie, en particulier chimique, souvent ffp2 ; • le masque facial complet utilisé pour voir les fonds sousmarins depuis la surface en plastique, très protecteur et réutilisable après nettoyage, plutôt pour les réanimateurs car impossible de regarder dans nos oculaires avec ; • la réutilisation de masques jetables après : • stérilisation aux uv des masques stockés dans un sac au nom du porteur ; • désinfection par l'oxyde d'éthylène ; • séchage au sec et au chaud dans des sacs en papier pendant plusieurs jours, en faisant un pool tournant sur une semaine ; • passage au four 70 • c pendant 30 minutes ; • repassage des masques, la température des semelles de fer à repasser pouvant aller jusqu'à 200 • ; • passage au miro-ondes avec de l'eau pour faire vapeur (en l'absence de parties métalliques). à cette lecture du jama [9] , on croit rêver de voir toutes ces propositions risibles en temps normal ! mais nous ne sommes plus en temps normal et ce sont juste des solutions de soignants démunis face au risque d'exposition dans un cauchemar sanitaire où on risque de devoir passer à des procédures dégradées : • lavez-vous les mains, frictionnez-les au sha à bon escient ; • utilisez vos masques jetables correctement et à bon escient, tant qu'il y en a ; • ne les jetez pas, gardez-les datés dans des sacs en papier, au sec et au chaud, en espérant ne pas avoir à vous en resservir 7 jours plus tard. . . mais qui sait ce que nous réservent les semaines à venir ? mieux vaut « espérer le meilleur et se préparer au pire » [12] . aerosol and surface stability of sars-cov-2 as compared with sars-cov-1 protecting healthcare workers against covid-19 and being prepared for future pandemics reusable elastomeric respirators in health care: considerations for routine and surge use strategies for optimizing the supply of n95 respirators recommended guidance for extended use and limited reuse of n95 filtering facepiece respirators in healthcare settings académie française d'ophtalmologie. recommandations covid pour les ophtalmologistes surgical mask vs n95 respirator for preventing influenza among health care workers. a randomized trial n95 respirators vs medical masks for preventing influenza among health care personnel. a randomized clinical trial conserving supply of personal protective equipment-a call for ideas sars research team. stability of sars coronavirus in human specimens and environment and its sensitivity to heating and uv irradiation a cluster randomized trial of cloth masks compared with medical masks in healthcare workers poète portugais remerciements pour leur aide technique aux pr laurent gutmann, pr bernard régnier. les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. key: cord-351619-1890tga1 authors: guaguère, e.; hubert, t.; muller, a. title: manifestations cutanées des maladies internes du chien date: 2005-09-30 journal: emc vétérinaire doi: 10.1016/j.emcvet.2005.07.003 sha: doc_id: 351619 cord_uid: 1890tga1 résumé les manifestations cutanées des maladies internes commencent à être bien connues chez le chien, même si leur étiologie et leur pathogénie ne sont pas toujours élucidées. elles sont d'une très grande diversité clinique et en relation avec des maladies internes variées. leur connaissance est importante car ces lésions cutanées entrent dans de nombreux diagnostics différentiels et apparaissent, pour certaines, précocement avant les symptômes de la maladie interne sous-jacente. enfin, certaines de ces manifestations cutanées constituent des syndromes paranéoplasiques cutanés. sont envisagées la dermatofibrose nodulaire, l'érythème nécrolytique migrant, la dermatomyosite, les calcinoses, les amyloses, les xanthomes cutanés, le syndrome d'automutilation podale et le syndrome syringomyélie. summary cutaneous lesions associated with internal diseases have become well-known in dogs, even if the circumstances in which they appear are not always known. they have a various clinic diversity which is related to the numerous internal diseases. their knowledge is important since these cutaneous lesions appear in numerous differential diagnoses; some of them occur before the symptoms of the underlying disease. finally, some constitute cutaneous paraneoplastic syndromes. the following diseases are considered: nodular dermatofibrosis, migratory necrolytic erythema, dermatomyositis, calcinosis cutis, cutaneous amyloidosis, cutaneous xanthomas, self-mutilation foot syndrome and syringohydromyelia syndrome. les manifestations cutanées des maladies internes commencent à être bien connues chez le chien, même si leur étiologie et leur pathogénie ne sont pas toujours élucidées. [1] [2] [3] [4] elles sont d'une très grande diversité clinique et en relation avec des maladies internes variées. leur connaissance est importante car ces lésions cutanées entrent dans de nombreux diagnostics dermatologiques différentiels et apparaissent pour certaines très précocement (quelques mois voire quelques années) avant les symptômes de la maladie interne sous-jacente. enfin, certaines de ces manifestations cutanées constituent des syndromes paranéoplasiques cutanés. 1, 3, 4 dermatofibrose nodulaire la dermatofibrose nodulaire est un syndrome associant de multiples nodules cutanés et des cystadénomes (adénocarcinomes) rénaux bilatéraux. elle a été décrite initialement chez le berger allemand en suisse. 5 depuis, de nouvelles observations sont régulièrement rapportées en europe, 6, 7 aux états-unis 8-10 et en australie 11 dans cette race, mais également chez le golden retriever. 12 chez le berger allemand, des études génétiques ont démontré un mode de transmission autosomique dominant de cette maladie. 6 la dermatofibrose nodulaire s'observe surtout chez des chiens adultes ou âgés, de chaque sexe. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] lors du diagnostic, les lésions nodulaires sont apparues depuis quelques mois, voire quelques années (de 3 à 5 ans). 6 l'association entre les nodules cutanés et les cystadénomes/cystadénocarcinomes rénaux n'est pas élucidée. bien que les nodules cutanés soient décelés dans la plupart des cas avant les lésions rénales, il est difficile de savoir si les lésions cutanées et rénales surviennent en même temps ou si les unes précèdent les autres. en effet, il est possible que les nodules cutanés et les cystadénomes/ cystadénocarcinomes rénaux apparaissent indépendamment mais reconnaissent un mécanisme héréditaire commun. 6, 8, 13 récemment, une étude génétique réalisée dans une population de bergers allemands atteints de dermatofibrose nodulaire a permis l'identification d'une zone du chromosome 5 pouvant être responsable de cette maladie. 14 une autre hypothèse repose sur la possibilité de sécrétion de facteurs de croissance variés (transforming growth factor [tgf-] a, tgf-b) produits par les tumeurs rénales, qui seraient à l'origine d'une stimulation de la synthèse de collagène et donc d'un syndrome paranéoplasique. 15 de tels mécanismes ont été démontrés chez le rat. 16 par ailleurs, chez l'homme, des concentrations élevées de tgf-a ont été retrouvées chez des patients présentant des carcinomes rénaux ; toutefois, il reste à déterminer si des facteurs de croissance tels que le tgf-a et le tgf-b jouent un rôle dans la stimulation du collagène. 17 les symptômes cutanés se caractérisent par des papules et des nodules sur les membres (carpes, tarses, métacarpes, métatarses, doigts, coussinets plantaires) (fig. 1, 2) , sur la tête (front, lèvres) ( fig. 3, 4) et, plus rarement, sur le tronc. ces nodules dermiques ou sous-cutanés, de 0,5 à 5 cm de diamètre, sont fermes, non douloureux, peu mobilisables, dépilés ou non, parfois hyperpigmentés et ulcérés. leur nombre est variable (de dix à plus de 50). certains de ces nodules peuvent fusionner et constituer ainsi de véritables plaques. la localisation de certains nodules, notamment sur les doigts et les coussinets plantaires, peut être à l'origine d'une douleur et d'une boiterie. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] les symptômes généraux surviennent tardivement, plusieurs années après l'apparition des nodules. ils sont liés à l'insuffisance rénale secondaire. ils se caractérisent par une atteinte de l'état général, un amaigrissement, une apathie, une déshydratation, un syndrome polyuro-polydipsique et des vomissements. la palpation abdominale révèle souvent une ou deux masses, parfois volumineuses. lors de cystadénocarcinomes, une dissémination métastatique peut survenir et être à l'origine de métastases ganglionnaires et pulmonaires. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] diagnostic le diagnostic repose sur l'aspect des lésions cutanées associé à des symptômes généraux inconstants (principalement chez le berger allemand), la réalisation de biopsies cutanées évocatrices et une échographie rénale. l'examen histopathologique des nodules intacts montre une prolifération des fibres de collagène au sein du derme (fig. 5) . les lésions récentes présentent des zones de fibroplasie active et des fibroblastes quiescents et bien différenciés, alors que les lésions plus anciennes sont constituées de fibres de collagène normales. 6 ces lésions histopathologiques sont typiques de naevus collagénique. l'examen histopathologique des lésions rénales se caractérise initialement par une prolifération de l'épithélium tubulaire rénal à l'origine d'un mécanisme obstructif et par une dilatation tubulaire proximale responsable de kystes. [6] [7] [8] cette hyperplasie épithéliale devient secondairement adénomateuse, puis adénocarcinomateuse. 7 l'échographie rénale (fig. 6 ) révèle la présence des structures anéchogènes ou hypoéchogènes, diagnostiques de kystes polylobulaires, parfois de taille importante et réduisant de façon considérable le parenchyme rénal. ces lésions sont généralement bilatérales. un bilan d'extension (radiographie pulmonaire, échographie abdominale) doit être réalisé systématiquement afin de déceler d'éventuelles métastases. l'évaluation des divers paramètres rénaux complète ce diagnostic. le pronostic est réservé, même si l'évolution de la dermatofibrose nodulaire est lente (plusieurs années) et fonction du délai d'apparition des symptômes associés aux cystadénomes/cystadénocarcinomes rénaux. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] le traitement est inexistant. les nodules mal placés et ulcérés peuvent faire l'objet d'une exérèse sans récidive. 6, [8] [9] [10] le traitement des cystadénomes/cystadénocarcinomes rénaux (fig. 7) est assez aléatoire compte tenu de la bilatéralité des tumeurs et du risque potentiel de métastases. l'exérèse chirurgicale d'un rein qui présente un risque de rupture peut être proposée en l'absence d'insuffisance rénale. 6, 8 érythème nécrolytique migrant étiologie. pathogénie l'érythème nécrolytique migrant est une dermatose rare, ulcérocroûteuse, des jonctions cutanéomuqueuses et des points de pression, qui précède ou accompagne l'évolution d'une affection hépatique chronique ou plus rarement d'un glucagonome. cette dermatose a reçu de nombreuses dénominations : dermatite nécrolytique superficielle, dermatopathie diabétique, syndrome hépatocutané, nécrose épidermique métabolique, dermatite nécrolytique métabolique, syndrome du glucagonome ... 4, 13, 16, [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] il atteint principalement les chiens de plus de 10 ans. une certaine prédisposition raciale est rapportée chez le jack russel terrier. 18 contrairement à ce qui est observé chez l'homme, la quasi-totalité des érythèmes nécrolytiques migrants décrits chez le chien sont associés à une maladie hépatique chronique (cirrhose, hépatite médicamenteuse [phénobarbital], hépatite chronique active...). 16, [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] quelques cas sont à relier à une tumeur pancréatique glucagonosécrétante (glucagonome). 13, [26] [27] [28] [29] l'étiologie et la pathogénie sont encore hypothétiques chez le chien. comme chez l'homme, on suppose qu'une hypo-amino-acidémie serait à l'origine de la déplétion des protéines épidermiques et de la nécrolyse des kératinocytes. 21, 26, 29 par ailleurs, on suspecte également un trouble métabolique du zinc et des acides gras essentiels. 18, 21 symptômes les symptômes cutanés précèdent le plus souvent les symptômes généraux. ils se caractérisent par des lésions érythémateuses, érosives, ulcérées et croûteuses des jonctions cutanéomuqueuses (lèvres, paupières, nez, anus, organes génitaux) ( fig. 8 à 10 ) et des points de pression (creux axillaires, abdomen, coudes, pieds). l'épaississement important des coussinets plantaires avec des fissures constitue un excellent signe d'appel (fig. 11 ). ces lésions sont parfois douloureuses. les complications infectieuses, bactériennes et fongiques • la dematofibrose nodulaire associe des nodules cutanés et des cystadénomes/cystadénocarcinomes rénaux • les symptômes généraux surviennent tardivement • le diagnostic fait appel aux biopsies cutanées et à l'échographie rénale • l'évolution est lente • il n'y a pas de traitement (dermites à candida sp. et à malassezia sp.) sont fréquentes. 13, 16, [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] les symptômes généraux, tardifs et peu spécifiques, sont fonction de la maladie sous-jacente : mauvais état général ; amaigrissement ; abattement ; anorexie ; hyperthermie ; ictère ; polyurie ; polydipsie ; polyphagie. 13, 16, [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] diagnostic le diagnostic repose sur l'aspect clinique des lésions cutanées associé à des symptômes généraux inconstants et tardifs, la réalisation de biopsies cutanées diagnostiques, d'une échographie hépatique et pancréatique complétée par des biopsies échoguidées et, enfin, celle d'un examen hématologique et biochimique. le diagnostic différentiel inclut le pemphigus foliacé, la leishmaniose, le lupus érythémateux systémique, les dermatoses améliorées par le zinc et certaines carences nutritionnelles (generic dog food associated disease). l'examen histopathologique des biopsies lésionnelles ( fig. 12 ) se caractérise par des lésions épidermiques typiques décrites : hyperplasie des couches profondes de l'épiderme ; pâleur des couches malpighiennes superficielles en relation avec un oedème intrakératinocytaire (vacuolisation) et interkératinocytaire ; hyperkératose parakératosique parfois intense. 18, 21 la vacuolisation des kératinocytes peut être à l'origine de clivages intraépidermiques. les lésions dermiques sont peu spécifiques. les examens hématologiques et biochimiques sont souvent perturbés : anémie peu ou non régénérative, poïkilocytose, hématies en « cible », neutrophilie, hypoalbuminémie, augmentation des bet c-globulines, élévation importante de l'activité des enzymes hépatiques. 21, 23, 25 une nette hypoamino-acidémie concernant l'hydroxyproline, la thréonine, la glutamine, la proline, l'alanine, la citrulline et l'arginine est souvent observée. 26, 21 l'hyperglucagonémie et l'hyperinsulinémie sont plus rares. 26, 28 des échographies hépatiques et pancréatiques complétées par des biopsies échoguidées permettent le diagnostic de la maladie sous-jacente. les lésions hépatiques sont variables et dominées essentiellement par des lésions cirrhotiques. 18,21 le pancréas est souvent le siège de lésions focales de pancréatite chronique ou subaiguë, même en l'absence de tumeur glucagonosécrétante. 18, 21 le pronostic est très mauvais, même lors d'hépatite récidivante médicamento-induite. 19, 22 la durée de survie après l'apparition des lésions cutanées est d'environ 1 mois et demi, 28 sauf lors d'ablation de la tumeur pancréatique, qui peut être curative. 13 il n'existe pas de traitement spécifique pour les hépatites associées à un érythème nécrolytique migrant. une amélioration des lésions cutanées peut être obtenue en traitant les surinfections bactériennes et fongiques, et en supplémentant l'alimentation en acides aminés (un jaune d'oeuf pour 5 kg et par jour en une prise ou perfusion d'acides aminés), en acides gras essentiels et en zinc (gluconate de zinc : 10 mg/kg/j en une prise). 21, 28 lors de glucagonome démontré et en l'absence de métastases, l'exérèse chirurgicale peut être envisagée avec succès ; le début de la régression des lésions débute une semaine après la chirurgie et la disparition totale est effective en 45 jours. 13 la dermatomyosite familiale est une maladie peu fréquente caractérisée par l'association de symptômes cutanés et musculaires. la dermatomyosite familiale est décrite uniquement chez l'homme et le chien, [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] et constitue un bon modèle spontané de la dermatomyosite infantile humaine. la dermatomyosite familiale est rapportée principalement dans les races colley, berger shet-land 32-40 et, en europe, chez le beauceron. 31 des cas sporadiques ont cependant été décrits chez des animaux appartenant à d'autres races : berger australien, chow-chow, labrador, kuvasz, welsh gorgi pembroke et berger allemand. 1, 30, 40, 41 elle débute généralement chez de jeunes animaux entre 2 et 6 mois, mais elle peut toutefois commencer à un âge plus avancé. aucune prédisposition sexuelle n'a été notée. le mécanisme d'apparition des lésions demeure inconnu. une transmission génétique de la maladie selon un mode autosomique dominant à expressivité variable a été démontrée dans la race colley. 33, 38 il est possible par ailleurs qu'une infection virale (coronavirus, picornavirus ?) favorise l'apparition des signes cliniques chez le chien, comme dans le cas des enfants infectés par les virus coxsackie b. 42 des particules virales ont d'ailleurs été détectées dans certaines biopsies chez des chiens atteints. 35 l'augmentation de la concentration en complexes immuns circulants en rapport avec l'aggravation des symptômes, 36,37,43 la présence de lésions de vascularite au sein des muscles affectés et de la peau, l'existence d'une atrophie folliculaire et d'une dégénérescence épithéliale, folliculaire et épidermique, sont en faveur d'un mécanisme d'hypersensibilité de type iii affectant les artérioles. 30, 36, 43 une vascularite à complexes immuns est vraisemblablement la cause d'une ischémie tissulaire entraînant l'atrophie des follicules pileux et la dégénérescence des kératinocytes basaux. 30, 43 symptômes les symptômes sont variables, certains animaux pouvant ne présenter que des lésions cutanées, d'autres que des troubles musculaires. [38] [39] [40] 43 les symptômes cutanés débutent généralement sur la face (fig. 13) , les extrémités des pavillons auriculaires, la queue (fig. 14) et les proéminences osseuses des membres. une dépigmentation, un érythème, une éruption papuleuse, vésiculeuse ou pustuleuse, ainsi que des dépilations apparaissent simultanément en de multiples points (fig. 15 ). des lésions induites par des traumatismes répétés telles que des excoriations, des érosions, des ulcères, des croûtes et des cicatrices atrophiques sont observées secondairement (fig. 16) . la maladie demeure le plus souvent localisée en des points précis du corps et n'évolue pas vers la généralisation. les symptômes musculaires sont d'intensité variable. ils suivent généralement l'évolution des symptômes cutanés. on remarque principalement une atrophie musculaire des muscles temporaux et masséters, une raideur de la démarche et des trou• l'érythème nécrolytique migrant associe des lésions érythémateuses, érosives des jonctions cutanéomuqueuses et des points de pression, à une maladie hépatique chronique ou à une tumeur pancréatique glucagonosécrétante (glucagonome) • le diagnostic repose sur la biopsie cutanée, l'échographie hépatique et pancréatique complétée par des biopsies échoguidées et un examen hématologique et biochimique. • la durée de survie après l'apparition des lésions cutanées est d'environ 1 mois et demi, sauf lors d'ablation de la tumeur pancréatique, qui peut être curative bles de la prise de nourriture en rapport avec l'existence d'un mégaoesophage (fig. 17) , pouvant être à l'origine d'une bronchopneumonie par fausse déglutition. 30, 38, 40 une polyadénomégalie, un oedème transitoire de la face, une polyarthrite intermittente, une stérilité et un retard de croissance sont plus rarement observés. 32, 39 diagnostic le diagnostic repose sur l'aspect clinique des lésions cutanées associé à des symptômes musculaires chez des animaux appartenant à des races prédisposées, la réalisation de biopsies cutanées évocatrices et éventuellement de biopsies musculaires. le diagnostic différentiel inclut le lupus cutané, le lupus érythémateux systémique, les épidermolyses bulleuses, la démodécie, les dermatophyties, les vascularites et autres dermatopathies ischémiques. 30, 40 l'examen histopathologique des biopsies cutanées montre une atrophie folliculaire avec des follicules secondaires souvent inapparents, et des follicules primaires étroits et courts (fig. 18) . une fibrose dermique modérée à sévère est signalée. une inflammation dermique mixte de faible intensité est notée sur la majorité des prélèvements. la vacuolisation des cellules basales épidermiques et des cellules folliculaires de la gaine épithéliale externe est à l'origine de zones de clivages dermoépidermiques (fig. 19) . enfin, de nombreux corps colloïdes sont souvent observés au sein des infundibulums folliculaires et dans l'assise basale de l'épiderme. 30 l'examen histopathologique des biopsies musculaires met en évidence l'inflammation des muscles atteints : nécrose musculaire multifocale ; myofibrilles fragmentées, vacuolisées, atrophiées, calcifiées (fig. 20) ; infiltrat inflammatoire constitué de lymphocytes, plasmocytes, macrophages et de granulocytes. 30 une vascularite affectant les artérioles est parfois observée. 30 l'hémogramme révèle souvent une neutrophilie et une anémie normochrome normocytaire non régénérative en rapport avec l'existence d'un processus inflammatoire chronique. l'examen biochimique sanguin met souvent en évidence une élévation de l'activité de la créati-nine-phosphokinase lors de phase aiguë de myosite. une élévation des complexes immuns circulants précède l'apparition des symptômes cliniques et son degré évolue parallèlement avec la sévérité des lésions cutanées et musculaires. 36, 43 l'électromyographie effectuée sur les muscles atteints situés le plus souvent en regard des lésions cutanées peut révéler des potentiels fibrillatoires d'insertion, des ondes positives occasionnelles et de rares décharges à haute fréquence. 38 le pronostic est variable. la dermatomyosite familiale peut rester stable pendant de nombreux mois, tendre vers l'aggravation ou bien évoluer vers la rémission spontanée. certains facteurs (cycle sexuel des femelles, exposition solaire) sont des facteurs d'aggravation bien connus. la présence d'un mégaoesophage entraînant une incapacité à l'ingestion de nourriture est parfois un motif d'euthanasie. 31, 33, 40 une corticothérapie orale (prednisone ou prednisolone à une posologie de 1 à 2 mg/kg/j en une prise orale) jusqu'à rémission, puis en jours alternés, donne des résultats variables voire bons. 31 sa durée doit être la plus limitée possible car elle peut aggraver à long terme l'atrophie musculaire. la pentoxifylline (20 mg/kg/j en deux prises orales), dont le but principal est d'augmenter l'oxygénation musculaire, permet dans certains cas une amélioration des lésions cutanées et une diminution progressive de la posologie des corticoïdes. 31 les ani-maux atteints ainsi que les chiens de la même lignée doivent être retirés de la reproduction. 51 seules les calcinoses métastatiques sont envisagées. les calcinoses métastatiques sont rares mais peuvent apparaître quand le rapport phosphocalcique est supérieur à 7 000 mg 2 /l 2 (valeur usuelle autour de 4 500). elles sont rapportées lors d'insuffisance rénale (insuffisance rénale chronique, anomalies du développement de l'appareil urinaire [persistance du canal de l'ouraque], dysplasie rénale...). l'hyperparathyroïdie secondaire due à la baisse de synthèse de vitamine d active et à l'hyperphosphatémie est responsable de l'hypercalcémie et de l'augmentation du rapport phosphocalcique (> 7 000). 46 les calcifications ectopiques s'observent dans divers organes (poumons, reins, vessie...) et la peau. 45, 48, 49 symptômes les symptômes cutanés sont caractérisés par des papules ou des nodules cutanés ou sous-cutanés fermes, parfois ulcérés et douloureux (fig. 21, 22 ). contrairement à la calcinose circonscrite qui a des localisations de prédilection (saillies osseuses, doigts), il n'existe pas de topographie préférentielle, sauf peut-être les coussinets plantaires. 44, 45, [47] [48] [49] [50] en effet, plusieurs cas de calcinose des coussinets plantaires ont été décrits chez des chiens de petite race (shih tzu, pékinois) atteints de dysplasie rénale. 45, 48 (fig. 23, 24) . généralement, ces lésions surviennent après ou en même temps que les symptômes associés à l'insuffisance rénale. le diagnostic repose sur l'aspect clinique des lésions cutanées associé à des symptômes rénaux, la réalisation de biopsies cutanées diagnostiques et le diagnostic de la cause de l'insuffisance rénale (examen biochimique sanguin, urinaire, échographie de l'appareil urinaire). l'examen histopathologique des biopsies cutanées montre de grandes plages irrégulières de substance basophile granuleuse, qui apparaît noire avec la coloration de von kossa, dans le derme profond et dans l'hypoderme. ces foyers minéralisés sont entourés par une couronne cellulaire de macrophages, de cellules épithélioïdes et des cellules géantes plurinucléées (fig. 25) . 44, 45, [47] [48] [49] [50] l'examen biochimique sanguin montre généralement des signes d'insuffisance rénale (hyperurémie, hypercréatininémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie, augmentation du rapport phosphocalcique ...). les examens radiographique et échographique de l'appareil urinaire objectivent souvent les causes de cette insuffisance rénale (dysplasie rénale, persistance du canal de l'ouraque ...) (fig. 26) . diverses biopsies échoguidées peuvent être réalisées. 44, 45, [47] [48] [49] [50] pronostic le pronostic est sombre compte tenu de la gravité de la maladie rénale associée. aucun traitement n'est raisonnable. e. guaguère et al. les amyloses cutanées ou cutanéomuqueuses, encore appelées amyloïdoses cutanées, sont rarement observées chez le chien. [52] [53] [54] l'amylose est un dépôt extracellulaire pathologique de protéines fibrillaires différentes selon l'origine de la formation de la substance amyloïde. certaines protéines (protéines al) ont une structure immunoglobulinique et auraient pour précurseur sérique une chaîne légère monoclonale ; elles caractérisent l'amylose systémique primitive ou associée aux myélomes. d'autres protéines fibrillaires (protéines aa) ont une structure originale non immunoglobulinique et sont synthétisées par l'hépatocyte ou le fibroblaste lors d'inflammation ; elles caractérisent l'amylose secondaire. la substance amyloïde est formée à partir d'un précurseur sérique physiologique et son dépôt dans les espaces intercellulaires peut résulter d'anomalies de la dégradation de ce précurseur dans le macrophage. [52] [53] [54] trois cas d'amylose ont été décrits : un cas chez un cocker spaniel associé à une gammapathie mo-noclonale ; 54 les deux autres chez un épagneul breton sans maladie sous-jacente identifiée, mais associée avec une hyperglobulinémie polyclonale, et chez un siberian husky qui présentait une amyloïdose rénale infraclinique. 52, 53 symptômes les symptômes cutanés sont caractérisés par des lésions purpuriques, une fragilité cutanée laissant apparaître un derme orangé sur le tronc, des ulcères au sein des espaces interdigités, des coussinets et des points de pression, ou encore par des nodules sur la langue (fig. 27) . [52] [53] [54] les symptômes généraux ne sont pas systématiques. les symptômes d'une insuffisance rénale ou d'un plasmocytome doivent être recherchés. le diagnostic repose sur un aspect clinique des lésions cutanées peu évocateur, la réalisation de biopsies cutanées diagnostiques et l'identification d'une éventuelle maladie sous-jacente. l'examen histopathologique des biopsies cutanées lésionnelles est caractérisé par un dépôt amorphe et éosinophile, diffus et interfibrillaire, ou périvasculaire, parsemé de cellules lymphoplasmocytaires (fig. 28) . la coloration au rouge congo donne en lumière polarisée la biréfringence verte caractéristique de la substance amyloïde. 52 lors d'atteinte systémique, des lésions identiques sont observées au sein d'autres organes (reins, foie ...). 53 la réalisation d'une électrophorèse est recommandée, ainsi qu'un examen hématologique et biochimique lors d'amylose cutanéomuqueuse. lors de • la calcinose cutanée reconnaît des origines diverses • les calcinoses métastatiques sont rapportées lors d'insuffisance rénale chronique • il existe une localisation préférentielle aux coussinets plantaires lors de dysplasie rénale • le pronostic est sombre gammapathie monoclonale, une immunoélectrophorèse et la réalisation d'un myélogramme doivent être effectuées pour confirmer ou infirmer l'existence d'un plasmocytome. le pronostic doit être réservé. aucun traitement spécifique n'existe chez le chien. les xanthomes (ou xanthomatose) désignent des lésions cutanées ou sous-cutanées jaunâtres correspondant à une accumulation de lipides dans le tissu conjonctif du derme. 1 chez le chien, les rares cas décrits ont pour origine un trouble du métabolisme des lipides lié à l'évolution d'un diabète sucré ou d'une pancréatite aiguë. [55] [56] [57] si une hyperlipidémie secondaire accompagne les xanthomes associés au diabète sucré, ceux décrits en relation avec une pancréatite aiguë sont normolipidiques ; dans ce cas, une action de la lipase pancréatique est large-ment suspectée. cela n'empêche pas qu'une pancréatite aiguë puisse être la conséquence d'une hyperlipidémie et donc, parfois, accompagner une xanthomatose (fig. 29 ). les symptômes cutanés se caractérisent par des papules, des plaques ou des nodules cutanés ou sous-cutanés, de couleur et d'aspect « cire de bougie » (fig. 30 ). il n'existe aucun site de prédilection. [55] [56] [57] ces lésions ne sont ni prurigineuses, ni douloureuses. le diagnostic repose sur l'aspect clinique des lésions cutanées, la réalisation de biopsies cutanées diagnostiques, une exploration du métabolisme des lipides et l'identification de la maladie sousjacente. l'examen histopathologique des biopsies lésionnelles montre la présence d'histiocytes spumeux, associés à des cellules géantes plurinucléées, les cellules de touton. 57 une coloration au rouge soudan visualise les lipides au sein des histiocytes (fig. 31) . une exploration du métabolisme lipidique (cholestérolémie, triglycéridémie, électrophorèse des lipoprotéines, test des chylomicrons, mesure de l'activité de la lipase pancréatique) doit être effectuée. le pronostic et le traitement sont fonction de la maladie interne sous-jacente. [55] [56] [57] amyloïdose cutanée : substance amorphe en position dermique (substance amyloïde). • l'amylose cutanée est rare chez le chien • les symptômes cutanés associent des lésions purpuriques, une fragilité cutanée et des ulcères • des symptômes généraux peuvent être en relation avec une insuffisance rénale ou un plasmocytome • il n'existe aucun traitement spécifique le syndrome d'automutilation podale est une neuropathie sensorielle héréditaire rare décrite chez le pointer, le braque allemand et le springer spaniel. 58, 59 chez le pointer, le mode de transmission est autosomique récessif. la maladie survient chez des chiots de 3 à 8 mois ; plusieurs animaux de la même portée sont atteints. cette neuropathie sensorielle résulte d'une insuffisance de développement et/ou de différenciation des neurones sensoriels primaires. l'absence de sensation nociceptive induit habituellement une mutilation des extrémités podales. 58, 59 symptômes le symptômes se caractérisent par des morsures et un léchage permanent des extrémités podales, qui sont souvent froides et douloureuses. progressivement, celles-ci deviennent tuméfiées ; les coussi le diagnostic repose sur des symptômes évocateurs observés dans des races prédisposées. l'examen histopathologique de biopsies cutanées n'a aucun intérêt. en revanche, l'examen histopathologique des ganglions spinaux (prélevés en post mortem) montre un nombre réduit de neurones. une dégénérescence des fibres myélinisées et amyélinisées est observée dans les racines dorsales et les nerfs périphériques. 58, 59 le pronostic est très réservé. aucun traitement ne peut être proposé ; les animaux sont rapidement euthanasiés. les ascendants et les collatéraux des animaux atteints doivent être écartés de la reproduction. le syndrome syringomyélie est la conséquence d'une anomalie du système nerveux due à la présence d'une cavité dans le tronc cérébral (syringo-bulbie) ou encore le long de la moelle thoracique. une mauvaise fermeture de la moelle est parfois observée dorsalement. la cavité est parfois en relation avec le canal central qui est parfois très dilaté et joue le rôle de cinquième ventricule (hydromyélie). cette malformation peut résulter d'un trouble du développement du tube neural ou être la conséquence d'autres malformations nerveuses. 60, 61 cette anomalie est transmise selon un mode autosomique récessif chez le cavalier king charles ; son incidence est élevée au royaume-uni. les symptômes se caractérisent par leur grand polymorphisme clinique. les premiers symptômes apparaissent généralement entre 6 mois et 3 ans. généralement, ils débutent par des torticolis et une faiblesse des membres antérieurs (atrophie). à partir de l'âge de 1 an, des démangeaisons cervicoscapulaires (hyperesthésie) suite à une atteinte des voies spinothalamiques sont constatées ; sou • le syndrome d'automutilation podale est une neuropathie sensorielle héréditaire rare • les symptômes consistent en des morsures et un léchage permanent des extrémités podales • l'examen neurologique met en évidence l'absence de sensibilité douloureuse profonde distale • l'absence de traitement et l'évolution conduisent à l'euthanasie vent, ces chiens présentent une cervicalgie à l'origine de cris spontanés. dans les cas les plus graves, des paralysies très invalidantes de type motoneurone périphérique, un retard mental (en relation avec une hydrocéphalie), des symptômes vestibulaires et cérébelleux sont observés. il n'existe pas de corrélation entre l'importance des lésions macroscopiques des anomalies et la gravité des symptômes observés. 60, 61 diagnostic le diagnostic repose sur la présence de symptômes neurologiques variés dans cette race et la réalisation d'examens complémentaires (myélographie, tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique). 60, 61 la myélographie est sans doute l'examen le plus délicat à interpréter. elle montre une moelle osseuse anormalement large en région cervicale et la présence d'un collapsus des espaces sousarachnoïdiens ventraux et dorsaux, ainsi qu'une dilatation exagérée du canal central et même du syrinx communicant. la tomodensitométrie révèle la présence d'une cavité anormale au sein de la moelle et, parfois, des méningocèles, un engagement du cervelet et une hydrocéphalie. l'imagerie par résonance magnétique constitue l'examen de choix. elle permet de diagnostiquer les anomalies osseuses cervico-occipitales (platybasie, sténose occipitale), mais également diverses anomalies parenchymenteuses (engagement occipital cérébelleux, syrinx, méningocèles ...), et aussi une hydrocéphalie éventuellement associée. diverses options thérapeutiques sont proposées. 60, 61 le traitement médical fait appel à une corticothérapie orale (prednisolone à une posologie de 2 à 4 mg/kg/j en deux prises orales) et à l'acétazolamide à une posologie de 3 à 12 mg/kg/j en trois prises orales. le but est de diminuer la formation du liquide céphalorachidien. la conduite thérapeutique est à adapter en fonction de chaque cas. de longues stabilisations sont possibles avec ce traitement médical. le traitement chirurgical est à proposer lors d'échecs du traitement médical ou lors d'anomalies de la charnière cervico-occipitale et bulbomédullaire. diverses techniques chirurgicales (décompression de la fosse postérieure par craniotomie occipitale dorsale ; durotomie, marsupialisation du syrinx et drainage du liquide dans l'espace sous-arachnoïdien ou dans la cavité péritonéale) sont proposées. lésions cutanées associées à des maladies internes chez le chien systemic diseases with cutaneous manifestations cutaneous paraneoplastic syndromes in dogs and cats: a review of the literature veterinary cutaneous paraneoplastic syndromes generalized nodular dermatofibrosis in six alsatians étude rétrospective de 10 cas hereditary multifocal renal cystadenocarcinomas and nodular dermatofibrosis in the german shepherd dog: macroscopic and histopathologic changes nodular dermatofibrosis in german shepherd dogs as a marker for renal cystadenocarcinoma generalized nodular dermatofibrosis and renal cystadenocarcinomas in a german shepherd dog nodular dermatofibrosis and renal cystadenoma in a german shepherd dog generalized nodular dermatofibrosis and renal cystadenoma in a series of 10 closely related german shepherd dogs nodular dermatofibrosis and renal cystadenomas in a golden retriever resolution of snd following excision of a glucagon secreting pancreatic neoplasm genetic mapping of a naturally occurring hereditary renal cancer syndrome in dogs • le syndrome syringomyélie est une affection héréditaire à transmission autosomique récessive chez le cavalier king charles • les symptômes, variés, associent une cervicalgie, une faiblesse des membres antérieurs, un prurit cervicoscapulaire • l'imagerie par résonance magnétique représente l'examen complémentaire de choix • le traitement médical, associant corticothérapie orale et acétazolamide synthesis of messenger rnas for transforming growth factors alpha and beta and the epidermal growth factor receptor by human tumours hepatopathy and dermatitis in a dog associated with the ingestion of mycotoxins detection and partial characterization of collagen synthesis stimulating activities in rat mammary adenocarcinomas the underlying pathology of the hepatocutaneous syndrome: a report of 18 cases anticonvulsivants hepatitis-induced necrolytic migratory erythema metabolic epidermal necrosis in two dogs with different underlying diseases superficial necrolytic dermatitis (necrolytic migratory erythema) in dogs superficial necrolytic dermatitis in 11 dogs with a history of phenobarbital administration necrolytic migratory erythema in dogs: a hepatocutaneous syndrome failure to document hyperglucagonemia in a dog with diabetic dermatopathy resembling necrolytic migratory erythema ulcerative dermatosis associated with diabetes mellitus in the dog: a case report of 4 cases glucagon-producing neuroendocrine tumour associated with hypoaminoacidaemia and skin lesions glucagon-producing pancreatic endocrine tumours in two dogs with superficial necrolytic dermatitis necrolytic migratory erythema in dog with a glucagon secreting endocrine tumour plasma amino acid concentrations in 36 dogs with histologically confirmed superficial necrolytic dermatitis veterinary dermatopathology: a macroscopic and microscopic evaluation of canine and feline skin diseases. st louis: mosby year book familial canine dermatomyositis in eight beauceron shepherds familial canine dermatomyositis. initial characterization of the cutaneous and muscular lesions a skin disorder in three shetland sheepdogs. comparison with familial canine dermatomyositis of collies post-mortem findings in shetland sheepdogs with dermatomyositis post-mortem findings in four litters of dogs with familial canine dermatomyositis prospective study of familial canine dermatomyositis. correlation of the severity of dermatomyositis and circulating immune complex levels complement levels in dogs with familial canine dermatomyositis familial canine dermatomyositis. clinical, electrodiagnostic and genetic studies dermatomyositis in collie dogs canine dermatomyositis dermatomyositis in an adult pembroke welsh corgi dermatomyositis, polymyositis, and coxsackie-b-virus infection familial canine dermatomyositis. clinicopathologic, immunologic and serologic studies apocrine cystic calcinosis in dogs and its relationship to chronic renal disease calcinosis circumscripta and renal dysplasia in a dog calcinosis cutis and renal failure calcinosis circumscripta involving the metatarsal region in a dog with chronic renal failure clinicopathologic manifestations of progressive renal disease in lhasa apso and shih tzu dogs idiopathic calcinosis circumscripta in the dog: a retrospective analysis of 130 cases calcinosis circumscripta of the metacarpal pad in a dog la calcinose circonscrite du chien : à propos de deux cas amylose cutanéomuqueuse chez un chien concurrent cutaneous and systemic amyloïdosis in a siberian husky dog cutaneous amyloidosis associated with a monoclonal gammapathy in a dog xanthomatose associée à une pancréatite aiguë chez le chien xanthomatosis secondary to diabetes mellitus in a dog cutaneous calcinosis associated with multiple congenital urinary malformations in a brittany spaniel acral mutilation and nociceptive loss in english pointers dogs. a canine sensory neuropathy animal model of human disease: hereditary sensory le syndrome syringomyélique du cavalier king charles syringohydromyelia in cavalier king charles key: cord-323618-d09b65gd authors: vabret, a.; dina, j.; brison, e.; brouard, j.; freymuth, f. title: coronavirus humains (hcov) date: 2008-05-05 journal: pathol biol (paris) doi: 10.1016/j.patbio.2008.02.018 sha: doc_id: 323618 cord_uid: d09b65gd coronaviruses are a large group of viruses and infect a lot of species of mammals and birds. five coronaviruses currently infect humans: hcovs 229e and oc43, identified in the 1960s, sars-cov identified in march 2003 during the sars epidemic, and the hcovs nl63 and hku1, identified in 2004 and 2005 respectively. the genome of the coronaviruses is a linear, non-segmented, positive-sense single-stranded rna molecule of approximately 30 kb. the evolution of these viruses occurs through some features: the generation of multiple mutants during the replication resulting on a quasispecies structure of the viral population, the demonstrated ability of coronaviruses to establish persistent infections, the flexibility of the genome due to a high frequency of homologue or heterologue recombinations, the ability to jump barrier species and to adapt to the new environment. two epidemiologic pictures of hcov infections have to be distinguished: as suggested by recent studies, hcovs except sars-cov, are distributed worldwide and cocirculate during seasonal outbreaks. the distribution of the different hcov species varies according to the geographic area and season. in contrast, the sars-cov is responsible of the first emerging infectious disease of this millennium, infecting more than 8000 people between november 2002 and july 2003. its circulation has been stopped by drastic public health policy. human coronaviruses may be also involved in enteric and neurologic diseases. the detection of these viruses is difficult and mainly based on molecular assays (rt-pcr). there is no established specific therapy to date. la survenue récente, en 2002 à 2003, de l'épidémie de sras (ou syndrome respiratoire aigu sévère), et l'identification de l'agent pathogène responsable, un coronavirus émergent dans la population humaine, ont conduit à un vif regain d'intérêt et une intensification importante des recherches sur ces virus. les premiers coronavirus humains ont été identifiés dans les années 1960 dans le cadre d'infections respiratoires hautes d'allure bénigne. ils ont été longtemps considérés comme un des agents principaux, avec les rhinovirus, du rhume banal. même si rapidement, certains travaux ont suggéré leur implication dans des infections respiratoires plus graves, des pathologies entériques et neurologiques, ces virus sont longtemps restés un sujet marginal en médecine humaine. la plupart des données virologiques sur les coronavirus avant le sras intéresse le domaine vétérinaire, où ces virus peuvent être à l'origine d'infections graves avec de lourdes conséquences économiques sur les élevages de volailles et de porcs en particulier. depuis 2003, 24 nouveaux coronavirus ont été identifiés, trois chez l'homme, dix chez les autres mammifères, et 11 chez les oiseaux. le nombre de séquences de coronavirus référencées dans genbank en juillet 2007 est de l'ordre de 3000, incluant 264 génomes complets de 25 espèces de coronavirus différents, soit une croissance exponentielle des données génétiques disponibles concernant ces virus [1] . les recherches menées pour identifier les réservoirs animaux du sars-cov ont mis en évidence le fort potentiel évolutif de ces virus, leur très large spectre d'hôtes, et leur importante diversité génétique. l'objectif de cette revue est de présenter, de façon non exhaustive, les principales données virologiques, épidémiologiques et cliniques accumulées depuis plus de 50 ans sur ce groupe de virus. le genre « coronavirus » a été créé en 1967 et a regroupé à partir de critères essentiellement morphologiques des virus animaux connus depuis les années 1930 (virus de la bronchite infectieuse ou ibv, virus de l'hépatite murine ou mhv, virus de la gastroentérite porcine ou tgev) et des virus alors récemment identifiés chez l'homme (souches b814, 229e, oc43, oc48, 692) [2] [3] [4] . le terme « coronavirus » évoque l'aspect en couronne des virions en microscopie électronique (fig. 1) . la taxinomie virale a ensuite été régulièrement revue : l'ordre des nidovirales, créé en 1996, regroupe actuellement trois familles, les coronaviridae, les arteriviridae, et les roniviridae. tous ces virus ont en commun l'organisation du génome arn et la stratégie de réplication, mais ils diffèrent dans leur morphologie, la structure de leur capside, et la taille de leur génome, qui va de 13 000 nucléotides pour les arterivirus à 31 000 nucléotides pour les coronavirus. la famille des coronaviridae est constituée de deux genres, les coronavirus et les torovirus. parmi les nidovirales, seul le genre coronavirus comprend des virus identifiés chez l'homme [5] . les (carcinome rectal humain) ; hcov-nl63 (souche amsterdam 1) a été isolé en 2004 sur la lignée llc-mk2, le sars-cov sur cellules vero e6 ; seul hcov-hku1 à ce jour n'a jamais été isolé en culture cellulaire et a été uniquement caractérisé par biologie moléculaire. il est important de noter qu'en dehors des souches prototypes, les coronavirus restent très difficiles à cultiver et il existe peu d'isolats. rappelons enfin que ces virus sont des agents de classe 2, sauf le sars-cov qui nécessite un laboratoire de confinement de niveau 3 pour sa manipulation. les coronavirus sont des particules virales enveloppées pléomorphes de 60 à 200 nm de diamètre. l'aspect en couronne visible en microscopie électronique est dû à la présence sur l'enveloppe virale de spicules en forme de massue de 20 nm de hauteur et constitués de la protéine de surface s (fig. 1 ). les autres glycoprotéines d'enveloppe sont la protéine m, la protéine e et, pour les coronavirus du groupe 2, l'hémaglutinine-estérase he. la capside virale est de symétrie hélicoïdale, elle est constituée de la protéine n, qui est étroitement liée à l'arn génomique (fig. 2) . la protéine s est une glycoprotéine membranaire de type i, elle est organisée en trimères, et est composée de deux sous-unités nommées s1 (partie globulaire) et s2 (partie en forme de tige). la protéine s joue un rôle primordial dans les premières étapes du cycle viral : elle est responsable de l'attachement du virion à la cellule cible par sa sous-unité s1, et détermine en grande partie le tropisme tissulaire du virus et son spectre d'hôte ; elle est également responsable de la fusion membranaire par sa sousunité s2. par ailleurs, elle est la cible principale de la réponse immunitaire cellulaire et humorale et induit la formation d'anticorps neutralisants [11] . de ce fait, comme la plupart des protéines de surface, elle présente des régions hypervariables, lui permettant d'échapper à la pression immunitaire, et, le cas échéant, de pouvoir élargir son tropisme cellulaire. la protéine s des coronavirus possède une faible activité hémagglutinante et se lie aux acides sialiques. cependant, l'entrée dans les cellules cibles semble requérir l'interaction avec un récepteur protéique spécifique. ainsi, des récepteurs cellulaires sont identifiés pour certains coronavirus : molécule ceacam1 pour le virus de l'hépatite murine mhv, l'aminopeptidase n (apn) ou cd13 pour plusieurs coronavirus du groupe 1 (hcov-229e, coronavirus porcins tgev et prcv, coronavirus canins et félins), la molécule ace2 pour hcov-nl63 et le sars-cov [11] [12] [13] [14] . les interactions entre protéine s et récepteur semblent complexes, et de nombreuses données restent incomprises : le site de liaison de s à son récepteur (receptor binding domain [rbd]) est localisé dans différentes régions de la protéine selon l'espèce de coronavirus, le clivage de s en ses deux sous-unités s1 et s2 est variable selon le coronavirus et le type cellulaire, le rôle de la liaison aux acides sialiques n'est pas déterminé (corécepteur ?) [11, [15] [16] [17] . certaines données expérimentales sont inattendues : malgré des séquences en aminoacides conservées au niveau de la protéine s1 des hcov 229e et nl63, ces deux coronavirus humains utilisent des récepteurs différents (apn et ace2, respectivement) ; par ailleurs, le sars-cov utilise le même récepteur cellulaire que nl63 alors que les séquences s1 sont éloignées, cependant le rbd des deux virus semble proche et il est absent chez les sl-cov. l'hypothèse est posée d'une acquisition de ce domaine par recombinaison entre le sars-cov et un autre coronavirus proche de nl63 lors de son évolution chez l'homme [18] . l'apparente plasticité de la protéine s et du rbd permettrait aux coronavirus de s'adapter à différents récepteurs protéiques ou à des récepteurs hétérologues dans différentes espèces et serait un atout pour émerger chez de nouveaux hôtes. les coronavirus du groupe 2a sont caractérisés par l'existence d'une protéine he qui forme une double rangée de petits spicules de 5 nm de hauteur à la surface du virion. il s'agit d'une protéine dimérique possédant une activité hémagglutinante et acétyl-estérase. le gène codant cette protéine est caractéristique des cov du groupe 2a, cependant son expression est très variable. ainsi, dans la plupart des isolats mhv, des mutations, délétions ou insertions ont conduit à la perte de la phase ouverte de lecture de ce gène [19] [20] [21] [22] [23] . parmi les coronavirus humains, seules les souches oc43 et hku1 possèdent le gène codant he. il existe une homologie d'environ 28 % entre la protéine de surface hef du virus influenza c et la protéine he du hcov-oc43 et des coronavirus bovins (bcov). les virus influenza c et hcov-oc43 infectant les mêmes tissus chez l'homme, cette homologie suggère l'acquisition de ce gène par recombinaison. il est à noter que la protéine hef du virus influenza c possède une activité de fusion membranaire, absente chez la protéine he des cov [19, 21, 24, 25] . les propriétés biologiques de cette protéine restent obscures. elle reconnaît les récepteurs le génome des coronavirus est une molécule d'arn linéaire, non segmentée, directement infectieuse. sa caractéristique principale est sa taille qui est de 27 à 31 000 nucléotides. il s'agit du plus grand arn viral connu. l'organisation génomique est conservée parmi toutes les espèces de coronavirus. les deux premiers tiers du génome, soit environ 20 000 nucléotides, sont constitués de deux cadres de lecture orf1a et 1b chevauchant codant deux précurseurs protéiques d'une taille et d'une complexité sans précédent. ces précurseurs sont clivés en 15 à 16 fragments qui forment le complexe de réplication. en aval, on trouve les quatre à cinq gènes codant les protéines structurales, dans un ordre précis et conservé (he-s-e-m-n). le génome des coronavirus comprend aussi des gènes codant des protéines non structurales dont la fonction n'est pas encore connue. la réplication des coronavirus dans les cellules eucaryotes est entièrement intracytoplasmique, elle fait appel à une stratégie particulière aboutissant à la synthèse discontinue d'arn subgénomiques de taille décroissante, ayant tous la même extrémité 3'. la taille du génome et la complexité du mode de réplication ont longtemps été un obstacle à l'étude des coronavirus. les récents progrès réalisés dans les études de génétique inverse et de biochimie structurale permettront probablement de répondre aux nombreuses questions sur la biologie de ces virus [28] [29] [30] . l'importante plasticité du génome des coronavirus fait de ces virus des agents à fort potentiel évolutif. les deux modes d'évolution majeurs des coronavirus sont les mutations et les recombinaisons (fig. 3 [31] [32] [33] [34] [35] . la très grande taille du génome permet l'émergence de variants présentant de larges délétions, et permet l'utilisation de ces virus comme vecteurs viraux. l'exemple le plus connu est l'émergence du coronavirus porcin respiratoire ou prcv, dans les années 1980. le prcv est un variant spontané du coronavirus porcin entérique ou tgev. il présente une délétion en phase de 672 nucléotides (224 acides aminés) dans le gène codant la protéine s1. une des conséquences biologiques de cette grande délétion est le changement de tropisme du virus qui, d'entérique pour le tgev, est devenu respiratoire pour le prcv [36] de nombreuses études ont été menées à la recherche du réservoir animal du sars-cov. dès l'identification, en mars 2003, du coronavirus responsable de l'épidémie de sars, l'hypothèse d'un réservoir animal a été retenue. les premières données sérologiques provenant de la province de canton, ont montré une séroprévalence significativement plus élevée chez les personnes travaillant au contact des animaux, notamment sur les marchés vivants [46] . rappelons que ces marchés hébergent pour une période limitée de nombreuses espèces animales ne partageant pas la même écologie dans les conditions naturelles ou les conditions d'élevage, ils constituent donc pour les virus une interface favorable au franchissement interspécifique. la première étude animale a été menée dès mai 2003, et a inclus 25 animaux appartenant à huit espèces différentes. parmi eux, six civettes masquées (paguma larvata) et un chien viverrin (nyctereutes procyonoides) ont été trouvés porteurs de sl-cov essentiellement par rt-pcr à partir de prélèvements nasaux et fécaux [47] . dès cette époque, l'alarme a été donnée concernant la consommation de civettes, qui ont été éliminées des menus des restaurants suite à un abattage massif. la consommation de viande de civette est devenue populaire en chine depuis les années 1980 ; on estime qu'en 2003, environ 40 000 civettes masquées étaient élevées dans 660 fermes sur l'ensemble du territoire chinois [48] . ces animaux supportent la réplication du sl-cov sans symptôme apparent et constituent le ou une partie du réservoir animal. une étude ultérieure a montré que les civettes semblaient être contaminées lors de leur passage dans les marchés, le pourcentage de civettes prélevées dans les fermes d'élevage et sl-cov positives étant nul [49] . ces résultats sont cependant controversés [50] . actuellement, dix génomes complets de sl-cov provenant de civettes ont été séquencés. leur comparaison avec les séquences de sars-cov humains montrent, sur environ 30 000 nucléotides, un total de 212 positions de variation, dont 209 dans une région codante protéique (73 de ces 209 sont silencieuses) [51] . l'épidémie de sars a été divisée en trois périodes, précoce, intermédiaire, et tardive, sur la base des données moléculaires des souches prélevées chez les patients : la période précoce s'étend de novembre 2002 à janvier 2003, l'intermédiaire de janvier à février 2003, et la tardive de février à juillet 2003. à cette date, la transmission interhumaine de sars-cov a été déclarée interrompue. les séquences de sars-cov de la période précoce sont proches des séquences de sl-cov des civettes, en particulier l'existence d'une séquence de 29 nucléotides située au niveau de l'orf8, qui a ensuite disparue lors de l'adaptation du virus à l'homme (délétion de 29 nt) [52] . au cours de l'évolution du sars-cov, la mutation du résidu aminoacide 487 (de serine chez la civette en thréonine chez l'homme) de la protéine s semble avoir contribué de façon importante à l'adaptation du sars-cov au récepteur humain ace2 [53] . certaines chauves-souris du genre rhinolophus ont récemment été identifiées comme le réservoir naturel de sl-cov par deux équipes indépendantes [54, 55] . en particulier, le bat sl-cov a été détecté par rt-pcr chez l'espèce rhinolophus [48] . en dehors des civettes masquées et des chauves-souris, d'autres animaux ont été testés (29 espèces différentes, 13 familles, huit ordres, deux classes), et certains (sept espèces) ont été trouvés porteurs du virus dans certaines circonstances. les essais d'infection expérimentales, en vue d'obtenir des modèles, notamment pour le développement de vaccins, ont montré que de nombreux mammifères supportaient la réplication du sars-cov (singes, chats, furets, souris, porcs, cobayes, hamsters), cependant, la transmission de virus à partir des animaux inoculés semble difficile [48] . en conclusion, l'hypothèse actuellement retenue est l'existence d'un réservoir naturel de sl-cov chez les chauves-souris. ces animaux, seuls mammifères volants, constituent à eux seuls 20 % de l'ensemble des mammifères, ils sont répartis sur tout le globe, et sont identifiés comme le réservoir de nombreux virus émergents ou réémergents dans la population humaine : virus hendra, virus nipah, lyssavirus, virus ebola. il est à noter que les chauves-souris hébergent d'autres coronavirus, notamment un bat-cov du groupe 1. ce réservoir naturel serait à l'origine de la contamination de plusieurs espèces animales trouvées sur les marchés, parmi elles, les civettes paguma larvata auraient un rôle amplificateur important et serait à l'origine de la contamination des humains (fig. 4 ). la connaissance des modes de transmission constitue l'un des éléments les plus importants pour la prévention des infections respiratoires virales, et cela d'autant plus qu'il n'existe pas encore de traitement spécifique pour beaucoup d'entre elles. les durées d'incubation des infections à coronavirus humains sont courtes : de l'ordre de trois jours pour les cov classiques, et de deux à dix jours pour le sars-cov. les durées d'excrétion virale dans les voies respiratoires sont moins bien connues, l'arn des hcov classiques est détectable pendant environ 14 jours dans les voies respiratoires [56] . l'arn du sars-cov peut être détecté par rt-pcr dans les sécrétions respiratoires, les selles, et les urines des patients jusqu'à environ 30 jours après le début des signes cliniques. cependant, l'isolement en culture de formes infectieuses n'a pas été possible à partir de ces prélèvements après trois semaines de maladie [57] . l'apparente dissociation des résultats moléculaires et cellulaires peuvent être le fait d'un manque de sensibilité des systèmes de culture, ou la neutralisation des formes infectieuses par l'immunité locale. la transmission des cov se fait principalement de façon directe par les gouttelettes de sécrétions oropharyngées dispersées par la toux d'une personne infectée et symptomatique. au cours du sras, les personnes infectées étaient essentiellement celles qui avaient eu un contact rapproché avec un cas (vie commune ou prise en charge). le port de masque et le lavage des mains sont les mesures de prévention les plus efficaces [58] . la dissémination virale aérienne semble peu fréquente ainsi que la transmission indirecte « manu-portée » ; cependant, ces voies de transmission doivent être prises en compte pour le contrôle des épidémies, notamment en milieu de soins. les études de « survie » ou de maintien de l'infectiosité dans l'air sont rares et difficiles. l'absence de standardisation et de maîtrise de nombreux paramètres rendent difficilement comparables les données de la littérature. quoi qu'il en soit, les coronavirus perdent leur infectiosité au contact des désinfectants et fixateurs les communément utilisés [59] . le nombre de cas secondaires à partir d'un cas index n'a été étudié que dans le cadre du sras en 2003. ce virus est modérément contagieux, avec un nombre moyen de cas secondaires estimé de 2,2 à 3,6. cependant, des évènements de superpropagation avec plusieurs dizaines de cas secondaires ont été décrits, et ont joué un rôle important dans la diffusion de la maladie [60] . le sras constitue une histoire particulière au sein des infections à coronavirus ; cette épidémie a été particulièrement bien documentée. elle a été divisée rétrospectivement en trois périodes décrites plus haut. la phase précoce consiste en l'émergence de plusieurs cas de pneumopathies atypiques chez des individus sans lien épidémiologique dans la province de canton. la phase intermédiaire débute par une épidémie nosocomiale hospitalière (106 cas secondaires à partir d'un patient index). la phase tardive correspond à la diffusion mondiale de l'épidémie à partir de l'hôtel métropole à hong kong. dans cet hôtel, un patient index contaminera 12 personnes logeant au même étage, et en transfert vers des destinations variées [52, 61] . l'alerte mondiale est donnée par l'oms le 12 mars 2003. environ 8000 cas probables et 800 décès ont été déclarés, la grande majorité en chine. le taux de mortalité estimé est égal à 0 % pour les sujets de moins de 35 ans, de 7 % pour les sujets de 35 à 65 ans, et de 47 % chez les sujets de plus de 65 ans. la fin de la transmission interhumaine est déclarée par l'oms en juillet 2003, elle a été obtenue grâce aux mesures sanitaires drastiques appliquées dans les différents pays. en france, l'institut de veille sanitaire a été chargé de la surveillance et de l'investigation épidémiologique nationale des cas de sras. en mai 2003, 426 cas possibles ont été notifiés, sept ont été considérées comme probables et seulement quatre ont été confirmés par la biologie [62] . depuis juillet 2003, plusieurs cas de contamination de laboratoire ont été rapportés en asie. enfin, les rapports épidémiologiques émanant du guangdong center for disease control and prevention ont rapporté qu'en janvier 2004, soit six mois après la fin de l'épidémie, quatre patients ont été hospitalisés pour une infection bénigne par le sars-cov. l'étude moléculaire de ces souches a conclu qu'elles dérivaient de la même source que les souches épidémiques de 2002 à 2003 [51] . ces résultats sont importants car ils montrent que la réémergence du sars-cov reste possible, et doit faire l'objet d'une surveillance, notamment dans cette région du monde, où d'autres virus respiratoires potentiellement émergent circulent largement. le diagnostic virologique des infections respiratoires même bénignes est un élément central de cette surveillance. concernant les autres coronavirus humains, des données épidémiologiques anciennes étaient disponibles avant le sras pour les coronavirus classiques 229e et oc43. parmi toutes les souches isolées dans les années 1960, seules celles-ci ont été maintenues en culture et étudiées. ces données proviennent des grandes études d'épidémiologie descriptive menées notamment aux états-unis dans les années 1970 [63] [64] [65] [66] . ces études ont montré que les hcov représentaient un groupe de pathogènes respiratoires importants pour tous les groupes d'âge. ils sont, avec les rhinovirus, les principaux agents des infections respiratoires hautes, et sont aussi impliqués dans les infections respiratoires basses (bronchite, bronchiolite, pneumopathies, exacerbations d'asthme). les primo-infections surviennent dans les premières années, et les réinfections sont fréquentes toute au long de la vie. ces réinfections sont symptomatiques dans environ 45 % des cas. le taux d'infection est relativement uniforme dans tous les groupes d'âge ; cette situation est particulière, et diffère de celle observée pour des virus respiratoires comme le virus respiratoire syncytial (vrs), pour lequel les taux d'infection diminuent avec l'âge. les coronavirus classiques circulent sur un mode épidémique, le plus souvent entre janvier et mai dans les zones à climat tempéré. le caractère cyclique et alternatif des souches 229e et oc43 avait été souligné, ainsi que l'existence probable d'autres sérotypes, suggérée par l'utilisation combinée de plusieurs techniques sérologiques telles que la fixation du complément, l'inhibition de l'hémagglutination, et la séroneutralisation [67] . concernant les nouveaux coronavirus nl63 et hku1, leur identification récente rend compte d'un nombre réduit de données épidémiologiques. plusieurs points sont à souligner concernant leur découverte. le hcov-nl63 est un coronavirus de groupe 1 découvert trois fois par trois équipes différentes [9, 68, 69] . la « paternité » de ce virus revient cependant à lia van der hoek et al. qui ont identifié ce virus par une technique moléculaire originale à partir d'un prélèvement respiratoire d'un nourrisson de sept mois hospitalisé pour bronchiolite en janvier 2003. la souche prototype a été appelée amsterdam 1 [9] . une autre équipe hollandaise a identifié le même virus à partir d'un prélèvement respiratoire réalisé en 1988 chez un garçon souffrant d'une pneumopathie [69] . cette observation, et d'autres études rétrospectives ont montré que nl63 n'était pas un virus émergent, mais un virus circulant déjà dans la population humaine, et nouvellement identifié. certains auteurs pensent qu'il s'agit peut-être de la souche b814, isolé dans les années 1960, et perdue ensuite en laboratoire [9, [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] . le hcov-hku1, lui, est un coronavirus du groupe 2a, découvert à hong kong en 2005, chez un patient de 71 ans hospitalisé pour une pneumonie. ce virus a été caractérisé sur le plan moléculaire, et n'a pas encore été adapté à la culture cellulaire. la même équipe a ensuite déterminé trois génotypes différents a, b, et c de hcov-hku1, le génotype c étant un recombinant des génotypes a et b [10, 76] . là encore, ce virus n'est pas responsable d'une maladie nouvelle, seule sa connaissance est émergente [77] [78] [79] . en 2006 et 2007, un certain nombre d'études a été publié sur la circulation des quatre hcov hors sars-cov. ces études sont peu comparables dans la mesure où un grand nombre de paramètres diffèrent d'une étude à l'autre : région, saison, population cible (enfants, adultes, hospitalisés ou non, terrain immunitaire), et méthodes de détection moléculaire utilisées. elles ont néanmoins confirmé le caractère épidémique des infections à coronavirus, à la jonction hiver-printemps (pic en février). les quatre hcovs co-circulent, avec cependant des variations dans la distribution des différentes espèces selon la géographie et les années. le caractère annuel régulier des épidémies reste à étudier. les coronavirus sont en général placés en quatrième ou cinquième position dans la détection des virus respiratoires, derrière les rhinovirus, le vrs, l'hmpv et les virus influenza ; avec une fréquence équivalente à celle des virus parainfluenza (fig. 5 ). le taux de détection moléculaire dans les prélèvements va de 3 à 11 % [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] . les hcovs sont essentiellement étudiés dans le cadre d'infections respiratoires. leur implication précise dans des pathologies digestives et neurologiques chez l'homme est encore controversée. les hcov sont détectables dans les selles. ils ont été mis en cause dans les entérocolites nécrosantes du nourrisson dans les années 1980, et dans les diarrhées aiguës et chroniques, suite à l'observation en microscopie électronique de particules virales dans les selles : ces particules à la morphologie caractéristique ont été alors désignées sous le nom de human enteric coronavirus (hevc) ou coronavirus-like particles (cvlps) [87, 88] . l'arn des hcov est détectable dans les selles de patients présentant des infections respiratoires à hcov accompagnées de signes digestifs [78] . s'agit-il seulement d'une excrétion digestive ou de la détection d'un agent responsable des symptômes entériques ? il faut noter qu'un certain nombre de coronavirus animaux sont responsables d'authentiques pathologies entériques graves, avec une mortalité importante, notamment chez les nouveau-nés. concernant le système nerveux central, les hcov font partie de la longue liste d'agents potentiellement responsables de pathologies démyélinisantes, notamment de la sclérose en plaque. certaines études ont montré le caractère neuroinvasif des hcov classiques et suggèrent l'existence d'infections persistantes dans le tissu cérébral [89, 90] . rappelons que le paradigme de la sep est l'encéphalomyélite induite par l'infection expérimentale de souris par certaines souches neurotropes de coronavirus murins (mhv). les hcov sont essentiellement responsables d'infections respiratoires. comme de nombreux virus, leur responsabilité n'est pas toujours prouvée par le contrôle des critères du postulat de koch adapté aux virus par rivers en 1937 (ensemble de six critères établissant un virus comme cause de la maladie). cependant, certaines preuves directes ou indirectes ont pu être apportées pour les coronavirus classiques et les infections respiratoires hautes (inoculation à des volontaires sains), pour hcov-hku1 et les infections respiratoires basses (séroconversion), et pour le sars-cov (inoculation expérimentale à l'animal) [10, 91, 92] . les études récentes montrent que les patients infectés par un hcov hors sars-cov peuvent présenter une infection respiratoire haute (rhinite, laryngite, otite) ou basse (bronchite, bronchiolite, ou pneumopathies) [71] [72] [73] [74] 77, [80] [81] [82] [84] [85] [86] . quelques particularités ont été soulignées dans certaines études, comme l'association plus fréquente de l'infection par hcov-nl63 et la survenue de laryngite [75] syndrome de détresse respiratoire grave nécessitant une ventilation assistée. cette aggravation de la symptomatologie se fait alors qu'une réponse immunitaire s'est mise en place, suggérant un mécanisme immunopathologique. de nombreux patients atteints de sras ont reçu divers protocoles incluant ribavirine et corticoïdes. l'issue se fait soit vers la mort par défaillance multiviscérale, soit vers la guérison. chez certains patients, des signes de fibrose pulmonaire séquellaires visible au scanner ont été décrites après plusieurs mois d'évolution. il est à noter que des cas d'infections peu symptomatiques par le sars-cov ont été décrites [93, 94] . la détection des hcov est réalisée dans un nombre restreint de laboratoires de virologie, et uniquement sur des prélèvements respiratoires. les techniques moléculaires sont les méthodes de choix pour la détection des hcov, virus difficilement cultivables, et pour lesquels il n'existe pas d'anticorps spécifiques validés pour une utilisation à visée diagnostique. la détection de l'arn des hcov est réalisée par rt-pcr, suivie soit d'une pcr nichée, soit d'une hybridation moléculaire confirmant la spécificité du produit amplifié. actuellement, comme pour tous les virus, ces techniques ont tendance à être remplacées par des pcr en temps réel, qui présentent l'avantage de réaliser une amplification spécifique en une seule réaction et en tube fermé. il existe de nombreuses techniques originales publiées pour chaque espèce de hcov depuis de nombreuses années. cependant, l'identification de nouveaux coronavirus (hcov nl63 et hku1) et la mise en évidence pour certains de différents génotypes rendent de plus en plus complexe la détection de ces virus. la disponibilité de séquences de plus en plus nombreuses et d'origine géographique diverse permet d'apprécier la diversité génétique de ce groupe de virus, et d'affiner le choix des amorces d'amplification. l'objectif principal d'un outil de détection des hcov est de disposer d'une technique fiable, sensible, et dont le coût et la faisabilité reste raisonnable. deux principales stratégies sont développées. la première consiste à développer des techniques « consensus », contenant des amorces choisies dans la région du génome la plus conservée au sein des groupes 1 et 2 des coronavirus, soit le premier cadre de lecture (orf1a/b). ces amorces contiennent un nombre variable de positions dégénérées, de façon à amplifier en théorie les 4, voire les 5 hcov. l'autre stratégie est le développement de techniques dites multiplex, utilisant simultanément, dans le même mélange réactionnel plusieurs couples d'amorces spécifiques des différents hcov. les régions du génome choisies sont en général les gènes de structure n ou m. cette stratégie reste encore difficile à appliquer aux techniques temps réel. elle semble néanmoins plus sensible que les techniques consensus [86, 95] . concernant le sars-cov, il existe deux techniques commerciales de pcr temps réel (realart hpa coronavirus lc kit, artus, et light cycler sars-cov quantification kit roche), ces techniques ont été développées à partir des souches circulant en 2003, elles devront être réévaluées en cas de résurgence de ce virus. la détection des hcov hors sars-cov sur d'autres prélèvements tels que les selles est possible, mais uniquement dans le cadre d'études visant à clarifier leur rôle dans la survenue de pathologies digestives. rappelons que les selles ont constitué le meilleur prélèvement pour le diagnostic virologique du sras [57] . la détection des hcov hors sars-cov est utile notamment pour un diagnostic virologique précis des infections respiratoires dans le cadre hospitalier, regroupant la majorité des formes sévères, elle reste cependant lourde à mettre en place, et ne constitue pas toujours une priorité, étant donné le nombre grandissant de virus identifiés dont l'étude est importante à développer. les coronavirus ont bénéficié d'une large couverture médiatique secondaire à l'épidémie de sras de 2002 à 2003. de nombreux laboratoires ont alors consacré leur recherche à ce groupe de virus. les progrès réalisés sur la connaissance de ces virus depuis cinq ans sont très significatifs, et permettent de mieux appréhender leur complexité et leur potentiel évolutif, notamment via le franchissement de barrière d'espèces. ces connaissances sont importantes pour l'ensemble du monde viral qui comprend la quasi-totalité des malades infectieuses émergentes ; elles permettent aussi d'élargir les collaborations entre différents professionnels, eux-mêmes enfermés dans les différentes « niches écologiques » : chercheurs, virologues médicaux et vétérinaires, cliniciens, zoologistes. . . covdb: a comprehensive database for comparative analysis of coronavirus genes and genomes the morphology of three previously uncharacterized human respiratory viruses that grow in organ culture a new virus isolated from the human respiratory tract recovery in tracheal organ cultures of novel viruses from patients with respiratory disease nidovirales: a new order comprising coronaviridae and arteriviridae a comparative sequence analysis to revise the current taxonomy of the family coronaviridae identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome characterization of a novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome identification of a new human coronavirus characterization and complete genome sequence of a novel coronavirus, coronavirus hku1, from patients with pneumonia coronavirus binding and entry human coronavirus nl63 employs the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor for cellular entry angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the sars coronavirus human aminopeptidase n is a receptor for human coronavirus 229e coronavirus spike proteins in viral entry and pathogenesis localization of neutralizing epitopes and the receptor-binding site within the amino-terminal 330 amino acids of the murine coronavirus spike protein a 193-amino acid fragment of the sars coronavirus s protein efficiently binds angiotensinconverting enzyme 2 the s proteins of human coronavirus nl63 and severe acute respiratory syndrome coronavirus bind overlapping regions of ace2 the coronavirus hemagglutinin-esterase glycoprotein expression of hemagglutinin esterase protein from recombinant mouse hepatitis virus enhances neurovirulence structure and expression of the bovine coronavirus hemagglutinin protein luxury at a cost? recombinant mouse hepatitis viruses expressing the accessory hemagglutinin esterase protein display reduced fitness in vitro heterogeneity of gene expression of the hemagglutinin-esterase (he) protein of murine coronaviruses human and bovine coronaviruses recognize sialic acid-containing receptors similar to those of influenza c viruses the hemagglutinin/esterase gene of human coronavirus strain oc43: phylogenetic relationships to bovine and murine coronaviruses and influenza c virus analysis of cellular receptors for human coronavirus oc43 sialic acids as receptor determinants for coronaviruses coronavirus rna synthesis: transcription the molecular biology of coronaviruses the coronavirus replicase gene: special enzymes for special viruses evolution of mouse hepatitis virus (mhv) during chronic infection: quasispecies nature of the persisting mhv rna detection of infectious bronchitis virus by real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction and identification of a quasispecies in the beaudette strain preliminary studies on feline coronavirus distribution in naturally and experimentally infected cats quasispecies development by high frequency rna recombination during mhv persistence inter-and intra-variant genetic heterogeneity of human coronavirus oc43 strains in france le coronavirus porcin prcv: un virus émergent pas comme les autres feline coronavirus type ii strains 79-1683 and 79-1146 originate from a double recombination between feline coronavirus type i and canine coronavirus evolutionary history of the closely related group 2 coronaviruses: porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus, bovine coronavirus, and human coronavirus oc43 circulation of genetically distinct contemporary human coronavirus oc43 strains complete genomic sequence of human coronavirus oc43: molecular clock analysis suggests a relatively recent zoonotic coronavirus transmission event biological and genetic analysis of a bovine-like coronavirus isolated from water buffalo (bubalus bubalis) calves detection of a group 2 coronavirus in dogs with canine infectious respiratory disease characterization of a coronavirus isolated from a diarrheic foal biologic, antigenic, and full-length genomic characterization of a bovinelike coronavirus isolated from a giraffe analysis of the genome sequence of an alpaca coronavirus isolation and characterization of viruses related to the sars coronavirus from animals in southern china a review of studies on animal reservoirs of the sars coronavirus molecular evolution analysis and geographic investigation of severe acute respiratory syndrome coronavirus-like virus in palm civets at an animal market and on farms development and evaluation of a multitarget real-time taqman reverse transcription-pcr assay for detection of the severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus and surveillance for an apparently related coronavirus found in masked palm civets cross-host evolution of severe acute respiratory syndrome coronavirus in palm civet and human molecular evolution of the sars coronavirus during the course of the sars epidemic in china structure of sars coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor severe acute respiratory syndrome coronavirus-like virus in chinese horseshoe bats bats are natural reservoirs of sars-like coronaviruses frequent detection of human coronaviruses in clinical specimens from patients with respiratory tract infection by use of a novel real-time reverse-transcriptase polymerase chain reaction detection of sars coronavirus in patients with suspected sars effectiveness of precautions against droplets and contact in prevention of nosocomial transmission of severe acute respiratory syndrome (sars) efficacy of various disinfectants against sars coronavirus superspreading sars events sars: retrospective cohort study among german guests of the hotel 'm introduction of sars in france virologic studies of acute respiratory disease in young adults. v. coronavirus 229e infections during six years of surveillance seroepidemiologic survey of coronavirus (strain 229e) infections in a population of children seroepidemiologic survey of coronavirus (strain oc 43) related infections in a children's population the tecumseh study of respiratory illness. vi. frequency of and relationship between outbreaks of coronavirus infection coronavirus humains evidence of a novel human coronavirus that is associated with respiratory tract disease in infants and young children a previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans new human coronavirus, hcov-nl63, associated with severe lower respiratory tract disease in australia human coronavirus nl-63 infections in children: a 1-year study human coronavirus nl63 infection and other coronavirus infections in children hospitalized with acute respiratory disease in hong kong detection of human coronavirus-nl63 in children in japan human coronavirus nl63, france croup is associated with the novel coronavirus nl63 comparative analysis of twelve genomes of three novel group 2c and group 2d coronaviruses reveals unique group and subgroup features evidence of human coronavirus hku1 and human bocavirus in australian children detection of the new human coronavirus hku1: a report of 6 cases clinical and molecular epidemiological features of coronavirus hku1-associated community-acquired pneumonia impact of human coronavirus infections in otherwise healthy children who attended an emergency department a prospective hospital-based study of the clinical impact of non-severe acute respiratory syndrome (non-sars)-related human coronavirus infection genetic variability of human coronavirus oc43-, 229e-, and nl63-like strains and their association with lower respiratory tract infections of hospitalized infants and immunocompromised patients human respiratory coronavirus hku1 versus other coronavirus infections in italian hospitalised patients clinical disease in children associated with newly described coronavirus subtypes coronavirus hku1 and other coronavirus infections in hong kong human (non-severe acute respiratory syndrome) coronavirus infections in hospitalised children in france association of coronavirus infection with neonatal necrotizing enterocolitis intestinal lesions containing coronavirus-like particles in neonatal necrotizing enterocolitis: an ultrastructural analysis neuroinvasion by human respiratory coronaviruses persistent infection of neural cell lines by human coronaviruses effects of a ''new'' human respiratory virus in volunteers koch's postulates fulfilled for sars virus a major outbreak of severe acute respiratory syndrome in hong kong clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirusassociated sars pneumonia: a prospective study a novel pancoronavirus rt-pcr assay: frequent detection of human coronavirus nl63 in children hospitalized with respiratory tract infections in belgium key: cord-254200-9bpdfxrt authors: barin, f. title: la sécurité virale des médicaments d’origine biologique date: 2008-06-30 journal: annales pharmaceutiques françaises doi: 10.1016/j.pharma.2008.05.004 sha: doc_id: 254200 cord_uid: 9bpdfxrt résumé les crises sanitaires survenues dans les années 1980 ont dramatiquement contribué à la prise de conscience des risques iatrogènes liés aux médicaments d’origine biologique et, ainsi, au développement du concept de sécurité virale de ces médicaments, qu’ils soient d’origine humaine, avec notamment les médicaments dérivés du sang (mds), animale ou issus des biotechnologies (produits par des cellules eucaryotes). la sécurité virale des médicaments repose sur trois éléments : la qualité de la matière première, le procédé de fabrication qui inclue des étapes aptes à éliminer ou à inactiver les virus et, éventuellement, les contrôles des produits intermédiaires ou finis. la qualité de la matière première est désormais aisément garantie, pour les mds, par le screening des dons de sang ou de plasma (screening individuel ou en pool) pour les marqueurs directs (antigènes, génomes) et indirects (anticorps) de virus majeurs. la succession d’étapes de purification des principes actifs (étapes de partition), d’étapes d’inactivation des virus (traitement solvant–détergent, chauffage) et d’étapes dédiées spécifiquement à l’élimination des virus (nanofiltration) au cours du procédé de fabrication permet de réduire considérablement le risque viral. cette réduction peut être estimée quantitativement lors des études de validation par épreuves de surcharge à échelle réduite. les contrôles virologiques sur produits intermédiaires ou sur produits finis permettent de conforter la sécurité virale d’un médicament lorsque les contributions des deux premiers éléments, qualité de la matière première et procédé de fabrication, paraissent insuffisants. le développement des principes et des techniques de sécurisation des médicaments d’origine biologique permet désormais de garantir au mieux l’absence d’infectiosité liée à des virus connus mais également, par anticipation, de garantir l’absence d’infectiosité liée à des virus inconnus. summary the viral safety of biologicals, either human blood derivatives or animal products or recombinant proteins issued from biotechnology, relies on the quality of the starting material, the manufacturing process and, if necessary, the control of the final product. the quality of the starting material is highly guaranteed for blood derivatives due to the individual screening for specific markers (antigens, genome, antibodies) for major blood borne viruses such as hepatitis b and c viruses (hbv, hcv) and human immunodeficiency virus (hiv). it can be reinforced by the detection through amplification procedures (polymerase chain reaction) in the plasma pool of genomes from viruses that have been implicated in contaminations of blood derivatives in the past (parvovirus b19, hepatitis a virus). the association in the manufacturing process of different steps dedicated to purification of plasma proteins (partitioning), virus inactivation (solvent/detergent treatment, heat inactivation) or specific procedures allowing virus removal (nanofiltration) allows to reduce the viral risk very efficiently. the validation studies using scaled down systems and model viruses allow to evaluate the virus safety of any product quantitatively. the aim of these procedures is to guarantee the lack of infectivity due to any virus, either known or unknown. summary the viral safety of biologicals, either human blood derivatives or animal products or recombinant proteins issued from biotechnology, relies on the quality of the starting material, the manufacturing process and, if necessary, the control of the final product. the quality of the starting material is highly guaranteed for blood derivatives due to the individual screening for specific markers (antigens, genome, antibodies) for major blood borne viruses such as hepatitis b and c viruses (hbv, hcv) and human immunodeficiency virus (hiv). it can be reinforced by the detection through amplification procedures (polymerase chain reaction) in the plasma pool of genomes from viruses that have been implicated in contaminations of blood derivatives in the past (parvovirus b19, hepatitis a virus). the association in the manufacturing process of different steps dedicated to purification of plasma proteins (partitioning), virus inactivation (solvent/detergent treatment, heat inactivation) or specific procedures allowing virus removal (nanofiltration) allows to reduce the viral risk very efficiently. the validation studies using scaled down systems and model viruses allow to evaluate the virus safety of any product quantitatively. the aim of these procedures is to guarantee the lack of infectivity due to any virus, either known or unknown. © 2008 elsevier masson sas. tous droits réservés. les contaminations massives par les virus des hépatites b et c (vhb et vhc), puis par le virus de l'immunodéficience (vih) des hémophiles recevant des facteurs de coagulation ainsi que celles par le vhc de patients recevant des immunoglobulines dans les années 1970-1980 [1] [2] [3] ont été des événements dramatiques qui ont conduit l'ensemble des professionnels, responsables de santé publique et d'agences de régulation, industriels, transfuseurs et virologues, à identifier et développer des mesures pertinentes et réalistes pour garantir pour le présent et l'avenir la sécurité virale des médicaments dérivés du sang (mds) et ainsi apporter les meilleurs gages de sécurité aux patients qui en dépendent [4, 5] . en parallèle, l'apparition de cas de maladie de creutzfeldt-jakob (mcj) chez des jeunes patients traités par l'hormone de croissance d'origine extractive hypophysaire et l'émergence de l'épizootie d'encéphalopathie spongiforme bovine (bse ou « maladie de la vache folle ») ont renforcé cette nécessité et conduit à adapter ces mesures à l'ensemble des médicaments d'origine biologique [5, 6] . les concepts de sécurité virale permettent de définir les éléments qui, avec le plus d'objectivité possible, vont contribuer à garantir la sécurité virale. en plus du but principal qui est la sécurité sanitaire individuelle et collective, cette démarche devrait permettre d'éviter la gestion dans l'urgence, souvent plus émotionnelle que rationnelle, de tout phénomène émergent d'origine virale. l'objectif de cette revue est de présenter les concepts et moyens mis en oeuvre pour garantir la sécurité virale des produits d'origine biologique. le terme produit biologique (biologicals en anglais) est utilisé afin de désigner tous les médicaments ayant une origine biologique [7] . il inclut donc : • les vaccins bactériens et viraux ; • les produits dérivés de bactéries, levures et cellules eucaryotes en culture (produits issus des biotechnologies et, tout particulièrement, les protéines recombinantes) ; • les produits dérivés des tissus et des humeurs d'origine humaine et animale comme les mds, les hormones, l'héparine, etc. il ne sera pas fait référence aux exigences réglementaires développées, par ailleurs, pour les mds [8] , mais uniquement aux aspects virologiques sur lesquels s'appuie la démarche générale. les concepts généraux seront développés en prenant comme exemple les mds et les virus conventionnels. nous aborderons ensuite brièvement les aspects spécifiques concernant les médicaments d'origine animale et les produits issus de cellules eucaryotes en culture. les aspects liés à la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles non conventionnels (atnc, prions) n'ont pas été inclus dans cette revue, mais peuvent être retrouvés par ailleurs [9, 10] . on peut cependant retenir que les mêmes concepts sont appliqués pour les prions, même si les spécificités techniques diffèrent du fait de la nature même des atnc. l'une des finalités de la sécurité virale des produits d'origine biologique est de garantir l'absence d'infectiosité liée à des virus connus mais également, par anticipation, de garantir l'absence d'infectiosité liée à des virus inconnus. il est désormais classique de dire que, pour cela, la sécurité virale des produits biologiques repose sur trois éléments : • la qualité de la matière première ; the key factors that contribute to viral safety of biologicals. tableau 1 prévalence des dons de sang dépistés par détection du génome viral (vih et vhc) en absence d'anticorps correspondants, france [18] et états-unis [17] . la prévalence des dons positifs en anticorps (ac vih pos, ac vhc pos) est présentée en parallèle pour les données françaises. [18] and usa [17] . • le procédé de fabrication qui doit inclure des étapes aptes à éliminer et/ou inactiver les virus, ainsi que la validation expérimentale de leur efficacité ; • les contrôles sur produit fini (fig. 1 ). il est bien évident que les données de pharmacovigilance contribuent indirectement à la sécurité virale des produits d'origine biologique en alertant sur des événements de fréquence anormale. c'est ainsi que l'absence d'événements iatrogènes d'origine virale liés à l'administration de l'albumine humaine plaide en faveur du peu de risques de ce produit. à l'opposé, les nombreuses contaminations des hémophiles par les vhb et vhc et par le vih avant 1985 [1, 2] , puis par le virus de l'hépatite a (vha) et le parvovirus b19 au cours des années 1990 [11] [12] [13] [14] ont montré combien les facteurs de coagulation pouvaient être à risque. l'exemple des mds nous permettra d'illustrer largement les trois éléments qui contribuent à la sécurité virale des produits d'origine biologique : qualité de la matière première, procédé de fabrication et validation de son efficacité et contrôles sur produit fini. les mds actuels sont dérivés du plasma. il est cependant évident que les critères évoqués ci-après s'appliqueraient aux dérivés cellulaires, comme l'hémoglobine, si de tels dérivés stables devaient être préparés. il est illusoire d'envisager que le sang puisse être dépourvu de virus. en effet, en dehors de certaines infections virales qui restent localisées au niveau de la porte d'entrée (cutanées, orl), la plupart des virus atteignent leur cible après une phase de virémie [13] . la découverte récente de virus a priori non pathogènes, dits orphelins, tels que le ttv, est même venue renforcer la notion de « flore virale normale » [15, 16] . ainsi, plus de 75 % des donneurs de sang asymp-tomatiques sont porteurs de ce virus au niveau sanguin [16] . il convient donc d'introduire une hiérarchisation des virus dans la définition de la qualité de la matière première, certains virus considérés majeurs du fait de leur pouvoir pathogène étant recherchés au niveau de chaque don chez les donneurs de sang (qu'il s'agisse de don de sang total ou de plasmaphérèse), d'autres étant recherchés au niveau des pools de plasmas avant que ces pools n'entrent dans la chaîne de fabrication des mds. [17, 18] . elles montrent l'apport faible du dépistage génomique viral (dgv) dans ces populations de donneurs de sang, sachant que le dgv n'apporte pas non plus de garantie absolue. en effet, quelques rares cas de transmission transfusionnelle du vih par des produits labiles ont été récemment rapportés. ils étaient dus à des donneurs chez lesquels la charge virale était trop faible pour que le virus soit détecté une fois dilué dans les mini-pools [19, 20] . tenant compte de ces réalités, les données épidémiologiques françaises estiment le risque résiduel de collecte d'un don de sang potentiellement infectieux non éliminé par sérologie et dépistage moléculaire à 0,32/10 6 dons pour le vih et 0,10/10 6 dons pour le vhc pour la période 2001-2003 [18] . ayant conscience de ce risque résiduel, la plupart des industriels du fractionnement avaient déjà introduit la pratique du dgv, il y a quelques années, soit spontanément, soit sous l'impulsion réglementaire, sur le pool destiné au fractionnement ou sur des mini-pools intermédiaires, tout particulièrement pour le vhc [8] . on peut donc retenir que le risque de contamination d'un pool de plasmas destiné au fractionnement est désormais excessivement faible pour ces trois virus majeurs, notamment vhc et vih. il peut être bon de rappeler que tout sujet potentiellement receveur de mds, ayant donc un recours fréquent ou massif aux soins, devrait être vacciné et ainsi protégé contre le vhb. sachant que le risque d'être confronté à un pool de plasma destiné au fractionnement malgré tout contaminé ne peut être nul, toutes ces mesures d'assurance de qualité de la matière première ont surtout pour finalité de réduire au maximum la charge virale potentiellement présente. ce sont ensuite les différentes étapes du procédé de fabrication qui permettront d'éliminer et/ou inactiver les virus résiduels. c'est dans cet esprit qu'il est également souhaitable que la présence de certains virus nus, donc résistants à certains procédés d'inactivation, soit recherchée dans les pools de plasmas destinés au fractionnement afin de limiter leur quantité. c'est le cas du parvovirus b19 et du vha qui, tous deux, ont été à l'origine de contaminations d'hémophiles par des facteurs de coagulation dans un passé récent [11] [12] [13] [14] . la faible fréquence de ces deux virus chez les donneurs de sang et les très rares conséquences sévères chez les sujets infectés font que le dépistage de ces deux virus sur chaque don n'est pas justifié. en revanche, ces deux virus, éventuellement présents dans un pool du fait de la collecte de sang ou de plasma chez un sujet virémique asymptomatique, peuvent se retrouver concentrés au niveau du cryoprécipité et ainsi contaminer un ou des lots de facteurs de coagulation. le dépistage des génomes viraux de ces deux virus par les techniques très sensibles d'amplification génique trouve donc ici toute sa place afin de réduire le plus possible la charge virale potentiellement présente dans les pools de plasmas. cette démarche est d'autant plus pertinente pour le parvovirus b19 dont l'intensité de la virémie est particulièrement impressionnante (jusqu'à 10 11 copies de génome viral par millilitre de plasma [21] ). un moyen complémentaire de contribuer à l'amélioration de la qualité de la matière première pour les virus vhb, vhc et vih est de pratiquer une quarantaine. cela est rendu possible du fait que, contrairement aux produits sanguins labiles, le plasma peut être congelé plusieurs mois avant d'être fractionné. ainsi, la libération d'un plasma peut être autorisée dès qu'un certain délai s'est écoulé après sa collecte, sans qu'aucune séroconversion n'ait été constatée chez le donneur. cette mesure a surtout présenté un intérêt par le passé pour sécuriser la « fenêtre sérologique », avant la mise en place des tests de détection des génomes viraux. cela était particulièrement pertinent chez les donneurs de plasmas rémunérés, certaines de ces populations présentant une incidence d'infections virales régulièrement supérieure à celle constatée chez les donneurs bénévoles non rémunérés. le respect de la qualité de l'entretien avec le donneur et de son examen clinique à la recherche des critères d'exclusion du don de sang est également un élément de garantie de qualité de la matière première plasmatique, même si son apport est difficilement quantifiable. ce que nous venons d'évoquer ne concerne bien évidemment que les virus majeurs ou connus : on ne peut trouver ou éliminer que ce que l'on connaît et que l'on cherche, dans les limites des connaissances et des techniques. le procédé de fabrication permettra, dans un second temps, d'éliminer ou inactiver les virions qui seraient passés au travers du crible pour les virus décrits ci-dessus et de garantir l'élimination et/ou l'inactivation de tout autre virus connu ou inconnu. le défi auquel les industriels du fractionnement ont à faire face est d'identifier, pour chaque produit d'origine plasmatique, les étapes nécessaires et suffisantes pour obtenir un principe actif de pureté satisfaisante, présentant une sécurité virale optimale, sans que ces étapes n'altèrent ses propriétés structurales et fonctionnelles afin de garantir son activité biologique. certains procédés d'inactivation virale drastiques (très hautes températures, ph extrêmes, formaldéhyde. . .) sont donc incompatibles avec le fractionnement plasmatique, car ils conduiraient inéluctablement à la dénaturation ou la perte de fonctionnalité du principe actif. un exemple de fractionnement des dérivés plasmatiques est présenté dans la fig. 2 . un certain nombre de principes généraux vont être évoqués dans les lignes suivantes. il faut garder à l'esprit que les virus sont regroupés en familles sur la base de propriétés structurales et génétiques communes. ces propriétés structurales sont extrêmement diverses, conférant aux virus des propriétés physicochimiques très différentes d'une famille à l'autre. ainsi, aucune étape ne permet pas d'obtenir un comportement identique pour tous les virus. c'est la combinaison de différentes étapes d'élimination et d'inactivation, efficaces à des niveaux divers sur l'ensemble des familles virales, qui permettra de caractériser un procédé robuste quant à la sécurité virale. ce sont des étapes de partition telles que précipitations, filtrations, chromatographies. . . au cours de ces étapes, les virus peuvent être soit séparés du principe actif, l'étape est alors contributive, soit être copurifiés avec lui. à titre d'exemple, les étapes de précipitation ont tendance à être contributives pour la sécurité virale lorsque le principe actif reste présent dans les surnageants, mais peu contributives lorsqu'il se situe au niveau du précipité. c'est ainsi que les facteurs de coagulation concentrés dans le cryoprécipité sont facilement contaminés par des virus alors que l'albumine, obtenue à partir des surnageants lors du fractionnement, est largement épargnée (fig. 2) . il est nécessaire également de tenir compte des conditions dans lesquelles ces étapes de partition sont réalisées. une précipitation à l'éthanol, surtout si la concentration et la durée de contact sont importantes, fera intervenir à la fois l'action anti-infectieuse de l'alcool et le phénomène de partition. les étapes de chromatographie sont régulièrement contributives pour éliminer les virus dès lors qu'ils ne sont pas élués avec le principe actif. cependant, ces étapes font intervenir d'autres risques. le premier est lié à la réutilisation des supports (gels) chromatographiques. en effet, certains virus peuvent s'adsorber et donc se concentrer sur certains de ces supports et il est alors indispensable de les désinfecter avant réutilisation. cela est en général réalisé par des traitements standardisés à la soude : c'est ce que l'on appelle la sanitisation des supports chromatographiques. parmi les gels de chromatographie susceptibles d'adsorber les virus, on peut citer les gels sensibilisés à l'héparine utilisés pour des chromatographies d'affinité, car de nombreux virus interagissent avec les héparane-sulfates [22] . le second de ces risques est l'introduction de virus adventices via des substances biologiques fixées sur les supports chromatographiques. c'est le cas de l'héparine, produit d'extraction animale (porcine) que nous venons d'évoquer, mais aussi des anticorps monoclonaux (pour la plupart d'origine murine) utilisés pour purifier certains principes actifs par chromatographie d'affinité. il faudra alors s'assurer que ces produits d'origine animale ne sont pas contaminés eux-mêmes par des virus provenant de l'espèce animale dont ils sont issus ou par des virus introduits accidentellement lors de la production du produit concerné (par exemple, virus bovins contaminant le sérum de veau utilisé pour la culture d'une lignée cellulaire productrice d'anticorps monoclonaux). ces étapes font intervenir des procédés physiques ou chimiques qui vont faire perdre leur pouvoir infectieux aux virus. les traitements par la chaleur, notamment la pasteurisation, sont inactivants. cependant, les différentes familles virales sont plus ou moins thermostables (tableau 2). on peut retenir que les virus enveloppés sont en général plus sensibles à la chaleur que les virus nus. cependant, certains virus enveloppés sont plus thermostables que d'autres ; c'est le cas des pestivirus qui montrent régulièrement des cinétiques d'inactivation plus lentes que les herpèsvirus ou les rétrovirus. il en est de même pour les virus nus : les parvovirus sont particulièrement thermorésistants, une infectiosité résiduelle bien que fortement réduite étant très régulièrement retrouvée dans les études de validation après chauffage de dix heures à 60 • c. le vha, bien qu'appartenant à la famille des picornaviridae, est inactivé par la chaleur plus lentement que les autres virus de cette famille. l'un des progrès majeurs de la sécurité virale des mds a été l'introduction des traitements solvant-détergent (s/d [23] contribué le plus à la sécurisation des médicaments d'origine biologique au cours des années récentes [24] . introduite il y a environ dix ans, elle consiste tout simplement en une filtration sur membranes de porosités extrêmement réduites. les seuils de filtration peuvent être, par exemple, de 15, 35 ou 75 nm. ainsi, toute particule de taille supérieure sera retenue et ainsi éliminée si le principe actif est lui-même présent dans le filtrat. là encore, un compromis doit être trouvé par le fabricant pour le choix de la porosité afin que le principe actif puisse être filtré sans perte de rendement et que le maximum de virus puissent être éliminés. en effet, certaines macromolécules actives volumineuses, de structure quaternaire complexe, sont susceptibles d'être également retenues par des filtres de 15 ou 35 nm. l'une des principales raisons de l'introduction de la nanofiltration dans les procédés de fabrication des médicaments d'origine biologique a été la nécessité d'améliorer la sécurité virale vis-à-vis de virus nus, insensibles par définition au traitement s/d et bien souvent relativement --voire très -thermorésistants, tels que les parvovirus [25, 26] . bien que contributive pour les virus nus, cette technologie est bien évidemment pertinente également pour les virus enveloppés qui, de plus, sont en général de taille supérieure à la plupart des virus nus. l'une des contraintes industrielles d'une étape de nanofiltration est la nécessité d'un contrôle de qualité visant, lors de la production, à s'assurer de l'intégrité des filtres. cela peut être réalisé par un contrôle pré-et postpassage du produit à filtrer, consistant par exemple en la filtration d'une suspension de particules inertes de type or colloïdal de taille connue et analyse du filtrat pour s'assurer du non-passage de ces particules au travers du filtre. la connaissance théorique du comportement de chaque étape vis-à-vis de telle ou telle famille virale permet d'estimer la capacité d'un procédé à éliminer ou inactiver les virus. il est cependant indispensable de démontrer que le procédé fonctionne comme attendu dans la réalité, c'està-dire dans le contexte des contraintes environnementales (physiques, chimiques. . .) du procédé industriel lui-même, et de le documenter le plus précisément possible. la validation a donc pour finalité de montrer à échelle réduite en laboratoire (par exemple, au 1/100 ou 1/1000), la fiabilité ou robustesse du procédé industriel pour éliminer ou inactiver les virus. pour cela, il faut reconstruire à l'échelle du laboratoire (scaled-down) plusieurs étapes du procédé industriel en respectant au plus près possible les conditions opératoires industrielles, en termes de température, ph, durée de traitement, concentration en protéines, concentrations en produits ajoutés, vitesse de filtration et pression au centimètre cube (pour les étapes de filtration), vitesse de montée en température (pour les étapes d'inactivation par la chaleur). . . le principe est donc de prélever un faible volume du produit en cours de production (produit intermédiaire), juste en amont de l'étape industrielle à valider, et de lui faire subir en laboratoire l'étape miniaturisée après l'avoir surchargé (spiking) avec une forte concentration connue de virus « modèle ». la détermination de la concentration du virus (titrage du pouvoir infectieux) dans le produit avant traitement et après traitement permet de calculer le facteur de réduction de l'infectiosité lié à l'étape ( fig. 3) . l'objectif des études de validation virale est de fournir des éléments tangibles, concrets, démontrant que telle ou telle étape permet effectivement d'éliminer ou d'inactiver tel ou tel type de virus, susceptible de contaminer spécifiquement la matière première (par exemple, vih, vhc ou parvovirus b19 pour le plasma) ou représentatif de familles non encore impliquées dans des contaminations liées aux produits sanguins. en d'autres termes, les virus utilisés pour les validations doivent être choisis afin de représenter à la fois les virus qui sont des contaminants majeurs du plasma mais également des virus ayant un spectre de caractéristiques physicochimiques le plus large possible afin de tester la capacité du procédé à éliminer ou inactiver les virus en général (tableau 2). le titrage des virus qui reste la référence est le titrage in vitro sur cultures cellulaires. la procédure ne peut donc être appliquée qu'à des virus qui sont aisément cultivables et quantifiables en culture cellulaire. la quantification du titre infectieux est réalisée selon les standards de la virologie classique à savoir, en fonction des propriétés cytopathiques (présence ou absence d'un effet cytolytique) et des outils disponibles pour la visualisation de chaque virus : quantification des plages de lyse, quantification des plaques en milieu gélifié, immunofluorescence, dosage d'antigènes viraux dans les surnageants de culture. . . [27] . [28, 29] . les isolats primaires de vih sont, quant à eux, difficilement adaptables à la culture sur lignées cellulaires t et ne fournissent que des titres modestes lorsqu'ils sont amplifiés in vitro sur cellules mononucléées primaires du sang périphérique qui sont pourtant les cellules cibles in vivo. afin de répondre à la nécessaire documentation de l'efficacité d'un procédé vis-à-vis de virus ayant des propriétés physicochimiques très différentes, il est nécessaire de compléter les études de validation avec des virus représentatifs de familles autres que celles incluant les virus majeurs évoqués ci-dessus. ainsi, un virus facilement cultivable de la famille des herpesviridae, virus enveloppé à adn, est généralement utilisé (tableau 2). il peut s'agir d'un virus humain, par exemple herpes simplex virus (hsv) ou d'un virus animal, par exemple le virus de la pseudorage ou virus aujeszky (prv). il est également habituel d'avoir recours à des virus modèles animaux lorsque l'on veut étudier l'efficacité d'une étape sur un produit intermédiaire riche en immunoglobulines. en effet, bon nombre de virus humains, herpes simplex type 1, poliovirus et vha par exemple, sont neutralisés dès la surcharge par les anticorps neutralisants présents dans le pool de plasma d'origine du fait de la très forte prévalence de ces anticorps dans la population des donneurs de sang. le virus prv est alors très utile comme modèle de gros virus enveloppé à adn et le virus de theiler (emcv) comme modèle de petit virus à arn. nous avons vu, dans la fig. 3 , le principe du calcul des facteurs de réduction. il consiste, pour un virus donné et pour une étape donnée, à calculer la différence existant entre le nombre absolu de particules infectieuses présentes dans le produit intermédiaire surchargé avant l'étape à analyser (n0) et le nombre absolu de particules infectieuses présentes dans la fraction contenant le principe actif après l'étape (nf). il est habituel et plus simple d'exprimer le facteur de réduction r en log 10 ; ainsi r = log 10 (n0/nf). les facteurs de réduction inférieurs à 1 ne sont jamais pris en considération, car considérés comme non significatifs. à l'opposé, on considère habituellement qu'une étape présentant un facteur de réduction supérieur à 4, soit capable de diminuer le titre infectieux d'un facteur 10 000, est très contributive. les étapes de partition fournissent habituellement des facteurs de réduction compris entre 1 et plusieurs log 10 . les étapes d'inactivation lorsque réellement efficaces fournissent des facteurs de réduction par défaut, car le virus, étant complètement inactivé, ne peut être détecté après l'étape en question. ainsi, le facteur de réduction ne peut être supérieur au titre initial dans le produit intermédiaire surchargé. le facteur de réduction est alors supérieur ou égal à une valeur x. cette valeur x sera d'autant plus importante que le titre initial de virus est plus élevé. cette limite doit toujours être présente à l'esprit. en effet, si on considère les validations de traitements s/d sur le vih dont les titres initiaux de stock viral sont rarement supérieurs à 10 5 − 10 6 tcid 50 , il ne peut être constaté des facteurs de réduction supérieurs à 4-5 log 10 alors que tous les virions sont inactivés. or il est fort probable dans l'absolu que, si des titres initiaux de 10 10 -10 12 tcid 50 pouvaient être obtenus, tous les virions présents seraient très rapidement tous inactivés de la même manière et que des facteurs de réduction supérieurs ou égaux à 10 log 10 seraient alors rapportés. cet exemple illustre la circonspection avec laquelle les résultats des validations virales doivent être analysés. il est effectivement habituel de cumuler les facteurs de réduction des différentes étapes pour illustrer l'efficacité d'un procédé d'obtention d'un médicament d'origine biologique. le total obtenu ne peut être qu'indicatif du niveau de sécurité vis-à-vis de familles virales différentes et ne doit pas être utilisé en tant que tel sans analyse plus approfondie. il en résulterait une « course aux logs », argument de marketing fallacieux et non pertinent. de la même manière, ce cumul de facteurs de réduction a été utilisé pour des estimations de risque (risk assessment) de voir un flacon de mds contenir encore une unité infectieuse, si la matière première devait être contaminée malgré le respect de toutes les mesures de dépistage. cette estimation du risque est interprétable si aucune étape n'inactive réellement les virus, mais ne peut être réalisée dès lors que des étapes parfaitement inactivantes sont intégrées dans le procédé de fabrication. il est régulièrement utile, voire indispensable, de documenter plus précisément la validation de certaines étapes afin de mieux cerner leur robustesse. cette notion concerne les étapes de partition pour lesquelles il est intéressant de suivre le devenir des virus qui seront en partie dans le produit collecté et, en partie, dans le produit éliminé (par exemple, précipité et culot lors d'une précipitation). la somme des charges virales trouvées dans ces deux fractions doit être proche de la charge virale initiale, dans le produit intermédiaire surchargé. l'avantage de cette documentation est qu'elle contribue à la compréhension de la réduction de la charge virale et qu'elle permet de s'assurer qu'il n'y a pas accumulation de particules infectieuses sur des supports utilisés lors de l'étape. l'analyse fine de la cinétique permet de mieux cerner la robustesse d'une étape d'inactivation en ce sens qu'une inactivation très rapide permet d'être confiant quant à l'efficacité du procédé alors qu'une inactivation lente fait craindre une marge de sécurité plus modeste. il est également intéressant d'analyser cette même cinétique dans des conditions suboptimales afin de documenter, là également, la marge de sécurité apportée par l'étape d'inactivation. ainsi, pour une étape de pasteurisation de dix heures à 60 plus ou moins 2 • c, la cinétique pourra être analysée à 60 • c (conditions optimales) mais également à une température légèrement inférieure à la borne minimale (58 • c ; conditions suboptimales) afin d'analyser quelles pourraient être les conséquences d'une éventuelle dérive accidentelle du procédé industriel. cela est nécessaire pour des procédés d'inactivation chimique, telle que le traitement s/d. il est intéressant d'identifier la concentration minimale efficace de l'agent inactivant ainsi que l'absence de modification de l'inactivation en présence de caractéristiques anormales du produit intermédiaire traité (concentration en protéines, concentration en lipides. . ., au-delà des normes décrites dans le procédé de fabrication) afin, là encore, de s'assurer de la robustesse du procédé choisi. n'est pas le cas pour d'autres médicaments d'origine biologique lorsque le screening de la matière première n'est pas réalisable ou que le procédé de fabrication semble faible pour éliminer ou inactiver certaines familles virales. cette situation est notamment rencontrée pour des médicaments d'origine animale, bovine ou porcine par exemple, pour lesquels il n'y a pas de virus à rechercher spécifiquement au stade de la matière première (absence de screening, comme ce peut être le cas chez les donneurs de sang). c'est ce que nous décrirons brièvement dans les lignes suivantes. les produits biologiques d'origine humaine retiennent une attention toute particulière sur le plan de la sécurité virale du fait de l'absence de barrière d'espèce. en effet, un virus humain est déjà adapté à son hôte, et une éventuelle transmission iatrogène se traduira immédiatement par l'expression clinique de la maladie, de manière similaire à l'infection naturelle. bien que la barrière d'espèce soit régulièrement évoquée pour les virus animaux, les produits d'origine animale nécessitent cependant la même attention pour deux raisons principales. la première est que bon nombre d'infections virales humaines résultent de l'émergence d'un agent zoonotique via une transmission interespèces suivie d'adaptation à l'espèce humaine. les épidémies récentes liées à des virus animaux hautement pathogènes pour l'homme, tels que le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (sras-cov), le virus nipah, le virus west-nile, ou les virus influenza aviaires, ont illustré ce phénomène de manière spectaculaire ces dernières années [30] [31] [32] [33] [34] . la seconde est que l'utilisation de médicaments d'origine animale, notamment ceux administrés par voie parentérale, peut fournir de nouvelles possibilités de diffusion à des virus incapables d'infecter l'homme dans des conditions naturelles. de nombreuses spécialités renferment des principes actifs ou des excipients d'origine animale [35] . on peut citer, à titre d'exemple, l'héparine et ses dérivés, des enzymes telles que la trypsine, la pepsine, la catalase, le lysozyme. . . il est en général peu envisageable d'effectuer un screening spécifique de virus animaux sur la matière première. à titre d'exemple, l'héparine est issue de muqueuse intestinale de porcs. plusieurs tonnes de muqueuse intestinale porcine constituent le point de départ de l'extraction. il est cependant exigé que les animaux soient jugés sains après examen vétérinaire et certifiés aptes à la consommation humaine. c'est donc sur le procédé de fabrication que reposera en très grande partie la sécurité virale. ce procédé devra intégrer des étapes aptes à éliminer les virus et des étapes aptes à les inactiver. la validation à échelle réduite de plusieurs de ces étapes à l'aide de modèles viraux pertinents permettra alors d'évaluer le niveau de sécurité du produit biologique. il est néanmoins possible de concevoir des dérogations à ce principe de validation expérimentale dans les deux situations suivantes : • lorsque le procédé inclut des étapes inactivantes très puissantes, telles que l'autoclavage, des traitements à ph très élevés ou très faibles à forte température pendant plusieurs heures ; • lorsque le médicament est administré par voie orale non gastroprotégée et que la matière première brute est utilisée comme aliment chez l'homme et provient d'animaux salubres pour la consommation humaine [35] . la recherche de virus animal dans le produit fini concentré (ou dans un produit intermédiaire) avant mise en forme pharmaceutique, effectuée sur cellules animales (de la même espèce que celle dont est issue la matière première) et sur cellules humaines (espèce receveuse du médicament), permet de documenter, voire d'estimer, le risque viral résiduel. cependant, ces contrôles ont des limites liées essentiellement à la capacité de réplication des virus dans les cellules cibles utilisées, des moyens utilisés pour les détecter et de la représentativité de l'échantillonnage utilisé pour les contrôles. les médicaments issus des biotechnologies constituent des classes thérapeutiques en forte expansion. il s'agit notamment et sans exhaustivité de cytokines, de facteurs de croissance et d'anticorps monoclonaux. il est considéré que les médicaments biologiques produits par des bactéries ou des levures ne présentent pas de risque de transmission de virus animaux, dès lors que les milieux de culture sont synthétiques et/ou autoclavés et qu'aucun produit d'origine animale n'est introduit au cours de la fabrication. en revanche, les produits issus de cellules eucaryotes, tout particulièrement de cellules de mammifères, présentent un risque viral pour l'homme. en effet, du stade de la recherche-développement au stade de l'industrialisation, les cellules productrices ont subi de nombreux « passages » et ont été cultivées pendant de nombreux mois en présence de suppléments de milieux de culture (sérum de veau, trypsine, facteurs de croissance. . .) susceptibles d'introduire des virus adventices. les cellules productrices sont à risque d'amplifier ces virus adventices qui peuvent alors copurifier avec le principe actif. comme pour les autres produits biologiques, la sécurité virale des médicaments issus de cellules eucaryotes en culture repose sur la qualité de la matière première, le procédé de fabrication et sa validation et, éventuellement, le contrôle du produit fini. cependant, la spécificité de ces produits en termes de sécurité virale est liée à l'originalité de la matière première. la sécurité virale de la matière première est documentée par la recherche de virus sur les différentes banques cellulaires du clone d'intérêt (banque mère --master cell bank ; banque de travail --working cell bank ; cellules postproduction --end of production cells) et sur le produit de récolte. les virus recherchés doivent être les virus de l'espèce dont dérive le clone cellulaire (par exemple, cellules de hamster) et les virus des espèces animales dont dérivent les suppléments utilisés pour la culture (virus porcins pour la trypsine, virus bovins pour le sérum de veau). sachant que la totalité des lignées cellulaires de mammifères utilisées contiennent des virus endogènes dont le pouvoir pathogène pour l'homme est insuffisamment documenté, le procédé de fabrication du principe actif contenu dans le produit de récolte doit inclure des étapes aptes à éliminer et inactiver les virus et doit être validé à échelle réduite de manière similaire à ce que nous avons vu pour les mds et les produits d'origine animale. le contrôle sur produit fini n'a que peu ou pas d'intérêt si les garanties apportées par les deux éléments d'amont sont suffisantes. l'ensemble des démarches mises en place pour garantir la sécurité virale des médicaments dérivés du sang permet désormais de garantir une excellente sécurité vis-à-vis de virus humains majeurs, responsables des drames survenus il y a quelques années (vih, vhc). de plus, la mise en place de procédures de qualification de la matière première et de procédés génériques d'élimination et/ou d'inactivation efficaces (traitement s/d, traitements par la chaleur, nanofiltration) permet de garantir l'absence d'infectiosité liée à des virus inconnus ou non recherchés, que l'origine soit humaine, animale ou biotechnologique. immunoglobulin g antibodies to lymphadenopathy-associated virus in differently treated french and belgian hemophiliacs hatzakis a. prevalence and changes in hepatitis c virus genotypes among multitransfused persons with hemophilia. the multicenter hemophilia cohort study clinical outcomes after hepatitis c infection from contaminated anti-d immune globulin la sécurité virale des produits biologiques : aspects historiques et conceptuels la sécurité virale : un concept d'actualité, en perpétuelle évolution «fiendly fire» in medicine: hormones, homografts, and creutzfeldt-jakob disease biologicals: an attempt at classification an its implication for the viral safety of products aspects réglementaires de la sécurité virale des médicaments dérivés du sang. réglementation française et européenne encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles et sécurité des produits sanguins évaluation de l'efficacité des procédés de purification des protéines plasmatiques à éliminer les agents transmissibles non conventionnels a new cluster of hepatitis a infection in hemophiliacs traced to a contaminated plasma pool an outbreak of hepatitis a among irish haemophiliacs transmission of parvovirus b19 by coagulation factor concentrates exposed to 100 • c heat after lyophilization parvovirus b19 transmission by heat-treated clotting factor concentrates a novel dna virus (ttv) associated with elevated transaminase levels in post-transfusion hepatitis of unknown etiology les circovirus humains detection of hiv-1 and hcv infections among antibody-negative blood donors by nucleic acid-amplification testing trends in risk of transfusion-transmitted viral infections (hiv, hcv, hbv) in france between 1992 and 2003, and impact of nucleic acid testing (nat) first report of human immunodeficiency virus transmission via an rna-screened blood donation failure and success of hiv tests for the prevention of hiv transmission by blood and tissue donations large-scale screening for human parvovirus b19 dna by pcr: application to the quality control of plasma for fractionation heparan sulfate: anchor for viral intruders ? viral safety of solvent detergent treated blood products nanofiltration of plasma-derived biopharmaceutical products removal of neutralized model parvoviruses and enteroviruses in human igg solutions by nanofiltration in vitro study of a triple-secured von willebrand factor concentrate quantification des virus hepatitis a virus and blood products: virus validation studies replication of subgenomic hepatitis a virus rnas expressing firefly luciferase is enhanced by mutations associated with adaptation of virus to growth in cultured cells coronavirus as a possible cause of servere acute respiratory syndrome nipah virus: a recently emergent deadly paramyxovirus isolation of west nile virus from mosquitoes, crows, and a cooper's hawk in connecticut re-emergence of fatal human influenza a subtype h5n1 disease émergence et franchissement de barrière d'espèces : effet papillon risques virologiques associés aux matières premières extraites de tissus animaux utilisées dans la fabrication des médicaments cette synthèse n'aurait pas pu être écrite sans les nombreuses réunions et discussions au sein du groupe sécurité virale de l'afssaps ; les remerciements s'adressent donc à l'ensemble des membres de ce groupe, passés et présents. key: cord-252723-6vhboboq authors: douat, étienne title: handicapés et confinés en résidence universitaire : des étudiants oubliés, à l’épreuve de « la continuité pédagogique » date: 2020-06-25 journal: alter doi: 10.1016/j.alter.2020.06.006 sha: doc_id: 252723 cord_uid: 6vhboboq the health crisis due to the outbreak of coronavirus since the beginning of 2020 has strongly exposed the effect of decades of public service cuts in france, especially in the fields of education or health. although the french president has recently declared that the living conditions of people with disabilities were a “national priority”, this issue has not been addressed by public authorities while managing the current crisis. this article analyses and helps to understand the situation of young people with disabilities living in student residences in lockdown for about two months, an issue that has been overlooked. the case study is based on a series of interviews with joseph, a blind master's student, and some of his relatives. it looks back on joseph's experience and academic career, his living conditions in lockdown, his difficulties in coping with distance learning, as well as the resources and support he gets to be able to live and get through. la crise sanitaire liée à la propagation de l'épidémie mondiale de coronavirus au début de l'année 2020 a révélé avec force les effets de la dégradation des services publics à l'oeuvre en france depuis plusieurs décennies, notamment dans le domaine de l'éducation ou de la santé. la situation des populations handicapées pourtant récemment présentée comme une « priorité nationale » par le président de la république franç aise a été oubliée par les pouvoirs publics dans la « gestion » de cette crise. l'objectif de l'article est de contribuer à saisir la situation particulièrement invisibilisée des jeunes handicapés confinés en résidence universitaire pendant près de deux mois. à partir d'une série d'entretiens avec joseph, un étudiant aveugle en master, et quelques-uns de ses proches, cette étude de cas revient sur le parcours de cet étudiant, ses conditions d'existence à l'heure du confinement, ses difficultés pour faire face à l'impératif de « continuité pédagogique », mais aussi les ressources et le soutien dont il bénéficie pour survivre et « s'en sortir » malgré tout. © 2020 association alter. publié par elsevier masson sas. tous droits réservés. la crise sanitaire inédite que nous traversons depuis cette fin d'hiver 2020, et son mode de prise en charge par les équipes dirigeantes en place, a révélé au grand jour et souvent décuplé -dans un laps de temps très court -les effets de la lente dégradation des services publics qui s'opère depuis plusieurs décennies, dans le domaine de la santé ou dans celui de l'éducation mais aussi dans le secteur privé s'agissant des lieux de ravitaillement par exemple. bien que particulièrement mobilisés depuis des années pour déplorer cet affaiblissement de nos services et cette progressive régression de notre système de protection sociale, de nombreux personnels du secteur public ignorés ou parfois méprisés il y a encore quelque mois par le pouvoir politique sont devenus des héros du quotidien, salués pour leur détermination et leur dévouement, applaudis s'agissant de celles et ceux qui sont « au front », dans les hôpitaux et les services de réanimation, remerciés publiquement pour leur mobilisation s'agissant par exemple du personnel enseignant. de manière pertinente, certains analystes ont noté que cette page de notre histoire permettait de montrer à quel point nombre de métiers traditionnellement oubliés ou peu considérés, parfois invisibles et globalement mal payés, s'avéraient être les plus utiles aujourd'hui pour faire face à cette crise, en atténuer les effets les plus délétères ou se battre pour la survie des plus fragilisés. mais pour remarquable qu'il soit, compte tenu des contraintes liées au confinement, ce travail pour documenter et analyser des situations passablement ignorées jusqu'alors a ses angles morts. on n'en finirait pas de dresser la liste de celles et ceux qui dans les banlieues défavorisées ont joué un rôle décisif dans l'organisation des solidarités quotidiennes, d'agents publics surmobilisés dans l'enseignement tels que les conseillers principaux d'éducation, presque systématiquement oubliés dans tous les discours publics, ou encore de situations de grandes souffrances parmi les personnes âgées ou les mères isolées. dans cette liste, les personnes handicapées figurent assurément en bonne place. elles sont pourtant des millions en france à être reconnues comme telles, et, en dépit du bilan très contrasté de l'action publique en « faveur » de ces populations, on ne peut nier qu'elles sont devenues davantage « dignes d'intérêt » sur la scène politico-médiatique, si l'on songe par exemple aux centaines d'articles ou de discours publics consacrés à l'accessibilité de l'école, des lieux de travail ou des espaces publics ou encore à l'appel lancé par le président de la république franç aise emmanuel macron le 11 février 2020 en conclusion de la conférence nationale pour le handicap : « ce que je voudrais lancer aujourd'hui, c'est véritablement un appel à la mobilisation nationale ». c'est donc de prime abord un paradoxe que l'on constate quelques semaines plus tard avec l'oubli ou presque de la situation de ces millions de personnes mais aussi de leurs proches « aidants » en pleine crise sanitaire, et alors que de manière inédite, le pays comme la moitié de la planète est soumis au confinement. à moins, mais ce n'est qu'une hypothèse, que se révèle ou se confirme aujourd'hui une dimension d'affichage et de communication qui aurait structuré une part de l'action publique et du discours officiel ces dernières années par rapport au handicap ? à moins que ce qui constituait encore récemment l'une des grandes priorités de la nation selon le chef de l'état franç ais ait été aussi discrètement que brutalement (pour les premiers concernés) rétrogradée au rang des causes secondaires qui peuvent désormais attendre un peu ? le recul, le recoupement des témoignages et l'évolution des politiques publiques en matière de handicap à moyen terme permettront probablement de formuler des éléments de réponse à ce type de questions. pour l'heure, c'est la formule de spinoza reprise par pierre bourdieu dans son avant-propos de la misère du monde (1993) qui inspire davantage ce texte : « ne pas déplorer, ne pas rire, ne pas détester, mais comprendre » (ne pas rire aujourd'hui étant ce qui s'impose avec le plus d'évidence). conç u à l'heure du confinement et de l'état d'urgence avec quelques-unes des armes de la sociologie et les « moyens du bord », l'enjeu de ce petit texte est donc de tenter de comprendre, ou de contribuer à saisir une partie de ce qui a été largement invisibilisée en ce printemps 2020 : les effets que peuvent produire cette crise sur les personnes handicapées et ce que cette séquence inédite permet de révéler s'agissant des conditions ordinaires d'existence et des formes de prise en charge institutionnelle de ces populations. relevant davantage de l'essai ethnographique que d'un compte rendu d'enquête académique réalisé au long cours auprès d'un large échantillon, ce document s'appuie sur une série d'entretiens réalisés par téléphone entre le 23 mars et le 13 mai 2020 auprès d'une fraction très particulière de la population handicapée : quelques étudiants non voyants confinés durant deux mois dans leur résidence universitaire, sur le campus d'une ville moyenne de la région nouvelle-aquitaine, en france, et soumis au mot d'ordre de la « continuité pédagogique ». l'article assume un angle étroit en centrant sa cohérence sur l'étude particulière d'un cas, celui de joseph, avec lequel le plus grand nombre d'entretiens ont pu être menés durant la période du confinement 1 . mais parce qu'on ne peut comprendre la situation de cet étudiant sans reconstruire les relations d'interdépendance dans lesquelles il est pris, cet article relève davantage du portrait de configuration au sens de bernard lahire (1995) que de l'extrait biographique d'un individu. et la prise en compte de ce réseau (avec lequel nous avons pu directement échanger ou qui parfois nous a été présenté au cours des récits recueillis) montre que si joseph noue de manière relativement singulière toute une série de dimensions qui structurent sa socialisation et son quotidien à l'heure du covid 19, celles-ci se retrouvent largement, suivant des combinaisons variables, au sein de son groupe de pairs dont il partage pour une large part les conditions d'existence et les expériences. joseph est né en côte d'ivoire et a aujourd'hui 28 ans. son père était gendarme, aujourd'hui retraité, sa mère « sans profession » 3 . aveugle de naissance, il a fait l'essentiel de sa scolarité en institut spécialisé et maîtrise parfaitement le braille qu'il apprend dès le cp. souhaitant poursuivre ses études de psychologie en france (où une partie de sa famille est déjà installée) il candidate, « porté par l'enthousiasme » dans différentes universités, prioritairement celles dont les loyers sont réputés les plus abordables. joseph n'a pas de plan précis et ignore largement les ressources dont il pourra bénéficier s'il est admis en france (il ne sait rien du système d'allocation par exemple). son dossier est accepté via « campus 1 en france, la mesure sanitaire dite de « confinement » de la population a duré 55 jours, du 17 mars au 11 mai 2020 et s'est traduite par un ensemble de restrictions de contacts humains et de déplacements ayant pour objectif de freiner la propagation du covid 19. une attestation écrite, sur l'honneur, était nécessaire pour toute sortie considérée comme indispensable, dont la liste était prédéfinie par les autorités. il faudra compter plus de deux semaines après l'annonce de ces nouvelles règles pour que le gouvernement précise que « l'attestation dérogatoire » n'est plus obligatoire pour les personnes aveugles et malvoyantes, à condition qu'elles portent sur elles la carte justifiant de leur handicap. les accompagnateurs de ces personnes dans leurs sorties devront cependant présenter leurs propres attestations » (suivant les termes repris par le site https://www.informations.handicap.fr/, consulté le 25 mai 2020). 2 centre régional des oeuvres universitaires et scolaires. 3 toutes les formules apparaissant ainsi entre guillemets et en italique sont des extraits d'entretiens réalisés avec joseph ou avec ses proches interrogés. france » dans une université moyenne en nouvelle-aquitaine où il obtient rapidement un logement en résidence crous en 2017. il est aujourd'hui en première année de m2 en psychologie (puisqu'il prépare ce diplôme en deux ans, à l'instar de son m1), avec une spécialité ergonomie. parvenu à un tel niveau d'études supérieures dans un contexte où cela reste particulièrement difficile et incertain pour les populations handicapées (ebersold, plaisance, & zander, 2016) , joseph fait partie du groupe minoritaire des jeunes handicapés les plus diplômés ayant « réussi » leur parcours scolaire. puisque l'on sait que si les effectifs des étudiants en situation de handicap recensés dans le supérieur ont été multipliés par quatre depuis une quinzaine d'années, il faut aussi rappeler qu'ils demeurent encore largement sous-diplômés par rapport aux populations non handicapées (cf. notamment, verétout, 2015) et très peu à accéder à un master ou à un doctorat. mais pour joseph, ce qui se présente a priori comme une réussite ne peut pas faire oublier le cumul des difficultés auxquelles il a dû faire face depuis son inscription dans l'enseignement supérieur franç ais. s'agissant du logement d'abord, il doit se contenter d'une chambre universitaire de 11 m 2 avec une cuisine et des sanitaires collectifs. si elles peuvent générer « une bonne ambiance » et d'éventuels liens d'entraide, de telles conditions peuvent aussi largement contrarier l'effort de concentration que réclament les études et l'aspiration à bénéficier d'un « espace à soi ». la seconde chambre que lui accorde l'année suivante le crous et dans laquelle il vit encore aujourd'hui est plus grande (19 m 2 avec une salle de bain et une cuisine privatives). si les conditions sont meilleures, un certain nombre de problèmes se révèlent ou persistent dans ce nouvel ordre domestique. comment faire sa lessive, ne pas mélanger les couleurs dans la machine à laver : « quel est cet étudiant qui arriverait avec des vêtements tout à fait déteints en amphi ? ! » plaisante joseph. comment assurer un minimum l'entretien des lieux ? comment cuisiner avec une plaque à induction sans relief et dépourvue de repères tactiles ? autant d'obstacles et de problèmes chronophages à affronter qui dispersent et contrarient l'emploi du temps régulier auquel il faut pourtant se soumettre pour parvenir à répondre aux exigences universitaires : « (. . .) alors là j'ai dû me débrouiller » dit joseph pour résumer cette séquence d'installation, qui a ensuite réussi à obtenir l'aide d'une association locale qui propose son soutien -notamment logistique -pour « régler » les problèmes du quotidien des personnes « présentant un handicap lié à une déficience auditive ou visuelle ». pour les déplacements (faire ses courses, se rendre dans une administration, aller en cours ou au restaurant universitaire), c'est une autre association, handisup, hébergée par l'université qui assure l'essentiel de l'aide dont joseph a besoin. mais une telle aide doit être anticipée, programmée, confirmée. c'est un travail qui prend du temps, au détriment des loisirs et des études. et quand tout ne se passe pas comme prévu (un changement d'emploi du temps, un malentendu quelconque, etc.), c'est encore « la débrouille » qui l'emporte à nouveau : « mais les gens de l'association sont généralement très ponctuels, et si j'ai un problème, les gens de la promo me guident volontiers ». sur le front des apprentissages, dimension cardinale dans le parcours d'un étudiant, mais en réalité indissociable des autres dimensions plus matérielles déjà évoquées, les difficultés sont également nombreuses. il existe dans l'université de joseph un pôle handicap, comme dans la plupart des universités franç aises depuis la loi de 2005, qui conç oit et coordonne les aménagements d'études et d'examens pour « compenser le handicap ». ainsi, joseph bénéficie-il bien d'un « preneur de notes » ou d'une mise à disposition de certains outils informatiques. mais, particulièrement dans le cadre du master dans lequel il est désormais inscrit, avec l'élévation des exigences qui caractérise un tel niveau par rapport à la licence, cette aide révèle alors toute son insuffisance. les notes prises par les jeunes bénévoles ou en « service civique » dédiés à cette tâche sont souvent très succinctes et arrivent tardivement, plusieurs jours après les cours auxquels elles se rapportent. . . « et elles n'arrivent parfois jamais » souligne joseph. faute de temps et d'un personnel suffisant et bien formé, ces notes sont souvent envoyées sous un format incompatible avec une lecture via la « plage braille ». or c'est bien sous cette forme, en braille, et non à l'oral à travers la seule synthèse vocale, que nombre d'exercices et un travail d'étude approfondi qui consiste à manipuler, à décortiquer ou à analyser les textes devienent vraiment possible. et par ailleurs, joseph le regrette, ces équipes trop réduites du pôle handicap (« qui font ce qu'elles peuvent ») un peu dépassées et plutôt mal payées peuvent régulièrement changer : « et alors à chaque fois, c'est de l'expérience qui s'envole, c'est des relations à reconstruire, c'est une perte de repères ». pris dans un système universitaire où il ne s'agit pas seulement d'apprendre, mais d'apprendre selon des temps impartis relativement courts, joseph ne peut suivre le rythme, enchaîner les exercices et les entraînements, avec les mêmes supports et les mêmes armes que ses « camarades de promo ». bien qu'aidé au nom de « l'égalité des chances » par toute une série de dispositifs, joseph ne peut que « perdre des points » dans « la course » qu'on lui propose : « dans sa situation, ce n'est vraiment pas facile pour lui » reconnaît l'une de ses enseignantes interviewées. pour les cours d'anglais, très importants en psychologie, s'agissant aussi des nombreux schémas ou tableaux qui prennent de plus en plus de place dans les cours, l'aide et la « compensation » se révèlent sinon impossibles du moins très complexes et finalement toujours insatisfaisantes. la synthèse vocale telle qu'elle est configurée ne prend pas en charge les textes en anglais. et ces nombreux graphiques ou supports visuels -pour faire l'objet d'une appropriation aisée et réussie par joseph -nécessiteraient un travail de préparation individualisée, d'explicitation, d'adaptation, de transcription, etc. que la plupart des enseignants ne savent pas faire ou ne peuvent pas faire 4 . alors pour ne pas « décrocher » joseph doit surtout compter sur la bonne volonté d'un camarade de promo qui peut tenter de mettre en mots les éléments visuels décisifs d'un cours exclusivement conç u pour les voyants, ou de l'aide de copains hors promo (parfois handicapés eux aussi), le week-end et lors des vacances, pour tenter de « débrouiller » ou de régler tel ou tel problème d'accès à un cours, resté sans solution dans le cadre universitaire, au sein de la promo ou avec les enseignants. quant à l'environnement numérique de travail (ent) qui s'est imposé ces dernières années comme l'interface incontournable entre enseignants, administration et étudiants, supposé faciliter les échanges et permettre de partager rapidement des supports pédagogiques ou des informations, il n'est tout simplement pas accessible pour les étudiants non voyants : « nous tous les aveugles du campus, personne ne va sur l'ent en autonomie ! alors qu'on pourrait y arriver ! sur certains médias, c'est très facile, je vais, admettons sur l'application de rfi, je clique, j'ai rfi direct, quand je clique sur une émission, je clique en fonction du sujet qui m'intéresse et c'est bon ». c'est à travers ces derniers exemples que l'on peut saisir la naïveté des partisans de la dématérialisation ou du « tout numérique » dans un contexte général d'accélération et de réduction du personnel dans le monde de l'éducation. tous ces nouveaux outils par ailleurs souvent présentés comme une solution pour les populations handicapées ou les « décrocheurs » peuvent produire en réalité des effets paradoxaux et constituent un « pharmakon » pour reprendre la formule du philosophe bernard stiegler, c'est-à-dire assurément un possible « remède » mais aussi potentiellement un « poison », ou du moins un problème de plus à affronter, notamment pour certaines populations handicapées. la synthèse vocale est très utile pour certaines activités (la lecture de textes simples, la consultation des mails, etc.), mais elle empoisonne ou restreint aussi à certains égards le travail d'apprentissage des étudiants aveugles et ne peut nullement remplacer la lecture en braille qui demeure l'outil le plus pertinent pour réaliser certains exercices (en statistique ou en anglais par exemple), qui permet une meilleure incorporation des savoirs, la réalisation réussie d'exposés. d'une manière générale, les outils numériques peuvent constituer des atouts, que joseph et les autres étudiants interrogés reconnaissent volontiers comme tels. mais sans une formation régulière et pointue pour en faire un usage optimal, sans une aide humaine régulière de proximité, un accompagnement physique pour les utiliser, un personnel suffisamment connaisseur des problèmes concrets des étudiants handicapés pour configurer de manière pertinente le matériel informatique (et pas seulement le « mettre à disposition ») ou enfin lorsqu'ils tendent simplement à remplacer le braille, nombre de ces nouveaux outils se présentent parfois comme de nouveaux obstacles et tendent finalement à déposséder ces étudiants aveugles d'une bonne part des savoirs, ralentissent et « coincent » parfois le processus d'apprentissage dans lequel ils sont engagés. enfin, et ce n'est pas rien dans cette liste non exhaustive des multiples difficultés que doit affronter joseph : « trouver un stage ». arrivé en master, cette séquence d'apprentissage devient centrale et c'est d'abord à l'étudiant de faire montre d'« autonomie » -suivant l'un des grands mots d'ordre d'aujourd'hui -pour en « décrocher » un. c'est ici que l'accompagnement déjà fragile du pôle handicap disparaît : « quand on me dit qu'on ne peut pas bénéficier d'un accompagnement pour le stage. . . mais si les aveugles n'ont pas accès à des stages ils ne pourront pas accéder à des emplois décents. or sachant que lorsqu'on ne voit pas, on a plus de chances de travailler si on a un bac +5. . . parce qu'un aveugle ne peut pas travailler facilement, il est obligé d'aller loin dans les études. . . mais si à la fin il n'a pas accès au stage il ne pourra pas travailler (. . .) si la fac et les employeurs ne jouent pas le jeu, alors ç a devient très compliqué ». ce que souligne joseph a déjà été objectivé par la recherche : si pour une part, le diplôme protège du chômage les personnes handicapées, son rendement sur le marché du travail est bien inférieur à celui dont bénéficient les populations non handicapées, à diplôme égal (verétout, 2015, op. cit si la sidération s'impose dans la plupart des foyers en france, les mieux dotés économiquement ne tardent pas à s'organiser pour tenter de vivre le moins mal possible la séquence historique qui s'annonce (certains se rapatrient rapidement dans leur résidence secondaire, d'autres profitent des dernières heures restantes avant le confinement pour faire le plein de provisions, acquérir de nouveaux équipements, ou se regrouper in extremis en famille ou entre amis pour vivre ensemble ce moment alors à durée indéterminée, etc.). mais comme pour de nombreux étudiants précaires, immigrés, handicapés et/ou loin de leur famille, des mères isolées ou des personnes âgées, la situation de cette fin d'hiver 2020 ressemble davantage à un piège. « comment on va s'en sortir pour pouvoir vivre dans cette période ? » une avalanche de problèmes et de questions souvent anxiogènes circulent dans la petite chambre de joseph : nadré, elle aussi handicapée (étudiante en sociologie) ne pourra pas facilement regagner metz. mais si elle reste, quid des « barrières sociales » qu'il faut désormais impérativement respecter (de 1 m à 1 m 50 selon les intervenants sur la scène publique) et de tous les risques de contamination dont les médias rappellent constamment la montée en puissance (« nadré venait d'une région touchée par le covid quand même, elle était passée par paris ») ? les deux amis se mettent d'accord, nadré restera finalement confinée chez joseph. impossible dans la précipitation d'organiser un retour à l'autre bout de l'hexagone. « comment on va s'organiser pour faire les courses, pour se déplacer avec ces attestations. . . toutes les mesures, le changement des horaires de bus (. . .) on ne pourra plus solliciter des gens avec des voitures parce que c'est illégal. . . c'était ç a nos problèmes à ce moment-là ». à la question du « comment s'en sortir » des premiers jours se noue très vite une autre série d'interrogations évidemment au coeur des préoccupations de joseph et de nombre de ses camarades étudiants interviewés dont tout le parcours (migratoire notamment) est déterminé par l'enjeu universitaire et l'obtention d'un diplôme. « les établissements seront fermés jusqu'à nouvel ordre » annonce le président le 12 mars. et la « continuité pédagogique » 6 sera assurée promettent les ministres de l'éducation nationale et de l'enseignement supérieur. difficile à mettre en oeuvre pour le commun des familles, et particulièrement pour les classes populaires plus souvent contraintes par leur employeur et faiblement armées « pour faire la classe à la maison », ce mot d'ordre ministériel résonne comme un casse-tête pour joseph et ses camarades interrogés. comment poursuivre en effet ses études alors que l'ensemble des services d'aide et de soutien aux étudiants handicapés, pour l'essentiel hébergés sur le campus, sont désormais fermés ? « dès lors qu'on a su que les services fermaient, on nous a dit que le travail se ferait à distance ». c'est-à-dire par téléphone et surtout via les plateformes numériques. . . « les services de la fac, le responsable du département ou l'association nous ont appelés quelques fois, ils nous ont envoyé des mails, surtout pour nous rassurer et nous dire un peu. . . comment ç a allait se passer. . . ». le « un peu » est important s'agissant du volet enseignement, car pour avoir suivi les centaines d'échanges du côté des enseignants de l'université en ce printemps 2020, ce qui s'est imposé et demeure à l'oeuvre encore aujourd'hui dans la plupart des formations, c'est l'incertitude, autour de l'organisation des derniers cours à distance, des recherches de stage, des soutenances de mémoires ou des nouvelles modalités d'examens. s'agissant de l'aide matérielle ou financière et du soutien quotidien pour survivre tout simplement, assurer les déplacements vers les lieux de ravitaillement, chez le pharmacien pour se procurer du gel hydro-alcoolique, des masques ou des médicaments, et le cas échéant pour se rendre chez un médecin, le « un peu » devient plutôt un « presque rien ». confinés chez eux et sans autorisation accordée pour entrer dans les chambres universitaires (« une infirmière est bien venue une fois, mais elle est restée devant la porte ») les différents acteurs habituels déjà peu nombreux en temps ordinaire ne peuvent désormais tout simplement plus rien faire, en dehors de quelques mails ou d'appels téléphoniques le plus souvent « bienveillants ». . . mais qui résonnent surtout comme autant d'aveux impuissance pour répondre aux multiples, petits ou grands, problèmes quotidiens. ce sont donc d'abord et pour ainsi dire exclusivement les amis (restés sur le campus) déjà précieux en temps ordinaire pour pallier nombre des insuffisances chroniques de l'aide institutionnelle qui ont permis à joseph -et à certains de ses camarades qui partagent son sort -de « tenir le coup » : « ç a a été une période compliquée, où les ressources élémentaires pour traverser cette période ont été clairement, voilà, des ressources relationnelles. ç a été déterminant. le reste, c'est du travail que je respecte, mais. . . c'est la limite du télétravail. . . enfin je peux pas comparer (. . .) c'est le contact physique qui permet de. . . comment dire. . . résoudre l'accompagnement pour nous les non-voyants. le contact à distance. . . nous ç a ne nous aide pas. le contact à distance c'est la distance tout court, c'est l'isolement ». au cours des différents entretiens, joseph revient souvent sur cet isolement quasitotal qui aurait pu le conduire au pire et auquel il a finalement échappé grâce à deux proches tout particulièrement, nadré (qui est donc devenue du jour au lendemain sa colocataire) et gomez (étudiant immigré d'origine angolaise en sociologie, également confiné dans une chambre universitaire) qui ont accepté avec lui de transgresser l'impératif répété sur toutes les ondes de respecter « les gestes pour citer cet article : douat, é. handicapés et confinés en résidence universitaire : des étudiants oubliés, à l'épreuve de « la continuité pédagogique ». alter, european journal of disability research (2020), https://doi.org/10.1016/j.alter.2020.06.006 barrières ». avec nadré, de toute faç on, on « n'avait pas le choix ». quant à gomez ami proche depuis quelques années 8 , camarade de cecifoot, et au coeur d'une bande de copains principalement nonvoyants, il ne semble pas hésiter longtemps : « si je voulais aider joseph, le guider pour aller faire une course, non, je ne pouvais pas respecter ç a (. . .) ». tout cela ne s'est pas fait sans craintes et quelques angoisses, joseph y revient souvent lorsqu'il évoque sa colocation improvisée avec nadré : « au début on a cherché du gel, on a cherché des masques, mais il y en avait pas. le plus dur c'est quand on va dans les magasins. . . on nous disait de faire attention à tout, se laver les mains. . . on nous disait de tout nettoyer. . . mais comment ? ». et c'est en acceptant ces risques et en bravant l'interdit des « barrières » que tous les trois ont vécu cette séquence et que joseph a pu s'en sortir malgré tout. c'est avec nadré qu'il va régulièrement faire ses courses au supermarché situé à environ un kilomètre du campus. elle rédige à la main les deux attestations de sortie, elle le guide en lui tenant le bras, lui décrit les produits dans les rayons, et joseph assure le transport des sacs de courses : « elle voit bien, mais elle ne peut pas porter, donc on est obligé d'aller faire les courses ensemble (. . .) on est assez complémentaires ! ». puisqu'il n'y a plus d'aide et aucun soutien domestique ou sanitaire prévus, c'est encore nadré qui tente avec les moyens du bord d'assurer l'entretien et le nettoyage de la chambre. parfois gomez prend le relais et guide son ami vers d'autres lieux de ravitaillement restés ouverts, « des épiceries de produits africains » qu'ils affectionnent tous les deux. il l'appelle plusieurs fois par semaine, lui rend quelques visites et, puisqu'il n'y a plus le cecifoot qu'ils pratiquaient tous les deux avec une bande de copains, il lui propose maintenant de l'initier au vélo. sur un terrain de football à proximité du campus, gomez guide son ami par la voix et active sa sonnette pour l'aider à le suivre et à s'orienter autant que possible. la médecine préventive du campus est fermée, les rendez-vous avec les généralistes compliqués à obtenir et les infirmières n'ont pas le droit d'entrer dans les chambres. alors quand joseph est touché par un problème dermatologique nécessitant des soins, c'est à nouveau nadré qui le guide vers une pharmacie pour obtenir du conseil et finalement l'accompagne chez un médecin disponible pour une consultation. ce sont aussi ses amis qui vont permettre à joseph d'affronter l'épineux problème du paiement de son loyer (dont la suspension ne sera pas décidée comme certains ont pu un temps l'espérer) et qui doit désormais se faire en ligne (et non plus à un guichet où il pouvait se faire accompagner) suivant un enchaînement de procédures sur des plateformes numériques totalement inaccessibles pour un non-voyant. à la lumière de ce petit tableau décrit à grands traits et que l'on pourrait probablement, sous des formes variables, retrouver facilement du côté d'autres populations étudiantes déjà en difficultés chroniques, être encore en mesure de se soigner, ne pas être (trop) seul et pouvoir encore s'entraider, se divertir un peu, se ravitailler et cuisiner alors que tous les restaurants sont fermés, constituent toute une série de dimensions largement oubliées par les pouvoirs publics et l'université qui ont décrété la continuité pédagogique. joseph le rappelle dans l'un de ses entretiens : « pour pouvoir bien étudier il faut aussi manger. . . ». mais bien qu'indispensable, ce minimum vital, finalement assuré pour l'essentiel grâce à cette entraide directe, aussi risquée que spontanée, n'est pas suffisant pour assurer cette continuité du parcours universitaire de joseph et de ses amis. en misant tout sur le numérique pour mettre en oeuvre l'impératif de la « continuité pédagogique », l'institution scolaire et universitaire semble avoir oublié un certain nombre de problèmes qui allaient effectivement se poser dans un grand nombre de configurations familiales. si ces problèmes ont déjà été souvent bien analysés par le journalisme d'investigation et certains chercheurs dès le mois de mars 2020 (les familles « mal équipées », le manque de formation aux techniques numériques, le tropplein d'informations ou l'opacité des consignes, les problèmes de connexions, etc.), il n'est pas certain qu'ils aient fait l'objet du même examen s'agissant des populations handicapées, et notamment des étudiants non voyants confinés et a priori isolés dont font partie joseph et ses quelques camarades interviewés. pas toujours très adaptés ou pertinents dans les usages que l'on en fait en temps ordinaire, les outils numériques dédiés à l'enseignement à distance se révèlent aujourd'hui -en cette période où tout accompagnement de proximité est proscrit -comme autant d'impasses et de risques de petites ou grandes ruptures pour celles et ceux dont le toucher et le contact sont primordiaux : « on a bien certains cours, beaucoup de documents et des consignes, mais c'est très compliqué de comprendre et d'y accéder parce que l'ent. . . n'est pas accessible ». joseph le souligne : « l'ent dans cette période est vraiment devenu un problème majeur » car la « compensation » et l'accompagnement de proximité que pouvait assurer le personnel de l'association handisup ou des camarades de promo ont été « dissouts dans le confinement ». c'est donc avec le soutien de ses proches, l'assistance et les yeux de nadré ou de gomez que joseph a tenté bon an mal an d'accéder aux différents supports pédagogiques, de trouver des références bibliographiques et de se les approprier, de répondre au mieux à l'écheveau des demandes universitaires, qui bien que revues à la baisse en ces temps exceptionnels, sont tout de même restées exigeantes. une enseignante responsable du master dans lequel est inscrit joseph avec laquelle nous avons pu échanger a aussi joué un rôle tout au long de cette séquence de confinement auprès de son étudiant, en le rassurant autant que possible « pour la suite » par mail ou par téléphone (« joseph pourra se rattraper l'année prochaine lors de sa seconde année de m2 ») ou en lui prodiguant des conseils « stratégiques » liées aux différentes évaluations, au mémoire ou à sa recherche de stage. à l'heure où nous achevons ces notes, quelques jours après le déconfinement, l'une des questions les plus brûlantes pour joseph est précisément de trouver ce stage pour être en mesure de décrocher son master l'année prochaine. il espère, d'ici quelques jours, suivant ce qui a été annoncé officiellement, bénéficier à nouveau de l'aide associative pour rédiger ses lettres de motivation et poursuivre sa recherche d'une expérience en alternance sur un marché du travail dont les critères d'employabilité -dans le cadre de la crise actuelle et d'une nouvelle augmentation du chômage -risquent bien encore de se durcir au détriment de ceux de l'accessibilité et de l'idéal d'insertion professionnelle des étudiants ou des apprentis handicapés. la crainte du chômage et l'inquiétude pour l'avenir travaillent aujourd'hui nombre de jeunes plus ou moins diplômés. comme un article du journal le monde l'évoque au mois d'avril 2020 certains envisagent d'ores et déjà de prolonger leurs études dans l'attente de « jours meilleurs » 9 . mais pour joseph (et quelques-uns de ses camarades) porteur de ce qui constitue encore bien souvent un double stigmate, celui de l'étranger-handicapé, cette inquiétude aujourd'hui largement partagée se double d'une autre appréhension, celle de se retrouver dans l'obligation de quitter le territoire franç ais faute d'avoir trouvé un emploi « dans les temps » : « on a un an pour trouver un emploi. . . mais pour nous, tout est plus dur, idéalement il nous faudrait plutôt 5 ans ». en cette fin d'hiver 2020, à l'heure où en france se sont succédé les déclarations officielles autour de la propagation du covid 19 « la plus grave crise sanitaire qu'ait connue la france » et qui « affecte tous les continents » 10 , le premier mouvement partagé par le plus grand nombre a été celui de la sidération. l'approche spontanée qui s'est alors imposée a consisté à appréhender de manière essentialiste la pandémie comme étant la cause première des drames, du désastre et des morts recensés chaque jour par les médias. lorsqu'il s'agit de l'univers des grandes écoles, du monde politique, du quotidien de la grande bourgeoisie et des rallyes qu'elle organise. . . est en revanche souvent présenté comme un obstacle au « virage inclusif » que l'on appelle de nos voeux aujourd'hui « en faveur » des personnes handicapées. s'il n'appartient pas au sociologue de prescrire « ce qu'il faut faire » disons pour conclure qu'il y a peut-être là, à partir de ces quelques remarques ethnographiques, matière à réflexion pour le savant ou le politique préoccupé par les questions de l'inclusion et du handicap 12 . l'auteur déclare ne pas avoir de liens d'intérêts. elle n'est pas qu'un problème médical, elle est aussi un problème écologique, politique et économique. s'agissant par exemple de l'hôpital, la crise qu'il a connue et connaîtra peut-être encore tient moins à la virulence du virus qu'à la dégradation continue et aux politiques d'austérité qu'il a subies ces dernières années. c'est dans cette même perspective que l'on peut probablement tirer un premier enseignement de la petite étude de cas réalisée durant la période de confinement. les difficultés de joseph -et assurément de nombre de ses pairs -sont davantage le produit d'une faiblesse des politiques en faveur des personnes handicapées, d'un manque chronique de personnels, d'investissements financiers, de formations et d'une prise en compte sérieuse des problèmes concrets des étudiants handicapés au niveau de l'institution universitaire 11 , que des effets du covid 19. ce que révèle la crise à l'échelle de la petite configuration étudiée, ce sont toutes les insuffisances d'une action publique en faveur des personnes handicapées, qui a largement misé -suivant un mouvement général observable à peu près partout dans les services publics et dans le secteur privé -sur le « tout-numérique » et la dématérialisation au détriment des moyens humains, dans un souci de « réduction des coûts » et souvent sans une formation continue de qualité sur les usages et l'appropriation de ces dispositifs techniques. parfois défendus « pour le bien » des personnes handicapées, ces dispositifs ont un point commun. ils n'impliquent bien souvent pas d'interaction entre personnes. ils ne réclament pas l'échange langagier. mieux, ils permettent d'y renoncer ou de mettre en suspens le partage sensible ou direct qui semble devenu obsolète. le présupposé à l'oeuvre ici est celui de l'individu détaché qui retrouve sa liberté d'action une fois outillé pour vaincre les « contraintes du milieu » dans lequel il se trouve et pour recouvrer ou découvrir l'« autonomie » et la capacité de « faire des choix » comme tout un chacun, suivant la tradition de l'individualisme méthodologique. problématiques en temps ordinaire, ces dispositifs numériques révèlent avec force toute leur fragilité et leurs défauts lorsqu'ils acquièrent le statut de réponse exclusive pour tous et partout à une situation telle que la fermeture généralisée des établissements et au mot d'ordre de la « continuité pédagogique ». ce qui a permis à joseph de « s'en sortir » au moins pour l'instant et de « tenir le coup » dans cet « état d'urgence », et c'est le second enseignement de cette étude de cas -ce sont d'abord ses « ressources relationnelles ». c'est l'entraide humaine de proximité et la solidarité directe. enfin, et c'est là davantage une hypothèse ou un chantier de recherche qu'un véritable enseignement que ce portrait de configuration permet d'esquisser. ce que l'on appellera prudemment « la communauté » -dans laquelle joseph est inscrit -qui partage un certain nombre d'expériences tendanciellement stigmatisantes (une immigration récente, un statut d'handicapé ou une forte proximité avec « le monde du handicap ») s'est révélée être un refuge, un espace de socialisation et le terreau d'un mouvement croisé de soutien, décisifs lors de cette séquence historique de confinement. s'il s'agit d'un fait établi dans un contexte particulier, et à une échelle très réduite, celui-ci bouscule et interroge néanmoins un présupposé puissant qui sous-tend l'approche contemporaine du handicap, lorsqu'elle considère par exemple les institutions spécialisées -que l'on tend aujourd'hui à vouloir transformer en « plateformes d'appui » au service du milieu ordinaire -comme étant synonymes de repli, d'isolement ou d'immobilisme, voire d'échec scolaire. cet entre-soi, rarement questionné 11 notons que la situation des étudiants confinés en résidence universitaire n'a pas été évoquée dans l'essentiel des courriers officiels envoyés par l'université durant la période. loin d'être prioritaires, les étudiants handicapés sont tendanciellement oubliés par celles et ceux qui dirigent l'université la misère du monde école inclusive pour les élèves en situation de handicap. accessibilité, réussite scolaire et parcours individuels. conseil national d'évaluation du système scolaire-cnesco, conférence de comparaisons internationales s'en sortir malgré tout tableaux de familles, heurs et malheurs scolaires en milieux populaires le handicap à l'université : institutionnalisation, dilemmes et enjeux, vers une recherche francoquébécoise. la nouvelle revue de l'adaptation et de la scolarisation production, reproduction et déconstruction du handicap et de la normalité dans la mordernité tardive être en situation de handicap et diplômé de l'enseignement supérieur ces différents éléments de conclusion n'ont bien entendu rien de nouveau et dialoguent avec de nombreux travaux qui interrogent notamment les tensions entre l'idéal d'inclusion et les réalités observables sur le terrain de l'université ou ailleurs, cf. par exemple les travaux de anne marcellini key: cord-325807-2pxwhmfx authors: bossi, p; guihot, a; ansart, s; bricaire, f title: actualités sur le syndrome respiratoire aigu sévère date: 2003-10-31 journal: la revue de médecine interne doi: 10.1016/s0248-8663(03)00262-5 sha: doc_id: 325807 cord_uid: 2pxwhmfx résumé propos et points forts. – le syndrome respiratoire aigu sévère (sras) a récemment été reconnu comme étant associé à une infection virale émergente, hautement contagieuse et pouvant être mortelle. actualités. – à fin juin 2003, plus de 8500 cas d’infections humaines et 800 décès ont été rapportés dans 30 pays. l’agent responsable de cette infection a été identifié comme étant un nouveau coronavirus. la présentation clinique, les anomalies biologiques et radiologiques, ainsi que l’évolution et le traitement des patients infectés par ce virus sont décrits dans cet article. perspectives et projets. – la recherche de thérapeutiques efficaces et de vaccins est en cours d’évaluation. abstract introduction. – the severe acute respiratory syndrome (sars) has recently been recognised as a new clinical entity and a new emerging infectious disease that is highly contagious with significant mortality. current knowledge and key points. – by the end of 17 june 2003, a total of 8500 cases included 800 deaths had been reported from 30 countries. the cause of sars has been identified as a new corona virus. in this manuscript, we describe the clinical features, biological findings, virological tests, radiological assessment, outcome and treatments of this infection. future. – research on specific therapies and vaccines is on-going. le 12 mars 2003, l'organisation mondiale de la santé (oms) annonçait officiellement qu'une épidémie de pneumopathies atypiques sévères sévissait au vietnam, et en chine, principalement dans les régions de hong kong et de la province de guangdong [1] . cette infection responsable d'un syndrome respiratoire aigu sévère (sras) était associée à une transmission interhumaine importante, contaminant notamment le personnel médical qui avait été en contact avec des patients infectés [2] . l'ensemble de la communauté médicale était ainsi alerté de ce qui allait devenir la première grande pandémie de ce début de xxi e siècle. les premiers cas de patients présentant un sras ont été identifiés en novembre 2002, dans la province de guangdong en chine. progressivement, cette épidémie s'est étendue, et des cas de patients infectés ont été observés dans 30 pays. tous les continents ont été touchés. cependant, la majorité des cas ont été rapportés en asie du sud-est, et principalement en chine. début juillet 2003, cette pandémie était responsable de plus de 8500 cas et de 813 décès. en france, des cas d'infection prouvée ont été observés chez sept patients : l'un d'entre eux est décédé. cette pandémie, très largement médiatisée, a eu des conséquences économiques dramatiques pour certains pays touchés par l'infection. le 5 juillet 2003, l'oms a annoncé officiellement que l'épidémie était enrayée. l'agent responsable du sras a été identifié comme étant un nouveau coronavirus [3] . le principal mode de transmission du coronavirus est interhumain par contact étroit avec un sujet infecté émettant par la toux de fines particules salivaires infectées [4] [5] [6] [7] [8] . le contact avec un sujet malade doit être suffisamment étroit, inférieur à un mètre [6, 8] . cependant, il a été observé que certains patients infectés étaient plus à même de transmettre la maladie. ce fait, constaté, n'est pas encore parfaitement bien compris. ces patients, appelés « super transmetteurs », auraient dans leur salive des quantités très élevées de virus, plus élevées que la grande majorité des autres sujets malades [6] . une exposition répétée, avec un membre infecté proche, exposerait également à un risque plus important de transmission de l'infection [8] . des cas de transmissions interhumaines ont également été rapportés dans un hôtel où il semblerait que des virus soient restés en suspension dans une pièce où était passé quelques instants plus tôt un patient considéré comme « super transmetteur » [6, 8] . la durée exacte de vie du virus dans l'air est inconnue, mais semble de plusieurs heures. le rôle des systèmes de ventilation et de climatisation a également été suspecté dans la transmission du virus. ce rôle est largement discuté par de nombreux auteurs. il est à noter que le virus responsable du sras peut être retrouvé dans les selles et les urines des patients malades plus de 20 jours après le début des premiers signes cliniques [9] . il a été estimé que le virus restait vivant et stable dans des urines au moins 24 heures à température ambiante, quatre jours dans des selles diarrhéiques et six heures dans des selles normales. cependant, les données actuelles ne permettent pas de conclure quant à un éventuel mode de transmission interhumaine par ces voies, y compris durant la période de convalescence. plusieurs animaux ont été suspectés d'être des réservoirs du virus. actuellement, aucune donnée n'a permis de confirmer ces hypothèses. l'une des premières victimes du sras était un cuisinier qui équarrissait les pangolins, animal particulièrement apprécié par certains chinois. la recherche du coronavirus chez cet insectivore est restée vaine. actuellement, la piste plus convaincante de la civette est envisagée. des données plus pertinentes devraient confirmer ou non si cet animal est l'un des réservoirs de l'infection. enfin, contrairement à ce qui a été suggéré par certains auteurs, il ne semble pas que les cafards puissent être des vecteurs de cette maladie. dans toutes les séries publiées de patients hospitalisés pour sras, il existait une majorité de femmes (51-57 %) [4] [5] [6] [7] [8] . l'âge moyen des sujets était de 40-45 ans (extrêmes : 23-78 ans) [4] [5] [6] [7] [8] . quelques rares cas ont été rapportés chez des enfants de moins de 15 ans, et exceptionnellement chez des enfants de moins d'un an [10] . selon les données de la littérature, 30 à 50 % des sujets infectés par ce nouveau coronavirus travaillaient dans des hôpitaux [5] [6] [7] . le plus souvent, le personnel médical a été contaminé en l'absence de réelles précautions d'isolement par des patients infectés au cours de la période où les connaissances sur le coronavirus étaient limitées. de même, certains patients hospitalisés pour une autre pathologie dans les mêmes centres, ou des visiteurs de sujets malades ont été contaminés par contact étroit avec des sujets infectés [7] . les sujets en contact étroit avec les patients infectés, tels les membres de la famille, représentent également un autre groupe de sujets à risque pour cette infection. dans ce cas, la période d'exposition au virus avec un sujet infecté, est souvent plus prolongée, et de fait plus importante. les faibles conditions socioéconomiques de certaines familles, vivant en promiscuité, ont également été décrites comme facteur de risque d'infection. de nombreux laboratoires à travers le monde se sont unis dans leurs recherches afin d'identifier l'agent responsable du sras. cette coopération internationale qui existe depuis longtemps, est possible grâce aux travaux de l'oms. treize laboratoires répartis dans dix pays en asie, en europe et aux états-unis se sont associés dans cette recherche [3, 11] . en france, l'unité de génétique moléculaire des virus respiratoires de l'institut pasteur est en charge des études sur le coronavirus. de toute l'histoire des épidémies, jamais un nouvel agent infectieux n'a été identifié avec autant de rapidité. initialement observé au microscope électronique, le nouveau coronavirus a été identifié par les techniques de biologie moléculaire. sa séquence génomique est maintenant entièrement connue [12, 13] . ce virus isolé chez les patients atteints de sras, appartient à la famille des coronaviridae. le premier coronavirus a été identifié en 1965 chez un patient qui présentait une banale rhinorrhée [14] . depuis, de nombreux coronavirus ont été identifiés. bien connus des vétérinaires, ils sont habituellement responsables de pathologies respiratoires, digestives, hépatiques, rénales ou neurologiques chez plusieurs espèces animales : rats, souris, poulets, dindes, chiens, chats, lapins veaux et cochons. chez l'homme, les coronavirus sont le plus souvent responsables de banales infections respiratoires associant toux, asthénie, fièvre et céphalées, et plus rarement de gastroentérites chez les enfants. l'évolution de la maladie se fait spontanément vers la guérison. ces virus ont la propriété de muter constamment rendant difficile la mise au point d'un vaccin fiable. l'identification récente de l'agent du sras a permis de reconnaître un nouveau coronavirus responsable d'une présentation clinique et d'une gravité bien différentes de ce que l'on connaissait avec les autres virus de la même famille. actuellement, le nom donné à ce virus est « coronavirus associé au sras ». un autre nom devrait lui être donné dans les mois qui viennent. le nom de « coronavirus urbani », du nom du premier médecin ayant soigné un sujet atteint de sras et qui en est décédé paraît le plus probable. ce coronavirus est un gros virus enveloppé, de 80 à 140 nm de diamètre, ayant une forme en couronne à arn simple brin, de 29 727 nucléotides. il a été isolé à partir d'écouvillonnages nasopharyngés provenant de patients qui présentaient l'ensemble des critères cliniques, biologiques, radiologiques et épidémiologiques définissant un sras [9, 15] . sur cellules vero e6, un effet cytopathique a été observé en microscopie optique après cinq jours de culture. la microscopie électronique a révélé des caractéristiques morphologiques témoignant de l'appartenance du virus à la famille des coronaviridae. des études immunohistochimiques et par immunofluorescence ont ensuite permis de confirmer que le nouveau virus réagissait avec des anticorps polyclonaux dirigés contre les coronavirus du groupe i [15] . enfin, par rt-pcr, la séquence de ce nouveau coronavirus a été identifiée, permettant ainsi d'observer un nouveau virus différent de ceux connus jusqu'à présent [12, 13] . la connaissance de ce génome a permis le développement de tests diagnostiques très fiables par rt-pcr. enfin, des tests sérologiques par immunofluorescence indirecte et méthode elisa ont été développés. ces tests sérologiques sont très spécifiques, mais n'ont qu'un intérêt rétrospectif et épidémiologique [15] . un second prélèvement, 21 jours après le premier, doit être demandé afin d'observer l'ascension du titre d'anticorps. environ 95 % des patients ont des anticorps détectables en moyenne trois semaines après le début des signes cliniques [9] . par la suite, ce virus a été isolé dans des expectorations, des prélèvements endobronchiques, des selles et des urines. une excrétion du virus peut être observée dans les selles de 100 % des patients et dans les urines chez 50 %, jusqu'à 20 jours après le début des premiers signes cliniques [9] . de faibles concentrations d'arn viral peuvent également être détectées dans le plasma à la phase aiguë [16] . la recherche de ce virus chez des sujets indemnes de la maladie est restée vaine, témoignant du caractère pathogène de cet agent. outre l'intérêt fondamental de ces tests pour effectuer le diagnostic du sras, ces différents examens ont permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de l'infection. globalement, trois phases d'évolution peuvent être observées chez les patients infectés par le coronavirus [9] . ces trois phases ne sont pas obligatoires et semblent dépendre de la réponse immunitaire de l'hôte agressé par le virus. la première phase survient au cours de la première semaine d'infection et est caractérisée par l'apparition des signes cliniques initiaux (fièvre, toux sèche, douleurs muscu-laires...) qui disparaissent dans le meilleur des cas rapidement. durant cette phase, la réplication virale est importante : il a été observé par rt-pcr quantitative, que la production virale au niveau du nasopharynx était maximale au 10 e jour après le début des signes cliniques [9] . la deuxième phase, survenant à la deuxième semaine, est définie par la réapparition de la fièvre (assimilable à un v grippal), l'apparition d'une diarrhée aqueuse et d'une pneumopathie hypoxémiante rapidement progressive. de façon concomitante à la diminution de la réplication virale dans l'organisme des sujets infectés (nasopharynx, selles et urines), on note l'apparition d'anticorps spécifiques dirigés contre le coronavirus entre les 10 e et 15 e jours [9] . les éventuelles aggravations cliniques liées au coronavirus ne peuvent donc être liées uniquement au virus, dont la quantité diminue progressivement après le 10 e jour [9] . cette aggravation est probablement liée à la réponse immunologique excessive face à l'agression virale. les très nombreuses cytokines libérées par l'organisme pour combattre le virus favorisent, comme cela est connu avec l'immense majorité des agents infectieux, des lésions, principalement notées au niveau des poumons, et dont la traduction clinique peut être une aggravation de l'état respiratoire. enfin, la troisième phase est caractérisée par une évolution vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë nécessitant un recours à la ventilation mécanique. les techniques de biologie moléculaire ont permis de noter que ce virus, comme ceux appartenant à la même famille, avait la propriété de muter très rapidement y compris chez un même individu : 129 mutations différentes ont été identifiées [17] . le rôle de ces mutations n'est pas encore totalement élucidé. on ne sait pas, par exemple, si certaines de ces mutations ne sont pas associées à une virulence plus élevée. l'impact des mutations sur la réponse immunitaire est également inconnu. de même, ces mutations pourraient avoir un impact sur le développement de vaccins. depuis le début de l'alerte par l'oms, le 12 mars 2003, décrivant les premiers cas de patients atteints du sras, de très nombreux articles ont été publiés sur ce sujet dans des revues scientifiques de haut niveau. ces multiples rapports médicaux ont ainsi participé à la description de façon relativement exhaustive, des signes cliniques, biologiques et radiologiques observés chez un grand nombre de sujets infectés [4] [5] [6] [7] [8] . cependant, il est important de noter qu'aucun signe observé chez les sujets ayant un sras n'est spécifique. tous les signes et les symptômes peuvent être retrouvés au cours des autres infections virales ayant un tropisme pour les voies respiratoires. la période d'incubation est relativement faible. celle-ci est en moyenne de six jours (3 à 10 jours) [4] [5] [6] [7] [8] 18] . cette période d'incubation est légèrement plus importante que celle qui est observée habituellement avec les autres coronavirus (2 à 5 jours). il semblerait qu'au cours de cette période cliniquement silencieuse, le risque de transmission interhumaine du virus soit faible voire nulle. la description clinique, relativement exhaustive des patients atteints de sras, provient le plus souvent de la description de patients qui ont été hospitalisés dans des structures hospitalières (toronto, hanoï, hong kong...) [4] [5] [6] [7] . il est à noter qu'un certain nombre de descriptions cliniques ont été effectuées en l'absence de confirmation virologique. de même, aucune donnée n'existe quant à un éventuel portage du virus chez des sujets asymptomatiques. les données descriptives initiales ne reposaient que sur des arguments épidémiologiques, cliniques, radiologiques et biologiques. il paraît donc possible, comme cela a été démontré, que certains patients aient présenté une symptomatologie identique à celle observée au cours du sras, tout en ayant une autre infection (virus de la grippe ou apparenté, chlamydia, mycoplasme ou légionelle). en effet, selon les critères initiaux publiés par l'oms, tout patient qui avait une fièvre supérieure à 38°c avec des signes respiratoires (toux et gêne respiratoire), une imagerie pulmonaire (radiographie de poumon ou scanner thoracique) objectivant des signes évocateurs de pneumopathie dite atypique, et un contact avec un sujet ayant eu un sras, était considéré comme étant hautement probable d'infection. par la suite, le développement des tests diagnostiques spécifiques a permis de confirmer certains de ces cas probables. les premiers signes cliniques observés au cours du sras ne sont aucunement spécifiques de l'infection [4] [5] [6] [7] . habituellement, le début de l'infection est dominé par l'apparition plus ou moins brutale d'une fièvre, supérieure à 38°c, associée à des céphalées, une sensation de malaise et des myalgies. la fièvre peut atteindre plus de 40°c, même si en moyenne elle n'est que de 38,5°c. certains patients peuvent présenter une hypothermie pouvant atteindre 35,5°c. rapidement, en 24/36 heures, ce tableau se complète par une toux sèche et par une dyspnée de sévérité variable [4] [5] [6] [7] . la fréquence des autres signes cliniques est plus variable : frissons, diarrhée, nausées, vomissements, perte d'appétit, pharyngite, arthralgies, douleurs thoraciques, toux avec expectoration, vertiges, douleurs abdominales et rhinorrhée (tableau 1). à l'auscultation pulmonaire, il existe fréquemment des râles crépitants bilatéraux prédominant aux bases [5, 8] . à l'exception des troubles respiratoires et d'une tachycardie, l'examen clinique est habituellement dépourvu d'anomalies notables. il n'a jamais été observé d'adénopathies, de purpura ou d'exanthème [5] . de même, aucun trouble neurologique dû au coronavirus n'a jamais été rapporté chez un patient infecté. il n'existe pas de différences fondamentales quant à la présentation clinique initiale entre les enfants de moins de 15 ans et les adultes. il semblerait néanmoins que les très jeunes enfants ne développent que des formes modérées et peu agressives de la maladie [10] . les anomalies biologiques observées chez les patients présentant un sras ne sont pas spécifiques et peuvent être retrouvées au cours d'autres infections virales [4] [5] [6] [7] [8] . on observe principalement une anémie, une leucopénie, une lymphopénie et une thrombopénie. de même, une cytolyse hépatique et une élévation des enzymes musculaires sont fréquentes. les autres anomalies biologiques sont rapportées dans le tableau 2. l'atteinte respiratoire étant le plus souvent au premier plan, une diminution de la saturation en oxygène dans le sang est très fréquemment observée chez les patients infectés (80 %). la fonction rénale est habituellement respectée. dans certains cas, le bilan biologique initial peut être dans les limites de la normale. ceux-ci sont d'une grande aide au diagnostic. la présence d'anomalies radiologiques est prise en compte dans la définition des cas de patients atteints de sras. il est cependant à noter que 20 % des patients ont une radiographie pulmonaire considérée comme initialement normale [6, 7] . habituellement, les aspects radiologiques sont similaires à ceux observés au cours des pneumopathies bactériennes dites atypiques. cependant, il existe quelques arguments permettant d'orienter le diagnostic. généralement, il est noté initialement une atteinte pulmonaire périphérique, localisée et prédominant aux bases, à type d'infiltrats ou d'opacités alvéolaires uni-ou bilatéraux, mono-ou plurifocaux [5] [6] [7] . secondairement, ces opacités s'étendent rapidement aux deux poumons : un aspect radiologique évocateur de sdra peut alors être observé [6] . dans les cas où la radiographie pulmonaire initiale apparaît normale, le scanner thoracique permet d'objectiver de façon précoce des opacités périphériques juxtapleurales avec bronchogramme aérien [5, 6] . ces opacités alvéolaires sont similaires à celles qui sont notées au cours des boop [5, 6] . à un stade ultime, les lésions scanographiques sont celles qui sont observées habituellement au cours des sdra [7] . plusieurs cas de décollements de la plèvre ont été rapportés. la présence d'épanchement pleural ou d'adénopathies hilaires ou médiastinales n'a jamais été décrite [5, 6] . actuellement, même si l'origine virale du sras ne fait plus aucun doute, il convient systématiquement de rechercher d'autres agents pathogènes qui pourraient être soit associés au coronavirus, soit responsables de la symptomatologie clinique. chez certains patients hospitalisés pour suspicion de sras, la recherche de germes responsables de pneumopathies a permis de retrouver la présence de bactéries (klebsiella pneumoniae, haemophilus influenzae, streptococcus pneumoniae), et de virus (influenzae a et b, virus syncytial respiratoire, paramyxovirus) [5, 9] . certains de ces germes ont été retrouvés chez des patients en association avec le coronavirus responsable de l'épidémie. d'après les données de la littérature, l'immense majorité des patients ont été hospitalisés deux à cinq jours après le début des premiers signes cliniques [5] [6] [7] . outre la gravité des signes observés nécessitant impérativement une hospitalisation, certains patients ayant eu un contact avec un sujet infecté ont été hospitalisés afin d'être isolés et mis en quarantaine, dans le but de limiter la propagation de l'épidémie. il paraît possible que la médiatisation de cette épidémie ait concouru à augmenter le nombre d'hospitalisations chez les patients infectés, même ayant une symptomatologie frustre. l'état clinique de l'immense majorité des patients s'est amélioré en trois à quatre jours avec, dans un premier temps, l'obtention d'un retour à l'apyrexie [5] . la durée moyenne d'hospitalisation des patients a été d'environ 10 jours. une récupération totale de l'état clinique était notée habituellement dans les 15 jours suivant la sortie de l'hôpital [5] . cependant, chez un certain nombre de patients (10 à 40 % selon les séries), une aggravation de la symptomatologie respiratoire a été observée vers le 8-10 e jour après le début des premiers signes cliniques [4, 5] . un troisième pic d'évolution vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë a été noté par certaines équipes médicales vers le 20 e jour d'évolution. les études anatomopathologiques des poumons des patients décédés à cette phase, ont permis de retrouver des lésions identiques à celles décrites au cours des sdra précoces [5, 19] . la dégradation de l'état respiratoire nécessitant une ventilation artificielle a été notée dans 10 à 15 % des cas [5] [6] [7] . ces formes graves de pneumonies liées au coronavirus ont été plus fréquemment observées chez les sujets âgés. il semblerait, comme nous l'avons décrit dans les mécanismes physiopathologiques, qu'une réaction inflammatoire importante favorisée par une réponse immunitaire importante, en réaction à l'infection par le coronavirus, soit à l'origine de ces formes graves. c'est la raison pour laquelle l'utilisation de corticoïdes est recommandée en cas de formes sévères de la pneumopathie. l'utilisation de ce type de traitement semble associée à une meilleure évolution clinique des patients, même en cas d'aggravation secondaire. initialement estimée à 4-6 % de mortalité, les chiffres de décès imputables à cette infection ont été revus à la hausse par des études portant sur de grands nombres de patients. ainsi, la mortalité serait estimée à 13 % chez les sujets âgés de moins de 60 ans (extrêmes : 9,8 à 16,8 %) et à 43 % chez les plus de 60 ans (extrêmes : 35 à 65 %) [4] . globalement, la mortalité est estimée à moins de 1 % chez les sujets de moins de 24 ans, à 6 % chez ceux ayant entre 25 et 44 ans, à 15 % pour ceux ayant 45 à 64 ans et supérieure à 50 % chez les plus de 65 ans [4, 18] . outre l'âge, la mortalité dépendait du pays où l'épidémie sévissait, des infrastructures hospitalières utilisables et de la rapidité de prise en charge des patients infectés. par exemple, au vietnam, la mortalité globale au cours de l'épidémie en mars-avril 2003 était de 8 % : cette mortalité relativement faible s'explique par le fait que la grande majorité des sujets contaminés étaient des jeunes appartenant au corps médical de l'hôpital où s'est développée l'épidémie [18] . la mortalité plus élevée chez les sujets âgés s'explique par le fait que la symptomatologie clinique est souvent plus sévère chez eux, et qu'ils ont fréquemment d'autres pathologies sous-jacentes, chroniques voire graves, comme une insuffisance respiratoire chronique, une insuffisance rénale chronique ou une insuffisance cardiaque [5, 7] . d'autres maladies associées à une plus forte mortalité ont également été observées comme le diabète, la cirrhose alcoolique, une infection chronique par le virus de l'hépatite b ou un cancer [5, 7] . le sexe masculin serait associé à une mortalité plus élevée par rapport au sexe féminin. enfin, l'évolution clinique est le plus souvent satisfaisante chez les enfants [10] . il est cependant important de noter que la mortalité ne serait que de 2 % chez les patients traités par une association de corticoïdes et de ribavirine [5] . cependant, dans une étude rétrospective, la survie n'était pas améliorée chez des sujets ayant été traités par de la ribavirine [7] . bien que statistiquement non significatifs, ces résultats sont peut-être liés au fait que le traitement a été réservé dans cette étude aux patients dont l'état clinique était très sévère, et qu'il a souvent été débuté tardivement. enfin, certaines données biologiques ont été associées à une plus grande mortalité : hyperleucocytose, pics élevés de cpk et de ldh ou hyponatrémie [5, 7] . au cours de la période de convalescence, aucune donnée ne permet de savoir si une transmission du virus est encore possible, y compris par les urines ou les selles. tout patient suspect d'avoir un sras doit impérativement être hospitalisé et placé en isolement strict. cette mesure doit être parfaitement respectée, car elle constitue l'élément majeur permettant de rompre la transmission interhumaine et de diminuer la propagation de l'épidémie. de même, une hospitalisation précoce est associée à une bonne surveillance des patients et à une meilleure prise en charge. c'est ainsi qu'en cas de nécessité, un transfert rapide en réanimation peut être effectué dans de meilleures conditions. dans tous les cas, un traitement symptomatique doit être entrepris. celui-ci comporte un repos au lit, une bonne hydratation voire une oxygénation si nécessaire. dans la plupart des études, une prescription d'antibiotique a été effectuée soit en raison d'une surinfection bactérienne, soit le plus souvent, de façon initiale lorsqu'une pneumopathie atypique d'origine bactérienne était suspectée [4] [5] [6] [7] . actuellement, seule l'association ribavirine-corticoïdes a démontré un effet bénéfique sur les formes graves et la mortalité des patients présentant un sras [7] [8] [9] . la ribavirine a été utilisée avec succès chez des souris présentant une hépatite fulminante gravissime à coronavirus différent de celui qui vient d'être découvert pour le sras [20] . les doses utilisées chez les souris dans ce type d'expérience étaient très élevées. in vitro, la ribavirine n'a qu'un effet modeste sur le coronavirus : les doses d'efficacité de la ribavirine sont 6 à 30 fois supérieures à celles généralement actives contre les autres virus sensibles à cette molécule. dans toutes les études, les doses de ribavirine qui ont été utilisées chez les patients ayant un sras étaient élevées : de 8 mg/kg trois fois par jour par voie intraveineuse pendant 14 jours, à 2 g intraveineux puis 1 g/6 h pendant 4 jours puis 500 mg/8 h pendant 3 jours comme cela est recommandé au cours d'un acte terroriste utilisant un virus des fhv [6] [7] [8] [9] 21] . chez les enfants, l'association ribavirine-corticoïdes a été bien tolérée et associée à peu d'effets secondaires [10] . l'intérêt de l'utilisation des corticoïdes au cours du sras réside dans son impact sur la diminution des lésions pulmonaires liées au coronavirus. le rôle des corticoïdes a déjà été démontré dans d'autres infections respiratoires qui s'accompagnaient de lésions pulmonaires majeures identiques comme le sdra. toutes les études s'accordent pour avoir démontré, au moins rétrospectivement, l'intérêt de l'association ribavirine-corticoïdes par voie intraveineuse en traitement curatif chez les patients ayant un sras [4] [5] [6] [7] . cette association médicamenteuse s'est accompagnée dans la majorité des cas, d'une amélioration clinique et radiologique des patients en moins de deux semaines [5] [6] [7] . elle est également associée à une survie plus grande chez les sujets traités. le bénéfice sur la survie par rapport aux éventuels effets secondaires liés à ces molécules est important [5] . cependant, il n'existe pas d'études prospectives actuellement. son intérêt en prophylaxie, chez les sujets ayant eu un contact direct avec un patient infecté, est en revanche plus discuté. certains pensent que les concentrations plasmatiques de la ribavirine donnée per os sont insuffisantes pour éviter le développement de l'infection tout en s'accompagnant d'effets indésirables sévères. d'autres estiment que la molécule est suffisamment efficace per os et que les effets secondaires sont rares. dans ce domaine, il n'existe donc pas encore de consensus. la sérothérapie a été utilisée chez des patients dont l'état clinique ne s'améliorait pas en dépit d'un traitement empirique par ribavirine et corticoïdes. l'objectif de ce traitement était d'utiliser le sérum provenant de plasma riche en anticorps de patients guéris ayant eu un sras. les résultats ne portent que sur un très faible échantillon de patients et ne sont pas concluants. de plus, il semble que les anticorps qui apparaissent au cours d'une infection à coronavirus ne permettent pas d'éviter une éventuelle réinfection par ce virus. d'autres traitements comme les immunoglobulines humaines, les plasmaphérèses, ou les pentaglobulines ont été envisagés. aucune preuve scientifique de l'utilisation de ces traitements n'a été apportée. en raison du pouvoir de mutation du virus, la recherche de vaccin semble délicate. il paraît peu envisageable d'obtenir un vaccin actif dans les mois qui viennent. l'industrie pharmaceutique semble réticente pour se lancer dans la recherche d'un tel vaccin. l'investissement dans une telle recherche est très important. de plus, il paraît difficile d'affirmer si l'épidémie durera six mois, un an, dix ans ou plus. enfin, comme nous l'avons signalé à maintes reprises, le virus peut muter fréquemment et rendre inutile la recherche qui aurait été faite jusque-là. dès l'annonce par l'oms du début de l'épidémie, des mesures concernant la prise en charge des patients ayant un sras possible ou probable ont été mises en place en france. ce travail a été mené conjointement par des membres appartenant aux structures ministérielles, à la direction générale de la santé, à l'institut de veille sanitaire et par les médecins particulièrement impliqués dans la prise en charge des patients présentant des infections. tous les moyens nécessaires à la bonne gestion des cas, ont été déployés. des recommandations concernant la prise en charge des patients, leurs traitements, leurs transports ou les examens biologiques et radiologiques ont été effectuées. l'objectif des définitions rédigées par l'oms et qui concernent le sras a été de décrire l'épidémiologie de cette infection, d'en apprécier l'amplitude, son évolution, et d'émettre des recommandations sur la prévention et le contrôle de cette épidémie. l'élaboration des définitions reposait initialement sur les seules données cliniques, biologiques et radiologiques disponibles. ces définitions ont été régulièrement révisées en fonction de l'acquisition de données actualisées [22] . en france, c'est la direction générale de la santé (dgs) qui a rédigé ces définitions [23] . pour l'épidémie de sras, la terminologie utilisée a été celle de cas possibles, probables ou exclus. la dernière version publiée par la dgs, a été publiée le 20 mai 2003 [23] . en voici les principaux aspects. un ou plusieurs des éléments suivant survenus dans les 10 jours qui ont précédé le début de l'apparition des signes cliniques : • retour de zones considérées par l'oms comme zones où il existe une transmission locale active. un retour de ces zones est à considérer pour les personnes s'y étant rendues pour un séjour professionnel, à l'occasion de vacances, mais également pour les sujets qui y résident ; • notion de contact, le plus souvent étroit, avec un cas probable : personne ayant soigné en l'absence de mesures de protection efficace ou ayant vécu avec, ou ayant eu un contact face à face, ou ayant été en contact avec des sécrétions respiratoires ou liquides biologiques d'un cas probable. il est à noter que dans cette définition, l'oms a introduit le cas des patients qui seraient décédés d'un syndrome respiratoire aigu de cause indéterminée, après le 1 er novembre 2002, au décours d'un séjour en zone d'endémie ou avec la notion d'un contact avec un cas probable, et chez qui aucune autopsie n'aurait été pratiquée. dans ce cas, la définition du cas possible, inclut des cas rétrospectifs. pour la dgs, un cas probable est défini par tout cas possible présentant des signes de pneumopathie à la radiographie ou au scanner pulmonaire. l'oms y ajoute la mise en évidence du coronavirus par une ou plusieurs techniques virologiques (confirmant ainsi le diagnostic), ainsi que des données autopsiques spécifiques réalisées chez un sujet décédé d'un syndrome respiratoire aigu sans autre cause identifiée. un cas exclu est tout cas possible pour lequel un autre diagnostic explique complètement la symptomatologie ; ou, tout cas possible pour lequel les quatre critères suivants sont entièrement remplis : • bon état clinique ; • absence d'atteinte radiologique ou scanographique pulmonaire lors du suivi ; • absence de lymphopénie (baisse des lymphocytes) ; • absence de contact avec un cas probable. lorsqu'au moins l'un de ces critères n'est pas rempli, le cas ne peut être totalement exclu. une nouvelle évaluation clinique, radiologique et biologique doit être effectuée trois jours après. si le patient ne répond pas à la définition des cas probables, il reste pendant la durée de ce suivi considéré comme cas possible ou en cours d'évaluation. afin de parfaitement comprendre ces terminologies, et afin d'ôter toute ambiguïté, la dgs a également détaillé certains termes utilisés dans ces définitions. ainsi, un sujet contact est une personne exposée à un cas possible ou probable de sras symptomatique, c'est-à-dire qui présente des signes cliniques évocateurs. le risque de contracter l'infection est augmenté dans ces situations. tout sujet qui a donné des soins à un cas possible ou probable de sras, en l'absence de mesures adaptées et efficaces de précautions, ou qui a partagé son existence ou été en contact direct avec des sécrétions respiratoires ou avec des liquides biologiques (urines, selles par exemple) d'un cas possible ou probable de sras, a un risque plus élevé de se contaminer. le contact étroit avec une personne atteinte de sras, inférieur à un mètre augmente ce risque. ces différentes définitions, même si elles peuvent apparaître pour certains incomplètes, ont l'avantage de représenter un outil utilisable par tous les cliniciens qui pourraient être en contact avec des sujets susceptibles d'être infectés par le coronavirus. il est par exemple clair que les données utilisées pour la description clinique et radiologique du sras ne sont pas spécifiques. une telle présentation clinique peut être observée avec de nombreux autres agents infectieux, telle la grippe par exemple. de même, et de façon opposée un certain nombre de patients ayant de la fièvre, et des anomalies radiologiques, mais qui ne présentent aucun signe respiratoire, échappent à ces définitions. seule la mise en évidence du virus permettrait dans tous les cas de confirmer l'infection. ces définitions sont de plus susceptibles d'être modifiées en fonction des données recueillies au fur et à mesure que nos connaissances sur le sujet avancent. l'utilisation de tests diagnostiques plus performants et leurs généralisations à de nombreux pays permettront probablement d'affiner ces définitions. de même, une bonne évolution clinique sous traitement adapté, même si l'évolution spontanée vers une guérison est fréquente, sera peut-être incluse dans les définitions. au cours des six premiers mois de l'année 2003, ces définitions ont déjà été modifiées trois fois. différents centres médicaux ont été désignés comme étant centres de référence pour le sras. ces centres sont des services de maladies infectieuses et tropicales, situés dans des centres hospitalo-universitaires. ces centres ont été déterminés en fonction des zones géographiques de défense nationale. cette répartition est calquée sur celle qui existe dans le plan biotox, plan national de gestion des actes de bioterrorisme en france. sept zones existent sur le territoire français. dans chacune de ces zones un ou plusieurs centres médicaux référents ont été désignés : lille pour la région nord, lyon et marseille pour le sud-est, bordeaux pour le sud-ouest, rennes et rouen pour l'ouest, nancy et strasbourg pour l'est. pour la région île-de-france, deux hôpitaux parisiens ont été désignés centres référents (pitié-salpêtrière et bichat-claude-bernard). la prise en charge des enfants est effectuée par l'hôpital necker-enfants-malades. outre les services de maladies infectieuses et tropicales, des services de réanimations ont été désignés pour recevoir les patients les plus graves. chaque centre référent doit être capable d'accueillir les patients dans des conditions optimales de sécurité. des chambres d'isolement sont nécessaires. à ces centres référents, de nombreuses autres structures hospitalouniversitaires peuvent être activées dans des zones éloignées des centres référents. l'ensemble des adresses des structures hospitalières capables de recevoir des patients infectés par le sras est consultable sur internet [18] . tout patient présentant des signes de sras et entrant dans la définition des cas possibles ou probables, doit alerter immédiatement le samu en téléphonant au 15. c'est une équipe du samu qui doit assurer la prise en charge de ces patients de leur domicile à l'hôpital. il paraît important qu'un patient éventuellement malade ne prenne pas les transports en commun pour se rendre dans un centre de référence. des véhicules spécifiques du samu sont dédiés à la prise en charge des patients suspects de sras. ces véhicules ainsi que les médecins et infirmiers sont habillés avec des masques de protection, des lunettes individuelles, une paire de gants et une sur-blouse à usage unique. lorsque le transport du patient est fini, le véhicule est entièrement désinfecté. tout sujet étant défini comme un cas possible ou probable doit être hospitalisé, en isolement strict, dans un service spécialisé de maladies infectieuses, pourvu en équipements nécessaires. à ce service doit être adjoint un laboratoire capable de gérer les prélèvements des patients. les patients doivent rester impérativement dans leur chambre et les visites de l'entourage sont strictement interdites. lorsque le personnel médical ou paramédical entre dans la chambre, il doit avoir revêtu un masque de protection respiratoire, des lunettes de protection, une charlotte, une sur-blouse à usage unique, des sur-chaussures et deux paires de gants. ces mesures d'hygiène sont fondamentales afin de limiter une éventuelle transmission interhumaine de la maladie. de même, il est conseillé au patient de garder un masque lors de ces visites médicales. à la sortie de la chambre, les médecins et les infirmières se déshabillent et jettent leurs tenues qui seront détruites. un lavage des mains rigoureux, comme après chaque soin habituel réalisé auprès d'un patient est indispensable. tous les éléments nécessaires à l'examen du patient doivent rester dans la chambre (stéthoscope, appareil pour prise de tension, garrot pour prélèvements sanguins...). ils doivent être régulièrement désinfectés, tout comme le reste de la chambre. le linge des patients est à usage unique. cela en est de même pour la vaisselle utilisée pour l'alimentation. tout matériel provenant du patient (linge, pyjamas jetables, draps jetables...) est placé dans des conteneurs hermétiques spéciaux destinés à une incinération. de même, les prélèvements biologiques et les radiographies réalisés dans la chambre du patient doivent être désinfectés avant d'être envoyés au laboratoire ou en radiologie centrale pour le développement des radiographies thoraciques. outre les prélèvements sanguins, un écouvillonnage nasopharyngé est adressé à un laboratoire référent afin de rechercher le coronavirus. tout cas suspect doit être déclaré à l'institut de veille sanitaire qui collige tous les cas en france. une radiographie pulmonaire au lit, ainsi qu'un minimum de prélèvements biologiques sont effectués dans la chambre du patient. la chambre, doit être aérée plusieurs fois par jour. s'il existe un système de ventilation ou de climatisation, celui-ci doit être arrêté. dans le meilleur des cas, celle-ci doit être en pression négative : c'est-à-dire qu'il existe un système d'air qui entre dans la chambre mais qui ne permet pas aux virus en suspension d'en sortir. lorsque l'état du patient le permet (pas de fièvre depuis 48 heures, disparition de la toux, disparition des anomalies biologiques et amélioration des signes radiologiques), une sortie avec retour à domicile est envisagée. un repos à domicile est souhaitable pendant sept jours. le patient doit surveiller sa température et revoir le médecin référent à l'issu de sa période de repos. lorsque l'état clinique, biologique et radiologique le permet, le patient peut reprendre ses activités normales (sorties, travail...). pour ce qui concerne les sujets contacts asymptomatiques d'un cas probable ou possible, il est impératif de les informer sur la maladie et sur les premiers signes cliniques à apparaître. il doit consulter le plus rapidement possible dès l'apparition d'un signe. un masque lui est remis, afin de le mettre si un signe apparaît. une mise en quarantaine de 10 jours est indispensable afin de limiter des contacts avec son entourage familial ou professionnel. le sras est apparu être la première infection émergente observée en ce début de siècle. des efforts considérables, réalisés grâce à une coopération internationale, ont permis de limiter la propagation de l'infection. de même, les travaux menés en collaboration, ont permis d'isoler l'agent responsable du sras, un coronavirus nouveau, et de mettre au point en un temps record des tests diagnostiques fiables. même si la pandémie semble contrôlée à la moitié de cette année 2003, il apparaît envisageable, pour les auteurs les plus pessimistes, de voire réapparaître cette épidémie rapidement. la mise au point de traitements spécifiques et d'un vaccin est donc nécessaire. who issues a global alert about cases of atypical pneumonia. cases of severe respiratory illness may spread to hospital staff case clusters of the severe acute respiratory syndrome coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome epidemiological determinants of spread of causal agent of severe acute respiratory syndrome in hong kong a major outbreak of severe acute respiratory syndrome in hong kong a cluster of cases of severe acute respiratory syndrome in hong kong clinical features and short-term outcomes of 144 patients with sars in the greater toronto area identification of severe acute respiratory syndrome in canada clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirusassociated sars pneumonia: a prospective study clinical presentations and outcome of severe acute respiratory syndrome in children a multicentre collaboration to investigate the cause of severe acute respiratory syndrome the genome sequence of the sars-associated coronavirus characterization of a novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome cultivation of a novel type of common-cold virus in organ cultures a novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome comparative full-length genome sequence analysis of 14 sars coronavirus isolates and common mutations associated with putative origins of infection lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome effect of ribavirin on viral hepatitis in laboratory animals hemorrhagic fever viruses as biological weapons: medical and public health management updated interim surveillance case definition for severe acute respiratory syndrome (sars) conduite à tenir pour la prise en charge des personnes présentant un syndrome ou une suspicion de syndrome respiratoire aigu sévère (sras) et des personnes contacts key: cord-296559-q20adugr authors: bégué, p.; broussin, b. title: antibiotiques en pratique courante pédiatrique indications et contre-indications date: 1989-01-31 journal: journal de pédiatrie et de puériculture doi: 10.1016/s0987-7983(89)80018-0 sha: doc_id: 296559 cord_uid: q20adugr les infections sont nombreuses chez l'enfant en raison de sa sensibilité naturelle aux virus et aux bactéries. elles représentent en conséquence un des motifs de consultation les plus fréquents en pédiatrie et motivent souvent la prescription d'antibiotiques. c ertaines infections communes, telles les infections orl ou les infections urinaires, reprdsentent une source potentielle de complications sdv6res si l'antibiothdrapie n'est pas correctement adaptde. l'identification du germe doit &re faite dans la mesure du possible selon le site de l'infection. mais la difficultd ~ accdder ~ terrains foyers est accrue chez l'enfant en particulier pour les infections les plus courantes, orl et bronchopulmonaires. le choix initial du traitement repose alors sur la connaissance de l'6pid~miologie des infections communes, de l'antibiotype des bactdries responsables et de la pharmacocindtique des antibiotiques. ce sont des infections particuli~rement frdquentes chez le nourrisson et l'enfant. elles sont souvent le si~ge de surinfections caractdris6es par l'apparition de sdcrdtions mucopurulentes. les germes les plus souvent rencontrds au cours de ces surinfections sont les m~mes que ceux de l'otite aigu~. dans ces cas, l'antibiothdrapie devient ndcessaire, en plus du traitement symptomatique (antipyr6tique, ddsobstruction nasale) afin d'6viter les complications locordgionales (otite, sinusite, bronchite). le choix du traitement antibiotique est le m~me que celui d'une otite aigu~. l'otite moyenne suppur~e est une des infections bact~riennes les plus communes chez l'enfant. l'absence de traitement antibiotique ou un traitement inadapt~ peut favoriser les complications fi type de m~ningite purulente ou de masto/dite. le choix de l'antibioth~rapie d~pend du caract~re aigu, r~cidivant ou chronique de l'otite. et les brahamella catarrhalis. chez le nourrisson de moins de 3 mois, on trouve en outre du staphylocoque dord et des bacilles fi gram n~gatif (ent~-robact~ries, pseudomonas). i1 est imp~ratif chez ces tr~s jeunes nourrissons de faire un pr~l~vement bact&iologique, du fait de la gravit~ potentielle de ces otites, pour permettre un traitement antibiotique adapts, souvent par voie parent~rale en milieu hospitalier. le pneumocoque est le principal agent pathog~ne quel que soit l'~,ge. i1 est tres sensible aux beta-lactammes et au cotrimoxazole mais un certain pourcentage de souches sont maintenant r~sistantes aux macrolides. le taux d'haemophilus influenzae s~cr~teur de bltalactamases, donc r~sistant fi l'ampicilline, progresse et atteint actuellement un taux d'environ 15 %. les branhamella catarrhalis sont en progression et les trois quarts des souches sont productrices de b~ta-lactamases mais restent sensibles au cotrimoxazole, ~t l'augmentin | et habituellement au c~faclor. dans 30 % des cas, la culture de pus d'oreille reste sterile, ^ en ' " meme l'absence d'antibio-th~rapie pr~alable. le r61e des virus respiratoires dans la pathog~nie des otites est mal connu. le traitement antibiotique de premiere intention doit ~tre conditionn~ par le spectre et la bonne p~n~tration des antibiotiques dans l'oreille moyenne mais aussi la bonne connaissance de lypid~miologie. l'amoxicilline reste encore actuellement l'antibiotique de premiere intention tant que le taux de souches productrices de l~-lactamases est inf~rieur ~ 15 %. les otites purulentes aigu~s ~ rdpe'tition avec intervalle libre pendant lequel le tympan est normal. un pr~l~vement bact~riologique est souvent n~cessaire d'autant plus que l'enfant est en collectivity. la flore reste sensiblement la mime mais le taux d'haemophilus et de germes s~cr~teurs de bltalactamases augmente ainsi que le pourcentage de pr~l~vement st&ile. ici, on utilisera d'embl~e un antibiotique actif sur les germes s~cr~teurs de bltalactamases (augmentin | c~faclor, cotrimoxazole, pediazole| i1 est n~cessaire de rechercher une cause favorisante (ad~no'l"dite, allergie respiratoire, carence martiale...). ce sont des otites chroniques fi tympans ferm~s caract~ris~es par la presence dans l'oreille moyenne, d'un ~panchement s~reux qui peut se surinfecter. les germes sont les m~mes que ceux de l'otite aigu~ et les antibiotiques utilis~s sont les mimes. mais la prescription d'un antibiotique est d'autant plus large que l'enfant est jeune ou qu'il pr~sente seulement une rhinopharyngite purulente non encore compliqu~e d'otite purulente aigu~. elles se traduisent par une inflammation chronique de l'oreille moyenne avec une otorrh~e prol'antibioth~rapie par vole parent~rale en milieu hospitalier s'impose souvent et le choix est dict~ par la bact~riologie. dans ce cas, les antibiotiques locaux ont une place importante (polymixine, n~omycine d~conseill~es en cas de perforation tympanique, rifampicine). 9 les angines aigu~s les virus sont les agents &iologiques les plus frequents (en particutier epstein barr, virus responsable de la mononucl~ose infectieuse, rhinovirus, coronavirus, adenovirus, influenzae et parainfluenzae, vrs...). le streptocoque a est la principale bact&ie responsable d'angine aigu~. i1 est retrouv6 dans 10 fi 45 % des angines bact~riennes selon les ~tudes. d'autres germes sont patrols pathog~nes (staphylocoque, haemophilus, pneumocoque, m~ningocoque, anaerobic, mycoplasme...). le streptocoque a domine le pronostic des angines du fait des risques de complications tardives (rhumatisme articulaire aigu, glom6rulon~phrite aigu~). le streptocoque a atteint essentiellement l'enfant de plus de trois ans et le risque streptococcique est exceptionnel avant cet ~ge. les angines streptococciques du grand enfant sont ~ distinguer des angines et des pharyngites du nourrisson et du petit enfant de moins de trois ans qui sont essentiellement virales et souvent associ~es ~ d'autres signes respiratoires (rhinite et/ou bronchite). l'an-tibioth~rapie syst~matique des angines a permis une diminution importante des complications locordgionales (otite aigu~ suppurde, ad6nite aigu~, phlegmon p6riamygdalien) et une r~gression des complications post-streptococciques qui font toute la gravit~ de la maladie (~radication du raa en france, diminution importante de la gna poststreptococcique). le pr61~vement de gorge n'est pas indispensable et son int~r~t est essentiellement 6pid6mio!ogique. traitement : les p~nicillines g et v sont les meilleurs antibiotiques. la p6nicilline g en intramusculaire peut ~tre utilis~e les vingt-quatre premieres heures lorsque l'enfant vomit. sinon la p~nicilline v (oracilline | est prescrite ~ la dose de !00 000 u/kg/24 hen trois fi quatre prises r6guli~rement espac~es et pendant dix jours. les p~nicillines a n'ont aucune sup~riorit~ bact~riologique et risquent de provoquer une ~ruption 36 en cas de mononucl~ose infectieuse m~connue. en cas d'allergie aux p~nicillines, les macrolides sont prescrits ~t la dose de 50 mg/kg/j en trois prises. le bactrim | n'est pas constamment efficace sur le streptocoque a et n'est done pas choisi en premiere intention. ' " "' "11' les tetracycllnes sont aeconse~ ees chez le grand enfant car 30 % des streptocoques a sont r~sistants. cas particulier de la scarlatine : le traitement antibiotique dolt ~tre de quinze jours avec une ~viction scolaire de quelques jours. la prophylaxie de l'entourage par ta p~nicilline ou un macrolide p est necessalre pendant une semaine. 9 les angines r~cidivantes la flore est beaucoup plus polymorphe. elle est compos~e de streptocoque a, de staphylocoques, d'haemophilus, de branhamella catarrhalis et de nombreux ana&obies. les germes sont souvent s~cr~teurs de b~ta-lactamases, ce qui explique les ~checs frequents de la p~nicilline dans les angines r~cidivantes. elles n~cessitent un traitement pro-long~, parfois plusieurs tools, soit par l'oracilline | quotidienne, soit par la benzathine-p~nicilline (extencilline | ~l la dose de 1,2 million d'unit~s tous les quinze jours. les macrolides sont ~galement pr~conis~s du fait de leur bonne concentration amygdalienne et de l'extension du spectre au staphylocoque. le c~faclor et l'augmentin | ont ~galement ete' ' precomses' " ' du fait de l'extension du spectre aux haemophilus. en cas d'~chec de l'antibioth~rapie, l'amygdalectomie apparait souvent comme la seule ressource. elle sera faite distance d'un ~pisode infectieux et encadr~e par une antibioth&apie. 9 les sinusites aigui~s elles compliquent les infections des voles a~riennes sup~rieures dans 0,5 ~ 5 % des cas. les sinusites maxillaires sont les plus fr~quentes, les sinus maxilhires se d~veloppant vers 2 ~ 3 ans alors que les sinus frontaux se d6veloppent vers 7 ~l 8 ans. les principales bact6ries responsables des sinusites sont le pneumocoque, l'haemophilus et la branhamella catarrhalis suivis ensuite du streptocoque et du staphylocoque. des virus ont 6galement ~t~ retrouv6s dans les sinusites aigu~s et sont semblables ~t ceux des rhinopharyngites. la mise en ~vidence du germe est rarement faite car elle n6cessite une ponction de sinus qui a des indications bien 9 9 p / 9 hmltees (sinusite severe,' ' resistance au traitement, r~cidive, terrain immunod~rim~). le traitement antibiotique est indispensable dans les sinusites aigu~s et fair appel aux mimes antibiotiques que dans l'otite aigu~ : amoxicilline (50 ~t 75 mg/kg/j), augmentin | (40 mg/kg/j), c~faclor (40 mg/kg/j) en trois ~ quatre prises 9 journal de pcdiatrie et de pui~riculture n ~ 1-1989 le traitement sera poursuivi dix ~t quatorze jours et sera &entuellement poursuivi une semaine com-pl&nentaire en l'absence de r&olution complete, ou remplac4 par un antibiotique efficace sur les germes s&r&eurs de b&a-lactamases si l'amoxicilline &ait prescrite en premiere intention. les antiinflammatoires (st&o'idiens ou non) sont n&essaires pour favoriser la fonte de l'ced~me des muqueuses et la bonne aeration' " des sinus. elles sont tr~s fr~quentes chez le nourrisson de 3 mois ~ 3 ans et sont essentiellement d'origine virale. elles ne n&essitent pas d'antibioth&apie et &oluent rapidement sous corticoth&apie (dexa-m&hasone 0,5 ~t 1 mg/kg). qui surviennent chez le grand enfant et sont fr& quemment d'origine virale. parfois, elles peuvent &re dues au streptocoque a. une antibioth&apie antistreptococcique peut &re prescrite en cas de fi~vre ~lev&. les laryngites tardives de la rougeole sont d'origine staphylococcique mais actuellement exceptionnelles en france. ce sont des infections severes' ' mais rares qui n&essitent une prise en charge urgente en r&nimation. les urines st~riles en attendant une ~ventuelle gu~rison spontan~e du reflux, ce qui est frequent. les antiseptiques urinaires sont donc altern~s pendant six fi douze mois tout en surveillant mensuellement la bact~riurie quantitative. une cystographie r~trograde est pratiqu~e au terme de ce traitement. si le reflux v~sico-ur~t~ral a disparu, le traitement anti-infectieux est interrompu, tout en maintenant une surveillance r~guli~re jusqu'~i un deuxi~me con-tr61e cystographique un an plus tard. si le reflux persiste, le traitement dolt ~tre maintenu jusqu'au prochain contrsle radiologique. si les infections urinaires se r~p~tent, l'indication op~ratoire se pose car le traitement m~dical pour maintenir les urines st&iles est insuffisant. elles sont contre-indiqu~es chez l'enfant de moins de 8 ans car elles se d~posent sur les dents en croissance. elles donnent une coloration jaune irrdversible qui varie avec la nature du m~dicament, sa dose et sa dur~e associde ~i une hypoplasie de l'~mail dentaire. en cas de n~cessit~, la doxycycline serait preferable car donnerait moins d'alt~ration. les nouvelles quinolones (p~floxacine, norfloxacine, cyprofloxacine, ofloxacine...) sont interdites chez l'enfant en raison de leur action au niveau des cartilages de conjugaison. chez l'animal, les quinolones entralnent des l~sions cartilagineuses qui entravent la croissance. seul l'acide nalidixique (n~gram | est autoris~ ~t partir de t'~ge de 3 mois. elles sont contre-indiqu~es dans le d~ficit en g6pd en raison du risque d'an~mie h~molytique. le trimdthoprime-sulfamdthoxazole (bactrim | i1 est contre-indiqu~ chez le nouveau-n~ en raison du risque d'ict~re. i1 augmente le taux de biliburine libre en diminuant sa fixation aux prot~ines par ph~nom~ne de competition. la glycoconjugaison ~tant insuffisante du fait de l'immaturit~ h~patique, l'augmentation de la biliburine libre peut ~tre responsable d'un ict~re nucl~aire. i1 est contre-indiqu~ dans le d~ficit en g6pd en raison du risque d'an~mie h~molytique. les macrolides ne sont pas indiqu~s dans les infections orl du nourrisson. les macrolides sont peu actifs sur l'haemophilus influenzae qui est un des principaux germes responsables d'infections orl chez l'enfant de moins de 3 ans. de plus, on rapporte actuellement une r~sistance de 20 % des pneumocoques aux macrolides. par ailleurs, les etudes pharmacocin~tiques des macrolides dans l'oreille montrent que l'~rythromycine a des concentrations tr~s variables mais souvent inf~rieures aux cmi des germes. ils sont donc actuellement d~conseill~s dans les infections orl en raison du risque d'~volution vers des complications loco-r~gionales (mastoidite) ou ~t distance (m~ningites purulentes). [] bibliographie -l'antibioth6rapie chez i'enfant pathologie infectieuse de i'enfant recent advances in the pathogenesis diagnosis and management of otitis media early recurrences of otitis media reinfection or relapse etude bact6riologique de i'otite moyenne aigu~ key: cord-291294-w5ecsht4 authors: foulongne, v.; segondy, m. title: le bocavirus humain (hbov) date: 2008-03-17 journal: pathol biol (paris) doi: 10.1016/j.patbio.2008.01.001 sha: doc_id: 291294 cord_uid: w5ecsht4 the human bocavirus (hbov) has been recently identified by means of molecular screening techniques in respiratory tract secretions from children with acute respiratory tract disease. this virus, which belongs to the parvoviridae family, has been detected worldwide with a 5 to 10% prevalence among children with upper or lower respiratory tract infections, essentially during the winter period. a seroepidemiological study has shown that almost all the children have antibodies to hbov by the age of five years, and hbov infection seems to be rare in adults. hbov is often detected in association with other respiratory viruses. this virus has also been detected in stools, but its role in gastroenteritis has not been yet established. virological diagnostic of hbov infection is based on the detection of viral dna by pcr. viral load determination by viral dna quantitation in respiratory tract secretions could be a tool to differentiate between symptomatic hbov infection and virus carriage. au cours des 20 dernières années, les progrès dans les techniques de biologie moléculaire ont permis l'identification de très nombreux nouveaux virus. ainsi, les découvertes du virus de l'hépatite c (hcv), du virus du sarcome de kaposi (hhv8), mais également du virus de l'hépatite g ou du ttv, sont le résultat de l'application de techniques moléculaires telles que l'hybridation de banque de adnc par des immuns sérum [1] , l'utilisation de stratégies d'amplification avec des amorces dégénérées ou encore les techniques d'hybridation soustractive dénommées representational difference analysis (rda) [2] . dans le domaine des infections respiratoires, le recourt extensif à la biologie moléculaire a également apporté des progrès très significatifs, avec les découvertes respectives depuis 2001 du metapneumovirus humain (hmpv) [3] , du sars-co [4, 5] , des nouveaux coronavirus humains hcov-nl63 et hcov-hku1 [6] [7] [8] et du bocavirus humain (hbov) [9] . cette liste s'est de plus encore allongée cette année avec la description de nouveaux types de rhinovirus [10] et l'identification de deux nouveaux polyomavirus humains, les polyomavirus ki (kipyv) [11] et wu (wupyv) [12] dans des prélèvements respiratoires. l'identification exhaustive de nouveaux virus est un progrès indéniable dans notre connaissance des virus capables d'infecter l'homme. toutefois, d'un point de vue médical, ces découvertes moléculaires posent de nombreuses questions sur l'implication réelle de ces nouveaux virus en pathologie infectieuse. en effet, même si la virologie médicale n'est plus réellement tributaire des postulats de koch (du moins dans leur formulation historique) pour affirmer la pathogenèse d'un nouveau virus, il est souvent bien difficile d'établir les liens de causalité entre la présence d'un génome viral dans un prélèvement et des signes cliniques associés à une pathologie. la description récente du bocavirus humain illustre bien cette problématique. ainsi, dans cette revue seront décrites les connaissances acquises depuis la découverte de ce virus en 2005 et analysées les questions relatives à la pathogenèse de ce nouveau virus. des auteurs suédois ont décrit une approche moléculaire particulièrement élégante et efficace pour la détection de nouvelles séquences virales. cette méthode présente l'avantage d'être, notamment, directement utilisable sur des prélèvements biologiques. elle autorise donc la détection d'agents viraux difficilement cultivables ou des variants viraux dont les séquences échappent aux techniques classiques d'amplification génomique [13] . dans cette technique appelée dnase sequence independant single primer amplification pour (dnase-sispa), des prélèvements sont préalablement ultracentrifugés, filtrés et traités à la dnase pour éliminer toutes traces possibles de contamination par les cellules humaines ou bactériennes et obtenir un enrichissement en particules virales. les acides nucléiques sont alors extraits et amplifiés à l'aide d'amorces dégénérées universelles permettant d'amplifier de manière randomisée toutes les séquences nucléiques présentes dans le milieu. les produits d'amplification sont clonés et séquencés et l'identification des séquences obtenues s'effectue par comparaison dans les banques de données (fig. 1) . en appliquant cette stratégie sur des pools de prélèvements respiratoires, allander et al., ont identifié de nouvelles séquences virales. l'analyse de ces séquences ainsi que l'organisation génomique de ce nouveau virus ont révélé une proximité phylogénétique avec deux virus animaux ; le parvovirus bovin (bpv) et le virus minute canin (mcv). ces virus sont des membres du genre bocavirus (bovine/canine) de la sous-famille des parvovirinae, famille des parvoviridae. les auteurs ont donc proposé le nom de bocavirus humain (hbov) [9] . la famille des parvoviridae regroupe deux sous-familles, les densovirinae dont les représentants infectent essentiellement les arthropodes et les parvovirinae qui infectent les étymologiquement le terme parvovirus évoque des virus de petite taille. les parvoviridae sont en effet des virus à adn non enveloppés parmi les plus petits caractérisés. des observations récentes en microscopie électronique, conduites sur des prélèvements respiratoires dans lesquels l'adn du virus avait pu être détecté, ont confirmé que le bocavirus humain présentait toutes les caractéristiques structurales des parvoviridae. ainsi, le bocavirus humain est un petit virus nu d'environ 25 nm présentant une capside isocaédrique (fig. 3 ). cette observation est d'autant plus intéressante que le virus n'était à ce jour caractérisé que par son génome [15] . les parvoviridae présentent un génome de petite taille (environ 5 kb) constitué d'un adn simple brin. du point de vue de leur organisation génomique, on retrouve essentiellement des séquences codantes pour des protéines non structurales en 5 0 du génome (gènes ns, np. . .) et une succession de cadres de lecture chevauchants en 3 0 , codant pour deux à trois protéines de capside (gènes vp1, vp2 et vp3) [14] . ces protéines de capside s'organisent en une capside icosaédrique résistante au ph, aux solvants et à des températures de l'ordre de 50 8c. le génome du bocavirus humain contient un gène codant pour des protéines non structurales ns1 et deux gènes codant pour les protéines de capside vp1 et vp2. un troisième cadre de lecture est également présent, dénommé np1 mais le rôle de la protéine np1 demeure inconnu (fig. 4) [9] . de nombreuses séquences de bocavirus humains sont désormais disponibles dans les banques de données et montrent une stabilité génétique importante de ce virus à adn. toutefois, de nombreux auteurs s'accordent à décrire deux génotypes très proches [16, 17] . il est encore trop tôt pour savoir si ces deux génotypes définissent également d'éventuels sérotypes distincts. depuis la découverte initiale du virus en suède, le hbov s'est révélé être un virus largement cosmopolite comme en témoigne sa détection dans de nombreux pays [18] [19] [20] [21] [22] [23] . le virus peut être détecté tout au long de l'année avec toutefois un pic lors de la période hivernale et le début du printemps. le virus est essentiellement détecté dans les prélèvements respiratoires avec une prévalence comprise entre 5 et 10 % chez de jeunes enfants avec une infection respiratoire [24] [25] [26] [27] . dans les différentes études, l'âge médian des enfants infectés par le hbov est de l'ordre de 12 mois. cette prévalence place le hbov selon les études et les régions au deuxième ou troisième rang des agents viraux détectés dans ces prélèvements, derrière le virus respiratoire syncytial mais à une fréquence comparable avec les rhinovirus ou le hmpv. une particularité de la détection du hbov dans les prélèvements respiratoires est qu'elle s'accompagne très fréquemment de la codétection d'un autre agent pathogène dans des proportions importantes, de l'ordre de 30 % mais pouvant atteindre plus de 50 % des cas [28] . quelques études rapportent également la détection du hbov dans les selles d'enfants présentant une gastroentérite. si l'on considère, d'une part, la physiopathologie des virus animaux proches tels que le bpv et le mvc, notamment responsables de pathologies digestives chez la vache ou le chiot [29, 30] [33] alors qu'une équipe espagnole rapporte une prévalence de 9,1 % [34] . ainsi, le rôle du hbov dans des pathologies digestives est encore loin d'être prouvé, mais cette présence du virus dans les selles doit faire évoquer une possible transmission de type orofécale du virus en plus de la très vraisemblable transmission aérienne. enfin, certaines études décrivent une phase virémique chez quelques patients, notamment en phase aiguë de l'infection, [35] suggérant que le hbov puisse induire des infection systémiques comme cela est d'ailleurs observé avec les autres parvovirus [35, 36] . il n'existe à ce jour qu'une seule étude séroépidémiologique étudiant la prévalence d'une réponse anticorps dirigée contre le hbov. cette étude japonaise très récente, basée sur l'utilisation d'une protéine recombinante de capside (protéine vp1), a analysé par immunofluorescence la présence d'anticorps anti-hbov dans le sérum de patients issus de différentes classes d'âge [37] . les résultats de cette étude confirment l'acquisition très précoce du virus dans la vie, le plus souvent avant deux ans, avec une séroprévalence à cinq ans proche de 90 % pour atteindre 100 % à l'âge adulte. cette étude montre également une séroprévalence de 90 % chez les nourrissons de moins de trois mois, suggérant une acquisition transplacentaire d'anticorps maternels vraisemblablement protecteurs, car cela peut être corrélé à la très faible fréquence de détection du virus observée dans cette classe d'âge. de nombreuses études rétrospectives décrivent la détection du hbov dans des cohortes de patients présentant une infection respiratoire. dans toutes ces études, le virus a été retrouvé dans une proportion notable -globalement de l'ordre de 5 à 10 %d'infections respiratoires hautes ou basses particulièrement chez les enfants. l'âge médian des enfants infectés est compris entre 12 et 24 mois et elle semble rare chez les nourrissons de moins de six mois, ce qui laisse supposer qu'il existe une protection conférée par les anticorps d'origine maternelle comme récemment corroboré par une étude de séroprévalence au japon. de rares cas ont été rapportés chez l'adulte, notamment chez des sujets immunodéprimés [38] . les signes cliniques les plus fréquemment observés sont une toux quasi constante, de la fièvre et une rhinorrhée. dyspnée, sifflements et détresse respiratoire sont également des signes fréquemment observés. des signes d'otites moyennes aiguës sont également souvent décrits [35] . certaines études rapportent des manifestations digestives associées fréquentes ainsi que quelques manifestations cutanées. enfin, le rôle du bocavirus dans l'exacerbation des crises d'asthme a également été évoqué dans plusieurs études [35, 39] . les tableaux cliniques associés à l'infection par le hbov sont d'intensité variable, allant de l'atteinte respiratoire mineure à la bronchiolite sévère ou la pneumopathie. il n'est pas possible d'après les données actuelles de distinguer, au niveau de leur présentation clinique, les infections à hbov des infections dues aux autres virus respiratoires. des infections à hbov ont été rapportées chez des prématurés ou des sujets présentant une maladie sous-jacente [18, 20, 25] . il se pourrait donc que cette infection soit favorisée par des conditions prédisposantes. des signes digestifs sont assez fréquemment décrits chez les enfants infectés par le hbov [24, 25, 27] . plusieurs études ont mis en évidence la présence du hbov dans les selles d'enfants souffrant de gastroentérite [31] [32] [33] [34] . comme dans le cas des infections respiratoires, le hbov est également souvent détecté dans les selles en situation de co-infection [34] . cette présence du virus dans les selles pourraient être simplement expliquée par la déglutition de sécrétions nasopahryngées présentant du hbov. toutefois, certaines études où les enfants avec des signes respiratoires ont été exclus suggèrent que la présence du hbov dans les selles soit bien due à la réplication du virus dans les entérocytes [32, 34] . ainsi, le rôle entéropathogène du hbov reste controversé et mérite de plus amples études. à ce jour la plupart des études conduites sur le hbov sont des approches rétrospectives par techniques moléculaires, sur des populations sélectionnées de patients hospitalisés pour une infection respiratoire. même si un ensemble d'éléments concourt à faire du hbov humain un probable agent d'infection respiratoire, un biais méthodologique persiste dans toutes ces approches. de plus, le hbov est détecté de façon assez fréquente avec d'autres virus respiratoires et il n'existe pas, à ce jour, de modèle animal ni même de modèle cellulaire disponible. il existe toutefois quelques études qui ont apportées des contributions significatives en incluant des populations témoins pour lesquelles le virus n'était pas ou peu détecté par rapport aux sujets atteints de pathologies respiratoires [24, 25] . récemment, il a été proposé, dans une étude clinique sur l'implication du hbov dans les sifflements aigus de l'enfant, de considérer la charge virale hbov dans les prélèvements respiratoires pour tenter d'appréhender la pathogenèse du virus [35] . ainsi, lorsque le hbov est présent avec des charges virales fortes il serait probablement responsable des signes respiratoires. au contraire, des charges virales faibles, significativement associées aux situations de coinfections, seraient liées à une sécrétion asymptomatique du virus ou pourraient être le reflet d'une excrétion virale prolongée comme cela est fréquemment observé avec les parvovirus. cette dernière hypothèse, non vérifiée à ce jour, permet également d'expliquer les forts taux de co-infections observés, l'infection par un second virus survenant pendant une phase d'excrétion asymptomatique prolongée du hbov ou induisant une réactivation du virus. à ce jour, aucun modèle cellulaire ou animal ne permet la culture du virus. la mise en évidence du virus peut donc passer par de fastidieuses observations en microscopie électronique, mais c'est actuellement la biologie moléculaire qui est employée dans toutes les études sur le bocavirus humain. des techniques quantitatives de pcr en temps réel sont désormais disponibles [20, 40] et des solutions commerciales commencent à être proposées. il n'y a pas à ce jour d'indication pour une recherche du hbov en pratique courante. toutefois, lorsqu'une infection respiratoire aiguë est explorée pour une étiologie virale, le hbov mériterait d'être ajouté au panel des virus recherchés, notamment par des approches quantitatives, la charge virale pouvant constituer un marqueur de pathogénicité. depuis la découverte du bocavirus humain et les nombreuses études publiées, son rôle en pathologie humaine est encore discuté. toutefois, certaines évidences commencent à émerger. ce virus apparaît hautement prévalent quelles que soient les régions du monde considérées. l'infection est précoce puisque les individus de plus de cinq ans présentent presque tous des anticorps. le virus est très fréquemment détecté dans les prélèvements respiratoires de jeunes enfants où son rôle comme agent étiologique de l'infection respiratoire est très probable, notamment lorsqu'il est isolé seul ou avec une charge virale élevée. des études sont encore indispensables pour explorer le rôle du virus dans les situations de co-infection ou lorsqu'il est excrété en faible quantité dans le tractus respiratoire. de plus, la responsabilité du hbov dans d'autres infections comme les gastroentérites reste à établir par de plus amples études. isolation of cdna clone derived from a blood borne non-a non-b viral hepatitis genome identification of herpes virus-like dna sequences in aids-associated kaposi's sarcoma a newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease a novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome a previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans identification of a new human coronavirus characterization and complete genome sequence of a novel coronavirus, coronavirus hku1, from patients with pneumonia cloning of a human parvovirus by molecular screening of respiratory tract samples characterization of a newly identified human rhinovirus hrv-qpm, discovered in infants with bronchiolitis identification of a third polyomavirus identification of a novel polyomavirus from patients with acute respiratory tract infections a virus discovery method incorporating dnase treatment and its application to the identification of two bovine parvovirus species parvovirus host range, cell tropism and evolution electron microscopy observation of human bocavirus (hbov) in nasopharyngeal samples from hbovinfected children human bocavirus infection human bocavirus in hospitalized children human bocavirus: prevalence and clinical spectrum at a children hospital bocavirus infection in hospitalized children human bocavirus in french children human bocavirus among children detection of human bocavirus in japanese children with lower respiratory tract infections human bocavirus infection, people's republic of china human bocavirus infection in young children in the united states: molecular epidemiological profile and clinical characteristics of a newly emerging respiratory virus epidemiological profile and clinical associations of human bocavirus and other human parvoviruses evidence of human coronavirus hku1 and human bocavirus in australian children frequent detection of bocavirus dna in german children with respiratory tract infections human bocavirus: a new respiratory pathogen minute virus of canines (mvc, canine parvovirus type-1): pathogenicity for pups and seroprevalence estimate pathogenicity of minute virus of canines (mvc) for the canine fetus detection of human bocavirus in children hospitalized because of gastroenteritis clinical and molecular epidemiology of human bocavirus in respiratory and fecal samples from children in hong kong human bocavirus infection in children with gastroenteritis human bocavirus a respiratory and enteric virus human bocavirus and acute wheezing in children disseminated bocavirus infection after stem cell transplant seroepidemiology of human bocavirus in hokkaido prefecture severe pneumonia and human bocavirus in adult human bocavirus in children with asthma real-time pcr assay for detection of bocavirus in human specimens key: cord-007519-94pkc7r5 authors: mercat, a.; pham, t.; rozé, h.; cuquemelle, e.; brun-buisson, c.; brochard, l.; richard, j. -c. -m. title: formes graves de la grippe h1n1 2009 chez l’adulte: l’expérience française date: 2011-04-28 journal: reanimation doi: 10.1007/s13546-011-0266-7 sha: doc_id: 7519 cord_uid: 94pkc7r5 the reva-flu-srlf register allowed collection of data from 562 patients infected with h1n1 influenza virus 2009 and hospitalized in the intensive care unit (icu). the overall mortality of these patients was 20%. the use of invasive ventilation, heart failure, and immunosuppression were associated with mortality. three hundred forty-one (82%) among the 417 mechanically ventilated patients had an acute respiratory distress syndrome (ards). one hundred sixty-nine (30%) had a bacterial co-infection. corticosteroid therapy was associated with an increased mortality in patients with ards. the occupancy rate associated with influenza patients crossed the threshold of 15% in many icus. le virus influenza a(h1n1) a été à l'origine de la première pandémie du xxi e siècle. les premiers cas sont apparus en france au début du mois de mai 2009. pendant deux mois, tous les cas ont été hospitalisés et isolés ; la mise en place de la déclaration obligatoire n'a cependant été effective qu'au 1 er juillet 2009. le pic de l'épidémie n'a réellement débuté qu'au mois d'octobre, ce qui a permis aux pays européens de bénéficier de l'expérience de l'hémisphère sud dont l'hiver a coïncidé au début de la pandémie. à partir du 2 novembre 2009, devant la forte augmentation du nombre de cas, les déclarations en france ont été limitées aux cas graves, c'est-à-dire aux patients hospitalisés dans une unité de réanimation ou aux patients décédés. au cours de l'épidémie, environ 20 % des patients hospitalisés ont dû être admis en réanimation. les caractéristiques cliniques des patients de réanimation ont été obtenues principalement à partir de deux sources : les déclarations obligatoires à l'institut de veille sanitaire (invs) et les déclarations facultatives au registre mis en place par le réseau européen de recherche en ventilation artificielle (reva) avec le soutien de la société de réanimation de langue française (srlf). ces deux supports ont apporté des informations complémentaires, puisque les déclarations obligatoires se voulaient exhaustives mais succinctes et le registre reva-grippe-srlf, plus détaillé quant à la prise en charge thérapeutique (médicamenteuse et technique), dépendait par essence de l'implication des praticiens. le registre de l'invs a recensé 1 065 patients de plus de 15 ans, hospitalisés en réanimation et infectés par la grippe a(h1n1), entre juillet 2009 et février 2010 [1] . le registre reva-grippe-srlf comprend plus de la moitié de ces cas (tableau 1). les caractéristiques démographiques des patients des deux références sont comparables excepté en termes d'immunodépression. cette différence s'explique par le fait que la définition de l'immunodépression était restreinte aux déclarations qualitatives « oui/non » dans la base invs, tandis qu'elle était recherchée dans les caractéristiques cliniques des patients dans le cas du registre reva-grippe-srlf (transplantation, vih, néoplasie, chimiothérapie, traitement immunosuppresseur, maladie inflammatoire). contrairement aux épidémies grippales saisonnières, où les formes graves atteignent préférentiellement les personnes âgées et/ou ayant une pathologie sous-jacente, 87 % des patients admis en réanimation au cours de la pandémie avaient moins de 65 ans et 18 % n'étaient atteints d'aucune comorbidité. la tranche d'âge 50-64 ans a été très nettement surreprésentée comparativement à la population générale : elle a compté pour 35 % des admissions en réanimation, alors qu'elle ne représente que 18 % de la population française. la préexistence d'anticorps à réaction croisée développés lors d'une exposition antérieure chez les sujets les plus âgés pourrait expliquer leur immunité relative [2] . les facteurs significativement associés à la ventilation mécanique (invasive ou non invasive) en analyse multivariée sont l'obésité (odds ratio [or] = 3,4 ; intervalle de confiance à 95 % [ic 95 %] : [1, [3] [4] [5] [6] [7] [8] 7] ; p = 0,012), la présence d'un acute lung injury ou d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (sdra) à l'admission (or = 18,8 ; ic 95 % : [8, 7] ; p < 10 -3 ) et la gravité globale à l'admission appréciée par le score saps 3 (or = 1,13 ; ic 95% : [1,09-1,18] ; p < 10 -3 , pour un point). l'asthme apparaît comme un facteur protecteur (or = 0,19 ; ic 95 % : [0,08-0,50] ; p = 0,001) possiblement expliqué par le fait que les asthmatiques ont été majoritairement hospitalisés en réanimation pour une crise d'asthme aiguë rapidement guérie plutôt que pour une pneumopathie virale sévère. l'impact de l'obésité sur la gravité de l'infection grippale n'était pas antérieurement connu, mais cette association a été très régulièrement retrouvée à l'occasion de la pandémie h1n1 2009 [3, 4] . le mécanisme physiopathologique de cette association reste mal élucidé même si certaines données récentes suggèrent des interactions entre les adipocytes et le système immunitaire via des adipokines [5] . la mortalité globale des patients de réanimation infectés par la grippe a(h1n1) a été de 20 %. dans le registre reva-grippe-srlf, la mortalité en réanimation était de 2 % pour les patients non ventilés, de 11 % pour les patients ventilés, mais sans critère de sdra, et de 29 % pour les patients ventilés pour sdra. les facteurs significativement associés à la mortalité en analyse multivariée sont exposés dans le tableau 2. là encore, et probablement pour les mêmes raisons que pour l'analyse sur la ventilation mécanique, l'asthme apparaît comme facteur protecteur. de même, le saps 3 et la ventilation invasive sont associés à la mortalité. l'immunodépression a été fréquemment retrouvée comme associée à la mortalité au cours de la pandémie h1n1 [6, 7] . comparativement aux épidémies saisonnières au cours desquelles 90 % des décès surviennent chez des personnes de plus de 65 ans, seuls 22 % des patients décédés lors de la pandémie avaient plus de 65 ans [1] . toutefois, bien que les formes graves aient touché principalement des patients de moins de 65 ans, l'augmentation de l'âge était associée à un accroissement de la mortalité. la grossesse constitue un facteur de risque de grippe connu depuis de nombreuses années. les données épidémiologiques de la dernière pandémie grippale ont confirmé cette notion [8] [9] [10] . en france, un groupe multidisciplinaire coordonné par a. mignon a mis en place un registre spécifique dont l'objectif était de décrire les caractéristiques épidémiologiques de la cohorte française de femmes enceintes grippées. les données de ce registre ont été récemment publiées [11] . pendant la période de pandémie 2009-2010, 315 femmes enceintes avec un diagnostic confirmé de grippe ont été répertoriées dans ce registre. parmi elles, 111 ont été hospitalisées dans des services de gynéco-obstétrique et 40 en réanimation. soixante-dix pour cent des formes graves concernaient le troisième trimestre. cinquante pour cent des patientes hospitalisées en réanimation ont nécessité le recours à une ventilation invasive et 28 % à une assistance extracorporelle (ecmo). trois patientes sont décédées. parmi les nouveau-nés, 14 % ont été hospitalisés en néonatologie pour prématurité et deux sont décédés. la gravité du pronostic était associée à la présence de comorbidités et au retard de mise en route du traitement antiviral. ces données confirment les observations rapportées par d'autres groupes à travers le monde même si le pronostic dans cette série semble globalement moins sombre. la mise en route sans délai du traitement semble être un point très important de la prise en charge sur ce terrain. outre le taux d'attaque élevé chez les sujets jeunes et d'âge moyen, une des particularités des pandémies grippales est la fréquence des surinfections bactériennes, responsables d'une surmortalité. elles intéressent en moyenne un tiers des cas de formes graves [12] . classiquement, elles apparaissent d'emblée (co-infection) ou de manière retardée jusqu'à deux semaines après l'infection virale (surinfection) [13] . les principales bactéries impliquées sont : la sévérité de l'infection bactérienne secondaire est déterminée par une interaction complexe entre le virus, la bactérie et l'hôte. l'effet cytopathogène du virus entraîne une altération de la barrière épithéliale, augmentant ainsi l'adhérence bactérienne et la colonisation par des pathogènes respiratoires [13, 14] . le virus influenza altère également l'immunité innée locale, par une dysfonction des polynucléaires neutrophiles favorisant l'infection [12] , et par le recrutement de lymphocytes et de macrophages au niveau du poumon, entraînant le relargage important d'il-10, ce qui diminue la défense antibactérienne [15] . au cours de la pandémie a(h1n1), les séries américaines retrouvent une co-infection dans 29 % des cas mortels, majoritairement à s. pneumoniae [16, 17] . une infection à s. aureus ou s. pyogenes (bêtahémolytique du groupe a) semble associée à un pronostic particulièrement défavorable, probablement en raison de l'association à un choc toxinique ; les co-infections à s. pyogenes sont grevées d'une mortalité particulièrement élevée, allant jusqu'à 70 % [17, 18] . les données issues de la cohorte reva-grippe-srlf sont concordantes (tableau 3). parmi les 565 patients enregistrés durant l'hiver 2009-2010, 30 % avaient une infection bactérienne documentée (75 %) ou probable à l'admission en réanimation ; ce taux s'élève cependant à près de 50 % si l'on ne considère que les patients n'ayant pas reçu d'antibiotique préalablement à l'admission [19] . la majorité des infections était due à un pneumocoque (46 % des cas documentés), suivi des staphylocoques dorés (20 %), avec quelques rares souches méticilline-résistantes d'origine communautaire ; une dizaine de cas d'infection à streptocoque bêtahémolytique ont été observés, dont quatre décès. les pathologies associées et la mortalité diffèrent sensiblement selon ces étiologies microbiennes ; la mortalité la plus élevée est cependant observée parmi les malades ayant une infection à bacille à gram négatif, notamment pyocyanique, généralement associée à des comorbidités majeures. les co-infections à s. aureus et s. pyogenes sont associées à la plus grande gravité respiratoire, tandis que les cas « probables » ont une gravité moindre que les cas microbiologiquement documentés. globalement, et bien que la mortalité des malades ayant une infection documentée soit légèrement supérieure (22 vs 20 %), les caractéristiques des patients infectés ne diffèrent pas de celles de l'ensemble de la cohorte. en pratique clinique, il est en effet très difficile de distinguer une forme grave de pneumonie virale isolée d'une forme associée à une surinfection bactérienne. les nouveaux biomarqueurs comme la procalcitonine semblent être intéressants dans ce contexte, permettant notamment de réduire rapidement l'antibiothérapie en raison de sa bonne valeur prédictive négative [19] . [20] . cette stratégie paraissait particulièrement adaptée aux sdra très sévères avec atteinte radiologique diffuse et hypoxémie très profonde tels que décrits dans les premières publications sur les formes graves de grippe h1n1 [21, 22] . la gravité et la rapidité évolutive de l'hypoxémie observée chez certains patients atteints de grippe ont relancé le débat sur les techniques de sauvetage dont notamment l'ecmo. le groupe de l'anzics (australian and new zealand intensive care society) a rapporté très tôt des résultats encourageants qui ont très certainement contribué à un certain engouement pour cette technique [21] . les recommandations du groupe d'experts du réseau reva proposaient de la réserver aux patients restant très profondément hypoxémiques (pao 2 /fio 2 < 50 mmhg) malgré une optimisation de la pep et l'utilisation de techniques adjonctives simples du traitement de l'hypoxémie telles que décubitus ventral et oxyde nitrique (no) inhalé. dans la cohorte reva-grippe-srlf, 341 (82 %) des 417 patients ventilés présentaient un sdra. environ 10 % des patients ventilés ont été placés sous ecmo, ce chiffre est comparable aux données rapportées par l'anzics (11 %) [21] . une analyse préliminaire des données ventilatoires a été réalisée sur un sous-groupe de 180 patients atteints de sdra (pao 2 /fio 2 : 128 ± 47 mmhg, moyenne ± et). la majeure partie de ces malades était curarisée (59 %), et 71 % d'entre eux recevaient un traitement vasopresseur. quarantesix pour cent d'entre eux recevaient du no inhalé, 38 % ont été mis en décubitus ventral et 17 % ont justifié la mise en place d'une ecmo. la mortalité en réanimation était de 31 % et la durée de séjour en réanimation était de 24 ± 19 jours. les malades du groupe ecmo étaient significativement plus jeunes et plus graves avec une mortalité qui atteignait 38 %. il est intéressant de noter que le premier jour, la pression de plateau proche de 27 cmh 2 o était identique dans les deux groupes pour un volume courant significativement plus faible pour les patients en ecmo (4,5 ± 2,3 versus 6,7 ± 1,1 ml/kg) et une pep significativement plus élevée (12,9 ± 3 versus 10,5 ± 4 cmh 2 o). ces observations préliminaires demandent une confirmation sur un groupe plus large de patients. elles suggèrent que les cliniciens avaient réduit au maximum le volume courant et augmenté la pep avant de recourir à l'ecmo. ce retour d'expérience sur les formes graves de sdra liées à la grippe a(h1n1) documente la faisabilité et suggère un intérêt potentiel de l'ecmo chez les patients restant très profondément hypoxémiques malgré une optimisation de la ventilation. cependant, comme récemment souligné par hubmayr et farmer, les expériences accumulées à l'occasion de cette pandémie ne constituent en rien une preuve du bénéfice de l'ecmo [23] . le débat sur la place de la ventilation par oscillations à haute fréquence dans cette indication se pose dans les mêmes termes [24] . la place de la corticothérapie au cours du sdra reste un sujet controversé. alors qu'il n'existe pas de recommandations dans ce sens ni de preuve d'un éventuel effet bénéfique, de nombreux patients atteints de forme grave d'infection grippale reçoivent une corticothérapie. ainsi, les données rapportées par les australiens et les canadiens concernant les formes graves de grippe h1n1 2009 font état d'une corticothérapie chez respectivement 18 et 40 % des patients [8, 25] . il faut cependant distinguer, au sein de cette population de patients, ceux chez qui la corticothérapie est motivée par une affection sous-jacente (maladie inflammatoire chronique, transplanté) ou une circonstance clinique particulière de ceux chez qui elle n'est motivée que par le sdra grippal. nous avons, au sein des patients du registre reva-grippe-srlf, isolé une cohorte de 208 patients placés sous ventilation mécanique pour sdra et indemnes d'affection chronique ou d'une décompensation d'affection aiguë (asthme aigu grave, décompensation d'insuffisance respiratoire chronique obstructive) justifiant une corticothérapie ou d'une affection pouvant interférer avec le diagnostic de sdra (insuffisance cardiaque) [26] . quatre-vingt-trois (40 %) de ces 208 patients ont reçu une corticothérapie à la dose médiane (percentiles : 25-75) de 270 mg (200-400) d'équivalent hydrocortisone débutée dans les 14 jours suivant l'initiation de la ventilation mécanique. le délai médian entre ventilation mécanique et initiation de la corticothérapie était d'un jour (0-6). la durée médiane de traitement était de 11 jours (6-20) . la mortalité en réanimation des patients ayant reçu une corticothérapie était plus élevée (33,7 vs 16,8 % ; hasard ratio [hr] : 2,4 ; ic 95 % : [1, [3] [4] 3] ; p = 0,004). après ajustement tenant compte du délai d'initiation de la corticothérapie relative au début de la ventilation, des variables pronostiques et du score de propension à l'administration du traitement, la mortalité analysée par modèle de cox restait significativement plus élevée dans le groupe traité (hr : 2,8 ; ic 95 % : [1, 4] ; p = 0,002), de même qu'en cas de score saps 3 supérieur à 50, de nécessité d'un traitement vasopresseur et de présence d'une immunodépression. l'administration précoce de corticoïdes (≤ 3 jours) apparaissait particulièrement à risque accru de mortalité. ces données sont concordantes avec celles de la cohorte européenne rapportée par le groupe de l'european society of intensive care medicine (esicm) [27] (où cependant l'augmentation de mortalité associée à la corticothérapie n'apparaissait pas significative) et avec celles, récemment publiées, issues d'une cohorte coréenne [28] . afin de faire face à la pandémie, la france s'est préparée dès le deuxième semestre 2009 en tenant compte de l'existant en termes d'organisation territoriale des soins et des données épidémiologiques issues de l'expérience de l'hémisphère sud [8] . les chu, répartis dans les sept zones de défense (zdd), étaient considérés comme des centres de références avec parmi eux un certain nombre de laboratoires de virologie habilités au diagnostic de grippe h1n1. le pourcentage important de recours à l'ecmo en australie (11 % des grippés en réanimation) a conduit les autorités à proposer l'achat de machines dédiées en plus de ventilateurs conventionnels. ce matériel a été réparti dans les différentes zdd. après une concertation avec un groupe d'experts médicaux, les autorités sanitaires ont décidé de fixer un seuil de déprogrammation correspondant à « 15 % d'activité grippe ». l'idée était de proposer une réduction de l'activité de chirurgie programmée dès que plus de 15 % des lits de réanimation étaient occupés par des patients grippés dans le but de libérer des lits de réanimation mais également d'hospitalisation conventionnelle. ces recommandations ont été basées en grande partie sur l'extrapolation des observations rapportées par le groupe de l'anzics [8] . pendant l'hiver austral 2009, 722 patients ont été admis dans les réanimations australiennes et néozélandaises pour une forme grave de grippe dont la durée médiane de séjour en réanimation était de sept jours, totalisant ainsi plus de 8 800 lits/jours, soit environ 350 lits/jour par million d'habitants. soixante-quatre pour cent de ces malades ont nécessité un recours à une ventilation invasive pour une durée médiane de huit jours. le pourcentage maximal de lits occupés avec des malades grippés en australie et en nouvelle-zélande, estimé grossièrement dans cette étude, variait de 9 à 19 %. un des objectifs du registre reva-grippe-srlf était d'évaluer l'impact de la pandémie sur l'activité des services de réanimation. les données collectées pendant plus de trois semaines, dans 69 réanimations appartenant à des hôpitaux universitaires ou non, ont permis de calculer précisément le taux d'occupation, semaine par semaine, lié aux malades grippés (taux d'occupation lié à la grippe [tog]). le tog médian était de 5,5 % (4-6 %) pour les centres hospitaliers généraux (chg) et de 9 % (8-10%) pour les centres hospitalo-universitaires (chu) reflétant ainsi l'organisation territoriale qui avait mis les chu en première ligne du dispositif. au sein de chacune des zdd, nous avons observé des pics de tog bien supérieurs à 15 % alors qu'aucune déprogrammation n'a été signalée. l'analyse par zdd montre un décalage dans le temps des pics de tog d'une zone à l'autre. la pandémie a donc généré une activité dépassant ponctuellement largement les prévisions, alors que le nombre total de malades grippés est resté assez proche de ce qui était attendu. ces résultats suggèrent qu'une pandémie plus importante nécessiterait un autre schéma d'organisation sanitaire avec une répartition plus homogène entre les chu et les établissements non universitaires. le registre reva-grippe-srlf a permis de colliger de très nombreuses données sur les formes graves de grippe h1n1 2009 et sur l'impact de la pandémie sur le fonctionnement des services de réanimation. ces données ont, pour l'essentiel, confirmé ce qui avait été rapporté par le groupe de l'anzics et les canadiens. elles ont permis de préciser l'épidémiologie et l'impact des co-infections bactériennes, de montrer la bonne application des recommandations de ventilation protectrice au cours du sdra, de préciser la faisabilité et les résultats de l'ecmo dans les formes les plus graves et d'analyser l'impact clinique de la corticothérapie. remerciements : les auteurs tiennent à remercier la société de réanimation de langue française pour son soutien, et l'ensemble des collègues ayant participé à reva-grippe-srlf. conflit d'intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d'intérêt. adult intensivecare patients with 2009 pandemic influenza a(h1n1) infection cross-reactive antibody responses to the 2009 pandemic h1n1 influenza virus a novel risk factor for a novel virus: obesity and 2009 pandemic influenza a(h1n1) impact of obesity in patients infected with 2009 influenza a(h1n1) obesity-related immunodeficiency in patients with pandemic influenza h1n1 mortality of 2009 pandemic influenza a(h1n1) in germany association between severe pandemic 2009 influenza a(h1n1) virus infection and immunoglobulin g(2) subclass deficiency critical care services and 2009 h1n1 influenza in australia and new zealand severe 2009 h1n1 influenza in pregnant and postpartum women in california h1n1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the usa french experience of 2009 a(h1n1)v influenza in pregnant women insights into the interaction between influenza virus and pneumococcus involvement of the platelet-activating factor receptor in host defense against streptococcus pneumoniae during postinfluenza pneumonia adherence of type i streptococcus pneumoniae to tracheal epithelium of mice infected with influenza a/pr8 virus il-10 is a major mediator of sepsis-induced impairment in lung antibacterial host defense studies on influenza in the pandemic of 1957-1958. ii. pulmonary complications of influenza bacterial coinfections in lung tissue specimens from fatal cases of 2009 pandemic influenza a(h1n1)-united states invasive group a streptococcal infection concurrent with 2009 h1n1 influenza can procalcitonin help identify associated bacterial infection in patients with severe influenzae pneumonia? a multicenter study. intensive care positive endexpiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial extracorporeal membrane oxygenation for 2009 influenza a(h1n1) acute respiratory distress syndrome pandemic 2009 influenza a in argentina: a study of 337 patients on mechanical ventilation should we "rescue" patients with 2009 influenza a(h1n1) and lung injury from conventional mechanical ventilation? rescue therapy in adult and pediatric patients with ph1n1 influenza infection: a tertiary center intensive care unit experience from april to critically ill patients with 2009 influenza a(h1n1) infection in canada early corticosteroids in severe influenza a(h1n1) pneumonia and acute respiratory distress syndrome use of early corticosteroid therapy on icu admission in patients affected by severe pandemic (h1n1)v influenza a infection corticosteroid treatment in critically ill patients with pandemic influenza a(h1n1) 2009 infection: analytic strategy using propensity scores key: cord-280096-ctbjc7dq authors: joboory, samantha al; monello, florence; bouchard, jean-pierre title: psycovid-19, dispositif de soutien psychologique dans les champs de la santé mentale, du somatique et du médico-social date: 2020-06-25 journal: ann med psychol (paris) doi: 10.1016/j.amp.2020.06.008 sha: doc_id: 280096 cord_uid: ctbjc7dq résumé au mois de décembre 2019, l’organisation mondiale de la santé (oms) recense les premiers cas d’une maladie infectieuse apparue en chine en novembre de la même année. générée par le nouveau coronavirus sars-cov2, elle est nommée covid-19 pour coronavirus infectious disease 2019. rapidement, la diffusion de cette maladie inconnue a un retentissement planétaire : la contagiosité du virus est extrêmement importante et les suites sont potentiellement mortelles. en france, la population réagit initialement avec incrédulité, jusqu’à ce que la maladie atteigne l’europe et que les premiers cas apparaissent sur le territoire français fin janvier 2020. quelques semaines plus tard, le 16 mars 2020, le président macron déclare le pays « en guerre » contre le covid-19. le lendemain, la population est placée en confinement. l’activité du pays est à l’arrêt. les écoles, les entreprises, les commerces, sont fermés. les français sont sidérés. ils doivent soudainement affronter la peur : celle qu’eux ou leurs proches puissent tomber malades, celle de l’enfermement et de la restriction de libertés, celle de la précarité économique. et surtout celle de l’inconnu. afin de prévenir les conséquences désastreuses du séisme, des cellules d’écoute et de soutien psychologiques sont créées dans l’urgence, à l’échelon national. elles sont destinées à soutenir le corps soignant, les malades et plus largement la population générale. celle dédiée au département de la gironde s’organise en quelques heures, sur le week-end du 21 mars 2020. la plateforme d’écoute covidpsy33 est ainsi mise en place à bordeaux, par le centre hospitalier charles perrens, avec le soutien de l’agence régionale de santé nouvelle-aquitaine (ars). la cellule psycovid-19 est créée de manière concomitante. cette cellule de soutien d’aval travaille en collaboration avec la plateforme covidpsy33 et propose une aide psychologique à la population générale et aux soignants du secteur bordeaux rive droite, bordeaux gare, rives de garonne, rives d’arcins et sud gironde. elle couvre ainsi un territoire équivalent à environ la moitié du plus vaste département de france métropolitaine, la gironde. dans cet entretien, samantha al joboory et florence monello, psychiatre et psychologue coordinatrices de psycod-19, présentent ce dispositif de soutien psychologique. abstract in december 2019 the world health organization (who) recorded the first cases of an infectious disease that appeared in china in november of the same year. generated by the new coronavirus sars-cov2, it is quickly named covid-19 for coronavirus infectious disease 2019. the spread of this unknown disease will soon have worldwide consequences: the contagiousness of the virus is extremely high and potentially lethal. in france, the population initially reacted with disbelief until the disease reached europe and the first cases appeared on french territory, at the end of january. a few weeks later, on 16 march 2020, president macron declared the country "at war" against covid-19. the next day the population was placed in lockdown. at the present time, the country's activity is at a standstill. schools, businesses and shops are closed. the french citizens are astounded. they suddenly have to face fear: fear of falling ill or that a close relative may fall ill, fear of being locked up and experiencing restrictions of liberties, fear of economic precariousness. and, above all, fear of uncertainty. in order to prevent the mental consequences of this crisis, psychological support units have been created with urgency at national scale. these units are intended to support the healthcare professionals as well as the patients and more broadly, the general population.the unit responsible for the department of gironde has been set up quickly, over the weekend of march 21, 2020. the covidpsy33 listening unit has thus been created in bordeaux by the charles perrens hospital with support from the agencerégionale de santé nouvelle-aquitaine (ars). simultaneously, the psycovid-19 unit was created. this additional unit works in collaboration with the covidpsy33 platform and offers psychological assistance to the general population and caregivers in the sectors of bordeaux rive droite, bordeaux gare, rives de garonne, rives d’arcins and sud gironde. it thus covers an area equivalent to approximately half of gironde, the largest department in metropolitan france. in the present interview, samantha al joboory and florence monello, psychiatrist and psychologist coordinating psycod-19, present this psychological support unit. la france, comme le monde entier, connaît une nouvelle période charnière, non pour des raisons martiales cette fois, mais en raison d'une menace bactériologique [12] . celle-ci avait pu être déjà anticipée par des lanceurs d'alertes, tel bill gates en 2015, au cours d'une conférence tedx [22] , mais également par de nombreux épidémiologistes et scientifiques, qui considéraient qu'un futur état de pandémie sévère était hautement probable à court ou moyen terme, sans pouvoir néanmoins être plus précis sur son délai d'apparition. cette attaque virale pouvait, selon eux, résulter des conséquences catastrophiques des politiques de déforestation massive appliquées depuis des années, favorisant l'émergence de zoonoses [25, 29] . ces alertes sont cependant restées confidentielles. nous n'étions pas en mesure de les entendre, trop préoccupés à tenter de suivre le rythme effréné imposé par notre société de consommation. par conséquent, nous n'étions pas préparés à aborder cette menace mortelle avec efficacité et cette dernière nous a frappés d'emblée, provoquant une onde de choc sans précédent. pour faire face à l'état de sidération psychique et aux différentes étapes d'évolution de ce séisme, la prise en charge psychologique de nos concitoyens et de l'ensemble de nos soignants est apparue comme une évidence pour les psychiatres et les psychologues spécialisés en psychotraumatologie et en victimologie, mais également pour les autres spécialistes. nous avons bien intégré que, déconfinement ou pas, après avoir expérimenté la vanité de nos vies humaines, celles-ci ne seraient plus jamais les mêmes. notre rôle d'acteurs en santé mentale consiste, entre autres, à préparer nos concitoyens à ces changements radicaux. la première étape de cet ajustement est une étape de prévention primaire, à laquelle contribuent les cellules psychologiques et de soutien mises en place à la suite de l'émergence de cet événement d'ampleur. ainsi, des plateformes d'écoute destinées à soutenir le corps soignant et la population générale se sont constituées en quelques jours, à l'échelon national [5, 7] . celle dédiée au département de la général de l'oms déclare en conférence de presse l'état de pandémie. on assiste alors à des prises de mesures sans précédent, avec un confinement progressif de près de la moitié de la ou à l'aggravation d'une situation de précarité imprévue, sans perspectives de projections positives à court ou moyen terme, ce qui constitue un facteur supplémentaire de risque de décompensation [14] . une étude a suivi 369 adultes dans 64 villes de chine après un mois de confinement dû au contexte de pandémie actuelle. les résultats mettent en évidence que les personnes qui avaient dû arrêter de travailler rapportaient une santé mentale et physique moins bonne, plus de désarroi et un niveau moindre de satisfaction envers la vie par rapport aux personnes qui avaient continué à se rendre à leur travail. les personnes en télétravail avaient aussi une meilleure santé mentale par rapport à celles qui étaient au chômage [40] . la fermeture des écoles a contraint les parents à assurer eux-mêmes l'éducation scolaire elle est destinée à répondre aux appels de la population générale, ainsi qu'à ceux des professionnels intervenant dans le champ de la santé mentale, secteur médico-social compris. un numéro vert a été mis à la disposition de la population générale et des soignants. l'accueil par la plateforme fonctionne du lundi au vendredi de 10 à 18 heures. des personnes formées à l'écoute (psychiatres, psychologues, infirmiers…) se chargent de prendre les premiers renseignements à l'aide d'un questionnaire établi en concertation avec les psychiatres des trois établissements. les demandes sont ensuite réorientées vers les coordonnateurs du centre hospitalier du secteur dont la personne dépend, en fonction de son lieu de résidence. ces mesures sont mises en place pour toute la durée de la crise que nous traversons. à ceux qui sont dans un surinvestissement face à l'épidémie, au risque de troubles anxieux, de dépression, de burn-out avec tout ce que cela peut sous-entendre de comportements palliatifs (addictions, troubles du sommeil…) ; aux personnes endeuillées qui n'ont pas pu accompagner leur proche du fait des mesures sanitaires ou qui doivent gérer seules cette perte à cause du contexte ; aux adolescents ou enfants qui vivent mal ce changement brutal de vie ; aux aidants familiaux… on peut également supposer que s'autoriser à se confier à un psychologue par téléphone, c'est déjà penser un ailleurs qui n'est parfois pas pensable pour arriver à survivre à ce confinement qui réduit notre monde perceptible. cela ne veut pas dire qu'il n'y a pas de besoins, ni qu'il n'y en aura pas, mais seulement qu'ils ne s'expriment pas encore, ou ailleurs. on a pu remarquer que la plupart des personnes qui ont été orientées vers nous sont pour l'instant des personnes ne travaillant pas dans le domaine du soin, et ayant déjà eu des difficultés antérieures. elles ont donc déjà une « culture » du suivi psychologique et savent que cela peut leur apporter, car elles l'ont expérimenté. elles sont donc plus à même d'oser faire cette démarche. on note par ailleurs que les soignants ont du mal à se saisir des espaces proposés. valorisés dans un rôle de « sauveur », ils sont parfois « contaminés » par cette image de « superhéros » qui n'a besoin de rien, excepté celui de remplir son devoir. bien sûr ce n'est pas le cas de tous, et tous partagent la fatigue du travail acharné qu'ils mènent actuellement. après il leur est difficile de trouver le temps de prendre soin d'eux le soir, trop fatigués pour autre chose que le sommeil… pour l'instant, le retour que nous pouvons avoir, émanant de plusieurs plateformes, est le même : peu de soignants, et moins d'appels qu'attendu en général. cela ne présage pas forcément de la suite, dans la mesure où les modalités de dé-confinement prévues pour le 11 mai sont encore incertaines. or on sait que plus la durée de mise en quarantaine est longue et plus grand sera l'impact psychique, économique, professionnel et sociétal il faut donc d'ores et déjà s'interroger sur les futures modalités de prise en charge de ces personnes, à savoir dans quel contexte et avec quels moyens déclaration de liens d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. références confinement : lettres anonymes, vols…des plus en plus de coups bas faits aux soignants psychotraumatologie : prendre en charge les traumatismes psychiques les traumatismes psychologiques de l'adulte (1/2). la revue de l'infirmière 2020 les traumatismes psychologiques de l'adulte (2/2). la revue de l'infirmière 2020 covid-19 : les dispositifs de soutien psychologique covid-19 en espagne : l'impact psychologique de la pandémie sur les soignants coronavirus prep divides couples: how many cans of tuna are too many la détresse et les questions des artisans et des commerçants covid-19 : les soignants entre héroïsation et ostracisation. la revue de l'infirmière 2020 covid-19: évolution de la pandémie et panorama de l'impact psychologique de la crise sanitaire en france jusqu'au confinement le confinement renforce les violences conjugales the psychological impact of quarantine and how to reduce it: rapid review of the evidence assurer les soins aux patients souffrant de troubles psychiques en france pendant l'épidémie a` sars-cov-2, l'encéphale (2020) déprogrammation de toute l'activité chirurgicale et médicale non urgente et des consultations au collectif handicap. l'alerte de 48 associations sur le sort des personnes handicapées oubliées de la pandémie de coronavirus les violences faites aux femmes, l'autre fléau de la crise sanitaire coronavirus en sud gironde : un soutien psychologique pour les soignants et les habitants sud gironde, l'invasion du covid-19 souligne une fracture sociale la prochaine épidémie ? nous ne sommes pas prêts prise en charge des patients souffrant de pathologies psychiatriques en situation de confinement à leur domicile covid-19 : où sont passés les avc covid-19 : ce qui nous attend pourrait être encore pire crise covid-19 : recommandations pour les soignants et patients en santé mentale. l'encephale online covid-19 : le cri d'alerte des médecins les étapes de la propagation du virus dans le monde a sars-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence la dgs recommande-t-elle les blouses à usage unique ? au moins 27 décès : le lourd tribut payé par les professionnels de santé a nationwide survey of psychological distress among chinese people in the covid-19 epidemic: implications and policy recommendations le plan blanc psychologique et psychiatrique, un dispositif d'avenir pour les victimes d'événements hors normes les violences conjugales en hausse dans les pays sous confinement. rfi les traumatismes psychologiques de l'enfant. la revue de l'infirmière les traumatismes psychologiques de l'adolescent. la revue de l'infirmière 2020 south-africa: challenges and successes of the covid-19 lockdown covid-19 en afrique du sud : les soignants impliqués. la revue de l'infirmière unprecedented disruptions of lives and work health, distress and life satisfaction of working adults in china one month into the covid-19 outbreak key: cord-256240-mtas2lnl authors: bricaire, f. title: risque sanitaire infectieux date: 2005-01-31 journal: réanimation doi: 10.1016/j.reaurg.2004.10.009 sha: doc_id: 256240 cord_uid: mtas2lnl nan le risque dû aux agents infectieux occupe une place importante dans le grand ensemble qu'est le risque sanitaire. sa présence permanente oblige nos sociétés et nos tutelles à devoir le prendre en charge selon des modalités de plus en plus efficaces avec une nécessité d'anticiper ses diverses expressions de la façon la plus précise possible. l'homme vit dans un environnement où les microorganismes prolifèrent. les maladies infectieuses ont longtemps été des fléaux [1] . elles ont été la principale cause de mortalité, réduisant l'espérance de vie des populations. elles demeurent aujourd'hui toujours source d'une mortalité très élevée que les infections soient permanentes, pandémiques, fléaux bien connus comme le paludisme, la tuberculose et aujourd'hui le sida, qu'elles s'expriment par des épidémies plus brusques, plus courtes dues à des agents infectieux bien répertoriés ou jusqu'ici inconnus. les progrès en matière de connaissance des pathologies infectieuses, des moyens de diagnostic de plus en plus rapides, les possibilités de traitement et de prévention ont changé le profil de nombre de pathologies infectieuses, réduit la mortalité de la plupart d'entre elles, et donc participent largement à l'allongement de l'espérance de vie des populations. mais pour nombre d'entre elles, ces améliorations ne sont pas à la disposition de tous, limitant leurs effets positifs dans de nombreuses parties du monde. quoi qu'il en soit, en dépit de toutes les mesures qui seront prises, qu'elle qu'en soit la qualité, l'homme devra compter avec des agents infectieux. organismes vivants, ils ont pour but de survivre ; ils se donnent les moyens de le faire, de s'adapter, de se transformer pour résister. de nouveaux agents infectieux apparaîtront, de plus anciens réapparaîtront. charles nicolle l'avait fort bien prévu et écrit au début du siècle dernier. le risque infectieux se doit d'autant plus d'être pris en compte que notre société tolère de plus en plus mal tout risque, voire n'accepte plus les conséquences d'une infection. elle exige des mesures de qualité, souhaitant de façon peut être légitime, mais parfaitement illusoire, un risque zéro, véritable leurre, finissant par polluer la sagesse des décisions prises. cette exigence est d'autant plus exprimée que toute pathologie infectieuse est immédiatement connue de tous, excessivement médiatisée le plus souvent. le mystère que font naître les maladies infectieuses suscite toujours des craintes ancestrales et notre société qui aime aussi à se faire peur, se complait dans ces annonces permanentes d'émergence de pathogènes et des moyens mis à disposition pour lutter contre eux. les risques infectieux d'un point de vue sanitaire sont variés correspondant non seulement à divers agents infectieux, ou types de microorganismes, mais aussi à diverses modalités de transmission ou de circonstances de transmission. aussi beaucoup de maladies sont-elles transmises directement par voie aérienne, ou par voie digestive et d'autres indirectement par des vecteurs vivants ou inertes. de même doit être isolé le risque de transmission nosocomiale en distinguant les infections à germes d'origine exogène par opposition à ceux d'origine endogène, venant donc des flores du malade lui-même. • un certain nombre d'éléments influe sur l'évolution d'un risque infectieux : ils interviennent dans l'apparition de tel ou tel germe, dans les capacités d'extension d'une maladie, dans ses aptitudes à régresser voir à disparaître ; • nous ne ferons que cibler les facteurs tenant aux moyens de lutte contre un agent infectieux que sont les mesures d'hygiène, les moyens de prévention comme la prophylaxie vaccinale ou les moyens thérapeutiques au premier adresse e-mail : francois.bricaire@psl.ap-hop-paris.fr (f. bricaire). réanimation 14 (2005) s1-s4 www.elsevier.com/locate/reaurg rang desquels se situent les anti-infectieux, antibiotiques, antiparasitaires ou antifongiques, antiviraux maintenant ; • interviennent surtout des modifications très nombreuses de notre environnement. nous en évoquerons quelquesunes : c naturelles d'abord comme les conditions climatiques : les modifications thermiques : un réchauffement ou un certain refroidissement module l'écologie, l'état de réservoirs animaux, la prolifération des vecteurs donc la transmissibilité de maladies infectieuses ; c des catastrophes naturelles font de même : inondations, tremblements de terre sont habituellement suivis de phénomènes épidémiques. c des variations génétiques de l'hôte peuvent aussi modifier la réceptivité vis-à-vis d'une infection et son expression ; mais beaucoup de ces modifications sont induites par l'homme : -les guerres, les conditions d'hygiène insuffisantes, favorisent les épidémies ; -l'homme interfère sur les climats, en modifiant des sites, en changeant l'hydrologie d'une zone géographique ; -les modifications de réservoirs animaux provoquées par l'homme qui artificiellement favorise la prolifération de certaines espèces pour des raisons écologiques ou personnelles : par exemple, l'augmentation des cervidés a favorisé l'extension de la maladie de lyme ; -les habitudes alimentaires, conditionnement de mets, rupture de la chaîne du froid, type d'alimentation dans une population donnée, modifient la prolifération de certains germes. les habitudes sexuelles sont à l'origine de nombreuses infections ; des phénomènes de dépendances (toxicomanie) facilitent des transmissions d'infections (hépatites) ; -des techniques telle que la climatisation, l'installation de tours aéroréfrigérantes ont fait naître des pathologies dues aux légionnelles ; -l'utilisation éventuellement abusive et surtout à mauvais escient d'antibiotiques est source d'émergence de bactéries résistantes. de même voit-on proliférer en conséquence des infections fongiques. les progrès de la médecine aboutissant aussi à favoriser des états d'immunodépression (traitements anticancéreux, greffe, corticothérapie, etc) facilitent l'émergence de pathogènes multiples. sans parler des actes délibérément malveillants tel que le bioterrorisme. c'est dire que nombreux sont les facteurs qui pourraient déclencher un phénomène épidémique obligeant les services de surveillance à faire valoir certaines données ou à devoir en tenir compte dans les enquêtes épidémiologiques. c'est aussi aujourd'hui dans ce cadre que l'on parle de maladie émergente ou d'infection réémergente. les moyens d'investigations, d'isolement d'un agent microbien, de diagnostic sont d'ailleurs actuellement très améliorés, avec des possibilités d'échanges entre les laboratoires, entre les pays. aussi tout phénomène infectieux apparaissant, n'importe où dans le monde, aboutit à considérer l'infection très vite, à tort ou à raison, comme émergente ou réémergente. la liste des pathologies infectieuses actuelles constituant un risque sanitaire serait particulièrement longue à dresser, que l'on s'adresse aux infections bactériennes, aux maladies virales en perpétuel développement, aux diverses parasitoses, mais aussi aux infections fongiques. aussi ne ferons-nous que citer certaines d'entre elles parmi les principales actuellement. certaines classiques restent présentes, préoccupantes et responsables de très nombreux cas et de nombreux décès dans le monde : ainsi la tuberculose demeure-t-elle présente dans de nombreuses zones, en france notamment, à paris plus spécifiquement, ainsi que dans des pays où la mauvaise prise en charge des malades aboutit à des phénomènes de multirésistance aux antituberculeux particulièrement préoccupants. le paludisme progresse toujours dans le monde en dépit des tentatives de campagnes d'éradication des vecteurs ou des progrès des traitements antipaludiques. certaines réémergent comme aujourd'hui la syphilis chez des sujets le plus souvent homosexuels, ne prenant pas de précautions lors de rapports sexuels. l'augmentation des cas de listéria ou de légionnelles illustre les conséquences des modes de vie de sociétés développées. des infections nouvelles, virales principalement, s'étendent dans le monde, qu'elles soient dues à des agents connus comme les fièvres hémorragiques africaines (ebola) ou comme l'infection à virus west nile inconnue il y a encore quelques années en amérique du nord et aujourd'hui répandue dans quasiment tous les états des états-unis, ou qu'elles soient provoquées par des virus nouveaux : comme les coronavirus récemment isolés et responsables du sras, ou même des virus d'un groupe connu tels les virus grippaux aviaires qui font redouter une éventuelle adaptation à l'homme et l'émergence d'une future redoutable pandémie. à part, on doit évoquer hélas aujourd'hui le risque biologique induit par des terroristes. les agents dont ils pourraient avoir disposition, cultivables, transportables avec possibilité de diffusion, suffisamment pathogènes mais si possible susceptibles d'être contrôlables pour éviter ou réduire tout effet « boomerang » sont répertoriés aujourd'hui dans une liste sans doute non exhaustive : ainsi le bacille du charbon est-il considéré comme l'agent principal susceptible de servir à ce type d'action, devant le botulisme, la variole, la peste et la tularémie. pour les pays développés cette menace oblige à mettre en place des mesures de prévention et de prise en charge, mesures fort coûteuses mais sans doute nécessaires, au cas où un tel acte serait commis. la prise en charge du risque infectieux comporte de nombreux aspects : • l'emploi des traitements anti-infectieux, antibiotiques, antiviraux modifie bien sûr considérablement l'évolution des pathologies infectieuses. encore faut-il que celui-ci se fasse à bon escient et en respectant des bonnes règles d'utilisation, si l'on veut pérenniser dans le temps la valeur de ces traitements ; • les modalités de surveillance des maladies infectieuses sont également d'une très grande importance. toutes celles qui touchent aux réseaux de surveillance, internationaux ou nationaux comme pour la grippe, tout ce qui est déclaration de cas obligatoires ou non, tout ce qui concerne les enquêtes épidémiologiques permettant de comprendre un phénomène infectieux et de déclencher des mesures concrètes, tout ceci est fondamental. des structures récemment nées comme l'institut national de veille sanitaire (invs) sont à ce titre tout à fait essentielles ; • d'un point de vue pratique, il importe de bien distinguer ce qui est infection transmissible de ce qui ne l'est pas, ce qui est surtout contagieux par rapport à ce qui ne l'est pas, ce qui est susceptible d'être épidémique. les risques sont bien sûr très différents, les craintes induites dans la population sans relation, les mesures devant être prises tout à fait différentes. ainsi décrivons-nous ici les principales modalités de prise en charge d'une épidémie due à une infection contagieuse : • les décisions récemment prises sur ce thème sont essentiellement le résultat des réflexions conduites à partir des expériences anciennes et plus récemment de la gestion du bioterrorisme et de celle des sujets suspects ou atteints de sras [6] . cette dernière infection a permis de tester, d'affiner ces modalités de prise en charge et d'en faire un modèle extrapolable pour d'autres maladies contagieuses épidémiques. • le but est à la fois de fournir les soins nécessaires aux personnes infectées ou suspectes de l'être et d'assurer par un isolement de qualité une protection des personnes non contaminées. • le déclenchement de l'alerte est le premier temps. il est sans doute le plus difficile. en dehors d'un phénomène épidémique déjà repéré ailleurs, permettant d'être déjà en situation de vigilance accrue, force est de reconnaître que le risque de se faire surprendre par le ou les premiers cas est majeur. cette alerte peut être assurée selon des scénarios divers : soit par une autorité ou un service tel que l'invs, soit par un service d'urgence tel le samu, ou bien encore par un médecin généraliste repérant une pathologie inhabituelle, un laboratoire isolant quantitativement ou qualitativement un agent infectieux inhabituel, par un hôpital enfin. • le système tel que défini actuellement repose sur des hôpitaux référents, répartis dans les zones de défense françaises. les référents sont a priori des chu comportant un service des maladies infectieuses et tropicales -les sept zones françaises comportent un ou deux centres référents. ils ont pour rôle d'organiser l'ensemble de la prise en charge des problèmes infectieux en termes de gestion, de conseil, de coordination, en assurant la formation, l'information, les diagnostics microbiologiques, l'isolement et les traitements s'ils existent des sujets malades. en fonction des circonstances, tenant compte des nombres de sujets concernés d'autres structures peuvent être activées sous la responsabilité du centre référent : divers services de l'hôpital référent, autres services de maladies infectieuses, autres chu, autres structures hospitalières. les centres doivent être recensés et posséder des possibilités d'isolement jugées satisfaisantes. toutes ces structures doivent donc être techniquement équipées en conséquence, à des degrés divers (chambre d'isolement, sas, installation de pression négative). • dès l'alerte lancée, vérification faite de l'exactitude des faits, se mettent en place les cellules de crise -cellule centrale au niveau des tutelles, ministre de la santé notamment, cellule locale dans le centre référent. participent à cette cellule de crise toute personne médicale, paramédicale, administrative jugée utile au bon fonctionnement de la gestion de crise ; • les transferts sont organisés avec l'aide des samu, toute personne suspecte pouvant faire appel au 15 pour obtenir son transfert vers le centre où elle sera accueillie et isolée ; • les laboratoires hospitaliers ont pour mission de « techniquer » dans des conditions de sécurité les prélèvements nécessaires aux confirmations diagnostiques ; • au niveau de l'hôpital référent, ou délégué pour accueillir, devront être prévus des mesures d'accueil pour éviter tout phénomène de panique ou d'émeute. des circuits doivent être prévus, organisés et indiqués clairement. le but est d'assurer un accueil d'emblée dans le service d'isolement, les urgences devant être le plus possible préservées, mais également prêtes à recevoir des sujets, le personnel étant protégé. • les moyens de protections doivent être fournis au personnel, dès l'accueil et pour tous ceux amenés à approcher le malade ou suspect. le port de masque de type ffp2, avec une casaque, des gants, des bottes ou surchaussures, un couvre-chef, des lunettes suffisent largement à assurer la protection efficace souhaitée ; • les chambres peuvent être soit des chambres strictes d'isolement, avec sas, existence d'une pression négative. sinon des chambres isolées, avec sas peuvent tout à fait suffire, surtout lorsque le nombre de sujets à hospitaliser devient plus élevé. le troisième niveau d'isolement est plus simple, réduit à une chambre permettant une fermeture de qualité ; • l'hôpital peut alors être amené à réorganiser ses activités non urgentes (chirurgie programmée par exemple) en fonction des nécessités induites par l'épidémie. des systèmes d'accueil des personnes inquiètes ou chez qui une prophylaxie doit être proposée doivent être mis en place : local dédié pour vacciner ou distribuer des anti-infectieux (antibiotiques). ce type de prise en charge peut aussi être effectué hors de l'hôpital, dans des structures préalablement listées. tout ceci pourrait fonctionner éventuellement avec l'aide des forces de l'ordre si le nombre de sujets concernés l'imposait ; • dans le secteur d'isolement, les malades sont pris en charge pour être isolés et traités. le moins d'examens possible doit être fait. les prélèvements sont réalisés et conditionnés pour être protégés pendant leur transport. les laboratoires sont informés, le personnel technique et les prélèvements protégés selon les modalités définies dans chaque structure hospitalière. les transferts en radiologie ne se feront que si nécessaire, à des horaires prévus pour réduire les risques de contagion et en assurant une désinfection ; • doit aussi être assuré un accueil en réanimation dans une unité dédiée, à déterminer selon les possibilités des établissements. de même l'accueil pédiatrique doit pouvoir se faire dans une unité pédiatrique préalablement repérée, activée et munie des mêmes conditions d'isolement ; • l'hôpital référant doit de plus veiller à l'organisation de la formation de ses personnels, à l'information à tout niveau (hôpital, média), à l'établissement et à la diffusion des consignes nécessaires ; • enfin, les circuits des déchets et leurs destructions doivent être prévus et finalisés selon les normes dites dasri ; • la gestion des sujets décédés est également définie : mise en bière immédiate, double cercueil, prévision de lieux de réception de ceux-ci, si des décès en nombre survenaient ; • sont associées à ces moyens d'autres mesures mises en place par les autorités sanitaires : outre la surveillance et les enquêtes immédiatement diligentées, peuvent être nécessaires : les contrôles aux frontières avec des informations aux voyageurs, le recueil des identités assurant une traçabilité, la mise en quarantaine de sujets contacts avec leur surveillance parfaitement définie et organisée ; telles sont schématiquement les principales modalités qui permettent la gestion du risque infectieux. le schéma se doit d'être souple, adaptable, modulable selon le type d'épidémie, sa gravité, son potentiel d'extension, ses modalités de contamination, les possibilités de contrôle, vaccinaux, antiinfectieux en particulier. éventuellement déclenché sur un mode très rigoureux au début, il peut être allégé si nécessaire en fonction des précisions microbiologiques apportées ou de tout élément important émanant des contrôles et des surveillances instituées sur le plan national et international. les classiques de la médecine editions l'archipel paris united states smallpox response plans: a commentary from the bioterrorism taskforce (bichat) perspective. eurosurveillance bioterrorisme in bioterrorisme à propos des maladies infectieuses syndrome respiratoire aigu sévère (sras) : une épidémie singulière de pneumonie virale key: cord-255101-l5ssz750 authors: daval, mary; corré, alain; palpacuer, clement; housset, juliette; poillon, guillaume; eliezer, michael; verillaud, benjamin; slama, dorsaf; ayache, denis; herman, philippe; jourdaine, clement; hervé, camille; el bakkouri, wissame; salmon, dominique; hautefort, charlotte title: efficacy of local budesonide therapy in the management of persistent hyposmia in covid-19 patients without signs of severity: a structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial date: 2020-07-20 journal: trials doi: 10.1186/s13063-020-04585-8 sha: doc_id: 255101 cord_uid: l5ssz750 objectives: to assess the efficacy of local intranasal treatment with budesonide (nasal irrigation), in addition to olfactory rehabilitation, in the management of loss of smell in covid-19 patients without signs of severity and with persistent hyposmia 30 days after the onset of symptoms. to search for an association between the presence of an obstruction on mri and the severity of olfactory loss, at inclusion and after 30 days of treatment. trial design: two center, open-label, 2-arm (1:1 ratio) parallel group randomized controlled superiority trial. participants: inclusion criteria patient over 18 years of age; patient with a suspected sars-cov-2 infection, whether or not confirmed by pcr, or close contact with a pcr-confirmed case, typical chest ct scan (unsystematic frosted glass patches with predominantly sub-pleural appearance, and at a later stage, alveolar condensation without excavation or nodules or masses) or positive serology ; patient with isolated sudden onset hyposmia persisting 30 days after the onset of symptoms of cov-2 sars infection; affiliate or beneficiary of a social security scheme; written consent to participate in the study. non-inclusion criteria known hypersensitivity to budesonide or any of the excipients; hemostasis disorder or epistaxis; oral-nasal and ophthalmic herpes virus infection; long-term corticosteroid treatment; treatment with potent cyp3a4 inhibitors (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone and hiv protease inhibitors); severe forms of sars-cov-2 with respiratory or other signs; hyposmia persisting for more than 90 days after the onset of symptoms other causes of hyposmia found on interrogation or mri; patient benefiting from a legal protection measure; pregnant or breastfeeding women. the participants will be recruited from: hôpital fondation adolphe de rothschild and hôpital lariboisière in paris, france intervention and comparator: intervention: experimental group: nasal irrigation with budesonide and physiological saline (budesonide 1mg/2ml diluted in 250ml of physiological saline 9°/00): 3 syringes of 20ml in each nasal cavity, morning and evening, for 30 days, in addition to olfactory rehabilitation twice a day. control group: nasal irrigation with physiological saline 9°/00 only: 3 syringes of 20cc in each nasal cavity, morning and evening, for 30 days, in addition to olfactory rehabilitation twice a day. main outcomes: percentage of patients with an improvement of more than 2 points on the odoratest score after 30 days of treatment. randomisation: patients will be randomized (1:1) between the experimental and control groups, using the e-crf. the randomization list will be stratified by centre. blinding (masking): participants and caregivers are aware of the group assignment. people assessing the outcomes are blinded to the group assignment numbers to be randomised (sample size) 120 patients are planned to be randomized into two groups of 60 patients. trial status: mdl_2020_10. version number 2, may 22, 2020. recruitment started on may 22, 2020. the trial will finish recruiting by august 2020. trial registration: eudract number: 2020-001667-85; date of trial registration: 15 may 2020 protocol registered on clinicaltrial.gov, registration number: nct04361474; date of trial registration: 24 april 2020. full protocol: the full protocol is attached as an additional file, accessible from the trials website (additional file 1). in the interest in expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this letter serves as a summary of the key elements of the full protocol. essai randomisé contrôlé évaluant l'efficacité d'un traitement local par budésonide dans la prise en charge de l'hyposmie chez les patients covid-19 sans signes de gravité. acronyme covidorl hôpital fondation adolphe de rothschild 29 rue manin 75019 paris dr mary daval service d'orl hôpital fondation adolphe de rothschild nombre de centres 2 les symptômes initiaux décrits chez les premiers cas de covid-19 étaient essentiellement la fièvre et les signes respiratoires. récemment, des médecins ont constaté dans plusieurs pays (1) une augmentation des cas de perte de l'odorat, sans obstruction nasale ni rhinorrhée associée. même si nous ne connaissons pas encore les conséquences au long cours du covid-19 sur les capacités olfactives, il existe des données de la littérature confirmant que les hyposmies post-virales sont une source importante de troubles olfactifs sur le long terme, impactant la qualité de vie (2) . habituellement, le traitement des hyposmies virales repose sur un traitement corticoïde par voie locale et/ou générale associé à des lavages de nez au sérum physiologique dès l'apparition des signes. la société française d'orl a, du fait de la possible gravité de l'atteinte virale à sars-cov-2, déconseillé le traitement par corticothérapie ainsi que les lavages de nez associés à une rééducation olfactive. cependant, le virus étant en moyenne présent dans les fosses nasales pendant 20 jours (3), une hyposmie persistante à 30 jours serait probablement due à une atteinte inflammatoire ou neurologique des fentes ou bulbe olfactif (objectivée ou non par l'irm). un traitement local par corticoïdes pourrait être instauré à partir de 30 jours du début des symptômes de covid-19 sans risque de dissémination. dans les hyposmies persistantes hors rhinosinusites chroniques, le seul traitement (4) ayant prouvé son efficacité comporte des lavages de nez associés au budésonide et à une rééducation olfactive (5) . ce médicament n'a toutefois pas l'amm en france dans cette indication. un essai thérapeutique testant un traitement associant des lavages de nez comportant du budésonide à une rééducation olfactive chez les patients présentant une hyposmie persistante à 30 jours du début des signes d'infection à sars-cov-2 parait justifié. l'analyse des irm pré et post thérapeutiques permettrait d'étudier également une éventuelle association entre une atteinte inflammatoire ou neurologique de l'organe de l'olfaction et la sévérité de la perte d'odorat. objectif principal: evaluer l'efficacité du budésonide en traitement local intranasal (lavage de nez), en complément de la rééducation olfactive, dans la prise en charge de la perte d'odorat de patients covid-19 sans signes de gravité et présentant une persistance de l'hyposmie 30 jours après le début des symptômes. critère de jugement principal: pourcentage de patients ayant une amélioration de plus de 2 points sur le score odoratest (5) après 30 jours de traitement. du début des signes de l'infection à sars-cov-2 ; -absence de portage sars-cov-2 confirmée par pcr au moment de l'inclusion -affilié ou bénéficiaire d'un régime de sécurité sociale ; -consentement écrit de participation à l'étude. critères de non inclusion: -hypersensibilité connue au budésonide ou à un des excipients du médicament ; -trouble de l'hémostase, ou épistaxis ; -infection oro-bucco-nasale et ophtalmique par herpès virus ; -traitement par corticoïdes au long cours ; -traitement par inhibiteurs puissants du cyp3a4 (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et inhibiteurs des protéases du vih) ; -formes de sars-cov-2 avec signes respiratoires ou autres que l'anosmie persistant à 30 jours du début des symptômes ; -hyposmie persistante depuis plus de 90 jours après le début des symptômes ; -autres causes d'hyposmie mises en évidence à l'interrogatoire ou à l'irm ; -patient bénéficiant d'une mesure de protection juridique ; -femme enceinte ou allaitante. symptômes évocateurs d'une symptomatologie marquant une reprise de l'activité virale lors de l'appel téléphonique à j8.  screening : les patients présentant une hyposmie brutale isolée persistant entre 30 et 90 jours après le début des symptômes d'une infection à sars-cov-2 suspectée par le tableau clinique et/ou confirmée par pcr sur écouvillon nasal ou ecbc, scanner thoracique ou sérologie seront contactés par téléphone afin de leur proposer de participer à l'étude et de vérifier les critères d'éligibilité. si les patients sont intéressés, la note d'information leur sera envoyée par mail et une prescription pour réaliser une pcr en ville. une consultation physique dans un des deux centres inclueurs (hôpital fondation adolphe de rothschild, hôpital lariboisière) sera programmée entre j30 et j90 après le début des premiers symptômes d'infection à sars-cov-2.  inclusion (j-1): au cours de la consultation, le médecin investigateur recueillera le consentement de participation à l'étude. si le patient répond « non » à la question « avez-vous totalement récupéré les capacités olfactives que vous aviez avant le début de l'apparition des symptômes de covid-19 », il pourra être inclus dans l'étude. un test olfactif sera réalisé. il s'agit du test de perception et d'identification odoratest (5) de cinq odorants (rose, gâteau, fromage, abricot, fèces). un questionnaire d'auto-évaluation des capacités olfactives et gustatives sera également réalisé. un examen irm 3t sera réalisé le même jour afin d'évaluer la présence de signes inflammatoires ou neurologiques. il inclura en première intention des séquences non injectées couvrant l'encéphale (3d flair, axiale diffusion, swi) et les cavités naso-sinusiennes (axial et coronal 2d t2 et/ou 3d t2 hr). une injection de produit de contraste pourra être requise secondairement, en cas de découverte d'une masse tumorale (méningiome olfactif, esthésioneuroblastome, tumeur sinusienne par exemple). après inclusion, les patients seront randomisés (1:1) entre le groupe expérimental et le groupe contrôle, à partir de l'e-crf (clinfile©). la liste de randomisation sera stratifiée sur le centre. les patients se verront remettre les traitements à l'essai et auront pour instruction de démarrer le traitement à partir du lendemain matin. groupe expérimental : traitement par budésonide local intranasal mélangé à du sérum physiologique (budésonide 1mg/2ml dilué dans 250ml de sérum physiologique 9°/00) en lavage de nez, 3 seringues de 20cc dans chaque fosse nasale matin et soir pendant 30 jours en complément de la rééducation olfactive deux fois par jour. pour les patients ayant récupéré totalement (réponse de type oui/non à la question « avez-vous totalement récupéré les capacités olfactives que vous aviez avant le début de l'apparition des symptômes de covid-19 ? ») dans les deux groupes, le traitement par lavage de nez sera stoppé, mais il leur sera demandé de poursuivre la rééducation olfactive, deux fois par jour, jusqu'à la troisième visite de suivi. pour les patients du groupe expérimental n'ayant pas totalement récupéré, le traitement par budésonide en lavage de nez en complément de la rééducation olfactive sera poursuivi pendant 30 jours supplémentaires. pour les patients du groupe contrôle n'ayant pas totalement récupéré, le traitement par budésonide en lavage de nez sera instauré, en complément de la rééducation olfactive pendant 30 jours. les patients seront revus à j60 (jusqu'à j70). le test olfactif sera réalisé et la survenue d'événements indésirables sera recueillie dans l'e-crf. au cours de cette consultation sera également réalisé le questionnaire d'auto-évaluation des capacités olfactives et gustatives. a la suite de cette visite, la prise en charge des patients se fera selon les modalités habituelles du médecin qui les suit. une consultation téléphonique sera réalisée à 8 mois (± 2 semaines) après l'inclusion des patients. au cours de cette consultation sera réalisé le questionnaire d'auto-évaluation des capacités olfactives et gustatives. la participation des patients prendra fin à l'issue de cette consultation. nous faisons l'hypothèse que le pourcentage de patients présentant une amélioration olfactive dans le groupe contrôle sera d'environ 50% après 30 jours. afin de mettre en évidence une différence de 25% entre les deux bras (50% versus 75% de patients présentant une amélioration olfactive dans le bras traité par budésonide), environ 60 patients par bras sont nécessaires, soit un total de 120 participants (formulation bilatérale, puissance=0,8, alpha=0,05). l'analyse du critère de jugement principal sera réalisée à l'aide d'un modèle de régression logistique, ajusté sur le centre. les symptômes initiaux décrits chez les premiers cas de covid-19 étaient essentiellement la fièvre et les signes respiratoires (1) . récemment, les médecins ont constaté, en france mais également dans d'autres pays (2), une augmentation importante des cas de perte d'odorat, sans obstruction nasale ni rhinorrhée associée. une étude en cours de publication réalisée en france sur des patients présentant des symptômes de covid-19 sans signe de gravité ainsi qu'une perte de l'odorat a montré que les tests réalisés chez ces patients confirmaient dans la quasi-totalité des cas l'infection à coronavirus sars-cov-2 (in press). trois mécanismes pourraient expliquer cette perte d'odorat : (i) une atteinte neurotrope, avec atteinte élective des nerfs olfactifs et des bulbes (3) ; (ii) une atteinte muqueuse inflammatoire de la région de la fente olfactive, sans atteinte nerveuse ; (iii) une combinaison des deux. même si nous ne connaissons pas encore les conséquences au long cours du covid-19 sur les capacités olfactives, il existe des données de la littérature confirmant que les hyposmies post virales sont une source importante de troubles olfactifs au long cours impactant la qualité de vie (4). habituellement, le traitement des hyposmies virales repose sur un traitement corticoïde par voie locale et/ou générale associé à des lavages de nez au sérum physiologique dès l'apparition des signes. la société française d'orl a, du fait de la possible gravité de l'atteinte virale, déconseillé le traitement par corticothérapie ainsi que les lavages de nez (2) associés à une rééducation olfactive. en effet, le virus sars-cov-2 pourrait rester présent dans la muqueuse des fosses nasales pendant 12 (5) à 20 jours (6) en moyenne avec un maxima à 38 jours dans les formes sévères (5), et présent jusqu'au décès dans les formes létales (6) . il ne nous paraît donc pas raisonnable de traiter par corticoïdes, même locaux, des patients encore porteurs du virus (risque potentiel de contamination pulmonaire ou de blocage de la réaction inflammatoire permettant de lutter contre la dissémination, risque de contamination de l'entourage). un traitement instauré chez des patients ayant développé des symptômes de covid-19 sans signes de gravité, et présentant une hyposmie persistante 30 jours après le début des symptômes parait en revanche envisageable, sans risque de dissémination. une récente méta-analyse (7) sur le traitement des troubles de l'olfaction hors rhinosinusite chronique ne retrouve pas d'étude à fort niveau de preuve en faveur de l'efficacité des corticoïdes par voie générale ou local en spray. une seule étude de haut niveau de preuve a montré un intérêt des lavages de nez associé au budésonide (8) (7) . cette molécule, qui n'a pas l'amm en france dans cette indication, serait efficace à distance de l'apparition de l'hyposmie. un essai thérapeutique testant un traitement associant des lavages de nez comportant du budésonide à une rééducation olfactive chez les patients présentant une hyposmie persistante à 30 jours du début des signes d'infection à sars-cov-2 parait justifié. l'olfaction sera évaluée avant et après traitement grâce à des tests validés au niveau national et facilement reproductibles. le test le plus couramment employé dans la littérature internationale est le test upsit (9) qui ne fait pas appel à des concentrations différentes d'odorants, qui n'a jamais donné lieu à une validation en france et qui est produit aux etats-unis. dans le contexte de pandémie limitant les échanges postaux avec l'internationale et devant la nécessité de débuter l'étude rapidement, nous privilégierons un test facilement réalisable, reproductible et fiable, déjà validé dans une publication internationale, appelé odoratest (10). l'analyse des irm pré et post thérapeutiques permettrait d'étudier également une éventuelle association entre une atteinte inflammatoire ou neurologique de l'organe de l'olfaction et la sévérité de la perte d'odorat. le virus sars-cov-2 entraîne des hyposmies pour laquelle la communauté scientifique française et internationale ne recommande pas le traitement habituel (corticoïdes quelle que soit la voie d'administration). le virus étant en moyenne présent dans les fosses nasales pendant 20 jours, un traitement local par corticoïdes pourrait être instauré à partir de 30 jours du début des signes de covid-19, sans risque de dissémination. le seul traitement qui a prouvé son efficacité dans les hyposmies persistantes est la rééducation olfactive associée au budésonide, qui n'a pas l'amm en france dans cette indication. l'objectif de cet essai randomisé contrôlé, bicentrique, est d'évaluer l'efficacité du budésonide en traitement local intranasal (lavage de nez), en complément de la rééducation olfactive, dans la prise en charge de la perte d'odorat de patients covid-19 sans signes de gravité et présentant une persistance de l'hyposmie 30 jours après le début des symptômes. evaluer l'efficacité du budésonide en traitement local intranasal (lavage de nez), en complément de la rééducation olfactive, dans la prise en charge de la perte d'odorat de patients covid-19 sans signes de gravité et présentant une persistance de l'hyposmie 30 jours après le début des symptômes. chez les patients ayant totalement récupéré (réponse de type oui/non à la question « avez-vous totalement récupéré les capacités olfactives que vous aviez avant le début de l'apparition des symptômes de covid-19 ? ») après 30 jours de traitement, évaluer la persistance de la récupération olfactive 1 mois après l'arrêt du traitement. dans le groupe traité par budésonide, chez les patients covid-19 n'ayant pas totalement récupéré après 30 jours de traitement, évaluer l'intérêt d'une poursuite du budésonide pendant 30 jours supplémentaires. dans le groupe contrôle, chez les patients covid-19 n'ayant pas totalement récupéré après 30 jours de traitement, évaluer l'intérêt de la mise en place d'un traitement par budésonide pendant 30 jours. rechercher une association entre la présence d'une obstruction à l'irm et la sévérité de la perte olfactive, lors de l'inclusion et après 30 jours de traitement. evaluer la tolérance du budénoside. 6-décrire les capacités olfactives et gustatives des patients à l'aide d'un questionnaire d'autoévaluation. comparer au bout de 30 jours de traitement les capacités olfactives entre les deux bras 8-comparer au bout de 30 jours de traitement les capacités olfactives de type « détection des odeurs » entre les deux bras 9-comparer au bout de 30 jours de traitement les capacités olfactives de type « identification des odeurs » entre les deux bras 3 critères de jugement pourcentage de patients ayant une amélioration de plus de 2 points sur le score odoratest (10) après 30 jours de traitement (cf. annexe 1). pourcentage de patients ayant une amélioration de plus de 2 points au score odoratest 30 jours après la fin du traitement (i.e. 60 jours après la randomisation). pourcentage de patients ayant une amélioration de plus de 2 points au score odoratest après 60 jours de traitement par budésonide. pourcentage de patients ayant une amélioration de plus de 2 points au score odoratest 30 jours après l'initiation d'un traitement par budésonide (i.e. 60 jours après la randomisation). présence d'un comblement inflammatoire de la fente olfactive à l'irm ou présence d'une atteinte neurologique au niveau du bulbe olfactif. description des évènements indésirables et événements indésirables graves. -patient âgé de plus de 18 ans ; -patient avec une infection à sars-cov-2 suspectée dans un contexte épidémique, confirmée ou non par pcr, ou contact proche d'un cas confirmé par pcr, scanner thoracique typique (plages de verre dépoli non systématisées à prédominance sous-pleurale, et à un stade plus tardif de condensation alvéolaire sans excavations ni nodules ni masses) ou sérologie positive ; -absence de portage sars-cov-2 confirmée par pcr au moment de l'inclusion -patient présentant une hyposmie brutale isolée persistant à j30 du début des signes de l'infection à sars-cov-2 ; -affilié ou bénéficiaire d'un régime de sécurité sociale ; -consentement écrit de participation à l'étude. -hypersensibilité connue au budésonide ou à un des excipients du médicament ; -trouble de l'hémostase, ou épistaxis ; -infection oro-bucco-nasale et ophtalmique par herpès virus ; -traitement par corticoïdes au long cours ; -traitement par inhibiteurs puissants du cyp3a4 (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et inhibiteurs des protéases du vih) ; -contre -indication à la réalisation d'une irm ; -formes de sars-cov-2 avec signes respiratoires ou autres que l'anosmie persistant à 30 jours du début des symptômes ; -hyposmie persistante depuis plus de 90 jours après le début des symptômes ; -patient bénéficiant d'une mesure de protection juridique ; -femme enceinte ou allaitante. -symptômes évocateurs d'une symptomatologie marquant une reprise de l'activité virale lors de l'appel téléphonique à j8. essai randomisé contrôlé, en ouvert, multicentrique. si les patients sont intéressés, la note d'information leur sera envoyée par mail et une prescription pour la réalisation d'une pcr en ville. une consultation physique dans un des deux centres investigateurs (hôpital fondation adolphe de rothschild ou hôpital lariboisière) sera programmée entre j30 et j60 après le début des premiers symptômes d'infection à sars-cov-2.  inclusion (j-1): au cours de la consultation, le médecin investigateur recueillera le consentement écrit de participation à l'étude. si le patient répond « non » à la question « avez-vous totalement récupéré les capacités olfactives que vous aviez avant le début de l'apparition des symptômes de covid-19 », il pourra être inclus dans l'étude. dans le cahier d'observation (crf) seront recueillies les données suivantes : -age, sexe, poids, taille, imc, profession -consommation tabagique, immunosuppression, hta, allergie, diabète -autres antécédents médicaux -antécédents orl -contact cas confirmé -date de début des 1ers signes -date de début de l'anosmie -apparition isolée, concomitante ou après les autres signes -description de l'anosmie : partielle, totale, parosmies, phantosmies, -autres symptômes rhinologiques -troubles du gout -autres signes de covid-19 : fièvre, frissons, toux, céphalée, myalgies, diarrhée, dyspnée, conjonctivite, laryngite -traitement reçu pour l'anosmie -traitement reçu pour le covid-19 2) . un examen irm de contrôle sera réalisé, selon les mêmes modalités que celui réalisé lors de l'inclusion. pour les patients ayant récupéré totalement (réponse de type oui/non à la question « avez-vous totalement récupéré les capacités olfactives que vous aviez avant le début de l'apparition des symptômes de covid-19 ? ») dans les deux groupes, le traitement par lavage de nez sera stoppé, mais il leur sera demandé de poursuivre la rééducation olfactive, deux fois par jour, jusqu'à la seconde visite de suivi. pour les patients du groupe expérimental n'ayant pas totalement récupéré, le traitement par budésonide en lavage de nez en complément de la rééducation olfactive sera poursuivi pendant 30 jours supplémentaires. pour les patients du groupe contrôle n'ayant pas totalement récupéré, le traitement par budésonide en lavage de nez sera instauré, en complément de la rééducation olfactive pendant 30 jours. les patients seront revus à j60 (jusqu'à j70). le test olfactif sera réalisé et la survenue d'événements indésirables sera recueillie dans l'e-crf. le questionnaire d'auto-évaluation des capacités olfactives et gustatives sera également réalisé (cf. annexe 2). a la suite de cette visite, la prise en charge des patients se fera selon les modalités habituelles du médecin suivant le patient. la participation des patients prendra fin à l'issue de cette consultation téléphonique. le patient pourra retirer son consentement et demander à sortir de l'étude à n'importe quel moment et quelle qu'en soit la raison. les données recueillies au cours de sa participation à l'étude seront conservées à moins que le patient ne s'y oppose. l'investigateur pourra interrompre temporairement ou définitivement la participation d'un patient à l'étude pour toute raison qui servirait au mieux les intérêts du patient en particulier en cas d'événements indésirables. la reprise de symptômes de covid-19 mentionnés lors de l'appel téléphonique de suivi à j8 ou à n'importe quel autre moment de l'étude, conduiront à un arrêt du traitement mais au maintien de la surveillance liée à l'étude. ils devront être rapportés sans délai au promoteur (cf 7.2.3). en cas de sortie prématurée, l'investigateur devra en documenter les raisons de façon aussi complète que possible. en cas de patient perdu de vue, l'investigateur mettra tout en oeuvre pour reprendre contact avec la personne afin de connaître les raisons de sa sortie d'essai et son état de santé. le cahier d'observation devra être rempli jusqu'à la dernière visite effectuée. la sortie d'étude d'un patient ne changera en rien la prise en charge habituelle par rapport à sa maladie.  participation à une autre recherche simultanément ou à la fin de celle-ci les patients pourront participer à d'autres études si l'investigateur considère que celles-ci n'interfèrent pas avec la présente recherche. aucune période d'exclusion n'est prévue au-delà du suivi.  arrêt définitif ou temporaire de la recherche l'étude pourra être suspendue ou interrompue en cas de survenue d'événements indésirables nécessitant une revue du profil d'innocuité du médicament étudié. de même, des événements imprévus ou de nouvelles informations relatives au médicament étudié, au vu desquels les objectifs de l'étude ne seront vraisemblablement pas atteints, pourront amener le promoteur à interrompre prématurément l'étude. en cas d'arrêt prématuré de l'étude, le promoteur informera l'ansm et le cpp sans délai et au maximum dans un délai de 15 jours. les données seront collectées dans un cahier d'observation électronique (e-crf) via le logiciel clinfile©, proposant un hébergement sécurisé des données, certifié iso/iec 27001. toutes les données seront saisies dans l'e-crf par l'équipe d'investigation de l'étude. un numéro d'identification unique sera attribué à chaque patient, permettant la pseudonymisation des données. pour chaque patient, les données directement identifiantes ne seront pas saisies dans l'e-crf (i.e. seuls le numéro d'inclusion, la date d'inclusion, la première lettre du nom, la première lettre du prénom, le mois et l'année de naissance seront recueillis). un fichier de correspondance permettant de faire le lien entre la base pseudonymisée et l'identité des patients sera conservé dans le classeur investigateur. l'e-crf sera créé, testé et validé avant le début de la saisie des données. les données nécessaires à la réponse aux critères de jugement principal et secondaires seront monitorées à intervalles réguliers tout au long de l'essai. les données seront monitorées à l'aide de règles prédéfinies de gestion des données et des requêtes seront automatiquement éditées. tous les efforts raisonnables devront être faits pour compléter les données le plus tôt possible. l'investigateur principal est responsable de l'exactitude et de l'exhaustivité des données enregistrées dans le cahier d'observation. après contrôle et validation, la base de données sera gelée et exportée pour analyse. code recherche mdl_2020_10 eudract 2020-001667-85 21/40 les examens notés s sont réalisés dans le cadre du soin et ceux notés r sont ajoutés du fait de la recherche. les contraintes liées au protocole sont considérées comme minimes. elles relèvent de l'examen irm réalisé après 30 jours de traitement, spécifiquement pour les besoins de la recherche. les tests olfactifs font partie du soin courant. la durée de l'examen irm sera d'environ 20 minutes. les patients pourront participer simultanément à une autre recherche, si le médecin investigateur considère qu'elle n'interfère pas avec cette étude. aucune indemnisation n'est prévue pour la participation des patients.  principe actif : budésonide  excipients : edétate disodique, chlorure de sodium, polysorbate 80, acide citrique, citrate de sodium, eau pour préparations injectables il s'agit d'une étude ouverte. le conditionnement du médicament ne sera pas modifié. le circuit et les numéros de lot devront être tracés. un contre-étiquetage sera réalisé par la pharmacie de chaque centre afin d'identifier les traitements de l'étude. le pharmacien s'engagera à ce que cet étiquetage n'occulte pas les mentions originales du produit commercial. les traitements seront commandés par la pharmacie responsable des essais cliniques de chaque centre. le pharmacien/préparateur en pharmacie procédera au contre-étiquetage du conditionnement secondaire, conformément à la règlementation en vigueur. chaque centre investigateur pourra se fournir chez son fournisseur (même laboratoire pour le budésonide et le nacl 0,9 % 250 ml). la traçabilité des traitements expérimentaux sera assurée conformément à la règlementation des essais cliniques. le circuit des traitements, les documents de traçabilité et les modalités de distribution et d'administration seront répertoriés dans les procédures circuit pharmaceutique. l'observance quotidienne des patients quant à la réalisation des lavages de nez et de la rééducation olfactive sera suivie à l'aide du carnet patient. le traitement sera administré localement en lavage de nez (3 seringues de 20cc dans chaque narine matin et soir). les modalités de reconstitution des traitements et de réalisation des lavages de nez seront expliquées dans le carnet patient qui sera remis avec les traitements. aucune adaptation de posologie n'est prévue. le traitement pourra être interrompu transitoirement en cas de survenue d'effets indésirables. dans le groupe expérimental, il est déconseillé d'administrer conjointement un corticoïde, par voie inhalée ou orale ainsi qu'un inhibiteur puissant du cyp3a4 (bocéprevir, clarithromycine, cobicistat, érythomycine, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, ritonavir, télithromycine, voriconazole). il n'existe aucun traitement de secours pour contrecarrer l'effet du médicament expérimental. évènement indésirable : toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche impliquant la personne humaine que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. effet indésirable : toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée. : tout évènement (ou effet) indésirable qui :  entraîne la mort,  met en jeu le pronostic vital de la personne qui se prête à la recherche,  nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une l'hospitalisation,  provoque une incapacité ou un handicap important ou durable,  se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale (exposition intra utero),  ainsi que tout évènement (ou effet) considéré comme médicalement significatif (c'est à dire ayant des conséquences cliniques importantes mais ne correspondant pas à l'un des autres critères de gravité). et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée. effet indésirable inattendu : tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité, la fréquence ou l'évolution ne concorde pas avec les informations de référence sur la sécurité mentionnées dans le résumé des caractéristiques du produit ou dans la brochure pour l'investigateur lorsque le produit n'est pas autorisé. lien de causalité : relation entre l'événement indésirable et le médicament (ou l'étude). les facteurs à prendre en compte pour la détermination de l'imputabilité sont : les critères chronologiques (délai de survenue de l'effet indésirable, évolution de l'effet indésirable à l'arrêt du traitement, réapparition à la reprise), et les critères sémiologiques (mécanisme d'action ou explication pharmacodynamique, facteurs favorisants ou antécédents similaires, diagnostics différentiels possibles, examens complémentaires prouvant la cause).  non lié : l'évènement est clairement lié à d'autres causes comme non lié : l'évènement est clairement lié à d'autres causes comme une progression de la maladie, un traitement concomitant, une maladie intermittente  possiblement lié : évènement clinique ou biologique avec une relation chronologique et sémiologique compatible intensité : l'intensité des événements est évaluée par l'investigateur selon la classification suivante : grade 1 : léger ; asymptomatique ou symptômes légers ; diagnostic à l'examen clinique uniquement ; ne nécessitant pas de traitement -grade 2 : modéré ; nécessitant un traitement minimal, local ou noninvasif ; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne -grade 3 : sévère ou médicalement significatif mais sans mise en jeu immédiate du pronostic vital ; indication d'hospitalisation ou de prolongation d'hospitalisation ; invalidant ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne -grade 4 : mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une prise en charge en urgence -grade 5 : décès lié à l'ei incident : fait susceptible d'affecter la qualité et la sécurité d'emploi du produit et donc de représenter un risque pour la santé des personnes. cet incident peut survenir au cours de la chaîne de fabrication du produit de santé et jusqu'à son utilisation. il est susceptible d'entraîner un effet indésirable. incident grave : incident susceptible d'entraîner des effets indésirables graves. fait nouveau : il s'agit de toute nouvelle donnée pouvant conduire à :  une réévaluation du rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du produit objet de la recherche  des modifications dans l'utilisation de ce produit, dans la conduite de la recherche, ou des documents relatifs à la recherche  ou à suspendre ou interrompre ou modifier le protocole de la recherche ou des recherches similaires. pour les essais portant sur la première administration ou utilisation d'un produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucune affection : tout effet indésirable grave. un fait nouveau peut également correspondre à une suspicion d'effet indésirable grave inattendu (susar). pour les essais portant sur la première administration ou utilisation d'un produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucune affection : tout effet indésirable grave est considéré comme un fait nouveau. l'investigateur reporte les évènements indésirables dans le cahier d'observation. il évalue pour chaque évènement indésirable, son intensité, sa gravité et le lien de causalité avec la procédure/la technique étudiée (ou comparative) ou avec les autres traitements éventuels. les évènements indésirables couvrent également les erreurs médicamenteuses et les utilisations non prévues par le protocole y compris les mésusages ou l'abus de médicament. l'investigateur notifie sans délai dès qu'il en a connaissance les événements indésirables graves (eig) au promoteur, à l'aide du « formulaire de notification d'eig ». l'évolution clinique ainsi que les résultats des éventuels bilans cliniques et des examens diagnostiques et/ou de laboratoire, ou toute autre information permettant une analyse adéquate du lien de causalité de l'eig sont à préciser : -soit sur la notification initiale d'eig s'ils sont immédiatement disponibles, -soit ultérieurement et le plus rapidement possible, sur un nouveau « formulaire de notification d'eig » de suivi (le 1er suivi à adresser dans les 8 jours après la notification initiale). l'investigateur communique au promoteur tous les renseignements complémentaires demandés (compte-rendu d'examens complémentaires, compte-rendu d'hospitalisation, résultats d'autopsie, etc.). chaque document transmis par l'investigateur devra comporter l'acronyme de la recherche et l'identifiant du patient attribué dans le cadre de la recherche. l'original des documents transmis est conservé sur le site d'investigation. tout patient présentant un eig recevra la prise en charge adaptée à son état et sera suivi jusqu'à la résolution de l'événement ou à un retour à l'état antérieur. si cela s'avère nécessaire, le médicament expérimental sera arrêté. tout eig doit être notifié au promoteur :  à partir de la date de signature du consentement,  jusqu'à la fin de participation à la recherche, mais également sans limitation de temps, lorsque l'eig est susceptible d'être dû au médicament. l'investigateur notifie sans délai dès qu'il en a connaissance au promoteur toute suspicion de réapparition de symptômes d'infection à covid-19 (fièvre, toux, gêne thoracique, dyspnée, asthénie …), à l'aide du « formulaire de notification d'eig » car ils nécessitant une vigilance particulière (s'ils ne répondent pas à la définition des eig, ils seront classés comme « médicalement significatifs). les évènements indésirables graves ne devant pas être notifiés immédiatement au promoteur sont :  une hospitalisation pour une procédure médicale/chirurgicale prévue avant l'inclusion ou prévue dans le protocole ;  une hospitalisation pour une pathologie présente avant l'inclusion et ne s'aggravant pas en cours d'étude ;  une circonstance de vie n'ayant aucune incidence sur l'état de santé et ne nécessitant aucune intervention médicale/chirurgicale (ex : prolongation d'hospitalisation en attendant une place dans un autre service ou établissement, hospitalisation pour cause d'aidants indisponibles, etc…). pour chaque eig, le promoteur (le vigilant) évalue de son côté la gravité et le lien avec le médicament, il juge du caractère attendu (listé) ou inattendu selon le document de référence. il sollicite l'investigateur (ou l'arc/tec de l'étude), pour obtenir les informations complémentaires sur les circonstances de survenue de l'eig, son traitement et son évolution. il code l'eig selon la méthode meddra et rédige le narratif de l'eig en anglais le promoteur déclare à l'ansm toute suspicion d'effet indésirable grave inattendu (susar : suspected unexpected serious adverse reaction) : • en cas de décès ou de mise en jeu du pronostic vital : sans délai à compter du jour où il en a connaissance • dans les autres cas ; au plus tard dans un délai de 15 jours à compter du jour où il en a connaissance les informations complémentaires pertinentes doivent être adressées dans les 8 jours. le promoteur informe les investigateurs de l'étude des suspicions d'effets indésirables graves inattendus qui pourraient avoir un impact défavorable sur la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche. en cas de survenue d'un fait nouveau durant l'étude, le promoteur en informe sans délai, l'ansm et le cpp en précisant les éventuelles mesures de sécurité prises les informations complémentaires pertinentes doivent être adressées dans les 8 jours. de plus, en cas : -d'arrêt de la recherche : le promoteur déclare la fin de la recherche sans délai et au plus tard dans les 15 jours. -de modification substantielle : le promoteur dépose une demande de modification substantielle dans un délai de 15 jours. une fois par an pendant toute la durée de la recherche, le promoteur rédige un rapport de sécurité. ce rapport de sécurité comprend notamment une analyse globale du profil de sécurité du protocole de l'étude prenant en compte toutes les nouvelles données pertinentes de sécurité. les informations de sécurité apparaissent sous forme de tableaux de synthèse résumant les évènements ou effets indésirables graves survenus au cours de la recherche. la date de début du rapport est la date d'autorisation initiale de l'ansm. ce rapport est envoyé électroniquement à l'ansm et au cpp dans un délai de 60 jours suivant la date anniversaire de l'autorisation par l'ansm. dans le cas de cette recherche prévue sur quelques mois, le promoteur rédigera un rapport de sécurité ayant comme date de fin, le dernier suivi du dernier patient inclus. un comité de surveillance indépendant sera mis en place pour cette étude. il inclura un méthodologiste, un orl et un infectiologue, tous trois indépendants de l'étude et n'exerçant pas au sein des centres investigateurs. une charte de fonctionnement a été rédigée concernant le fonctionnement de ce comité. les comptes rendus de réunions du csi seront fournis à l'ansm dès que disponibles. nous faisons l'hypothèse que le pourcentage de patients présentant une amélioration olfactive dans le groupe contrôle sera d'environ 50% après 30 jours. afin de mettre en évidence une différence de 25% entre les deux bras (50% versus 75% de patients présentant une amélioration olfactive dans le bras traité par budésonide), environ 60 patients par bras sont nécessaires, soit un total de 120 participants (formulation bilatérale, puissance=0,8, alpha=0,05). l'analyse statistique sera réalisée sous la responsabilité du service de recherche clinique de la fondation adolphe de rothschild. l'ensemble des patients randomisés ayant reçu au moins une dose de traitement seront pris en compte dans les analyses. un diagramme de flux établi selon les recommandations consort résumera le nombre de patients screenés, inclus, randomisés, perdus de vue et analysés pour chaque bras de randomisation. les raisons de non-participation à chaque étape seront décrites. une analyse descriptive des données sera réalisée. cette analyse comportera des estimations ponctuelles, nombres et pourcentages pour les variables qualitatives, moyenne, écart-type, médiane et range pour les variables quantitatives. la normalité des variables continues sera évaluée graphiquement et/ou à l'aide d'un test de normalité (e.g. shapiro-wilk). une description des données manquantes de chaque variable (effectif et pourcentage) sera réalisée. la comparabilité à la baseline entre le bras expérimental et le bras contrôle sera évaluée au moyen d'un test t de student (ou test de mann-whitney si nécessaire) pour les paramètres continus et d'un test de chi 2 (ou test exact de fisher si nécessaire) pour les paramètres qualitatifs. l'analyse du critère de jugement principal sera réalisée à l'aide d'un modèle de régression logistique, ajusté sur le centre. les objectif et critères de jugement secondaires de l'étude sont : 1-objectif : chez les patients ayant totalement récupéré après 30 jours de traitement, évaluer la persistance de la récupération olfactive 1 mois après l'arrêt du traitement. critère : pourcentage de patients ayant une amélioration de plus de 2 points au score odoratest 30 jours après la fin du traitement (i.e. 60 jours après la randomisation). objectif : dans le groupe traité par budésonide, chez les patients covid-19 n'ayant pas totalement récupéré après 30 jours de traitement, évaluer l'intérêt d'une poursuite du budésonide pendant 30 jours supplémentaires. critère : pourcentage de patients ayant une amélioration de plus de 2 points au score odoratest après 60 jours de traitement par budésonide. objectif : dans le groupe contrôle, chez les patients covid-19 n'ayant pas totalement récupéré après 30 jours de traitement, évaluer l'intérêt de la mise en place d'un traitement par budésonide pendant 30 jours. critère : pourcentage de patients ayant une amélioration de plus de 2 points au score odoratest 30 jours après l'initiation d'un traitement par budésonide (i.e. 60 jours après la randomisation). objectif : rechercher une association entre la présence d'une obstruction à l'irm et la sévérité de la perte olfactive, lors de l'inclusion et après 30 jours de traitement. critère : présence d'un comblement inflammatoire de la fente olfactive à l'irm ou présence d'une atteinte neurologique au niveau du bulbe olfactif. objectif : evaluer la tolérance du budénoside. critère : description des évènements indésirables et événements indésirables graves. l'ensemble des tests seront réalisés selon une formulation bilatérale. une valeur de p < 0.05 sera considérée comme statistiquement significative. non applicable. pour l'analyse du critère de jugement principal, en cas de données manquantes, une imputation sera réalisée selon la méthode bocf (baseline observation carried forward) : les patients non évalués à j30 seront considérés comme n'ayant pas présenté d'amélioration des capacités olfactives. des modifications à la stratégie initiale pourront être apportées, en fonction notamment de l'avancement de l'étude, et reprises dans le plan d'analyse statistique qui sera rédigé juste avant le gel de la base de données. les éventuelles modifications à apporter au plan d'analyse statistique seront proposées par le méthodologiste de l'étude et validées par consensus avec le statisticien et l'investigateur principal. la fondation adolphe de rothschild est promoteur de cette recherche impliquant la personne humaine, de type interventionnelle, selon l'article l1121-1 1 er alinéa du code de la santé publique, modifié par ordonnance n°2016-800 du 16 juin 2016 (art. 1). le présent protocole fera l'objet d'une demande d'autorisation auprès de l'autorité compétente (ansm). l'autorité compétente, définie à l'article l. 1123-12, modifié par ordonnance n°2016-800 du 16 juin 2016, se prononce au regard de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche interventionnelle, en considérant notamment la sûreté et la qualité des produits utilisés au cours de la recherche conformément, le cas échéant, aux référentiels en vigueur, leur condition d'utilisation et la sécurité des personnes au regard des actes pratiqués et des méthodes utilisées ainsi que les modalités prévues pour le suivi des personnes. elle se prononce en outre sur la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l'évaluation des bénéfices et risques attendus et le bien-fondé des conclusions. en accord avec l'article l.1123-6 du code de santé publique modifié par ordonnance n°2016-800 du 16 juin 2016 (art 3.), cette recherche impliquant la personne humaine est soumise à l'avis d'un cpp désigné de manière aléatoire, sans lequel elle ne pourra débuter. l'avis de ce comité sera notifié à l'autorité compétente par le promoteur avant le démarrage de la recherche. le promoteur et les investigateurs s'engagent à ce que cette recherche soit réalisée en conformité avec les dispositions législatives en vigueur, les bonnes pratiques cliniques et la déclaration d'helsinki. les investigateurs s'engagent à respecter le protocole en tout point en particulier en ce qui concerne le recueil du consentement et la notification et le suivi des événements indésirables graves. un exemplaire de l'engagement de responsabilités daté et signé par les investigateurs sera remis au représentant du promoteur. dès la première inclusion, le promoteur informera sans délai l'ansm et le cpp de la date effective de démarrage de l'étude. la date effective de démarrage correspond à la date de signature du consentement par la première personne qui se prête à la recherche. la date de fin d'étude sera transmise par le promoteur à l'ansm et au cpp dans un délai de 90 jours. la date de fin de la recherche correspond au terme de la participation de la dernière personne qui se prête à la recherche, ou le cas échéant, au terme défini dans le protocole. une note d'information précisant les informations à fournir selon l'article 13 du règlement général sur la protection des données de l'union européenne (rgpd) et soumise préalablement au cpp, sera expliquée et remise aux patients qui peuvent refuser de participer à la recherche, comme précisé dans le document. le détail de la procédure d'information est mentionné plus haut dans ce protocole. l'information donnée aux personnes et le recueil de leur consentement doivent être notés et datés dans le dossier médical du patient. en cas de refus de participation, le patient bénéficiera de la prise en charge habituelle. lorsque cette recherche sera terminée, la personne qui se prête à la recherche pourra être informée des résultats globaux selon les modalités qui lui seront précisées dans le document d'information. les informations relatives aux droits des personnes participant à cette recherche (droit d'accès et de rectification, droit d'opposition à la transmission des données couvertes par le secret professionnel susceptibles d'être utilisées dans le cadre de cette recherche) sont intégrées dans la note d'information. l'investigateur coordonnateur informera le promoteur de tout projet de modification du protocole. le promoteur est seul autorisé à modifier le protocole et décidera si la modification envisagée relève ou non d'une modification substantielle. la demande de modification sera adressée par le promoteur à l'ansm et/ou au cpp pour autorisation et avis selon les cas. on entend par modifications substantielle : les modifications qui ont un impact significatif sur tout aspect de la recherche, notamment sur la protection des personnes, y compris à l'égard de leur sécurité, sur les conditions de validité de la recherche, le cas échéant sur la qualité et la sécurité des produits expérimentés, sur l'interprétation des documents scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de la recherche ou sur les modalités de conduite de celle-ci. une modification non substantielle du protocole est une modification mineure ou une clarification sans retentissement sur la conduite de l'essai. dès réception de l'avis et/ou de l'autorisation, la version amendée du protocole sera alors transmise à tous les investigateurs par le promoteur. cette recherche est soumise à la loi n°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés modifié par la loi n°2018-493 du 20 juin 2018 relative à la protection des données personnelles, ainsi qu'au règlement général sur la protection des données de l'union européenne (rgpd). dans le cadre du traitement de données de santé à des fins de recherche scientifique, cette recherche est soumise à l'article 9 du rgpd, alinéas i et j de l'article 9.2. une méthodologie de référence spécifique au traitement de données personnelles opéré dans le cadre des recherches impliquant la personne humaine, de type interventionnelle, a été établie par la cnil (mr-001). cette méthodologie permet une procédure de déclaration simplifiée lorsque la nature des données recueillies dans la recherche et leur traitement sont compatibles avec le document de référence de la cnil. les données recueillies au cours de l'étude ne mentionneront ni le nom ni le prénom des patients inclus, mais seront codées. les renseignements obtenus seront sauvegardés sur fichier informatique. seules les personnes directement impliquées dans l'étude seront habilitées à intervenir sur ces fichiers. les informations relatives aux droits des personnes participant à cette recherche (droit d'accès et de rectification, droit d'opposition à la transmission des données couvertes par le secret professionnel susceptibles d'être utilisées dans le cadre de cette recherche) seront intégrées dans les notes d'information. l'investigateur garantira l'accès aux données sources pour le moniteur, l'auditeur ou l'inspecteur de l'autorité administrative compétente. il s'engage à accepter les contrôles du promoteur et à fournir l'accès aux données sources (dossiers médicaux, fichiers informatiques, documents de l'étude,…). des visites de monitoring seront effectuées dans chaque centre selon une fréquence définie par le promoteur. lors de ces visites sur site en accord avec l'investigateur, les éléments suivants sont revus : -respect du protocole et des procédures qui y sont rattachées, -assurance qualité des données recueillies dans le cahier d'observation : exactitude, données manquantes, cohérence des données, contrôle des documents sources. les participants ont un droit de limitation de traitement de leurs données personnelles selon les conditions décrites à l'article 18 du rgpd. les données pourront être consultées uniquement par le personnel autorisé dans le cadre d'un contrôle qualité. les documents et données relatifs à cette recherche seront archivés par l'investigateur et par le promoteur, pour une durée de 15 ans après la fin de la recherche. cet archivage indexé comporte : -les copies de l'autorisation de l'ansm -les copies de l'avis du cpp -les versions successives du protocole (identifiées par le n° de version et la date de version) -les courriers de correspondance entre promoteur et les investigateurs -le cahier d'observation complété et validé de chaque sujet inclus -les formulaires de consentement -toutes les annexes spécifiques à l'étude (notamment le cv des investigateurs) -le rapport final de l'étude provenant de l'analyse statistique et du contrôle qualité de l'étude (double transmis au promoteur) -les certificats d'audits éventuels réalisés au cours de la recherche -la base de données ayant donné lieu à l'analyse statistique, devant aussi faire l'objet d'archivage par le responsable de l'analyse (support papier ou informatique) 10 assurance et financement dans cette recherche impliquant la personne humaine, de type interventionnelle, la fondation adolphe de rothschild, en tant que promoteur, contractera auprès de la sham une police d'assurance pour toute la durée de la recherche. cette assurance garantira sa propre responsabilité civile ainsi que celle de tout intervenant (médecin ou personnel impliqué dans la réalisation de la recherche), indépendamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur (article l1121-10 du code de la santé publique, modifié par loi n°2012-300 du 5 mars 2012art. 1 et article r 1121-4, modifié par décret n°2106-1537 du 16 novembre 2016art.3). le promoteur prendra en charge les frais supplémentaires liés aux fournitures ou examens spécifiquement requis par le protocole de la recherche pour la mise en oeuvre de celui-ci. lorsque la recherche est réalisée dans un établissement de santé, la prise en charge de ces frais fait l'objet d'une convention entre le promoteur et le représentant légal de cet établissement. 11 règles relatives à la publication et rapport final 11 .1 enregistrement de l'étude l'étude sera enregistrée sur un site web en libre accès (e.g. https://clinicaltrials.gov/) avant l'inclusion du premier patient. le rapport d'étude final mentionné à l'article r.1123-67 du code de la santé publique sera rédigé et signé par le promoteur et l'investigateur. les résultats de l'étude seront transmis dans la base eudract dans un délai d'un an suivant la fin de l'essai, c'est-à-dire au terme de la participation de la dernière personne qui se prête à la recherche. conformément à l'article r 5121-13 du code de la santé publique, les essais ne peuvent faire l'objet d'aucun commentaire écrit ou oral sans l'accord conjoint de l'investigateur et du promoteur. la fondation adolphe de rothschild, promoteur de l'étude, est propriétaire des données et des résultats de l'étude. aucune utilisation ou transmission à un tiers ne peut être effectuée sans son accord préalable. les communications et publications des résultats de l'étude seront réalisées sous la responsabilité de l'investigateur coordonnateur avec l'accord des investigateurs et des autres coauteurs associés. elles devront décrire de façon honnête et équilibrée tous les aspects de l'étude sans tenir compte d'autres intérêts, notamment non scientifiques. les coauteurs des publications seront les investigateurs et les cliniciens impliqués (au prorata de leur contribution), le méthodologiste et le biostatisticien référent de l'étude, et les chercheurs associés (à définir selon le cas). les autres membres du personnel du service de recherche clinique ayant activement participé à l'élaboration, au déroulement du protocole et à la rédaction des résultats devront également être cités. les règles de publications suivront les recommandations du réseau equator (https://www.equator-network.org/reporting-guidelines/). la fondation adolphe de rothschild sera mentionnée comme étant le promoteur de la recherche. cette dernière a la maîtrise de la première publication. toute requête pour cacher des résultats, changer et atténuer le contenu du rapport final ou des publications sera systématiquement rejetée par le promoteur. l'investigateur adressera une copie des publications au promoteur. la rééducation olfactive utilise des odorants aromatiques, faciles à se procurer (même en période de confinement). elle est composée de 6 odorants : vanille, clou de girofle, vinaigre, curry, cannelle et thym. les early clinical and ct manifestations of coronavirus disease 2019 (covid-19) pneumonia sixty seconds on olfactory neuropathy in severe acute respiratory syndrome: report of a case the relationship of olfactory function and clinical traits in major depressive disorder viral kinetics and antibody responses in patients with covid-19. medrxiv preprint clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with covid-19 in wuhan, china: a retrospective cohort study therapeutic use of steroids in non-chronic rhinosinusitis olfactory dysfunction: a systematic evidence-based review with recommendations. int forum allergy rhinol budesonide irrigation with olfactory training improves outcomes compared with olfactory training alone in patients with olfactory loss. int forum allergy rhinol olfactory dysfunction and its measurement in the clinic a new clinical olfactory test to quantify olfactory deficiences a new standardized format for reporting hearing outcome in clinical trials annexe 1. test olfactif odoratest l'olfactomètre utilisé pour cette étude permet de déterminer le seuil olfactif pour cinq odorants purs, facilement reconnaissables tels le phenylethyl alcool (odeur 1) évoquant l'odeur de rose ou fleur la première série est présentée pour un ordre aléatoire en concentrations décroissantes, et il s'agit encore d'un exercice de familiarisation les réponses données par le patient seront enregistrées et permettront de donner un seuil de détection et d'identification pour chaque odeur annexe 2. questionnaire d'auto-évaluation l'objectif de ce questionnaire est d'évaluer comment les gens perçoivent des changements dans leur sens du goût et de l'odorat sur une échelle allant de 0 (pas de goût) à 10 (goût normal), à combien évaluez-vous votre goût aujourd ce goût persistant est (entourez toutes les réponses qui conviennent) si je compare mon sens du goût maintenant relativement à avant de tomber malade : • je perçois le goût salé (entourez une seule réponse) je qualifierais cette anomalie de mon sens du goût comme (entourez une seule réponse) sur une échelle allant de 0 (pas d'odorat) à 10 (odorat normal), à combien évaluez-vous votre odorat aujourd si je compare mon sens de l'odorat maintenant relativement à avant de tomber malade, les odeurs sont je ne sens rien du tout je qualifierais cette anomalie de mon sens de l'odorat comme (entourez une seule réponse) cette perturbation du sens de l'odorat affecte ma qualité de vie de manière (entourez une seule réponse) key: cord-346146-yal0ctpq authors: peyronnet, violaine; sibiude, jeanne; huissoud, cyril; lescure, françois-xavier; lucet, jean-christophe; mandelbrot, laurent; nisand, israel; belaish-allart, joëlle; vayssière, christophe; yazpandanah, yazdan; luton, dominique; picone, olivier title: infection par le sars-cov-2 chez les femmes enceintes. actualisation de l’état des connaissances et de la proposition de prise en charge. cngof date: 2020-10-05 journal: gynecol obstet fertil senol doi: 10.1016/j.gofs.2020.10.001 sha: doc_id: 346146 cord_uid: yal0ctpq objectifs: le coronavirus sars-cov-2 mis en évidence en fin d’année 2019 en chine a atteint tous les continents, avec plus de 28 millions de cas déclarés dont plus de 920 000 décès au 17/9/2020. le plus souvent à l’origine d’un syndrome infectieux bénin, associant à différents degrés des symptômes (fièvre, toux, myalgies, céphalées et éventuels troubles digestifs), voire totalement asymptomatique, le sars-cov-2 peut être à l’origine de pathologies pulmonaires graves et parfois de décès. méthode: au vu de l’évolution de l’épidémie, le collège national des gynécologues obstétriciens français a décidé de mettre à jours les avis émis précédemment. pour cela, le même groupe d’experts, a été sollicité avec réalisation d’une revue de la littérature et prise en compte des avis de la direction générale de la santé, la haute autorité de santé, du haut conseil de santé publique. résultats: les données pendant la grossesse sont plus nombreuses et plus précises. les données publiées semblent montrer que les symptômes chez la femmes enceintes sont les mêmes que ceux de la population générale et qu’un sur risque existe chez la femme enceinte particulièrement au troisième trimestre. un cas de transmission materno-fœtale intra utérine a été formellement identifié. une prématurité induite et des cas de détresses respiratoires chez les nouveau-nés de mères infectées ont été décrits. conclusion: a la lumière des nouvelles données, nous proposons une actualisation des recommandations de prise en charge. ces propositions peuvent encore évoluer avec l’avancée de la pandémie et de potentielles nouvelles connaissances chez la femme enceinte. objectives: the coronavirus sars-cov-2 identified late 2019 in china had spread across all continents. in the majority of cases, patients have mild symptoms (fever, cough, myalgia, headache, some digestive disorders) or are asymptomatic, however it can cause serious lung diseases and lead to death. on september 2020, over 28 million people have been infected with over 920,000 deaths. methods: in view of the evolution of the epidemic the french national college of obstetricians and gynecologists has decided to update the recommendations previously issued. to do this, the same group of experts was called upon to carry out a review of the literature and take into account the opinions of the general directorate of health (dgs), the “haute autorité de santé” (has) and the “haut conseil de santé publique” (hcsp). results: the data on consequences during pregnancy have accumulated. the symptoms in pregnant women appear to be similar to those of the general population, but an increased risk of respiratory distress exists in pregnant women especially in the third trimester. a case of intrauterine maternal-fetal transmission has been clearly identified. induced prematurity and cases of respiratory distress in newborns of infected mothers have been described. conclusion: in light of the new data, we propose updated recommendations. these proposals may continue to evolve in view of the pandemic and of advances in studies in pregnant women. l'objectif de la rédaction de ce document est d'actualiser les connaissances des professionnels de santé sur le sars-covid-2, ses symptômes, la connaissance actuelle sur la transmission inter individuelle et pendant la grossesse et de proposer un protocole de prise en charge pour les femmes enceintes en france modifiant celui proposé précédemment (1) . il est important de noter que la situation est toujours très évolutive et que les définitions des zones à risques, des clusters, des cas possibles, et le protocole proposé peuvent évoluer et varier selon les régions françaises. matériel et méthode. au vu de l'évolution de l'épidémie de sars-cov-2, le collège national des gynécologues obstétriciens français (cngof) a décidé de mettre à jours les avis émis en mars 2020 (1) . pour cela, le même groupe d'experts, infectiologues et gynécologues obstétriciens a été sollicité. cette mise à jour s'est basée sur une revue de la littérature et la prise en compte des avis de la direction générale de la santé (dgs), haute autorité de santé (has), du haut conseil de santé publique (hcsp) (2; 3) disponibles au moment de la rédaction de ces lignes. pour l'analyse de la littérature, une recherche a été effectuée sur la base de donnée pubmed en utilisant les mots clés associant « codiv-19 », « sars-co-v-2 », « pregnancy », « congenital infection », « delivery », « maternal outcome ». les articles analysés étaient en anglais ou en français et publiés entre décembre 2019 et le moment de la rédaction de ces avis (septembre 2020). la dernière version a été validée par l'ensemble des experts participant, par le conseil scientifique et le président du cngof. le nouveau coronavirus (sars-cov-2) est une nouvelle souche de coronavirus responsable de la pathologie appelée covid-19. les coronavirus sont des virus à arn. on les retrouve largement chez l'homme, les mammifères, les oiseaux et les chauves-souris. ces virus peuvent provoquer des infections des voies respiratoires, du système gastro-intestinal et du système nerveux (4) (5) (6) . ainsi, d'autres infections causées par des coronavirus sont connues et sont très variables telles que les rhumes simples (hcov 229e, nl63, oc43 et hku1), ou les syndromes respiratoires plus sévères comme le syndrome respiratoire du moyen orient (mers-cov) ou le syndrome respiratoire aigu sévère (sars-cov). cette nouvelle souche de coronavirus présente 79% d'identité nucléotidique en commun avec le sars-cov et environ 50% avec le mers-cov (7) . cette nouvelle souche a été pour la première fois identifiée dans la ville de wuhan dans la province du hubei en chine en fin d'année 2019. le virus s'est ensuite propagé rapidement à travers les différents continents. la situation évolue de façon rapide partout dans le monde. l'oms a décrit le 30 janvier 2020 la situation comme une urgence mondiale de santé publique (4-8) et comme une pandémie à dater du 11/3/2020. il s'est particulièrement développé en europe : l'italie, l'espagne, la france et le royaume-uni ont été les pays d'europe avec le plus grand nombre de cas (civd-19 map-john hopkins resource center, https//coronavirus.jhu.edu/map.html). ensuite, le continent américain a été fortement touché ainsi que l'inde et la russie. les différents états essaient de lutter contre l'épidémie selon différentes politiques de confinement puis de déconfinement progressif pour éviter une résurgence. certains états dont la france font actuellement face à une ré-augmentation du nombre de cas détectés. d'après le compte du johns hopkins coronavirus resource center (7) il y a, au 1 er septembre 2020, 25 760 920 cas détectés de coronavirus et 857 623 décès dans le monde. a cette même date en france le nombre de cas détectés est de 306 951 avec 30 518 décès. le virus semble transmis principalement par les gouttelettes et la transmission manuportées entre 2 individus (4; 8). une transmission par les aérosols ou par les surfaces contaminées n'est cependant pas exclue (9; 10). ainsi, le port du masque dans les espaces clos et en extérieur dans certains lieux et villes se généralise afin d'essayer d'éviter une « seconde vague » avec une nouvelle saturation du système hospitalier et une augmentation des décès. la majorité des personnes (80%) (11) qui ont été infectées par le sars-cov-2 et qui étaient symptomatiques n'ont eu qu'une légère rhinite ou un syndrome grippal léger ou modéré. il pouvait y avoir en particulier une toux, une fièvre et une dyspnée. cependant, des symptômes plus graves ont également été décrits dans ce contexte (16 à 32%) comme la pneumonie ou le syndrome de détresse respiratoire aiguë (sdra) qui sont présents majoritairement chez les personnes âgées, les patients présentant une immunodépression ou des comorbidités telles que le diabète, un cancer ou une maladie respiratoire chronique et les femmes enceintes (4; 8; 12-17) les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, biologiques et radiologiques ont été décrites dans la population générale en premier par huang et al. chez des patients testés positifs au sars-cov-2 (8) . dans leurs analyses sur 41 cas, 73% étaient des hommes et l'âge moyen était de 49 ans. les symptômes les plus courants au début de la maladie étaient la fièvre (98%), la toux (76%) la fatigue ou les myalgies (44%), les expectorations (28%) et les céphalées (8%). les mêmes descriptions cliniques ont été faites dans d'autres études plus larges (11; 18-20) (28) . il peut y avoir des anomalies biologiques avec des cytolyses dans 15 à 53% des cas (29) , des hyperbilirubinémies modérées ou des augmentations des gamma gt. certains patients pourraient être asymptomatiques mais l'incidence n'en est pas connue et les différentes études retrouvent des résultats très variables (30; 31) sur leur taux et leur potentiel de transmission. l'estimation globale du taux de létalité a été évaluée précédemment à 1% environ (en incluant les personnes asymptomatiques et symptomatiques) (32; 33) mais doit être considérée avec précautions car les connaissances sur l'épidémie évoluent chaque jour et le taux de létalité est étroitement lié à la politique de dépistage des différents pays. selon l'institut pasteur utilisant des modèle mathématiques, il serait actuellement de l'ordre de 0,7% (0,4-1,0) (34) . chez les enfants, le sars-cov-2 semble être plus rarement identifié et la plupart d'entre eux présenteraient des symptômes bénins (35) (36) (37) (38) (39) . les données de la littérature suggèrent que la période d'incubation serait d'environ 5 jours (entre 2 et 14 jours) (8) . la période de contagiosité pourrait précéder les symptômes de 48h (40) . la littérature actuelle, encore limitée chez la femme enceinte, semble montrer que les symptômes sont légèrement différents de ceux de la population générale (13; 15; 41) sans que cela ait un impact clinique. la grande majorité des femmes ne ressentiraient que de légers symptômes de rhinite ou un syndrome grippal avec potentiellement de la toux, une fièvre ou une dyspnée. ces femmes peuvent également présenter des symptômes plus graves tels que la pneumonie ou le sdra comme les autres populations à risque (12-15; 41-43). il faut souligner que la majorité des patients symptomatiques étaient apyrétiques. initialement, les données chez la femme enceinte pour le sars-cov-2 étant limitées, des rapprochements ont été faits avec ce qui était connu dans le cadre des autres pneumopathies ou des autres coronavirus tels que le sars-cov ou le mers-cov. la pneumopathie est une cause importante de morbi-mortalité chez les femmes enceintes (44; 45) . ainsi, les patientes développant une pneumopathie quelle qu'en soit l'étiologie devaient, dans une étude assez ancienne, dans 25% des cas être hospitalisées dans des unités de soins intensifs avec une assistance ventilatoire (46) . en effet, comme pour d'autres maladies infectieuses, les changements physiologiques maternels normaux accompagnant la grossesse avec une modification de l'immunité (47) et des changements cardio pulmonaires pourraient être à l'origine de la plus grande sensibilité et de l'augmentation de la gravité clinique de la pneumopathie (48; 49) . en 2009, les femmes enceintes représentaient 1% des patients infectés par le virus h1n1 mais elles représentaient 5% de tous les décès liés au virus (50) . les patientes avec des pneumopathies seraient également plus à risque de rupture prématurée des membranes, d'accouchements prématurés, de morts foetales in utero, de retards de croissance intra utérins et de décès néonatals (46; 51; 52) . lorsque que l'on analyse ce qui avait été retrouvé pour le sars ou le mers, sur des très petites séries, il y avait dans certains cas des issues obstétricales défavorables avec des fausses-couches, des accouchements prématurés et des décès maternels mais sans comparaison à des patientes non exposées (5; 6; 53; 54). d'autres études, quant à elles ne montraient pas de relation significative entre l'infection et le risque de fausse-couche ou de perte foetale au deuxième trimestre (54) . par ailleurs, au-delà de l'éventuelle gravité de l'infection maternelle il y a des préoccupations concernant l'effet potentiel sur l'issue foetale et l'état néonatal via une potentielle transmission materno-foetale. les femmes enceintes constituent donc un groupe nécessitant une attention particulière pour la prévention le diagnostic et la prise en charge (55) , même si les conséquences du sars-cov-2 sont bien moindres qu'avec le mers ou sars-cov(56). les centers for disease control and prevention américains (17) ont publié une étude cas-témoin comparant les données de 8207 femmes enceintes et 83205 femmes non enceintes, toutes avec infection prouvée à sars-cov-2. cette étude montre un plus grand risque d'hospitalisation en soins intensifs (rr 1,2 (1,2-1,8)), de ventilation mécanique (rr 1,9 (1,4-2,6)), mais pas plus de mortalité. a contrario, une autre étude américaine n'a quant à elle pas montré de différence en termes d'admission en soins intensifs pour les femmes enceintes par rapports aux autres femmes (9,6% vs 15,1%, p=0,22)(41; 57; 58). une analyse réalisée au royaume-unis sur les morts maternelles entre le 1 er mars et le 31 mai 2020 retrouvait 10 femmes enceintes décédées porteuses du sars-cov-2. six sont décédées suite à des complications cardio respiratoires de la maladie et une après une thrombose cérébrale. pour une femme l'étiologie précise n'avait pu être documentée et pour deux l'infection n'était pas le motif du décès. les patientes avaient toutes en commun le fait d'avoir contracté la maladie au troisième trimestre de la grossesse et d'être décédées après l'accouchement. au total, le taux de mortalité associé au sars-cov-2 était de 6,2/100000 femmes enceintes (vs 2,5/100000 pour les suicides) en incluant tous les décès chez des femmes infectées quelle que soit la raison du décès. ce taux peut être artificiellement haut car la période d'analyse est courte et une analyse plus longue serait nécessaire pour des résultats plus précis.(59) une méta-analyse publiée en septembre 2020 (41) a inclus 77 études avec des femmes enceintes. les auteurs retrouvent de la fièvre dans 40% des cas et de la toux dans 39% des cas. les femmes enceintes en comparaison à celles non enceintes présentent moins de fièvre (or 0,43, ic95% (0,22-0,85), i 2 =74%, 5 études, n=80521) et de myalgies (0,48, ic95% (0,45-0,51), i 2 =0%, 3 études, n=80409). elles sont plus souvent hospitalisées en unité de soins intensifs (1,62, ic95% (1,22-1,96), i 2 =0%) er nécessitent plus de ventilation invasive (1,88, ic95% (1,36-2,60), i 2 =0%, 4 études, n=91606). ils relèvent 73 décès (0,1%, 26 études, n=11580). les facteurs de risque d'une forme sévère sont : l'âge, l'indice de masse corporelle élevé, l'hta chronique et le diabète. ainsi une patiente avec des comorbidités préexistantes a plus de risque d'être admise en unité de soins intensifs qu'une femme sans comorbidités (or=4,21, ic95%(1,06-16,7), i 2 =0%, 2 études, n=320). les femmes enceintes infectées ont un risque d'accouchement prématuré plus élevé que celles non infectées (or=3,03, ic95% (1,16-7,85), i 2 =1%, 2 études, n=339). si on se focalise sur les publications issues de cohortes françaises, il existe 4 publications (13-16) et les tendances se confirment. l'étude de badr et al. est une étude cas-témoin franco-belge incluant des patientes infectées enceintes après 20sa (n=83) et des femmes non enceintes (n=107) qui retrouve plus de besoins d'oxygénothérapie d'hospitalisations en soins intensif ou de ventilation mécanique chez les femmes enceintes (11,8% vs 2,38% p=0,024) que chez les femmes non enceintes. ils montrent également que les symptômes peuvent légèrement différer chez la femme enceinte avec moins de myalgies, de troubles gastro intestinaux, d'anosmie, de symptômes orl (15) . une série multicentrique réalisée depuis la survenue de l'épidémie en france, sur des données agrégées issues de 33 maternités (14), a rapporté un nombre de 617 femmes enceintes avec un test positif pour le sars-cov-2 (13). parmi celles-ci, les symptômes décrits le plus fréquemment étaient la toux (62,2%), la fièvre (46,2%), l'anosmie (27,2%), une dyspnée (26,7%) ou une diarrhée (8,8%). la proportion d'asymptomatique n'est pas évaluable par cette étude, car la politique française était de tester uniquement les formes symptomatiques ou les cas contacts dans cette période d'étude (1 er mars au 14 avril). concernant la gravité de la maladie, 128 patientes (soit 20,7%) ont eu besoin d'assistance respiratoire, 29 patientes ont subi une ventilation mécanique (4,7%), 6 patientes ont eu besoin d'oxygénation extracorporelle (ecmo) soit 1% de l'ensemble des femmes et une patiente est décédée (0,2%). dans cette population de femmes enceintes, les facteurs significativement associés au risque de nécessiter une assistance respiratoire étaient l'âge supérieur à 35 ans, l'indice de masse corporelle > 30kg/m 2 avant la grossesse, la présence d'un diabète préexistant ou d'un antécédent de pré-éclampsie et un diagnostic d'hta gravidique ou de pré-éclampsie pour la grossesse en cours. ces facteurs de risque sont donc similaires à ceux trouvés en population générale. les issues de grossesse n'étaient connues que pour 181 patientes, les autres n'ayant pas encore accouché au moment de la publication. le taux de prématurité parmi les femmes ayant été infectée par le sars-cov-2 et ayant accouché pendant la période était de 27,6%. parmi les 58 femmes ayant nécessité une assistance respiratoire et ayant accouché pendant la période d'étude, 41 (soit 70,7%) ont subi une césarienne pour cause de covid-19. cependant la description de ces issues n'est qu'une estimation approximative qui devra être complétée par les issues des femmes ayant guéri du covid-19 et poursuivi leur grossesse. une autre série française monocentrique réalisée à strasbourg (16) a décrit en plus les anomalies biologiques chez 54 femmes avec une suspicion de covid-19 ou une infection confirmée. dans 44% des cas une lymphopénie était observée, la crp était élevée dans 41% des cas, et une cytolyse hépatique était rapportée dans 20% des cas. les auteurs de cette série rapportent trois cas de femmes ayant nécessité une césarienne avant 29 sa alors qu'elles étaient en détresse respiratoire sévère, l'indication de cette prématurité sévère induite étant la tentative d'améliorer l'état respiratoire maternel. ils décrivent également un taux d'hémorragie de la délivrance à 23,8% (5/21) avec 19% de leurs patientes qui ont nécessité une transfusion. ces chiffres sont plus importants que ceux rapportés chez la femme non infectée.(16) ceci pourrait s'expliquer par des modifications de l'hémostase secondaire à l'infection en phase aiguë. des coagulopathies avec des anticorps antiphospholipides ont ainsi été rapportées chez des patients infectés en dehors de la grossesse. il faudra évaluer si ce risque reste élevé même à distance de l'épisode sévère de la maladie. enfin une autre série française multicentrique portant sur 100 femmes enceintes avec une infection certaine rapporte 5 cas de césariennes avant 32 sa pour cause de covid chez des patientes hospitalisées en réanimation. cette étude rapporte une association intéressante entre le degré de lymphopénie à l'entrée et la sévérité de la maladie par la suite (13). mendoza et al. (62) . ont réalisé une étude observationnelle qui montre que les patientes avec des cas sévères d'infection peuvent avoir des tableaux cliniques de « prééclampsie like ». 2 de leurs patientes ont eu une guérison en même temps que la guérison de la pré-éclampsie. un cas similaire a été décrit en france par dap et al. avec un tableau pouvant évoquer à la fois une prééclampsie ou une infection sévère au sars-cov-2 à 37sa (63) . devant le tableau la patiente a été césarisée puis a présenté une détresse respiratoire sévère ayant nécessité une ventilation mécanique. pour liu et al. la présence d'une protéinurie est un facteur de gravité de l'infection (64) . il semblerait dans ces études qu'un rapport sflt-1/plgf normal aiderait à discriminer une « vraie » prééclampsie (ratio élevé) d'une atteinte uniquement lié au sars-cov-2 (61). il faut cependant attendre d'autres études plus vastes pour réellement évaluer l'intérêt du ratio dans ce contexte. (62; 65) la fixation du virus au récepteur ace2 va empêcher la conversion de l'angiotensine, ce qui a un effet vasoconstricteur et pro thrombotique (66) . la malperfusion placentaire pourrait aussi être secondaire à l'inflammation (67) . augmentation de la morbidité avec augmentation du taux d'oxygénothérapie, d'hospitalisation en soins intensifs, de ventilation mécanique. augmentation de la prématurité. augmentation du taux de césarienne. possibilité de présentation « prééclampsie like ». augmentation des hémorragies du post-partum si accouchement pendant la phase aiguë de l'infection. les connaissances à l'heure actuelle sont limitées sur le sujet. contrairement à certaines infections virales notamment par la rubéole (68) l'infection pourrait aussi être acquise lors du passage dans la filière génitale via les sécrétions maternelles ou via l'allaitement mais ces mécanismes sont assez rares pour les virus (16); la présence du virus dans le lait maternel est possible (80; 81) bien qu'aucun cas de transmission au nouveau-né par cette voie ne soit démontré en septembre 2020. la transmission pourrait aussi avoir lieu après l'accouchement via l'inhalation des gouttelettes produites par les parents ou les professionnels contaminés. ces différentes hypothèses de transmission sont encore à évaluer plus précisément. il convient donc à l'heure actuelle d'être rassurant sur le risque foetal, en particulier malformatif. il n'y a pas de données actuellement sur le risque de transmission in utero pour les femmes ayant une forme modérée ou sévère et accouchant à distance de l'épisode aigu. la pertinence de la recherche du virus chez le nouveau-né en cas de naissance plus d'un mois après la pcr positive de la mère est donc difficile à évaluer. des prélèvements virologiques systématiques chez le nouveau-né (liquide amniotique, sang et selles) sont actuellement réalisés dans le cadre de la recherche (étude covipreg) et devraient permettre d'affirmer si cela est utile en pratique clinique. plusieurs anomalies biologiques ont été décrites chez les patients atteints de covid-19. la première anomalie retrouvée est une lymphopénie, présente dès la phase de maladie virale. des anomalies du bilan hépatique (élévation des transaminases) apparaissent ensuite au cours de la première semaine de la maladie (29) . la deuxième semaine est celle de la réponse inflammatoire : la crp, la procalcitonine et la ferritine peuvent s'élever lors de cette phase (82). certains marqueurs biologiques ont été décrits comme étant associés à un risque d'évolution vers une forme grave : c'est le cas de la crp, mais aussi d'une créatininémie élevée (83). dans le cadre de l'évaluation du risque thromboembolique en cas de covid-19, l'algorithme conseillé par le hcsp utilise le dosage des d-dimères et le fibrinogène (2) (https://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=899 rapport relatif à l'actualisation de la prise en charge des patients atteints de covid-19. haut conseil de la santé publique. 23 juillet 2020.) cependant, il est connu que ces marqueurs sont plus difficilement interprétables pendant la grossesse, et il est également retrouvé des d-dimères plus élevés chez les femmes enceintes covid-19+ que chez des femmes du même âge non enceintes également covid-19+ (15) . dans tous les cas, avant de réaliser un bilan, il convient d'évaluer les conséquences pour la prise en charge que celui-ci entrainera. peu d'étude ont évalué les apports du bilan biologique en cas de covid-19 chez la femme enceinte. on considèrera les deux situations différentes que représentent la prise en charge ambulatoire et l'hospitalisation. en cas de prise en charge ambulatoire, hors grossesse, le hcsp ne recommande aucun bilan biologique de manière systématique, mais précise que : « sont associées de façon significative aux formes graves de covid-19 : une lymphopénie < 800/mm3, une thrombopénie < 150 000/ml, une hyperleucocytose à polynucléose, et une augmentation des d-dimères. ». chez les femmes enceintes, la lymphopénie était également associée à un risque plus élevé d'hospitalisation en réanimation (13) , aucune étude n'ayant la puissance nécessaire pour confirmer ou infirmer la valeur prédictive des plaquettes ou des d dimères, particulièrement dans le contexte de grossesse. dans les formes non graves peut se discuter la réalisation, au minimum d'un bilan simple incluant nfs et d-dimères. il n'y a pas de raison de modifier ce bilan à cause de l'existence d'une grossesse, hormis le fait que les sérologies de dépistage sont bien souvent déjà faites. pour le hcsp, ce bilan doit être répété en cas de poursuite de l'hospitalisation à 7-9 jours de l'admission. la majorité des patientes hospitalisées pour covid dans l'expérience française n'étaient plus hospitalisées après 7 jours, et celles qui ont eu une hospitalisation longue étaient prises en charge en réanimation (13). la répétition des bilans sera donc à revoir en concertation avec les réanimateurs. enfin, il nous apparait important de noter que plusieurs études ont rapporté des cas de covid-19 sévères mimant des complications de la pré-éclampsie (62; 84): hypertension artérielle, protéinurie, parfois cytolyse hépatique, thrombopénie voire insuffisance rénale. dans ces cas le dosage des marqueurs sflt-1 et plgf pourrait être un élément pour aider au diagnostic différentiel (65) . en effet en cas de ratio sflt-1/plgf < 38, le diagnostic de pré-éclampsie peut être éliminé avec une excellente valeur prédictive négative (99,3%) (85) sachant que ce ratio n'est pas actuellement encore recommandé. ce contexte particulier de pandémie et les mesures de confinement qui ont été prises dans les différents états ont eu des conséquences psychologiques pour la population générale et notamment chez les femmes enceintes. une étude chinoise multicentrique en population générale a recueilli 56679 questionnaires parmi lesquels il était retrouvé 27,9% de dépression, 31,6% d'anxiété, 29,2% d'insomnie et 24,4% de stress chez l'ensemble des participants. ils notaient une augmentation des risques de dépression chez les personnes infectées par le sars-cov-2 ou suspectées d'être infectées ainsi que chez leur famille ou amis qui étaient des cas contacts (pour la dépression ora= 3,27, ic95% (1, 8) par rapport au non malades). les personnes ayant gardé une activité professionnelle présentaient moins de conséquences psychologiques (86) . une étude cas-témoins italienne a été réalisée chez la femme enceinte afin d'évaluer les conséquences psychologiques du confinement. les cas (n=91) étaient les femmes ayant accouché pendant la période du 8 mars au 8 mai 2020 et les témoins (n=101) celles ayant accouché pendant la même période en 2019. le score epds ( edinburgh postpartum depression scale) était plus élevé chez les cas que chez les témoins (8,5+/-4,6 vs 6,34+/-4,1, p<0,001). 28,6% des patientes ayant accouché pendant la période de confinement avaient un score epds>12 pouvant être le reflet d'une dépression (87) . une étude espagnole s'est intéressée à la qualité de vie liée à la santé des femmes enceintes pendant le confinement avec comme résultat une diminution des 5 facteurs composant l'échelle de qualité de vie. ainsi les patientes enceintes évaluée pendant le confinement avaient moins de mobilité (77,8% vs 100%), moins d'autonomie (90% vs 98,9%), elles faisaient moins leurs activités habituelles (55 ,5% vs 93,3%), présentaient plus souvent une douleur ou de l'inconfort (40% n'étaient pas confortables vs 83,3%) et elles avaient plus d'anxiété ou de dépression (58,9% sans problèmes vs 92,2% dans le groupe avant le confinement) (88). une étude turque a également évalué l'attachement maternel à l'enfant avec le score mai (maternal attachment inventory allant de 26 à 104 avec un attachement plus important si le score est élevé). ils retrouvaient dans leur population de femmes en postpartum un score moyen de 100 qui est différent de celui d'environ 73 retrouvé chez les patientes avec une dépression (p<0,001). l'attachement semblait donc conservé. ils n'ont pas non plus trouvé de surrisque de dépression en utilisant le score epds (89) . ces taux sont très variables, ce qui est tout à fait attendu dans un contexte d'épidémie et pose la question du rapport coût/bénéfice de ce dépistage, quand 99,5% des patientes sont testées négatives comme dans l'étude espagnole. il semble donc que ce dépistage systématique à l'entrée en salle soit plus intéressant quand l'incidence est plus élevée puisque dans ce cas, il permet d'adapter la prise en charge de la patiente pour minimiser les risques de transmission au nouveau-né et au personnel (et inter patientes, cas des chambres doubles et/ou de nurseries communes). en france, la quantité de tests disponibles n'a pas permis d'instaurer ce dépistage au plus fort de l'épidémie (mi-mars) et certaines maternités l'ayant mis en place après le pic épidémique (à partir de début mai) ont rapporté un taux de positivité très faible (données non publiées) ayant conduit à l'arrêt du dépistage dans ces maternités françaises pilotes. l'indication à réaliser un dépistage au moment de l'admission pour l'accouchement doit donc prendre en compte des considérations locales et temporelles d'organisation du service maternité en lien avec le service de virologie et de rendement attendu. la has recommande pour le moment un dépistage chez les patients à risque avant toute hospitalisation programmée, notamment pour un bloc opératoire. les patientes ayant déjà présenté une infection prouvée à sars-cov-2 ne doivent en théorie pas être exclues de la politique de dépistage éventuellement mise en place, car quelques publications récentes ont montré la possibilité d'une réinfection à distance (94; 95). quant au dépistage des coparents pour autoriser leur venue en maternité, l'intérêt de le pratiquer n'a pas été évalué à ce jour. on ne peut pas recommander à ce jour de faire dépendre la présence du co-parent de la réalisation du dépistage. tout doit être fait autant que faire se peut pour favoriser la présence du co-parent lors de l'accouchement et en suites de couches et s'adapter en fonction de l'évolution de l'épidémie et des organisations locales. il n'existe pas d'étude spécifique de la fiabilité des tests sérologiques pendant la grossesse. par soucis de concision, nous rapportons ici les conclusions de l'has (3) et du rapport du haut conseil de la santé publique publié fin aout 2020 (2). -diagnostic initial de patients symptomatiques graves hospitalisés, en cas de tableau clinique ou scannographique évocateur et de rt-pcr négative ; -diagnostic de rattrapage de patients symptomatiques graves hospitalisés mais n'ayant pas été en mesure de réaliser un test rt-pcr dans les sept jours suivant l'apparition des symptômes ; -diagnostic initial de patients symptomatiques sans signes de gravité suivis en ville si tableau clinique évocateur et test rt-pcr négatif ; -diagnostic de rattrapage chez des patients symptomatiques avec suspicion clinique sans signes de gravité mais n'ayant pas été en mesure de réaliser un test rt-pcr dans les sept jours suivant l'apparition des symptômes ; -diagnostic étiologique à distance chez des patients symptomatiques sans signes de gravité diagnostiqué cliniquement mais n'ayant pas fait l'objet d'une rt-pcr et ce depuis la mise en place de la phase 2 (à partir de la semaine 10 de 2020) ; activité professionnelle des femmes enceintes. sur saisine de la dgs, un groupe de travail du hcsp se réunit en septembre et octobre 2020 afin d'émettre des recommandations sur la gestion de l'activité professionnelle des femmes enceintes dans le contexte de pandémie à sars-cov-2. le groupe d'expert n'a donc pas souhaité anticiper sur ce qui sera décidé à la suite de cette saisine. l'hospitalisation d'une femme enceinte suspecte ou confirmée de covid-19 ne doit pas être systématique. elle est indiquée en cas de forme oxygéno-dépendante et en tenant compte des autres étiologies d'un syndrome infectieux. l'oxygénothérapie sera introduite en fonction de la saturométrie et de la fréquence respiratoire. les seuils d'introduction d'une oxygénothérapie semblent devoir être relevés chez la femme enceinte : diminution de la spo2 < 95%. il convient d'être vigilant en cas d'augmentation rapide des besoins en oxygène qui peut signer une aggravation nécessitant une prise en charge dans une unité spécialisée (unité de soins intensifs ou réanimation). la position ventrale est possible chez la femme enceinte et pourrait améliorer l'état respiratoire pour passer la phase aiguë et éviter d'induire une prématurité (96) . les patients présentent un sur-risque thrombotique induit par l'infection à sars-cov-2. une évaluation du risque thrombotique est essentielle et systématique chez toutes les patientes avec infection prouvée (2) . avant l'accouchement ou en cas d'accouchement par voie basse, les modalités de prévention seront adaptées en fonction de l'indice de masse corporelle, des comorbidités et de l'évolution de la maladie. en cas de forme sévère ou de césarienne, les posologies doivent être augmentées (cf. protocole de gestion ). en cas de guérison consolidée, la prise en charge est la même qu'une patiente non covid. en ce qui concerne l'antibiothérapie, les recommandations du hcsp (2) peuvent s'appliquer sans réserve à la femme enceinte : aucune antibiothérapie n'est prescrite de principe chez un patient présentant des symptômes rattachés à un covid-19 confirmé (en dehors d'un autre foyer infectieux) du fait du caractère exceptionnel de la co-infection bactérienne. o en cas de doute avec une infection bactérienne des voies respiratoires basses, les recommandations de prise en charge (afssaps 2010) doivent être suivies : sujet sain : amoxicilline (pristinamycine si allergie), sujet avec comorbidité : amoxicilline-acide clavulanique (pristinamycine si allergie), sujet avec signe de gravité : céphalosporine de 3ème génération injectable associée à un macrolide. corticothérapie en dehors de la maturation pulmonaire foetale, l'indication de la corticothéapie est fondée sur les résultats préliminaires de l'étude recovery (97) , (essai randomisé, contrôlé, ouvert, adaptatif, comparant une gamme de traitements possibles vs les soins de support chez les patients hospitalisés pour covid-19), de niveau de preuve élevé, a montré que l'utilisation de la dexaméthasone à la posologie de 6 mg par jour, pour une durée de 10 jours, permettait de réduire la mortalité à j28 (critère principal d'évaluation) d'un cinquième chez les patients hospitalisés pour covid-19 avec pneumonie oxygéno-requérante, sans ventilation mécanique invasive (23,3 % vs 26,2 %, rr 0,82 [ic à 95 % 0,72 à 0,94]). ce traitement peut être utilisé chez la femme enceinte. la corticothérapie anténatale n'est pas contre-indiquée en cas d'infection à covid-19 mais doit être réservée aux situations à risque de prématurité et ne substitue pas à une éventuelle indication de corticothérapie dans la prise en charge de covid-19. hors grossesse, le hcsp a réalisé une étude large de la littérature ainsi qu'une revue des recommandations de plusieurs pays (2) . il existe un consensus en septembre 2020 pour affirmer que : -la chloroquine ne doit être prescrite que dans le cadre d'essais cliniques. il n'existe à ce jour aucune preuve de son efficacité quel que soit le stade de la maladie. -le remdesivir semble utile chez les patients graves -l'association lopinavir / ritonavir, l'immunotherapie, l'utilisation de plasma de convalescents ne doivent être prescrits que lors d'essais cliniques. le hcsp (2) recommande, pour les patients atteints de covid-19 pris en charge en ambulatoire, la mise en place d'un traitement symptomatique et l'abstention de prescription d'un traitement spécifique, sauf dans le cadre d'un essai clinique. pour les patients hospitalisés avec pneumonie oxygéno-réquérante ou en réanimation, la mise en place d'un traitement symptomatique de support dsi « standard of care » adapté à l'état du patient et l'inclusion prioritaire dans un essai thérapeutique. les données des thérapeutiques spécifiques à la femme enceinte sont extrêmement rares, notamment parce qu'elles sont le plus souvent exclues des essais thérapeutiques, ce qui est très regrettable. il y a peu de traitements validés, et certains sont en cours d'évaluation, parmi lesquels on pourrait envisager l'utilisation pendant la grossesse en l'absence de toxicité. louchet et al. ont effectué une revue récente sur les conséquences pendant la grossesse des thérapeutiques qui ont fait l'objet d'essais thérapeutiques dans le traitement de la covid (98). les corticoïdes, le lopinavir et le ritonavir, l'hydroxychloroquine ou la chloroquine, la colchicine, l'oseltamivir, l'azithromycine et certains anticorps monoclonaux pourraient être théoriquement utilisés chez la femme enceinte du fait d'un faible risque pour le foetus et l'enfant si jamais l'efficacité devait être démontrée dans la prise en charge de la covid. par contre, les inhibiteurs du système rénine-angiotensine ne doivent pas être utilisés. les données pendant la grossesse manquent actuellement pour les inhibiteurs de l'interleukine 6 (il-6) et le remdesivir. ainsi, au regard de ces éléments, les recommandations du hcsp peuvent être extrapolées à la femme enceinte. le groupe de travail du collège national des gynécologues obstétriciens français, comme certains autres collèges internationaux (42, 43) , a rédigé un protocole de prise en charge des cas possibles et confirmés de sars-cov-2 chez les femmes enceintes en france. selon l'évolution épidémiologique et l'amélioration des connaissances, ce protocole est susceptible d'évoluer et doit être adapté selon les régions et l'organisation des soins dans les hôpitaux et les maternités. des discussions multidisciplinaires au sein de chaque structure sont nécessaires, pouvant inclure les associations de patients. les conséquences psychologiques de l'épidémie mais aussi de ses conséquences (confinement, isolement) ne sont pas sans conséquences psychologiques qu'il faut dépister et prendre en charge précocement. une information des usagers en amont de l'accouchement est indispensable pour une meilleure préparation aux différentes situations possibles lors de l'accouchement. une rt-pct doit-être réalisée selon les recommandations en vigueur et des mesures d'hygiène et d'isolement prises pendant 7 jours. la patiente ne doit pas consulter à l'hôpital sauf urgence ou apparition des signes cliniques. la patiente doit être informée des signes devant amener à consulter. prise en charge d'une patiente non suspecte d'être infectée (figure 1 ) en l'absence d'anamnèse infectieuse ou de contage, il n'y a pas lieu d'isoler la patiente. le co-parent peut être présent s'il est asymptomatique et respecte les règles d'hygiène (masque, distanciation, lavage des mains). le dépistage systématique de la covid en salle de naissance n'est à ce jour pas recommandé mais à adapter en fonction des cas et de l'évolution locale de l'épidémie. le port du masque est recommandé en présence des soignants. pendant les efforts expulsifs, le port du masque serait souhaitable car il protège les soignants et la femme elle-même. il ne peut être imposé. on peut proposer le recours à une visière adaptée au visage de façon à faciliter les efforts et la communication avec l'équipe soignante. si la patiente n'a ni masque ni visière, le masque porté par le personnel doit être un masque ffp2 de manière à apporter une protection maximale au personnel de santé (+ lunettes de protection). la présence du père est souhaitable au maximum, y compris pendant une éventuelle césarienne (sous couvert d'une charte des visiteurs, la recherche de symptômes compatibles avec un covid, le respect des mesures barrières, et la limitation effective des déplacements). en ce qui concerne les visites post natales, elles doivent être limitées afin de restreindre la déambulation de personnes dans l'hôpital et la maternité. il existe un large consensus pour ne laisser rentrer dans la maternité que le co-parent ou un accompagnant. les visites de fratries ne sont pas recommandées. cela est à adapter à chaque maternité en fonction de sa situation (locaux, volume d'activité, nombre de personnels). il faut encourager le retour à domicile rapide. il est impératif que tout cela soit l'objet d'informations claires aux usagers pendant le suivi de grossesse. on peut considérer qu'au-delà de 30 jours après l'épisode infectieux le risque d'excrétion virale résiduelle et quasi nul. ainsi après ce délai, pour l'accouchement la patiente pourra être prise en charge comme une autre. ce délai est susceptible d'évoluer à la baisse : pour le hcsp le délai est de 14 jours de précautions après le début des symptômes chez un cas non grave et non immunodéprimé mais il n'y a pas de données chez la femme enceinte. pour les consultations et les échographies, un délai de 14 jours semble raisonnable. elles doivent cependant se faire avec les mesures barrières recommandées dans le cadre de la prévention du sars-cov-2 en cas de nouveaux symptômes une démarche diagnostique doit être mise en place, adaptée à la symptomatologie et un nouveau test pcr (pour le sars-cov-2 + pcr multiplex) peut être discuté et réalisé du fait des réinfections, exceptionnelles, mais possibles. en cas de fièvre (inconstante dans la covid), les autres causes de fièvre pendant la grossesse doivent être recherchées. le personnel d'accueil des urgences doit porter un masque chirurgical à changer au maximum toutes les 4h. dans l'idéal toute patiente ou tout visiteur se présentant à l'accueil général (avant même le passage aux urgences) doit avoir une prise de température non invasive et se voir administrer un questionnaire à la recherche de symptômes. ceci permet soit d'interdire une visite soit d'engager la patiente sur un parcours spécifique diagnostique covid. la définition des cas possibles est changeante en fonction de l'évolution de l'épidémie et même de la région dans laquelle on exerce. pour simplifier, les cas possibles peuvent être définis chez la femme enceinte comme toute patiente fébrile et / ou avec des signes respiratoires (dyspnée) ou signes de pneumonie ou anosmie / agueusie. patiente prélevée négative : garder le masque pour éviter de transmette un autre agent infectieux responsable des symptômes. pas de surveillance particulière. attention au risque de faux négatif du test. la réalisation d'un nouveau test est à rediscuter en fonction de l'évolution des symptômes. patiente prélevée positive : garder le masque à l'extérieur, procédure de surveillance ambulatoire selon organisation locale. la patiente doit être contactée tous les 48h pour avoir des nouvelles de son état. en effet une aggravation ultérieure est possible. elle doit respecter les mesures de confinement à domicile pendant 7 jours, ainsi que son conjoint. un cahier peut être mis en place avec identification et coordonnées, pour traçabilité des résultats à récupérer et traçabilité des appels. une surveillance par le système covisan peut être organisée. privilégier la téléconsultation quand cela est possible. après guérison, du fait du manque de connaissances sur les conséquences de la maladie : suivi par médecin recommandé ; discuter au cas par cas des échographies supplémentaires en fonction de la gravité des symptômes maternels (pas de risque tératogène connu, mais vérification de la croissance foetale) ; pas d'impact sur le terme ou le mode d'accouchement. en cas de prise en charge en ambulatoire : surveillance de la température et de l'apparition de symptômes d'infection respiratoire (toux, difficultés à respirer…). rester à domicile. au sein du logement : il est conseillé de rester dans une pièce spécifique, en évitant les contacts avec les autres occupants du domicile. si possible, une salle de bain et des toilettes spécifiques sont à privilégier. dans le cas contraire, il est recommandé de porter un masque, de se laver les mains fréquemment, de ne pas toucher d'objets communs et de laver quotidiennement les surfaces fréquemment touchées (poignées, etc.). il est déconseillé de recevoir des visites sauf celles indispensables. il est conseillé d'éviter tout contact avec les personnes fragiles (autres femmes enceintes, malades chroniques, personnes âgées…). il est conseillé de limiter au maximum les déplacements, ne pas utiliser les transports en commun. cas possible (en attente des résultats) hospitalisation possible en unité d'obstétrique en l'absence de signes de détresse respiratoire, ou transfert en smit avec service de gynécologie obstétrique adapté à l'âge gestationnel. cas prouvé : hospitalisation possible en unité d'obstétrique, en chambre individuelle, ou regroupées en chambre double, adapté à l'âge gestationnel en l'absence de signes de détresse respiratoire, sinon transfert en smit ou service de soins intensifs avec service de gynécologie obstétrique adapté à l'âge gestationnel. prélèvements sanguins (cf supra), prises de constantes possibles par infirmière avec respect des mesures d'hygiène et de protection. en cas de difficultés respiratoires, une imagerie thoracique par tdm peut être réalisée après discussion multi disciplinaire. l'irradiation foetale due à une radio de thorax (0,01mgy) ou un scanner thoracique (0,6 mgy) est largement en dessous du seuil à risque pour le foetus (610 mgy). la réalisation d'une cure de corticoïdes à visée de maturation foetale peut être réalisée dans les cas où le risque d'accouchement prématuré est très important. en cas de prématurité induite liée à un syndrome de détresse respiratoire, la corticothérapie de maturation foetale est indiquée. les services de maternité doivent anticiper cette possibilité en prévoyant à l'avance quelle salle de travail privilégier pour des raisons ergonomiques et de circulation des personnes. passage en salle de travail dédiée à la patiente. le co-parent peut être présent s'il est asymptomatique, si les contraintes d'organisation le permettent et s'il s'engage à respecter les mesures de précaution d'hygiène et de déambulation limitée. les contraintes d'organisation locales font que chaque maternité doit se prononcer individuellement sur ce point. rien ne doit sortir de la salle : monitoring, chariot réa, scialytique… circuit sanguin standard, sauf si patiente présentant un sdra si forme grave : avis du réanimateur pour évaluation, prise en charge initiale et le cas échéant, transfert dans l'unité de réanimation chirurgicale ou médicale ou polyvalente prise en charge en salle de travail d'une patiente avec infection possible ou prouvée <30 jours (attention délai susceptible d'évoluer à la baisse): limiter le personnel contact. prévoir le nécessaire pour une réanimation néonatale dans la salle d'accouchement lorsque cela est possible une sage-femme doit être dédiée à la patiente dans la mesure du possible. la patiente ne doit être prise en charge que par une seule sage-femme (sauf situation d'urgence). port du masque par la mère et mesures d'hygiène. pas de masque pour l'enfant ! 1ere situation : le nouveau-né sans comorbidité peut rester avec sa mère, elle-même masquée (masque chirurgical), avec recommandation d'hygiène des mains strictes. 2e situation : le nouveau-né requiert une hospitalisation en réanimation/soins intensifs (si) de néonatalogie : hospitalisation en chambre individuelle, avec possibilité d'aération de la chambre sur l'extérieur... (dans cette situation de possible incubation chez le nouveau-né, dont on ignore la durée et la date de début de contagiosité, la prévention du risque chez les autres patients est primordiale). 3e situation : cas des enfants porteur d'une pathologie congénitale ne nécessitant pas une hospitalisation dont l'état de santé pourrait être dégradé par une infection à sars-covid-19. il ne parait pas justifié de séparer systématiquement l'enfant de sa mère et ce cas rejoint le situation n°1. en cas de soins pédiatriques urgent chez le nouveau-né, il est plutôt recommandé de faire les soins dans la salle d'accouchement lorsque cela est possible, le pédiatre ayant la tenue de protection adéquate. si résultat négatif : arrêt de l'isolement (sauf si forte suspicion clinique ou scanner positif (faux négatif de la rt-pcr) si résultat positif : surveillance classique en salle de travail ou isolement en suites de couches avec retour à domicile précoce (had). en cas de signes de détresse respiratoire discuter transfert en service de soins intensifs. contact avec le bébé ou mise au sein possible avec respect des règles d'hygiène adaptées : port du masque chirurgical et friction des mains avec une solution hydro-alcoolique. durant le sommeil, il est important de mettre le berceau à plus de deux mètres du lit pour éviter la projection de particules au cas où le masque se déplacerait pendant la nuit. ne pas quitter la chambre, pas de garde en nurserie. le conjoint asymptomatique peut être autorisé si les conditions locales permettent qu'il soit confiné avec sa femme et son bébé. suivi et évaluation psychologique avec notamment évaluation du score epds. la surveillance du nouveau-né est identique. toute symptomatologie du bébé doit être signalée au professionnel de santé qui suit l'enfant et motivera une consultation, qui en cas d'urgence se fera aux urgences pédiatriques de l'hôpital de référence. a la sortie du couple mère-bébé, organiser un passage au domicile par un professionnel de santé, si possible par une had obstétricale ou néonatale selon les secteurs, sinon par une sage-femme libérale en lien avec un pédiatre traitant ou le médecin de famille. une attention particulière devra être portée sur le risque de conséquences psychologiques. la fréquence sera adaptée à la symptomatologie de l'enfant, mais devrait comporter une 1ère consultation dans les 48 heures suivant l'arrivée au domicile, et autour de j8 après la sortie. rappel : dans tous les cas et dans ce contexte, au cours du 1er mois de vie, pour tout examen du nouveau-né, il est recommandé de porter un masque et d'utiliser une sha. sars-cov-2 infection during pregnancy. information and proposal of management care rapport relatif à l'actualisation de la prisee n charge des patients atteints de covid-19 place des tests sérologiques dans la stratégie de prise en charge de la maladie covid-19 a novel coronavirus from patients with pneumonia in china from sars to mers, thrusting coronaviruses into the spotlight epidemic and emerging coronaviruses (severe acute respiratory syndrome and middle east respiratory syndrome) genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in wuhan aerosol and surface stability of hcov-19 (sars-cov-2) compared to sars-cov-1 the coronavirus pandemic and aerosols: does covid-19 transmit via expiratory particles? clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in china clinical manifestations and outcome of sars-cov-2 infection during pregnancy retrospective description of pregnant women infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, france a snapshot of the covid-19 pandemic among pregnant women in france are clinical outcomes worse for pregnant women >/= 20 weeks' gestation infected with covid-19? a multicenter case-control study with propensity score matching covid-19 in pregnancy was associated with maternal morbidity and preterm birth characteristics of women of reproductive age with laboratory-confirmed sars-cov-2 infection by pregnancy status -united states olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (covid-19): a multicenter european study clinical and epidemiological characteristics of 1420 european patients with mild-tomoderate coronavirus disease 2019 imaging and clinical features of patients with 2019 novel coronavirus sars-cov-2: a systematic review and meta-analysis neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease association of coronavirus disease 2019 (covid-19) with myocardial injury and mortality acute pulmonary embolism associated with covid-19 pneumonia detected with pulmonary ct angiography cutaneous manifestations in covid-19: a first perspective varicella-like exanthem as a specific covid-19-associated skin manifestation: multicenter case series of 22 patients covid-19 and ophthalmology: an underappreciated occupational hazard covid-19 and the digestive system evidence of sars-cov-2 infection in returning travelers from wuhan, china asymptomatic cases in a family cluster with sars-cov-2 infection coronavirus disease 2019 (covid-19) and pregnancy: what obstetricians need to know report 4: severity of 2019 novel coronavirus (ncov).who collaborating centre for infectious disease modelling, rc centre for global infectious disease analysis estimating the burden of sars-cov-2 in france diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus infection in children: a pressing issue epidemiology of covid-19 among children in china screening and severity of coronavirus disease 2019 (covid-19) in children in hospitalization rates and characteristics of children aged <18 years hospitalized with laboratory-confirmed covid-19 -covid-net, 14 states children are unlikely to be the main drivers of the covid-19 pandemic -a systematic review the transmission and diagnosis of 2019 novel coronavirus infection disease (covid-19): a chinese perspective clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of covid-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records complications and outcomes of sars-cov-2 in pregnancy: where and what is the evidence? potential maternal and infant outcomes from (wuhan) coronavirus 2019-ncov infecting pregnant women: lessons from sars, mers, and other human coronavirus infections pneumonia during pregnancy pneumonia during pregnancy: has modern technology improved maternal and fetal outcome? emerging infectious disease outbreaks: old lessons and new challenges for obstetrician-gynecologists acute respiratory failure in pregnancy due to staphylococcal pneumonia pregnancy and the lung pandemic 2009 influenza a(h1n1) virus illness among pregnant women in the united states antepartum pneumonia in pregnancy risk factors associated with the increasing prevalence of pneumonia during pregnancy pregnancy and perinatal outcomes of women with severe acute respiratory syndrome novel coronavirus infection and pregnancy coronavirus disease 2019 (covid-19) pandemic and pregnancy intensive care unit admissions for pregnant and nonpregnant women with coronavirus disease 2019 maternal naicorp. 2020. rapid report: learning from sars-cov-2-related and associated maternal deaths in the uk. saving lives maternal covid-19 infection, clinical characteristics, pregnancy, and neonatal outcome: a prospective cohort study outcome of coronavirus spectrum infections (sars, mers, covid-19) during pregnancy: a systematic review and meta-analysis preeclampsia-like syndrome induced by severe covid-19: a prospective observational study proteinuria in covid-19 pregnant women: preeclampsia or severe infection? the value of urine biochemical parameters in the prediction of the severity of coronavirus disease successful continuation of pregnancy in a patient with covid-19-related ards sars-cov-2 infection and covid-19 during pregnancy: a multidisciplinary review placental pathology in covid-19 rubella and pregnancy: diagnosis, management and outcomes cytomegalovirus infection during pregnancy: state of the science mother to child sars-cov-2 transmission: fact or fantasy evidence and possible mechanisms of rare maternal-fetal transmission of sars-cov-2 vertical transmission of sars-cov-2 (covid-19): are hypotheses more than evidences? evidence for and against vertical transmission for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 transplacental transmission of sars-cov-2 infection severe covid-19 during pregnancy and possible vertical transmission placental barrier against covid-19 sars-cov-2 entry factors: ace2 and tmprss2 are expressed in peri-implantation embryos and the maternal-fetal interface distribution of angiotensin-(1-7) and ace2 in human placentas of normal and pathological pregnancies anatomical and timely assessment of protein expression of angiotensin-converting enzyme 2, sars-cov-2 specific receptor, in fetal and placental tissues: new insight for perinatal counseling risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease predictors for severe covid-19 infection severe pre-eclampsia complicated by acute fatty liver disease of pregnancy, hellp syndrome and acute kidney injury following sars-cov-2 infection predictive value of the sflt-1:plgf ratio in women with suspected preeclampsia prevalence of and risk factors associated with mental health symptoms among the general population in china during the coronavirus disease analysis of the impact of the confinement resulting from covid-19 on the lifestyle and psychological wellbeing of spanish pregnant women: an internet-based cross-sectional survey moraloglu tekin o. 2020. the effect of covid-19 pandemic and social restrictions on depression rates and maternal attachment in immediate postpartum women: a preliminary study universal screening for sars-cov-2 before labor admission during covid-19 pandemic in madrid the rate of sars-cov-2 positivity in asymptomatic pregnant women admitted to hospital for delivery: experience of a pandemic center in turkey screening for covid-19 at childbirth: is it effective? pregnancy and postpartum outcomes in a universally tested population for sars-cov-2 in new york city: a prospective cohort study covid-19: hong kong scientists report first confirmed case of reinfection case report: recurrent clinical symptoms of covid-19 in healthcare professionals: a series of cases from brazil prone positioning and high-flow oxygen improved respiratory function in a 25-week pregnant woman with covid-19 dexamethasone in hospitalized patients with covid-19 -preliminary report placental transfer and safety in pregnancy of medications under investigation to treat coronavirus disease 2019 key: cord-270492-tv6tcx8f authors: costentin, j. title: les effets épigénétiques du cannabis / tétrahydrocannabinol date: 2020-04-15 journal: bull acad natl med doi: 10.1016/j.banm.2020.04.004 sha: doc_id: 270492 cord_uid: tv6tcx8f résumé la diffusion, sur un mode quasi pandémique, du cannabis chez les adolescents et adultes jeunes, spécialement en france, justifie l’attention portée aux conséquences, non seulement aiguës, mais également différées de cette intoxication. dans cette dernière éventualité interviennent des mécanismes épigénétiques. on rappellera d’abord différents types de modifications épigénétiques portant soit sur les histones de la chromatine, principalement des méthylations ou des acétylations ; soit sur l’adn, par méthylation des cytosines. des modifications de ce type suscitées par le tétrahydrocannabinol/thc du cannabis peuvent intervenir : soit au niveau des gamètes avant la procréation ; soit sur le fœtus pendant la gestation ; soit à différents moments de la vie de l’individu. à certaine de ces modifications épigénétiques est associé un accroissement de la vulnérabilité aux toxicomanies, impliquant les récepteurs d2 de la dopamine dans le noyau accumbens ; une surexpression de la synthèse du précurseur des enképhalines ; des modifications : des récepteurs cb1 des endocannabinoïdes ; des récepteurs de l’acide glutamique ; du gaba ; de protéines impliquées dans la plasticité synaptique, etc. des modifications épigénétiques peuvent aussi affecter : le système immunitaire ; les activités cognitives ; le développement d’affections psychiatriques en relation avec des perturbations de la maturation cérébrale. les connaissances qui s’accumulent à cet égard vont à l’opposé de la banalisation ambiante du cannabis. elles imposent d’alerter les pouvoirs publics et le public, spécialement les jeunes, sur les risques associées à la consommation de cette drogue. summary the almost pandemic spread of cannabis among adolescents and young adults, especially in france, justifies the attention given to the consequences, not only acute but also delayed, of this intoxication. in the latter case, epigenetic mechanisms occur. we will first recall various types of epigenetic modifications involving either chromatin histones, mainly methylations or acetylations; either dna, by methylation of cytosines. such modifications caused by the tetrahydrocannabinol/thc of cannabis can intervene: either at the level of gametes before procreation, or at different points of the life cycle. these epigenetic modifications are associated with an increase in vulnerability to drug addiction, involving dopamine d2 receptors in the nucleus accumbens, overexpression of enkephalin precursor synthesis, modifications of: cb1 receptors of endocannabinoids, glutamic acid receptors, gaba receptors, proteins involved in synaptic plasticity ... these changes can also affect: immune system, cognitive activities, development of psychiatric diseases, related to disturbances of brain maturation. the knowledge that accumulates in this respect is the opposite of the ambient trivialization of this drug. they impose sending an alert to the public authorities and to the public, especially young people, warning on the risks associated with this drug use and abuse. consomment un « joint » ou un « pétard » au moins une fois tous les trois jours. eu égard à la très longue demi-vie du tétrahydrocannabinol ou thc, principal constituant psychotrope toxicomanogène du cannabis, cette fréquence d'usage assure une imprégnation permanente du cerveau et du corps de ses consommateurs ; 900.000 de ces « usagers réguliers », consomment quotidiennement cette drogue, et souvent à plusieurs reprises [1] ; ce niveau de consommation correspond à une dépendance manifeste, qualifiée de « consommation problématique ». le nombre élevé de consommateurs abusifs, eu égard au caractère prohibé de cette drogue, atteste de l'importance de son pouvoir addictif [2] . cette consommation, surtout concentrée sur les adolescents, commence chez certains dès le collège ; elle culmine au lycée et dans certaines filières post-baccalauréat. alors qu'elle régressait ultérieurement de façon notable, elle tend maintenant à se prolonger [3] . au cours des trente dernières années le taux moyen de thc dans les produits en circulation a été multiplié d'un facteur 6,5. entre 2009 et 2016 ce taux est passé de 8% à 30% [2] . il est communément constaté que l'incidence des toxicomanies est plus grande chez les enfants issus de familles consommatrices de drogues, que chez ceux dont les parents ne sont pas consommateurs [4, 5] . les raisons de cette différence sont multiples. on a incriminé les « mauvais la notion d'é pigé né tiqué a é té introduité dans lés anné és 1950 par c. waddington, qui l'a dé finié commé « cé qui rélié lé gé notypé au phé notypé ». commént l'information codéé dans l'adn, péut voir son éxpréssion modifiéé par dés stimuli énvironnéméntaux, page 4 of 15 j o u r n a l p r e -p r o o f 4 conduisant à uné idéntité céllulairé ou individuéllé compléxé. sa dé finition molé culairé actuéllé [6] én fait « l'é tudé dés changéménts hé ritablés (aprés mitosé ou mé iosé) ét ré vérsiblés, dé l'éxpréssion gé niqué, n'impliquant pas dé changémént dé la sé quence d'adn ». chacun de nos caractères exprimés (phénotype) est planifié par un gène principal (mais non pas un seul). chaque gène est formé d'une séquence d'acide désoxyribonucléique (adn), spécifique de chacun d'eux (génotype). chaque triplet de bases, puriques (adénine/guanine) ou pyrimidique (thymine/cytosine), code la mise en place d'un acide aminé déterminé dans la protéine qui sera produite, à partir de la copie d'acide ribonucléique messager (arnm), de cet adn. l'adn de chaque cellule, avec ses trois milliards de paires de bases, long d'un mètre, est extrêmement replié, par le jeu d'un enroulement sur des protéines, les histones, basiques (du fait de leur richesse en acides aminés diaminés (lysine, arginine). l'ensemble adn-histone constitue la chromatine. des influences extérieures peuvent modifier les histones (des types h2a, h2b, h3 et h4) impliquées dans la compaction de l'adn ; ces histones sont groupées en octamères, sur lesquels s'enroulent 147 paires de bases de l'adn ; l'ensemble forme une structure appelée nucléosome [7] . ces nucléosomes s'enroulent d'une façon plus ou moins serrée sur eux-mêmes ; ils forment des fibres de chromatine, plus ou moins denses. quand ces fibres sont très denses, avec un compactage serré de l'adn, les gènes dans cette « hétérochromatine » sont inaccessibles aux complexes enzymatiques qui permettent leur expression/leur copie en arnm ; alors ces gènes ne sont pas exprimés, on les dit « éteints », « réprimés ». à l'opposé, quand ces fibres sont peu denses, le compactage de l'adn est peu serré dans cette « euchromatine » ; les gènes sont alors accessibles aux complexes enzymatiques qui permettent leur expression [en formant des arn messagers, qui quittent le noyau et seront traduits au niveau des ribosomes en protéines. les modifications épigénétiques qui affectent les histones, sont suscitées par des facteurs variés de l'environnement dont, entre autres, certaines drogues, qui influent sur l'équilibre hétérochromatine euchromatine. les histones comportent 2 régions : le coeur et la queue. alors que les coeurs constituent les nucléosomes, les queues dépassent de la structure nucléosomale. c'est surtout sur les acides diaminés : lysines/k et arginines/r, situées au niveau de la queue, que s'effectue la greffe covalente de groupements méthyle (-ch3) ou acétyle (-coch3), ou sur les sérines/s (acides aminés alcool) que s'effectue celle de groupements phosphoryle (-opo3h2), ou encore sur des lysines/k que s'effectue la greffe de petites protéines du type sumo ou ubiquitine [8] . l'acétylation des lysines stabilise la chromatine décondensée, ce qui est associé à une activation transcriptionnelle. il existe une famille d'enzymes capable de désacétyler les lysines des histones : les histones désacétylases (hdac). la greffe des groupements méthyles sur les lysines/k ou sur les arginines/r fait intervenir plusieurs familles d'enzymes, dont les histones méthyl-transférases (mpth) [9] . l'une de leurs fonctions est d'opérer une régulation structurale des nucléosomes. elles modifient la conformation de la chromatine, ce qui affecte l'interaction entre les histones et la double hélice de l'adn. la chromatine étant sous forme très condensée, l'adn devient inaccessible à la machinerie transcriptionnelle [10] qui exprime en arn messager la séquence d'acides aminés que planifie l'adn des gènes. ces mpth jouent également un rôle sur le recrutement de protéines sur l'adn (notamment des facteurs de transcription) et peuvent ainsi moduler l'expression des gènes, que ce soit pour la favoriser ou la réprimer [11] . par exemple, l'acétylation (ac) de la lysine/k en position 27 (k 27) sur l'histone h3 (h3k27ac) ouvre la chromatine au niveau des promoteurs et favorise ainsi l'expression des gènes [12] . il en va de même pour la tri-méthylation (me3) de la lysine en position 4 (k4) sur l'histone h3 (h3k4me3) ; elle est « activatrice » en ce qu'elle favorise elle aussi l'expression des gènes. à l'opposé, les triméthylations (me3) des lysines k9 et k27 de l'histone h3 (h3k9me3, h3k27me3) sont « répressives » car elles inhibent l'expression du gène. ainsi, les modifications de ces histones facilitent, ou au contraire réduisent, la lecture / l'expression de l'adn qui correspond à un caractère précis. ce phénomène est à l'origine des différences pouvant exister entre le génotype (le plan) et le phénotype (le caractère exprimé). des modifications apportées aux bases de l'adn (mutations), qu'elles soient spontanées ou qu'elles soient induites par différents agents mutagènes, peuvent modifier les caractères correspondants, d'une façon qui est transmissible aux générations suivantes (héritabilité des caractères modifiés par mutation). des modifications quantitatives de l'expression des gènes peuvent survenir, en l'absence de modification de la séquence des bases de l'adn ; elles peuvent être transmises à la génération suivante, voire au-delà. elles sont cependant plus labiles que les mutations de l'adn. lors de la formation des gamètes puis de celle de l'embryon surviennent des effacements des marques épigénétiques, mais certaines d'entre elles y échappent, comme on va le voir. une autre expression de l'épigénèse correspond à une méthylation (en position 5) des cytosines de l'adn (5mc). elle ne modifie pas la nature du message, mais influe sur l'approche de l'adn par les molécules de sa transcription (arn polymérases). en situation normale, les îlots cpg (cytosinephosphate-guanine) situés au niveau des promoteurs du gène ne sont pas méthylés et les histones sont acétylées ; la chromatine est alors dans un état « relâché », accessible pour la transcription de l'adn. les îlots cpg situés en dehors des zones promotrices sont, quant à eux, méthylés. lors de dérèglements de l'organisme, cette situation peut s'inverser : les îlots cpg situés au niveau du promoteur sont méthylés alors que ceux situés ailleurs dans le génome sont plutôt hypométhylés. une troisième modalité d'effet épigénétique fait intervenir des acides ribonucléiques (arn) qui sont des transcrits de segment de l'adn ne codant pas de protéines. ils peuvent cependant réguler l'expression des gènes, soit en agissant au niveau de leur transcription, soit en intervenant de façon post transcriptionnelle. ces arn impliqués dans des mécanismes épigénétiques sont soit de petite taille (moins de 30 nucléotides = microsrnas = mirnas) soit de grande taille (plus de 200 nucléotides = longs arn non codants = long ncrnas). des modifications épigénétiques (« au-dessus du gène ») peuvent être induites par le tétrahydrocannabinol (thc, le composant psychotrope prédominant du cannabis), selon les modalités que l'on va décrire. l'exposition à la drogue peut intervenir aux stades : pré-conceptionnel, ou pergravidique, ou post-conceptionnel. les effets épigénétiques de l 'alcool, comme ceux du cannabis, commencent à être découverts. ils ont été étudiés séparément, alors que ces deux drogues sont souvent associées, ce qui justifie l'attention portée aux effets épigénétiques de leur association, [13] . outre la toxicité directe qu'exerce le cannabis / thc sur ses consommateurs, il apparaît désormais que, par le jeu d'un mécanisme épigénétique, les consommateurs en âge de procréer qui exposent ainsi leurs gamètes au thc, transfèrent à leur progéniture diverses anomalies, dont une vulnérabilité accrue aux drogues. murphy et coll. [14] ont comparé la méthylation de l'adn dans le sperme d'humains et de rats exposés ou non au thc. ils ont observé une plus faible concentration en spermatozoïdes dans le liquide séminal chez les hommes exposés au cannabis. cette diminution confirme celle rapportée dans d'autres études [15, 16] . murphy et coll. ont constaté que le sperme de ces humains, en âge de procréer, consommateurs de cannabis, comportait d'importantes modifications de leur méthylome. elles portaient sur 10 % au moins des 3 979 sites cpg explorés. les modifications induites par l'exposition au cannabis concernaient 177 gènes chez les hommes, avec un recouvrement notable de ces modifications chez les rats. l'importance de ces données a été analysée par reece et hulse [17] . si ces constats ne préjugent pas de leur transmission à la génération suivante, des données récentes relativisent l'idée qui prévalait, selon laquelle ces modifications étaient gommées à la génération suivante [18, 19] . c'est ainsi que des rats adultes, dont les parents ont été exposés au thc avant leur conception, s'auto-administrent de l'héroïne sur un mode redoublé, comparativement aux rats dont les parents n'ont pas été exposés à cette drogue. ces premiers présentaient des modifications de leur niveau d'expression des récepteurs d2 de la dopamine, des récepteurs cb1 des endocannabinoïdes ainsi que des récepteurs du glutamate du type nmda [20] [21] [22] . l'analyse de l'épigénome du noyau accumbens des rats de première génération a constaté que 1 027 régions étaient méthylées d'une façon différente de celle des rats témoins (parents non exposés au thc). ces régions étaient localisées au niveau d'introns, d'exons, et de zones intergéniques. elles comportaient une diminution significative en gènes promoteurs. une diminution de l'arnm correspondant à des gènes impliqués dans la régulation synaptique de la transmission glutamatergique était aussi observée dans le noyau accumbens. tératogénèse dans ces études la présence du thc était manifeste pendant la grossesse. elle lui préexistait vraisemblablement, les mères ne démarrant pas leur consommation de cannabis avec leur grossesse quand, très communément, elles la poursuivent pendant celle-ci. en californie, la consommation de cannabis des adolescentes enceintes (attestée par un test urinaire), concerne 24 % d'entre elles [23] . au colorado, qui a légalisé de plus longue date le cannabis, avec la création de dispensaires spécifiques pour le délivrer, 69 % des femmes gestantes disposeraient d'une ordonnance leur permettant d'en acquérir [24] . c'est dans ce contexte qu'ont été étudiés les effets tératogènes du cannabis. dès les années 1970 des équipes s'étaient penchées sur les effets tératogènes de cette drogue, alors que la fréquence de sa consommation ainsi que sa concentration en thc étaient nettement moindres [25, 26] . cette population du colorado, aussi largement intoxiquée, constitue un milieu propice pour étudier l'évolution de la fréquence des manifestations tératogènes, en relation avec cette drogue ; c'est une telle étude que viennent de réaliser reece et hulse [27] . alors que la consommation des autres drogues demeurait stable (alcool, tabac, cocaïne, etc.) le cannabis est la seule drogue dont la consommation s'est accrue entre 2000 et 2014. simultanément de nombreuses anomalies ont été dénombrées ; leur fréquence, selon leur nature, s'est accrue d'un facteur qui était de 5 à 37 fois plus élevé que le nombre des naissances (qui s'accroissait, lui, de 3,5 %) ; il en a résulté un excès de 11 750 anomalies majeures (+22 %) : spina bifida, microcéphalie, absence de cloison inter-auriculaire, syndrome de down, absence de cloison inter-ventriculaire… des foetus humains issus d'avortements intervenus autour de la vingtième semaine de la gestation, chez des mères consommatrices de cannabis (qu'elles déclaraient et qui était confirmée par la présence de thc dans leurs urines et dans le méconium) ont été comparés à ceux issus de mères non consommatrices de cannabis. ces premiers présentaient dans leur noyau accumbens une diminution de l'arnm codant les récepteurs dopaminergiques du type d2, ainsi qu'une raréfaction de ces récepteurs d2. dans cette même étude, des rats femelles ont reçu du thc à partir du 5 e jour de la gestation ; leurs ratons étaient dès la naissance, comme ceux issus des femelles témoins n'ayant pas reçu de thc, élevés par des mères n'ayant pas reçu de thc. chez ces premiers ratons a été observé une diminution de l'arnm codant les récepteurs d2 (hybridation in situ) et du nombre des récepteurs d2 (radioliaison du 3 h raclopride), ce constat était fait tant chez des ratons âgés de 2 jours que chez d'autres âgés de 62 jours. dans cette étude [28] , de l'équipe de y. hurd (mount sinaï, addiction institute de new york) les modifications épigénétiques liées à cette sous expression des récepteurs d2 ont été analysées. il a été constaté : l'accroissement d'un marqueur de cette répression, la diméthylation de l'histone 3 sur la lysine 9 (2meh3k9) ; la diminution de la triméthylation de l'histone3 sur la lysine 4 (3meh3k4) ; ainsi que la diminution de la rna polymérase de type 2 au niveau du locus correspondant au récepteur d2. c'est à la stimulation de ces récepteurs d2 dans le noyau accumbens qu'est largement attachée la perception du plaisir ; si la densité de ces récepteurs est diminuée, le sujet, pour pallier cette raréfaction, sera tenté de recourir à des drogues ; à n'importe quelle drogue, puisque le mécanisme d'action commun à celles-ci réside dans l'accroissement la concentration de dopamine dans la proximité de ces récepteurs du noyau accumbens [29] . ainsi, pour pallier cette raréfaction des récepteurs d2 et la moindre perception du plaisir qui lui est associée, l'appétence pour les drogues est accrue et, partant, une grande vulnérabilité à sombrer dans la toxicomanie. cette déduction est corroborée par le fait que ces rats aux récepteurs d2 raréfiés, du fait de l'exposition maternelle au thc, manifestent à l'âge adulte une préférence de localisation dans le compartiment dans lequel ils ont reçu répétitivement de la morphine, alors que ce compartiment était à l'origine le plus aversif des deux (épreuve de « la préférence de place »). on sait, de façon réciproque, qu'un transfert de l'adn codant le récepteur d2 dans le noyau accumbens du rat, réduit l'auto administration de cocaïne [30] . l'exposition à des cannabinoïdes pendant la gestation affecte les taux de cytokines, induit l'apoptose des cellules lymphoïdes et le développement de cellules suppressives du système immunologique. cette exposition per gravidique perturberait les réponses immunitaires innées et adaptatives du foetus, puis affaiblirait tout au long de sa vie les défenses qu'il pourra opposer aux infections et aux cancers ; un mécanisme épigénétique paraît impliqué dans ces effets [31] . l'exposition au thc réduit l'expression de brca2 un gène suppresseur de tumeur ; elle a aussi pour effet, en modifiant leurs promoteurs, de réduire l'expression de rorc, tbx-21, ifn-ϒ, il-2. ; alors qu'elle accroit l'expression des promoteurs de l'il-4 ; l'il-5 et de cbx-1 [32] . la consommation de cannabis / thc à l'adolescence incite à la consommation d'autres drogues. ce constat commun correspond à « l'escalade », qu'ont contesté, contre l'évidence, ceux qui voulaient obtenir la légalisation de cette drogue ; cette expression est remplacée depuis lors par celle de « polytoxicomanies » qui souligne une réalité encore plus grave. dans « l'escalade » celui qui s'adonnant au cannabis ne perçoit plus la plénitude des effets qu'il en attend, lui substitue une autre drogue. dans la « polytoxicomanie », loin d'abandonner le cannabis il y ajoute une autre, puis une autre, puis d'autres drogues encore. le substrat neuronal de cette escalade / polytoxicomanie procède d'une modification épigénétique induite par le thc. l'exposition d'un rat adolescent au thc induit une surexpression du gène qui dans ses neurones striato-pallidaux code la synthèse de la proenképhaline (penk) ; (la proenképhaline est le précurseur des enképhalines qui stimulent, dans le noyau accumbens, les récepteurs opioïdes des types mu et delta). à cette induction est associée une vulnérabilité à l'héroïne, qui s'exprime par une intense auto-administration de cette drogue. cette surexpression est liée à une diminution de l'histone h3 lysine 9 (h3k9me). à l'opposé une sous expression du gène codant penk, obtenue en recourant à un vecteur lentiviral contenant un micro arn (miarn) spécifique, réduit cette auto-administration d'héroïne chez le rat exposé au thc. cette même étude montre qu'une surexpression de penk, chez le rat adulte, non exposé au thc, obtenue par l'infusion bilatérale dans son n. accumbens d'un vecteur lentiviral codant penk, accroit l'auto-administration d'héroïne [33] . l'exposition au thc de rats femelles à la période de leur adolescence (35-45 jours post-natal) se traduit par une méthylation d'une histone (h3k9me3), par une enzyme (suv39h1) dont le taux est accru par la drogue. cette méthylation est observée dès 2h après la dernière exposition au thc (+ 25 %) ; elle est plus marquée 24h plus tard (+48 %) ; il lui fait place à la 48 e heure une augmentation (30 %) de la forme acétylée de cette histone (h3k9ac). cette méthylation modifie l'expression de gènes qui sont étroitement associés à la plasticité synaptique. sur les 37 gènes impliqués dans la plasticité synaptique que cette étude a analysé, 29 d'entre eux ont vu leur expression diminuée (baisse de l'arnm leur correspondant). ces gènes appartenaient au système endocannabinoïde, au système glutamatergique, au système gabaergique, au système sérotonergique, ainsi qu'à des gènes codant des protéines impliquées dans la modulation de la plasticité neuronale. l'exposition au thc induit des déficits cognitifs, qui sont prévenus par le blocage de la méthylation de l'histone au moyen de la chaetocine, un inhibiteur de suv39h1. il est à noter que l'exposition au thc de rats femelles adultes se traduit par un accroissement (+54 %) de l'histone h3k9me3, à la 2 e heure après la dernière injection de thc, mais elle ne persiste pas à la 24 e heure, beaucoup moins de gènes étant réprimés comparativement à l'exposition au thc chez l'adolescent, avec aussi de moindres déficits cognitifs [34] . l'administration de thc à des rats mâles, à la période de leur adolescence (à partir de leur 28 e jour post-natal, tous les 3 jours, 8 injections au total), a été suivie d'une étude de l'architecture morphologique et du profil transcriptionnel de la couche iii des neurones pyramidaux du cortex préfrontal [35] . le thc modifie la maturation normale en induisant un élagage prématuré des épines dendritiques et une atrophie des arborisations dendritiques à la phase précoce de la période adulte. le thc perturbe les gènes impliqués dans la morphogénèse cellulaire, dans le développement dendritique et dans l'organisation du cytosquelette. les dysrégulations produites par le thc dans le cortex préfrontal du rat présentent des analogies avec celles constatées chez les patients schizophrènes. ces modifications morphologiques et transcriptionnelles de la trajectoire des neurones pyramidaux du cortex préfrontal, qui ont un substratum épigénétique, pourraient accroître la vulnérabilité aux troubles psychiatriques. dans le cannabis le thc est associé, en proportions variables selon les cultivars, à un dérivé très voisin : le cannabidiol (cbd). ce dernier peut d'ailleurs se transformer à un ph très bas (liquide gastrique) en thc. il a été hâtivement diffusée l'idée que ce cbd était dépourvu de propriétés psychotropes ; qu'il pouvait potentialiser les effets du thc qui pourraient être mis à profit en thérapeutique, alors qu'il en atténuerait les effets délétères. todd et coll. [36] ont montré qu'une coadministration de cbd et de thc, ce premier ne potentialisant pas les effets comportementaux du thc, accroissait l'acétylation de l'histone3 (h3k9/14ac) au niveau de l'aire du tegmentum ventral (où naissent les neurones dopaminergiques méso-limbiques, méso-accumbiques et méso-corticaux) ainsi que l'expression du facteur δfosb dans le noyau accumbens. cette observation fait conclure aux auteurs que, si en aigu le cbd pourrait protéger de certains effets délétères du thc, au long cours, les interactions au niveau cérébral, plus complexes, pourraient être potentialisatrices. gerra et coll. [37] se sont penchés sur certains facteurs épigénétiques associés à la consommation de cannabis, ainsi qu'au niveau éducatif de ses consommateurs. ils ont constaté des modifications de gènes impliqués dans la transmission dopaminergique et dans la transmission endocannabinoïdergique (récepteurs cb1 et cb2). un haut niveau éducatif diminue le risque d'abus de cannabis, tout comme le genre féminin relativement au genre masculin. un plus haut niveau de méthylation de l'adn était observé chez les consommateurs de cannabis (au niveau de l'exon 8 du récepteur d2, et au niveau du gène codant un facteur d'adhésion impliqué dans la plasticité synaptique-ncam1). ces différences pourraient être soit liées à l'appétence pour le cannabis, soit être la conséquence de l'exposition au long cours à cette drogue. le « tagage » épigénétique des spermatozoïdes chez les hommes exposés au thc [14] , la raréfaction des récepteurs d2 dans le noyau accumbens de foetus humains dont la mère consommait du cannabis [28] , la reproduction expérimentale de ces modifications épigénétiques chez le rat, qui présente alors une appétence redoublée pour les drogues morphiniques (cf. les travaux de l'équipe de y. hurd), attirent l'attention sur des risques jusqu'alors méconnus de l'exposition au cannabis. ces constats se complètent d'autres modifications épigénétiques, tels : une surexpression de la proenképhaline, des modifications des récepteurs des cannabinoides, du glutamate, du gaba, de protéines impliquées dans la plasticité synaptique, etc. ils rendent compte de l'appétence pour les drogues des adolescents héritiers de ces traits épigénétiques, leurs parents s'étant adonnés au cannabis. ils rendent compte également de divers troubles psychiques, voire psychiatriques, en relation avec des modifications de leur maturation cérébrale; ils semblent très liés à des effets tératogènes [39] . les mécanismes moléculaires par lesquels le thc induit des modifications post traductionnelles des histones ne sont pas encore documentés. est-ce un effet du thc lui-même, ou d'un de ses métabolites, dérivé hydroxylé ou carboxylique ? cela passe-t-il par la stimulation de ses récepteurs cb1 ou cb2? ou procède-t-il de son action directe sur des enzymes d'acétylation ou de méthylation des histones de la chromatine [9] ? autant d'hypothèses qui devraient être explorées. il est sans doute réducteur de centrer l'explication des effets différés du thc par rapport à l'exposition à cette drogue, sur la modification de l'expression d'une seule cible ; ici les récepteurs dopaminergiques d2, s'agissant de la vulnérabilité aux toxicomanies à l'adolescence, alors que se généralise la notion selon laquelle un caractère donné résulte de la mise en jeu de plusieurs gènes, et que différents facteurs interviennent dans la vulnérabilité aux addictions [40] . néanmoins, les empreintes épigénétiques qu'imprime l'exposition au thc [41] , s'ajoutent à sa nocivité en aiguë. ces éléments justifient de redoubler d'attention pour contenir la diffusion de cette drogue ; attitude qui est à contre-courant des politiques qui se développent. le désastre des toxicomanies en france marijuanan use by middle aged and other adults in the united states familial transmission of substance dependence: alcohol, marijuana, cocaïne, and habitual smoking: a report from the collaborative study on the genetics of alcoholism multigenerational and transgenerational inheritance of drug exposure: the effects of alcohol, opiates, cocaine, marijuana and nicotine mechanisms for the control of gene activity during development twenty-five years otf the nucleosome, fundamental particle of the eukaryote chromosome regulation of chromatin by histone modifications addiction et régulation épigénétique histone core modifications regulating nucleosome structure and dynamics snapshot : histone modifying enzymes the interplay of histone modifications -writers that read the epigenetic modulation of alcohol/ethanol and cannabis exposure/coexposure during different stages cannabinoid exposure and altered dna methylation in rat and human sperm changes in human spermatozoa associated with high dose marijuana smoking modifiable and non-modifiable risk factors for poor sperm morphology impact of cannabinoid epigenetics on human development: reflections on « cannabis exposure and altered dna methylation in rat and human sperm gerline dna demethylation dynamics and imprint erasure through 5-hydroxymethylcytosine a unique gene regulatory network resets the human germine epigenome for development parental thc exposure leads to compulsive heroin-seeking and altered striatal synaptic plasticity in the subsequent generation genome-wide dna methylation profiling reveals epigenetic changes in the nucleus accumbens associated with crossgenerational effects of adolescent thc exposure epigenetic effects of cannabis exposure trends in self-reported and biochemically tested marijuana use among pregnant females in california from 2009-2016 recommendations from cannabis dispensaries about first trimester cannabis use teratogenicity of marihuana extract as influenced by plant origin and seasonal variation cannabis and health 1st ed cannabis teratology explains current patterns of coloradan congenital defects : the contribution of increased cannabinoid exposure to rising teratological trendes maternal cannabis use alters ventral dopamine d2 gene regulation in the offspring « la dopamine dans tous ses états d2r dna transfert into the nucleus accumbens attenuates cocaïne self-administration in rats cannabinoid exposure during pregnancy and its impact on immune function histone modifications are associated with δ9-tetrahydrocannabinol-mediated alteration in antigen-specific t cell responses proenkephalin mediates the enduring effects of adolescent cannabis exposure associated with adult opiate vulnerability adolescent exposure in female rats leads to cognitive deficits through a mechanisme involving chromatin modifications in the prefrontal cortex adolescent exposure to δ 9 -tetrahydrocannabinol alters the transcriptional trajectory and dendritic architecture of prefrontal pyramidal neurons interactions between cannabidiol and δ 9 -thc following acute and repeated dosing: rebound hyperactivity, sensorimotor gating and epigenetic and neuroadaptative changes in the mesolimbic pathway gene variants and educational attainment in cannabis use: mediating role of dna methylation cross-generational thc exposure alters the developmental sensitivity of ventral and dorsal striatal gene expression in male and female offsprings cannabis teratology explains current patterns of coloradan congenital defects: the contribution of increased cannabinoid exposure to rising teratological trends shaping vulnerability to addiction -the contribution of behavior, neural circuits and molecular mechanisms cannabis and the developing brain : insights into its long-lasting effects key: cord-285553-gdq5hzey authors: gagneux-brunon, a.; lucht, f.; launay, o.; berthelot, p.; botelho-nevers, e. title: les vaccins dans la prévention des infections associées aux soins date: 2017-12-31 journal: journal des anti-infectieux doi: 10.1016/j.antinf.2017.05.001 sha: doc_id: 285553 cord_uid: gdq5hzey résumé les infections associées aux soins (ias) constituent un véritable problème de santé publique. escherichia coli, staphylococcus aureus, clostridium difficile sont les plus souvent à l’origine des ias. l’antibiorésistance fréquente complique encore la prise en charge et des impasses thérapeutiques existent à présent. les mesures d’hygiène hospitalière bien qu’essentielles sont insuffisantes pour diminuer drastiquement les ias. ainsi, des stratégies alternatives à l’antibiothérapie s’avèrent nécessaires pour prévenir et traiter les ias. parmi celles-ci, la vaccination et l’immunisation passive sont probablement les plus prometteuses. nous avons fait une mise au point sur les vaccins disponibles et en développement clinique pour lutter contre les ias, chez les patients à risque d’ias et les soignants. l’intérêt de la vaccination grippale et rotavirus chez les patients pour prévenir ces ias virales a été examiné. le développement d’un vaccin anti-s. aureus, déjà émaillé de 2 échecs est complexe. toutefois, ces échecs ont permis d’améliorer les connaissances sur l’immunité anti-s. aureus. la mise à disposition d’un vaccin préventif anti-c. difficile semble plus proche. pour les autres bactéries gram négatif responsables d’ias, le développement est moins avancé. la vaccination des patients à risques d’ias pose également des problèmes de réponse vaccinale qu’il faudra résoudre pour utiliser cette stratégie. ainsi, la vaccination des soignants, de par l’effet de groupe permet également de prévenir les ias. nous faisons ici le point sur l’intérêt de la vaccination des soignants contre la rougeole, la coqueluche, la grippe, la varicelle, l’hépatite b pour réduire les ias avec des vaccins déjà disponibles. summary the burden of healthcare-associated infections (hais) is global and major. escherichia coli, staphylococcus aureus, clostridium difficile are the most frequent associated pathogens. infection control measures are crucial but not sufficient to stem the burden of hais. due to antimicrobial resistance, lack of therapeutic options for treatment of totally-drug resistant organism is also observed. therefore, alternative strategies to antimicrobial drugs are urgently needed to prevent and treat hai. among these strategies, vaccines and passive immunization are probably one of the most attractive. in this review, we will discuss licensed and non-licensed vaccines for hais at-risk patients and hcws to prevent hai. the benefit of influenza and rotavirus vaccines in patients to prevent these viral ias is reviewed. the development of an s. aureus vaccine, previously associated to failures, seem to be complicated. these failures allow however a better knowledge of s. aureus immunity. for c. difficile, the goal of obtaining a preventive vaccine seems to be near. development of vaccines to prevent gram negative bacteria involved in ias remain challenging and confined in early phases of development. vaccination of at risk patients is however challenging due to the poor immune response to vaccines usually obtained. therefore, immunization of healthcare workers (hcws) is crucial to prevent ias as it is associated to herd immunity. we also review here the benefit of hcws immunization against measles, pertussis, influenza, varicella and hepatitis b to prevent hais. vaccins ; infections associées aux soins ; prévention ; immunisation ; staphylococcus aureus ; clostridium difficile ; immunité de groupe ; colonisation résumé les infections associées aux soins (ias) constituent un véritable problème de santé publique. escherichia coli, staphylococcus aureus, clostridium difficile sont les plus souvent à l'origine des ias. l'antibiorésistance fréquente complique encore la prise en charge et des impasses thérapeutiques existent à présent. les mesures d'hygiène hospitalière bien qu'essentielles sont insuffisantes pour diminuer drastiquement les ias. ainsi, des stratégies alternatives à l'antibiothérapie s'avèrent nécessaires pour prévenir et traiter les ias. parmi celles-ci, la vaccination et l'immunisation passive sont probablement les plus prometteuses. nous avons fait une mise au point sur les vaccins disponibles et en développement clinique pour lutter contre les ias, chez les patients à risque d'ias et les soignants. l'intérêt de la vaccination grippale et rotavirus chez les patients pour prévenir ces ias virales a été examiné. le développement d'un vaccin anti-s. aureus, déjà émaillé de 2 échecs est complexe. toutefois, ces échecs ont permis d'améliorer les connaissances sur l'immunité anti-s. aureus. la mise à disposition d'un vaccin préventif anti-c. difficile semble plus proche. pour les autres bactéries gram négatif responsables d'ias, le développement est moins avancé. la vaccination des patients à risques d'ias pose également des problèmes de réponse vaccinale qu'il faudra résoudre pour utiliser cette stratégie. ainsi, la vaccination des soignants, de par l'effet de groupe permet également de prévenir les ias. nous faisons ici le point sur l'intérêt de la vaccination des soignants contre la introduction les infections associées aux soins (ias) constituent un problème universel [1] [2] [3] et entraînent des surcoûts majeurs dans la prise en charge des patients [4, 5] . en dépit de nombreuses stratégies de prévention, leur prévalence demeure élevée entre 4 et 9 % [1] [2] [3] . en france, la prévalence des ias était estimée à 5,1 % en 2012 lors de la dernière enquête nationale de prévalence de 2012 s'appuyant sur les données de près de 300 000 patients. les infections urinaires, les iso, les infections respiratoires et les bactériémies sont les principaux sites d'ias, en france [1] . les infections respiratoires, les infections du site opératoire (iso) et les colites sont les sites majeurs d'ias aux états-unis. la répartition des agents infectieux responsables d'ias varie en fonction des zones géographiques. en france, escherichia coli, staphylococcus aureus et pseudomonas aeruginosa sont les bactéries les plus fréquemment isolées chez les patients développant une ias. aux états-unis, clostridium difficile est responsable de 12,1 % des ias [3] . en asie, la plupart des ias sont dues à p. aeruginosa, klebsiella spp et acinetobacter baumannii [6] . les précautions d'hygiène sont le premier rempart pour prévenir les ias et ralentir la diffusion des micro-organismes pathogènes. ces mesures demeurent toutefois insuffisantes pour réduire plus significativement l'incidence des ias. de plus, les ias sont fréquemment associées à des bactéries multirésistantes ou hautement résistantes aux antibiotiques (bmr/bhmr) [1, 7] . en effet, la plupart des facteurs clés pour le développement des bmr se concentrent en milieu de soins : vulnérabilité des patients (immunodépression, âge avancé), présence de dispositifs invasifs (cathéters, sondes urinaires. . .) et utilisation importante d'antibiotiques à large spectre. la prise en charge des ias dues à des bmr ou bhmr est complexe à l'ère de l'antibiorésistance [8] . les limites de l'utilisation des antibiotiques pour traiter les infections à bhmr sont atteintes et des décès directement liés à l'absence de thérapeutique antibiotique efficace sont décrits [9] . globalement, la mortalité associée aux infections liées aux bmr et bhmr (liée à la fois aux difficultés de traitement antibiotique mais aussi aux comorbidités des patients) a été estimée jusqu'à 12 500 en france [10] , 23 000 décès par an aux états-unis [8] . parallèlement, le développement de nouveaux antibiotiques est aujourd'hui limité [11] . ainsi, des stratégies alternatives s'avèrent nécessaires pour prévenir et traiter les ias. parmi ces stratégies, la vaccination et l'immunisation passive sont probablement les plus prometteuses pour réduire l'incidence des infections bactériennes et par conséquent la consommation d'antibiotiques [11] . de plus, les vaccins pourraient constituer un moyen de combattre la résistance aux antibiotiques comme cela été observé depuis les recommandations et la mise en place de la vaccination généralisée contre le pneumocoque [12] . depuis plus d'une décennie, les approches immunologiques pour réduire les ias sont envisagées [13] . toutefois, le développement de vaccins contre les ias a été freiné du fait d'une compréhension limitée des corrélats de protection et le manque de modèles animaux. de plus, les patients à risque d'ias sont souvent âgés et immunodéprimés, il peut ainsi s'avérer difficile d'atteindre une réponse immune protectrice. par ailleurs, les agents infectieux responsables d'ias sont souvent d'origine endogène, provenant de la flore commensale et/ou associés à un portage mais peuvent également avoir une origine exogène, résultant de la transmission croisée en milieu de soins [14] [15] [16] [17] [18] . l'utilisation de vaccins pour prévenir les ias devrait ainsi être envisagée chez les patients pour les protéger d'agents infectieux dont ils sont porteurs. cette utilisation pourrait aussi être envisagée pour le personnel soignant pour éviter les transmissions croisées. à ce jour, il n'y a pas de vaccins commercialisés pour la prévention des ias bactériennes et fongiques. cependant, certains vaccins déjà disponibles et largement utilisés préviennent les ias. dans cette revue narrative, nous aborderons les vaccins utiles à la prévention des ias qu'ils soient commercialisés ou en cours d'évaluation en phase clinique : à destination des patients ; à destination des soignants. la vaccination des patients à risque pour réduire les ias les sujets à risque d'ias sont essentiellement les sujets âgés, immunodéprimés, séjournant longtemps à l'hôpital, les patients en secteur de réanimation, les patients porteurs de dispositifs invasifs et/ou les patients de chirurgie. toutes ces caractéristiques sont souvent associées à une immunité altérée, exposant au risque d'infections prévenues par la vaccination. l'immuno-senescence [19] , les traitements immunosuppresseurs reçus, la dénutrition, les altérations des barrières muqueuses et de la peau, sont associés à une réponse altérée à la vaccination [20] . c'est l'une des principales raisons qui poussent à recommander la vaccination des soignants pour entraîner une immunité de groupe (voir ci-dessus). malgré une réponse à la vaccination souvent altérée chez les patients à risque d'ias, la réponse sérologique est variable et dépend de plusieurs facteurs [20] . en l'absence de biomarqueurs prédictifs de réponse vaccinale chez un individu donné, la vaccination doit être promue dans ces populations. une réponse vaccinale même moyenne peut apporter une protection et limiter le risque de complications. l'utilisation de plus fortes doses de vaccins, de vaccins adjuvantés ou de doses multiples peuvent permettre d'améliorer la réponse aux vaccins dans ces populations comme démontré dans la vaccination contre la grippe [21] et la vaccination contre le vhb [22] . nous allons décrire ici les vaccins disponibles pour prévenir les ias à destination des patients et nous décrirons ensuite les vaccins en cours de développement. vaccination saisonnière contre la grippe les cas d'infections nosocomiales virales sont moins souvent rapportés que les infections bactériennes, cependant la transmission du virus de la grippe n'est pas exceptionnelle dans les hôpitaux et les établissements de long séjour [21, 23] . il reste important de vacciner les sujets âgés et immunodéprimés, fréquemment hospitalisés ou vivant dans un établissement de soins de longue durée pour éviter les grippes nosocomiales. malgré une plus faible efficacité dans cette population à risque que chez les individus en bonne santé [21] , la vaccination des patients a démontré son efficacité pour réduire les pneumopathies et la mortalité liée à celles-ci et à la grippe tel que décrit dans une métaanalyse récente [24] . la proportion de sujets vaccinés reste cependant plus faible (58 %) qu'attendu dans une étude française chez des patients âgés admis à l'hôpital [25] . l'effet bénéfique de la vaccination ne semble pas toujours perçu par les sujets à risque et leurs médecins [26] . si une hospitalisation est rarement planifiée, un séjour en établissement de soins de longue durée peut l'être : dans ce contexte, de notre point de vue, ceci est une raison supplémentaire pour vacciner les patients afin d'éviter la transmission croisée de la grippe, c'est d'ailleurs une indication de la vaccination contre la grippe. une meilleure connaissance de la couverture vaccinale des patients arrivant dans un établissement pourrait être utile bien que cela ne garantisse pas une protection complète. l'immunisation des soignants reste bien entendu nécessaire. l'utilisation de plus haute dose de vaccins [27] , d'un vaccin adjuvanté [28] ou une administration par voie orale (pas chez l'adulte) [29] semble entraîner une meilleure réponse immunitaire au vaccin. des recommandations utilisant ces nouveaux schémas devraient probablement augmenter la protection contre la grippe dans la population à risque. le vaccin contre le rotavirus dans les populations pédiatriques, le rotavirus est l'agent pathogène le plus souvent responsable de gastro-entérite aiguë (gea) et conduit à de fréquentes hospitalisations chez les plus jeunes enfants du fait de la déshydratation [30] . dans cette population, le rotavirus est fréquemment responsable d'ias dans les unités de pédiatrie et représentent 47 à 69 % des gea nosocomiales entraînant un allongement de l'hospitalisation de 4 à 12 jours [30] . malgré les mesures d'hygiène efficaces pour réduire la transmission croisée, la vaccination de masse a montré son intérêt pour réduire l'incidence des infections à rotavirus et la transmission nosocomiale de 72 % [31] . en france, à la différence des autres pays européens, la vaccination n'est pas recommandée en population générale du fait d'un rapport bénéfice risqué jugé non favorable [32] . globalement, si les recommandations vaccinales étaient mieux suivies dans le population générale française (et chez les patients à risque d'ias en particulier), il y aurait probablement une réduction des infections à prévention vaccinale potentiellement responsables d'ias dans les établissements de santé, comme cela a été le cas récemment avec la rougeole [33] . il n'y a, à ce jour, pas de vaccin mis sur le marché contre les principaux agents infectieux responsables des ias. dans cette partie, nous allons faire le point sur le développement clinique des vaccins anti-s. aureus, anti-clostridium difficile et anti-bactéries gram-négatif. vaccin anti-s. aureus s. aureus est une bactérie à la fois commensale et pathogène pour l'homme. environ 30 % de la population général est colonisée par s. aureus [34] . en parallèle, cette bactérie est responsable d'infections allant d'infections cutanées bénignes à des infections graves telles que les endocardites infectieuses, les bactériémies et les infections osseuses [35] . s. aureus est un agent fréquent d'infections communautaires et nosocomiales. c'est en effet, l'un des principaux agents responsables d'ias notamment en lien avec des dispositifs invasifs [1] [2] [3] . depuis les années 1980, des infections à s. aureus résistant à la méticilline (sarm) sont devenues endémiques dans les hôpitaux [35] . les infections à sarm sont associées à des difficultés thérapeutiques et à des taux de mortalité élevés. grâce aux mesures d'hygiène, une diminution des cas d'ias à sarm est observée partout dans le monde [35] . toutefois, cela reste un vrai problème de santé publique aux états-unis [3] . en france, les sarm représentent 38 % des infections à s. aureus dans la dernière enquête de prévalence des in [1] . s. aureus sensible à la méticilline (sasm) est toutefois responsable de la majorité des ias. ainsi à la fois, le sarm et le sams doivent être pris en compte dans les ias et prévenir ces infections reste primordial. s. aureus est ainsi la première cause d'iso et d'infections sur dispositifs invasifs [1] . des coûts importants sont liés à la prise en charge des ias à s. aureus [35] . de ce fait, bien avant la mise à disposition d'un vaccin anti-s. aureus, des études de modélisation ont montré que la vaccination devrait être coût-efficace dans la gestion des ias à s. aureus [36, 37] . cependant, le développement d'un vaccin anti-s. aureus semble complexe. premièrement, s. aureus est une bactérie fréquemment au contact de l'homme, ainsi avant toute vaccination, l'homme possède déjà des anticorps dirigés contre la bactérie [38, 39] qui peuvent ainsi interférer avec ceux induits par le vaccin. la bactérie est, par ailleurs, capable d'échapper au système immunitaire. l'étude de l'impact du portage sur la réponse vaccinale et du vaccin sur le portage a été négligée pendant longtemps [40] . les ias à s. aureus sont toutefois endogènes dans 80 % des cas [34] . pour prévenir les ias à s. aureus, on peut faire l'hypothèse qu'un vaccin qui ne réduirait pas le portage serait peu efficace. deuxièmement, l'immunité anti-s. aureus fait intervenir non seulement la réponse humorale, ce qui est connu depuis longtemps mais aussi la réponse cellulaire [40, 41] . du fait d'une erreur d'estimation du risque d'infections à s. aureus chez les patients hypogammaglobulinémiques, la réponse humorale anti-s. aureus a été considérée comme essentielle et en conséquence, des vaccins basés principalement sur la réponse humorale ont été développés [42] . troisièmement, s. aureus est un pathogène complexe porteur de nombreux facteurs de virulence et capable d'exprimer de façon variable ses antigènes [34] . les vaccins ne ciblant qu'un antigène étaient ainsi, on le sait à présent, voués à l'échec. enfin, il manque un modèle animal prédictif de la réponse humaine à la vaccination [40] . en effet, l'induction d'une activité d'opsonophagocytose est un biomarqueur d'efficacité chez la souris mais ne l'a pas été chez l'homme comme démontré dans les essais utilisant ce biomarqueur comme corrélat de protection et ayant échoués [42] . tous ces éléments expliquent au moins en partie les raisons d'échec des 2 premiers vaccins qui ont atteint un développement clinique, staphvax et v710 et pourraient, potentiellement, être responsable d'un échec de l'essai en cours strive. le vaccin staphvax de nabi biopharmaceuticals ciblait les polysaccharides capsulaires (cp) 5 et 8 de s. aureus, conjugué à la protéine exotoxoid a pseudomonas. un premier essai clinique a été réalisé entre 1998 et 2000, incluant 1800 patients hémodialysés. la tolérance a été bonne mais l'objectif principal, qui était la réduction des bactériémies à s. aureus n'a pas été atteint. cependant, les investigateurs ont conclu que le vaccin engendrait une protection pendant les 40 semaines post-vaccination [43] . un second essai multicentrique a donc été conduit incluant 3600 hémodialysés avec un suivi prolongé. cet essai a également échoué et n'a pas montré de réduction des bactériémies à s. aureus de type cp5 et cp8 par rapport au placebo [44] . le développement du vaccin a été stoppé. au-delà des raisons d'échec exposées plus haut, une qualité de manufacture suboptimale et la nécessité d'augmenter la composition en antigènes du vaccin ont été avancées par les investigateurs pour expliquer ce résultat. ce vaccin n'avait, par ailleurs, pas d'impact non plus sur le portage nasal de la bactérie comme observé dans une étude ancillaire [39] . l'essai v710 de merck et intercell a étudié un vaccin ciblant isdb, un chélateur du fer de s. aureus. l'essai clinique a inclus plus de 8000 adultes avant chirurgie cardiaque programmée entre décembre 2007 et mai 2011. il s'agissait d'un essai randomisé versus placebo et dont l'objectif principal était la réduction des iso à s. aureus. cet essai a été stoppé prématurément du fait : d'une augmentation de la mortalité dans le bras vaccin en lien avec des infections à s. aureus (multipliée par 5) ; d'effets secondaires significatifs dans le bras vaccin ; d'une absence d'efficacité [45] . les facteurs ayant possiblement contribué à ces résultats inquiétants ont été étudiés. des niveaux bas d'il2 et d'il17a préexistants à la vaccination ont été retrouvés chez des patients vaccinés et ayant eu une évolution fatale [46] . cet effet paradoxal de mauvais pronostic chez des personnes vaccinées a également été observé au cours d'un essai antivirus syncytial respiratoire (vrs) bien que la physiopathologie ne soit pas complètement élucidée. ces résultats posent la question de prédispositions immunes qui pourraient impacter de façon négative sur l'efficacité et la sécurité des prochains essais vaccinaux anti-s. aureus. ce vaccin n'avait pas d'impact non plus sur le portage de s. aureus [45] . le seul essai vaccinal anti-s. aureus actuellement en cours est l'essai strive (staphylococcus aureus surgical inpatient vaccine efficacy) qui teste le vaccin de pfizer sa4ag. il s'agit d'une phase 2b contrôlé versus placebo testant la sécurité et l'efficacité du vaccin sa4ag chez des adultes avant chirurgie élective de fusion du rachis. le vaccin est composé de 4 antigènes : le clumping factor a, un facteur de virulence permettant à s. aureus de s'attacher au fibrinogène ; cp5 ; cp8 et un transporteur du manganèse (mntc). trois de ces antigènes ont déjà été testés et ont été associés à des échecs [47, 48] . il est prévu d'inclure 2600 sujets afin d'atteindre 42 cas d'infections à s. aureus correspondant au critère d'évaluation principal (c'est-à-dire infections postopératoire à s. aureus telles que les bactériémies, les iso profondes et les iso de l'organe/espace). le recrutement est en cours. les données des phases 1/2 ont montré que le vaccin est bien toléré, induit une réponse humorale robuste mais semble induire une réponse cellulaire faible [49] . l'effet du vaccin sur le portage sera étudié. pour finir, un essai de phase 1 utilisant un vaccin ciblant l'antigène rals3p-n (ndv-3), un épitope partagé par candida et s. aureus a été mené et a montré une bonne réponse humorale (igg and iga) et cellulaire (tnf and il17a) [50] . cette approche est basée sur le concept d'immunité convergente démontrant la possibilité d'induire une protection croisée contre candida et s. aureus qui ont donc des épitopes partagés malgré la différence de royaume et ayant une localisation muqueuse [51] . cependant, il n'y a pas à ce jour d'essai en cours plus avancé testant l'effet de ce vaccin sur les infections à s. aureus sur clinicaltrials.gov. les vaccins contre s. aureus pourraient aussi être proposés aux soignants pour réduire le portage, à condition d'avoir un effet sur le portage, ce qui n'est pas le cas avec les vaccins développés pour l'instant [40] . le portage de s. aureus qui touche globalement 30 % de la population générale comme décrit plus bas, pourrait être plus élevé chez les soignants [52, 53] . les contacts entre les patients et les soignants porteurs de s. aureus semble faciliter les nouvelles colonisations chez les patients [54, 55] . dans une étude récente en réanimation, près de 37 % des soignants étaient porteurs de s. aureus, contre 21 % des patients à l'admisssion, 92 patients devenaient porteurs en cours d'hospitalisation, un lien entre les souches des soignants et des patients nouvellement porteurs n'était identifié que chez 7 patients [56] . le risque de transmission entre soignants et patients semble de plus en plus limité du fait des mesures d'hygiène. néanmoins, des épidémies d'infections à s. aureus ont été décrites avec un soignant comme source de l'infection [52, 57, 58] . le vaccin clostridium difficile (cd) c. difficile est une bactérie formant de spores gram positif, c'est le premier agent responsable de diarrhée associée aux antibiotiques. les facteurs de risque sont l'utilisation d'antibiotiques à large spectre, l'âge supérieur à 65 ans, l'hospitalisation et les comorbidités. il s'agit d'une ias par essence. c. difficile est principalement d'origine endogène [16] , cependant, la transmission croisée manuportée via les soignants est possible [59] . aux états-unis, c'est la première cause d'ias [3] . en europe, il s'agissait du huitième microorganisme le plus fréquemment isolé dans les ias en 2011-2012 [2] et il représentait 3 % des ias en 2012 dans l'enquête nationale de prévalence des in [1] . des épidémies liées à une souche hypervirulente bi/nap1/027, ont conduit à un intérêt grandissant pour ce pathogène, dont le traitement peut s'avérer difficile. les antibiotiques sont souvent associés à des récidives de l'infection et des alternatives comme la transplantation fécale sont apparues [60] . les infections à cd ont un coût majeur, incluant les coûts des complications, des récidives (dont le risque augmente après chaque épisode) et le coût global est estimé à 4,8 milliards de dollars par an aux états-unis [61] . en utilisant un modèle mathématique et une projection de son efficacité, un vaccin contre c. difficile apparaît comme souhaitable pour les patients à haut risque, recevant des antibiotiques à large spectre et pour lesquels il est difficile de s'en passer [62] . en conséquence, la mise à disposition d'un vaccin préventif est très attendue. le microbiote digestif est le premier moyen de défense contre les infections à c. difficile, la perturbation du microbiote du fait de l'usage d'antibiotique favorise la germination et la croissance de c. difficile. la bactérie végétative produit des toxines pathogènes [63] . trois toxines ont été décrites : toxine a, toxine b or la toxine binaire notamment produite par les souches virulentes bi/nap1/027. tandis que la réponse immunitaire innée est impuissante contre les toxines, l'immunité adaptative est efficace et c'est la base du développement de la réponse vaccinale [64, 65] . les vaccins actuellement développés sont basés sur des préparations toxoïdes des toxines a et b, adjuvantés. le niveau d'efficacité est corrélée au niveau d'anticorps neutralisant les toxines dans le sérum [64, 65] . le plus avancé des vaccins préventifs contre c. difficile est celui développé par sanofi pasteur. c'est un vaccin toxoïde à base de toxine a et de toxine b inactivées, adjuvanté par l'alun. une étude de phase 2 a permis d'établir la dose et la sécurité d'emploi a été démontrée [66] . trois injections ont permis d'atteindre des taux protecteurs d'anticorps antitoxines dans le sérum de la population cible. un essai de phase 3 est en cours, dans une population cible âgée de 50 à 85 ans à risque d'une icd [67] . pfizer développe aussi un vaccin à base de toxines en utilisant la toxine a et b obtenues par manipulation génétique à partir d'une souche non toxinogène de c. difficile [68] . ce vaccin a récemment été testé dans une étude de phase 1 avec et sans adjuvant et s'est avéré bien toléré avec une réponse neutralisante pour la toxine efficace [69] . deux essais de phase 2 chez des adultes de plus de 50 ans sont en cours, mais ne recrutent plus, la fin des études étant prévue pour avril 2017 [70] . une étude de phase 3 devrait débuter. valneva (ex intercell) a fini des essais de phase 1 et 2 d'un vaccin utilisant une toxine recombinante avec ou sans adjuvant de type hydroxide de l'aluminium (vla84). la sécurité d'emploi, la tolérance et l'immunogénicité ont été confirmés à la fois chez des sujets sains et des sujets à risque mais en bonne santé (volontaires de plus de 65 ans). les données ne sont pas encore publiées [71, 72] . ces vaccins induisant une réponse immunitaire contre les toxines a et b devrait pouvoir réduire le taux d'infection à c. difficile mais ne devraient pas prévenir le portage de cette bactérie. la colonisation est une étape essentielle dans l'infection à c. difficile, l'excrétion de spores dans l'environnement contribue à un réservoir de la bactérie dans les structures de soins [16, 63] . en conséquence, un vaccin qui préviendrait ou réduirait le portage est très attendu. d'autres vaccins sont dans les premières phases de leur développement, comme un vaccin à 4 composants incluant la toxine binaire des souches virulentes bi/nap1/027, un vaccin par voie muqueuse utilisant des spores de bacillus subtilis, et des vaccins avec des antigènes de toxines et des antigènes non-toxiniques pour protéger à la fois de l'infection et du portage [64, 65] . le portage asymptomatique intestinal de cd toxinogène peut concerner 15 % de la population [73] . cette prévalence de portage est probablement assez similaire chez les soignants [74] , posant la question de l'intérêt de vacciner les soignants. cependant, les vaccins ciblent essentiellement les toxines a et b, et leur impact sur le portage serait limité. de plus, la plupart des transmissions sont en lien avec un défaut d'hygiène des mains [73] . [1, 2] . pseudomonas aeruginosa et acinetobacter baumanii sont également fréquemment documentés dans les ias notamment chez les patients de réanimation [1] . la multirésistance aux antibiotiques est également fréquemment retrouvé chez ces micro-organismes avec respectivement 31,8 and 81,2 % des souches de p. aeruginosa et d'a. baumanii résistantes aux carbapénèmes [2] . une réponse antibiotique seule semble illusoire pour régler ce problème et le développement de stratégies alternatives est donc nécessaire. pseudomonas aeruginosa est la seule de ces bactéries pour laquelle un vaccin a été testé au-delà d'une phase 1. valneva a développé ic43, un vaccin ciblant 2 protéines externes de la membrane (outer membrane proteins) oprf and opri. la population cible pour cet essai était celle de patients de réanimation. des résultats prometteurs ont été observés en phase 2, avec un bon taux de séroconversion avec 2 doses espacées de 7 jours et une réduction significative de la mortalité à j28 dans les bras vaccin comparé au placebo [75, 76] . un essai de phase 2/3, randomisé en double insu, versus placebo, multicentrique (52 sites dans 6 pays européens) a été mené chez 800 patients ventilés mécaniquement en réanimation mais n'est pas venu confirmer les résultats préliminaires sur la mortalité [72] . ces résultats étant récents, il n'y a pas d'information sur la suite donnée au développement de ce vaccin. concernant e. coli, qui est comme s. aureus également une bactérie commensale de l'homme, la stratégie de développement vaccinal a été toutefois différente que pour s. aureus et plusieurs vaccins sont en cours de développement selon le type de pathologie induite par e. coli. plusieurs essais de phase 1 ou phase 1/2 sont actuellement en cours pour tester des vaccins dans la prévention des diarrhées à e. coli enterotoxinogène ou des infections urinaires à répétitions dues à e. coli uropathogène [77] . il n'y a pas, à ce jour, de vaccin développé à des stades cliniques pour prévenir les infections à e. coli multirésistants en cause dans les ias. pour les autres bactéries à gram négatif responsables d'ias, les études vaccinales sont encore à des stades préclinique [78] [79] [80] [81] [82] . des études récentes suggèrent toutefois que l'utilisation des vésicules membranaires des bactéries à gram négatif pourrait être une piste intéressante pour le développement de nouvelles stratégies vaccinales contre les bactéries à gram négatif telles que a. baumanii [83] , k. pneumoniae [80] et e. coli [84] . candida spp est l'agent numéro un en cause dans les infections fungiques associées aux soins et représente environ 6 % des ias en europe [2] et 3 % en france [1] . les candidoses invasives se développent essentiellement chez les patients porteurs de matériel étranger, chez les patients immunodéprimés et les patients de réanimations [85] , notamment du fait du biofilm, d'une mauvaise réponse immune ou de l'exposition à des antibiotiques large-spectre. à ce jour, les vaccins anti-candida ont été développés dans les candidoses vulvovaginales [86] et ne seront sans doute pas efficace pour prévenir les infections systémiques. dans les services de pédiatrie et dans d'autres structures de soins, le vrs peut également être transmis [87, 88] et être associé à une morbi-mortalité importante chez les patients vulnérables. le palivizumab, un anticorps monoclonal igg souris humanisé peut être utilisé en prophylaxie chez les sujets à risque pour contrôler des épidémies en unité de soins intensifs néonatales [87] . un vaccin anti-vrs est actuellement en cours d'évaluation à des stades précoces [89] et pourrait éventuellement jouer un rôle dans la prévention de la transmission nosocomiale du vrs tel que montré avec le rotavirus. bien entendu, bien d'autres vaccins futurs qui préviendront des infections transmises en milieu de soins pourront être utilisés que ce soit chez les patients ou les soignants pour réduire la transmission associée aux soins de ces infections. l'immunisation passive est un outil de prévention des ias dans un contexte de prévention post-exposition. des épidémies nosocomiales d'infections à vzv ont été décrites [90] . l'administration des immunoglobulines anti-vzv est indiquée en prophylaxie post-exposition chez les sujets immunodéprimés et les femmes enceintes, pour lesquels la vaccination est contre-indiquée [91]. l'immunisation passive est aussi un outil de prévention post-exposition de la rougeole chez les femmes enceintes et les patients immunodéprimés, elle repose sur l'administration d'immunoglobulines polyvalentes et permet de réduire de plus de 80 % le risque de rougeole chez les sujets exposés [92] . en attendant le développement et la mise sur le marché de vaccins préventifs efficaces contre les ias, des anticorps monoclonaux pour prévenir ou traiter des ias dans des populations cibles ont été développés ou sont en cours de développement. des anticorps monoclonaux dirigés contre c. difficile, s. aureus et p. aeruginosa sont actuellement à l'essai en phase 2 ou phase 3 chez des patients à haut risque [93] . récemment, le bezlotoxumab, un anticorps monoclonal dirigé contre les toxines a et b de c. difficile, a permis de réduire le risque de récidive d'infection de 38 % dans une étude de phase iii, incluant 2559 patients [94] . pour les bactéries à gram négatif, une stratégie intéressante pour prévenir ou traiter ces infections pourrait être celle de l'immunisation passive utilisant les anticorps anti-pnag ( poly-n-acetylglucosamine) [95] [96] [97] . en phase préclinique, l'immunisation active ou passive contre pnag semble aussi réduire les infections sur prothèses articulaires à s. aureus dans un modèle rat [98] . une des grandes raisons pour plaider pour la vaccination des soignants est que les soignants sont en contact avec des patients à risque d'infections, parfois immunodéprimés, très exposés à certains agents pathogènes et parfois non éligibles à la vaccination (enfants de moins de 6 mois et patients immunodéprimés avec une contre-indication aux vaccins vivants atténués). le concept d'immunité de groupe est particulièrement adapté au milieu de soins. la présence dans les milieux de soins de personnes immunisées entraînent une réduction du risque d'infection chez les sujets exposés non immuns [99] . à l'inverse, les soignants, s'ils ne sont pas immunisés, peuvent être infectés et être à l'origine de la transmission d'infections telles que la grippe, la coqueluche, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'hépatite b [17] . par ailleurs, les épidémies nosocomiales de maladies à prévention vaccinale ont un coût souvent important [100, 101] . la mise en place de programme de vaccination chez les soignants doit cependant faire face à plusieurs difficultés. la première est qu'il n'existe pas de recommandations internationales pour la vaccination des soignants. il y a de grandes disparités avec certaines vaccinations obligatoires pour les soignants dans certains pays et seulement recommandées ou non recommandées dans d'autres [102] . de plus, à l'instar de la population générale [103] , l'hésitation vaccinale affecte aussi les soignants [104, 105] . la crainte des effets secondaires, une expérience négative avec un vaccin, considérer que les vaccins sont une invention de l'industrie pharmaceutique, la nécessité de consulter un médecin et l'absence de perception d'un risque pour soi sont régulièrement retrouvés chez les soignants comme des barrières à la vaccination [106, 107] . plusieurs vaccins sont déjà disponibles pour les soignants afin de protéger les patients et d'autres sont l'objet d'un besoin urgent et/ou d'investigations. vaccin contre la rougeole plusieurs épidémies nosocomiales majeures de rougeole ont été rapportées [33] . ces épisodes ont été caractérisés par une morbidité plus forte que les épidémies communautaires et par une rapide dissémination [33] . les soignants sont d'ailleurs plus vulnérables que la population générale [108] . les soignants infectés peuvent être à l'origine des épidémies nosocomiales et le taux d'attaque de a rougeole chez les soignants est supérieur à celui observé chez les patients, probablement en lien avec un défaut d'immunité chez les soignants les plus jeunes [33] . en europe, la vaccination contre la rougeole est recommandée pour les soignants dans 14 pays dont la france, elle est obligatoire en finlande, et pas spécifiquement recommandée dans 15 autres pays [102] . ce vaccin est pourtant hautement efficace, en particulier chez les patients ayant reçu deux doses du vaccins rougeole/oreillons/rubéole (ror) [17] . au cours des récentes épidémies, les sujets qui n'avaient reçu qu'une dose de vaccin étaient plus vulnérables que ceux qui avaient reçu deux doses. cette couverture vaccinale sousoptimale a en partie été responsable des récentes épidémies dans les pays à haut niveau de revenus [109] [110] [111] . la couverture vaccinale des soignants contre la rougeole varie nettement en europe de 33 à 62,3 % [108, 112, 113] . compte-tenu de l'immunité conférée par l'infection, le pourcentage des soignants susceptibles varie dans le monde entre 1 et 18 % [114] . il a été démontré dans les études portant sur l'attitude des soignants vis à vis de ce vaccin, que se considérer à risque était associé avec la volonté de se faire vacciner, mais seulement une minorité de soignants se considéraient à risque [107] . la vaccination des soignants pour limiter les épidémies nosocomiales de rougeole se justifie aussi par le coût engendré en cas d'épidémie (sérologies, vaccination des soignants non immuns, exclusion et absentéisme) [115] . vaccin contre la coqueluche plusieurs épidémies nosocomiales de coqueluche ont été rapportées [116] . pendant ces épisodes, le taux d'attaque était similaire chez les soignants et chez les patients [101] . dans une étude de séroprévalence de la coqueluche, des infections récentes par bordetella pertussis étaient observées chez 15 % des soignants [117] . il n'existe pas de recommandations internationales pour la vaccination contre la coqueluche chez les soignants. en europe, sur 30 pays, 9 recommandent une vaccination ou un rappel, ce qui est le cas en france [102] . une décroissance rapide de l'immunité est observée après la vaccination par le vaccin acellulaire [118] , les vaccins cellulaires permettant une immunité à plus long terme [119] . la couverture vaccinale contre la coqueluche est faible à 58,2 % dans une cohorte autrichienne [106] et a été estimée à 72,7 % dans une cohorte d'étudiants en médecine français, probablement parce qu'il étaient plus jeunes [120] . vaccin contre la grippe saisonnière les épidémies nosocomiales de grippe sont fréquentes et le taux d'attaque varie de 12 à 60 % [21] . les soignants sont exposés à la grippe à la fois à l'intérieur et à l'extérieur de leurs établissements [121] . l'efficacité du vaccin contre la grippe est variable et probablement plus faible chez les personnes âgées [122] . la vaccination des soignants apparaît donc comme une stratégie intéressante pour protéger les plus vulnérables. il a ainsi été récemment montré qu'une augmentation du taux de couverture vaccinale des soignants étaient directement associée à une réduction du nombre de cas de grippe nosocomiale dans les établissements d'hébergement pour personnes âgées dépendantes (ehpad) [123] . dans cette étude, la couverture vaccinale des soignants avait atteint 94 % [123] . en conséquence, la vaccination annuelle contre la grippe des soignants devrait être recommandée. celle-ci est effectivement recommandée dans 29 pays sur 30 en europe dont la france, mais reste non obligatoire [102] contrairement à plusieurs états des états-unis. il peut paraître crucial d'augmenter la couverture vaccinale chez les soignants. cependant, les données d'études contrôlées et randomisées, évaluant l'efficacité de la vaccination des soignants pour réduire le risque de grippe chez les patients, manquent de clarté [124] et sont limitées pour rendre cette vaccination obligatoire chez les soignants. l'efficacité du vaccin contre la grippe est remise en question. depuis 1990, plusieurs articles posent la question de l'efficacité de la vaccination répétée contre la grippe. une baisse d'efficacité chez des sujets préalablement vaccinés a été à plusieurs reprises observée [125] [126] [127] . ce point devrait tout particulièrement être évalué chez les soignants, qui peuvent avoir un long passé de vaccination. une autre difficulté doit être abordée pour augmenter la couverture vaccinale, c'est celle de l'acceptation par les soignants. de nombreuses études s'y sont intéressées [21, 116, 128, 129] . en résumé, la couverture vaccinale contre la grippe chez les soignants reste faible. une étude récente en france, dans 77 établissements de soins, identifiait une couverture vaccinale de 22,3 % [129] . les principales barrières à la vaccination étaient le manque de connaissance sur la grippe et les vaccins, le sentiment que la grippe est une affection bénigne et les expériences négatives avec un vaccin antérieur [21] . plusieurs initiatives ont été évaluées pour améliorer cette couverture vaccinale dont la mise à disposition gratuite du vaccin et un accès simple au vaccin sur le lieu de travail [130] . récemment, l'obligation de porter un masque pour les soignants non vaccinés a été associée à une nette augmentation de la couverture vaccinale, les soignants rapportaient préférer la vaccination à l'inconfort du masque [131, 132] . vaccin contre le varicella zoster virus (vzv) le contrôle de l'infection à vzv est essentiel dans les établissements de soins, du fait de la morbidité importante associée à cette infection chez les adultes en particulier immunodéprimés [133] . les soignants non immunisés contre vzv ont un risque accru de développer la varicelle et ainsi sont à risque accru de transmettre vzv à leurs patients. néanmoins, il existe peu d'épidémies décrites à partir d'un cas chez un soignant alors que de nombreuses épidémies chez des soignants à partir d'un patient index sont décrites [134, 135] . la séroprévalence des igg anti-vzv chez les soignants est d'environ 90 % [136] [137] [138] , le manque de valeur prédictive positive et négative d'un antécédent de varicelle pose la question d'un dépistage systématique des igg anti-vzv chez les soignants [139] . la vaccination des soignants non immunisés a rapidement été proposée [140] , cependant, il n'est pas évident que cette stratégie soit coût-efficace [134, 141] . l'immunisation passive et la prophylaxie antivirale post-exposition permettent de réduire le risque de varicelle chez les patients les plus fragiles en cas de contact avec un soignant ou un autre patient [142] . en europe, près de 17 pays sur 30 recommande la vaccination des soignants non immunisés [102] , de plus, la vaccination est recommandée chez les femmes non immunisées en âge de procréer et peut être proposée aux adolescents entre 12 [116] . dans les pays comme la france où la vaccination contre le vhb est obligatoire pour les soignants, la couverture vaccinale est élevée (91,7 % en france en 2009) [102] . malgré les doutes infondés sur la sécurité d'emploi de ce vaccin [144] , la couverture vaccinale des soignants est bonne même y compris dans les pays où ce vaccin n'est pas obligatoire [116] . le désir de se protéger soi-même et de protéger sa famille et ses amis sont les meilleurs motivations pour la vaccination contre le vhb chez les soignants [130] . les vaccins en développement : utiles chez les soignants afin de réduire les ias les vaccins contre s. aureus et c. difficile, du fait de l'existence d'un portage asymptomatique de ces bactéries, y compris chez les soignants, pourraient être intéressants à l'usage des soignants, et ainsi réduire le risque de transmission entre soignants et patients. néanmoins, pour cela, il faudra que les vaccins aient un impact sur le portage de ces bactéries, ce qui n'est pas le cas des vaccins en cours de développement. des pathogènes émergents tels que le mers-cov sont associés à des épidémies nosocomiales [145] . les soignants sont alors à la fois très vulnérables et potentiellement à l'origine de contamination de patients. un portage asymptomatique ou paucisymptomatique a été décrit et peut concerner les soignants pendant une longue période [146] . ce pathogène émergent est associée à une mortalité importante, raison pour laquelle, un vaccin s'avère nécessaire, les soignants pourraient faire partie de la population cible à vacciner. dans cette revue narrative, nous avons fait la synthèse de l'intérêt des vaccins comme stratégie de prévention des ias. les vaccins ont clairement été énoncés comme stratégie alternative pour lutter contre l'antibiorésistance [147] , résistance qui est très fréquemment rencontrée dans les ias. l'utilisation des vaccins pour réduire les ias doit se voir sur 2 versants : la vaccination des populations à risque et la vaccination des soignants. chez les patients à risque d'ias si les vaccins ne peuvent pas être la seule intervention pour régler le problème de l'antibiorésistance et des ias, ils peuvent y contribuer. nous avons ainsi vu que la vaccination active des patients avec des vaccins déjà présents sur le marché, tels que celui de la grippe ou du rotavirus, réduit significativement non seulement l'incidence de l'infection prévenue par le vaccin mais aussi ses complications. il est donc primordial de mieux recueillir les données vaccinales des patients à l'entrée à l'hôpital ou dans d'autres milieux de soins tels que les unités de long séjour [148, 149] . à ce jour, il n'y a pas encore de vaccins commercialisés permettant de prévenir les infections liées aux principaux agents responsables d'ias. développer un vaccin efficace contre s. aureus ou des vaccins contre les bactéries à gram négatif semble complexe pour des raisons différentes. il est difficile de dire dans combien de temps ces vaccins seront disponibles. des stratégies utilisant la « reverse vaccinologie » ou vaccinologie inversée pourraient aider dans le développement de vaccins contre ces agents infectieux [150] . pour ce qui est de c. difficile, l'obtention d'un vaccin préventif efficace semble plus proche. cependant, un des défis majeurs à l'utilisation des vaccins comme prévention des ias reste l'obtention d'une réponse immune protectrice post-vaccinale dans des populations qui souvent répondent mal aux vaccins comme vu précédemment telles que les personnes âgées et les immunodéprimés. des schémas d'administration adaptés et l'utilisation d'adjuvants peuvent toutefois améliorer la réponse y compris dans ces populations comme nous l'avons vu. enfin, le moment où la vaccination doit être réalisée est un élément crucial à déterminer. en cas de vaccination (immunisation active), il sera nécessaire d'anticiper le risque d'ias (comme par exemple c'est le cas en chirurgie programmée) ou bien de vacciner dès que l'individu sera dans une situation de risque prolongée (institutionnalisation, dialyse, etc.). l'immunisation passive a, elle, l'avantage de ne pas avoir besoin de cette anticipation mais l'inconvénient de protéger de façon transitoire l'individu. en parallèle, l'intérêt de la vaccination des soignants notamment contre la rougeole, la grippe, l'hépatite b et la coqueluche, la varicelle pour prévenir la transmission associée aux soins de ces infections a été largement démontré et est liée au concept d'immunité de groupe ou stratégie de « cocooning ». cependant, l'hésitation vaccinale touche également les soignants et constitue donc une barrière à l'acceptabilité des vaccins dans cette catégorie. de plus, l'efficacité des vaccins chez les soignants devrait être tout particulièrement étudiée, la vaccination itérative contre la grippe semble associée à une réduction de son efficacité. d'autres vaccins actuellement encore en cours de développement et prévenant des infections telles que c. difficile, ou s. aureus qui peuvent occasionnellement être transmises par les soignants pourront éventuellement également faire partie des vaccins à recommander chez les soignants, notamment en cas de portage de la bactérie. enfin, dans certaines régions où des infections émergentes ont un fort taux de transmission nosocomiale tel que le mers-cov, les soignants pourront constituer une population cible lorsque le vaccin sera disponible afin de réduire la transmission nosocomiale. en conclusion, les vaccins servent déjà à prévenir les ias et le développement actuel d'autres vaccins ciblant les agents infectieux responsables des ias les plus fréquentes devrait encore majorer la place des vaccins dans la prévention des ias. les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. enquête de prévalence 2012 des infections associées aux soins point prevalence survey of healthcare-associated infections and antimicrobial use in european acute care hospitals multistate point-prevalence survey of health care-associated infections economic burden of healthcare-associated infection in us acute care hospitals: societal perspective evaluating the clinical and economic burden of healthcare-associated infections during hospitalization for surgery in france the burden of healthcare-associated infections in southeast asia: a systematic literature review and meta-analysis effect of daily chlorhexidine bathing on hospitalacquired infection antibiotic resistant threats in the united states notes from the field: pan-resistant new delhi metallo-beta-lactamaseproducing klebsiella pneumoniae morbidité et mortalité des infections à bactéries multirésistantes aux antibiotiques en france en 2012. étude burden bmr, rapport -juin vaccines for healthcareassociated infections: promise and challenge effect of introduction of the pneumococcal conjugate vaccine on drug-resistant streptococcus pneumoniae immunological approaches against nosocomial infections. proceedings of an international workshop identifying hemodialysis patients with the highest risk of staphylococcus aureus endogenous infection through a simple nasal sampling algorithm significance of prior digestive colonization with extended-spectrum b-lactamase-producing enterobacteriaceae in patients with ventilator-associated pneumonia asymptomatic and yet c. difficiletoxin positive? prevalence and risk factors of carriers of toxigenic clostridium difficile among geriatric in-patients healthcare providers as sources of vaccinepreventable diseases bacterial contamination of inanimate surfaces and equipment in the intensive care unit human innate immunosenescence: causes and consequences for immunity in old age are immunosuppressive medications associated with decreased responses to routine immunizations? a systematic review nosocomial influenza: encouraging insights and future challenges safety and immunogenicity of double-dose versus standard-dose hepatitis b revaccination in non-responding adults with hiv-1 (anrs hb04 b-boost): a multicentre, open-label, randomised controlled trial transmission and effect of multiple clusters of seasonal influenza in a swiss geriatric hospital effectiveness of influenza vaccination in institutionalized older adults: a systematic review vaccination of special populations: protecting the vulnerable efficacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older adults as03-adjuvanted versus non-adjuvanted inactivated trivalent influenza vaccine against seasonal influenza in elderly people: a phase 3 randomised trial high titre neutralising antibodies to influenza after oral tablet immunisation: a phase 1, randomised, placebo-controlled trial burden of community-acquired and nosocomial rotavirus gastroenteritis in the pediatric population of western europe: a scoping review the impact of rotavirus mass vaccination on hospitalization rates, nosocomial rotavirus gastroenteritis and secondary blood stream infections infections à rotavirus : suspension des recommandations de vaccination des nourrissons. paris: haut conseil de la santé publique nosocomial transmission of measles: an updated review detection and clinical relevance of staphylococcus aureus nasal carriage: an update staphylococcus aureus infections: epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations, and management staphylococcus aureus vaccine for orthopedic patients: an economic model and analysis the potential economic value of a staphylococcus aureus vaccine among hemodialysis patients antistaphylococcal humoral immune response in persistent nasal carriers and noncarriers of staphylococcus aureus vaccination as infection control: a pilot study to determine the impact of staphylococcus aureus vaccination on nasal carriage staphylococcal vaccine development: review of past failures and plea for a future evaluation of vaccine efficacy not only on staphylococcal infections but also on mucosal carriage immune control of staphylococcus aureus -regulation and counter-regulation of the adaptive immune response where does a staphylococcus aureus vaccine stand? use of a staphylococcus aureus conjugate vaccine in patients receiving hemodialysis efficacy profile of a bivalent staphylococcus aureus glycoconjugated vaccine in adults on hemodialysis: phase iii randomized study effect of an investigational vaccine for preventing staphylococcus aureus infections after cardiothoracic surgery: a randomized trial mortality among recipients of the merck v710 staphylococcus aureus vaccine after postoperative s. aureus infections: an analysis of possible contributing host factors a randomized phase i study of the safety and immunogenicity of three ascending dose levels of a 3-antigen staphylococcus aureus vaccine (sa3ag) in healthy adults recent developments for staphylococcus aureus vaccines: clinical and basic science challenges safety, tolerability, and immunogenicity of a single dose 4-antigen or 3-antigen staphylococcus aureus vaccine in healthy older adults: results of a randomised trial ndv-3, a recombinant alum-adjuvanted vaccine for candida and staphylococcus aureus, is safe and immunogenic in healthy adults applying convergent immunity to innovative vaccines targeting staphylococcus aureus nosocomial outbreak of staphyloccocal scalded skin syndrome in neonates in england prevalence and population structure of staphylococcus aureus nasal carriage in healthcare workers in a general population. the tromsø staph and skin study methicillin-resistant staphylococcus aureus carriage, infection and transmission in dialysis patients, healthcare workers and their family members interindividual contacts and carriage of methicillin-resistant staphylococcus aureus: a nested casecontrol study transmission of staphylococcus aureus between healthcare workers, the environment, and patients in an intensive care unit: a longitudinal cohort study based on whole-genome sequencing implication of a healthcare worker with chronic skin disease in the transmission of an epidemic strain of methicillin-resistant staphylococcus aureus in a pediatric intensive care unit a neonatal specialist with recurrent methicillinresistant staphylococcus aureus (mrsa) carriage implicated in the transmission of mrsa to newborns clostridium difficile contamination of health care workers' hands and its potential contribution to the spread of infection: review of the literature european consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice burden of clostridium difficile on the healthcare system the projected effectiveness of clostridium difficile vaccination as part of an integrated infection control strategy clostridium difficile infection vaccines against clostridium difficile the prospect for vaccines to prevent clostridium difficile infection defining the optimal formulation and schedule of a candidate toxoid vaccine against clostridium difficile infection: a randomized phase 2 clinical trial study of a candidate clostridium difficile toxoid vaccine (c. diffense) in subjects at risk for c. difficile infection -clinicaltrials production and characterization of chemically inactivated genetically engineered clostridium difficile toxoids a phase 1, placebo-controlled, randomized study of the safety, tolerability, and immunogenicity of a clostridium difficile vaccine administered with or without aluminum hydroxide in healthy adults pfizer clostridium difficile vaccine -clinicaltrials valneva clostridium difficile vaccine -clinical-trials asymptomatic clostridium difficile colonization as a reservoir for clostridium difficile infection asymptomatic carriage of clostridium difficile among hcws: do we disregard the doctor? vaccines for pseudomonas aeruginosa: a long and winding road vaccine development and passive immunization for pseudomonas aeruginosa in critically ill patients: a clinical update escherichia coli vaccine -clinicaltrials development of immunization trials against klebsiella pneumoniae international nosocomial infection control consortium report, data summary of 50 countries for 2010-2015: device-associated module vaccination with klebsiella pneumoniae-derived extracellular vesicles protects against bacteria-induced lethality via both humoral and cellular immunity first steps towards a vaccine against acinetobacter baumannii identification of novel vaccine candidates against acinetobacter baumannii using reverse vaccinology employing escherichia coli-derived outer membrane vesicles as an antigen delivery platform elicits protective immunity against acinetobacter baumannii infection immunization with escherichia coli outer membrane vesicles protects bacteria-induced lethality via th1 and th17 cell responses nosocomial candidiasis: antifungal stewardship and the importance of rapid diagnosis search of: candida vaccine -clinicaltrials health care-acquired viral respiratory diseases risk of nosocomial respiratory syncytial virus infection and effectiveness of control measures to prevent transmission events: a systematic review search of: respiratory syncytial virus vaccine -clinicaltrials prevention and control of varicella-zoster infections in healthcare facilities post-exposure passive immunisation for preventing measles antibacterial antibodies gain traction bezlotoxumab for prevention of recurrent clostridium difficile infection magic bullets for the 21st century: the reemergence of immunotherapy for multi-and pan-resistant microbes antibody to a conserved antigenic target is protective against diverse prokaryotic and eukaryotic pathogens extended-spectrum antibodies protective against carbapenemase-producing enterobacteriaceae active and passive immunization against staphylococcus aureus periprosthetic osteomyelitis in rats herd immunity'': a rough guide health care-associated measles outbreak in the united states after an importation: challenges and economic impact nosocomial pertussis in neonatal units vaccination policies for healthcare workers in europe the state of vaccine confidence 2016: global insights through a 67-country survey vaccine hesitancy among general practitioners: evaluation and comparison of their immunisation practice for themselves, their patients and their children prevalence and correlates of vaccine hesitancy among general practitioners: a cross-sectional telephone survey in france knowledge, risk perception and attitudes toward vaccination among austrian health care workers: a crosssectional study attitude toward immunization and risk perception of measles, rubella, mumps, varicella, and pertussis in health care workers working in 6 hospitals of measles among healthcare workers: a potential for nosocomial outbreaks measles elimination efforts and 2008-2011 outbreak measles in europe: an epidemiological assessment measles outbreak among previously immunized healthcare workers, the netherlands review of outbreaks and barriers to mmr vaccination coverage among hard-to-reach populations in europe venice ii consortium couverture vaccinale du personnel hospitalier du service d'urgences et de réanimation pédiatriques de l'hôpital édouard-herriot de lyon en 2007, concernant la grippe, la coqueluche, la varicelle et la rougeole a global perspective of vaccination of healthcare personnel against measles: systematic review measles in healthcare facilities in the united states during the post-elimination era vaccination of healthcare workers: a review seroprevalence study of b. pertussis infection in health care workers in catalonia possible options for new pertussis vaccines reduced risk of pertussis among persons ever vaccinated with whole cell pertussis vaccine compared to recipients of acellular pertussis vaccines in a large us cohort vaccinal status of healthcare students in lille practical prevention of nosocomial influenza transmission, ''a hierarchical control'' issue efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis association of increased influenza vaccination in health care workers with a reduction in nosocomial influenza infections in cancer patients influenza vaccination of healthcare workers: critical analysis of the evidence for patient benefit underpinning policies of enforcement variable efficacy of repeated annual influenza vaccination impact of repeated vaccination on vaccine effectiveness against influenza a(h3n2) and b during 8 seasons negative impact of prior influenza vaccination on current influenza vaccination among people infected and not infected in prior season: a test-negative case-control study in japan accounting for personal and professional choices for pandemic influenza vaccination amongst english healthcare workers barriers of influenza vaccination in health care personnel in france factors associated with healthcare worker acceptance of vaccination: a systematic review and meta-analysis impact of the flu mask regulation on health care personnel influenza vaccine acceptance rates health care workers' influenza vaccination: motivations and mandatory mask policy varicella-zoster virus outbreak of varicella-zoster virus infection among thai healthcare workers varicella zoster virus infection among healthcare workers in taiwan: seroprevalence and predictive value of history of varicella infection varicella seroprevalence among health care workers in korea: validity of self-reported history and cost-effectiveness of prevaccination screening varicella-zoster virus immunity among health care workers in catalonia screening healthcare workers for varicella-zoster virus: can we trust the history? immunisation of nurses with a live varicella vaccine cost-effectiveness of varicella vaccination of healthcare workers guide pour l'immunisation en post-exposition : vaccination et immunoglobulines transmission of hepatitis b virus to multiple patients from a surgeon without evidence of inadequate infection control immunizations and risk of multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis mers-cov outbreak in jeddah -a link to health care facilities a case of long-term excretion and subclinical infection with middle east respiratory syndrome coronavirus in a healthcare worker failure to vaccinate medicare inpatients: a missed opportunity missed opportunities to vaccinate children admitted to a paediatric tertiary hospital vaccines for the 21st century society key: cord-307568-9nxszm3u authors: zagury, daniel; bouchard, jean-pierre title: le psychiatre expert judiciaire et les auteurs d’homicides date: 2020-10-17 journal: ann med psychol (paris) doi: 10.1016/j.amp.2020.09.008 sha: doc_id: 307568 cord_uid: 9nxszm3u the forensic psychiatric expertise of homicide perpetrators is a standard practice in criminal justice matters. its validity relies heavily on the knowledge, professional experience and methodology of forensic psychiatrist experts. in the present interview, daniel zagury, an important figure of forensic psychiatric expertise in france, shares his clinical practice. in addition, he describes his experience with homicide perpetrators, particularly with serial killers and islamic terrorist attackers on french soil. finally, he addresses the recurring and crucial controversy of criminal responsibility, or the lack of it, in perpetrators. l'expertise psychiatrique des auteurs de crimes est systé matique en matiè re de justice pé nale. sa validité repose en trè s grande partie sur les connaissances, l'expé rience professionnelle et la mé thodologie des experts psychiatres. comme dans bien d'autres domaines, le retour d'expé rience clinique constitue une pré cieuse source de connaissances. ces connaissances sont né cessaires à la compré hension de la dangerosité , à celles des auteurs de crimes ainsi qu'à leur é valuation [1, [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] 24, 25, 28, [31] [32] [33] 36, . dans cet entretien, un grand nom de l'expertise psychiatrique en france, daniel zagury, fait partager sa pratique et sa conception de cet acte ultraclinique. il y é voque é galement sa connaissance des auteurs d'homicides et plus particuliè rement celle des tueurs en sé rie et des auteurs d'attentats terroristes islamiques sur le sol français, avant d'aborder le problè me ancien et ré current des querelles entre experts psychiatres sur la question cruciale de la responsabilité ou de l'irresponsabilité pé nale des auteurs d'infractions. daniel zagury, 69 ans, psychiatre des hôpitaux, est retraité depuis le 30 juin 2019. il a effectué son internat en psychiatrie de 1977 à 1981 dans les centres hospitaliers de perray-vaucluse et de ville-evrard. de ses deux derniè res anné es d'internat, dans le service du docteur jacques chazaud à son dé part en retraite, il a travaillé à l'é tablissement public de santé ville-evrard (secteur 93g11). en 1998, il a pris la chefferie de service, succé dant à son l'expertise psychiatrique des auteurs de crimes est systé matique en matiè re de justice pé nale. sa validité repose en trè s grande partie sur les connaissances, l'expé rience professionnelle et la mé thodologie des experts psychiatres. dans cet entretien, un grand nom de l'expertise psychiatrique en france, daniel zagury, fait partager sa pratique et sa conception de cet acte ultraclinique. il y é voque é galement sa connaissance des auteurs d'homicides et plus particuliè rement celle des tueurs en sé rie et des auteurs d'attentats terroristes islamiques sur le sol français avant d'aborder le problè me ancien et ré current des querelles entre experts psychiatres sur la question cruciale de la responsabilité ou de l'irresponsabilité pé nale des auteurs d'infractions. c 2020 publié par elsevier masson sas. the forensic psychiatric expertise of homicide perpetrators is a standard practice in criminal justice matters. its validity relies heavily on the knowledge, professional experience and methodology of forensic psychiatrist experts. in the present interview, daniel zagury, an important figure of forensic psychiatric expertise in france, shares his clinical practice. in addition, he describes his experience with homicide perpetrators, particularly with serial killers and islamic terrorist attackers on french soil. finally, he addresses the recurring and crucial controversy of criminal responsibility, or the lack of it, in perpetrators. c 2020 published by elsevier masson sas. maître jacques chazaud, qui lui avait transmis la passion de la clinique et de la psychopathologie psychanalytique. à la fin de son internat, il a fait des vacations à la maison d'arrêt de bois-d'arcy dans les yvelines, expé rience qui a constitué le point de dé part de sa vocation mé dico-lé gale. il est inscrit sur la liste des psychiatres experts de la cour d'appel de paris depuis 1987. il a eu la chance de se voir confier des expertises importantes, lui donnant la possibilité de faire des travaux dans des domaines diversifié s (150 publications). trè s marqué par l'enseignement de paul claude racamier et par les é changes avec ce grand psychanalyste, qui ne considé rait pas la psychiatrie comme une maladie honteuse, il a puisé dans ses concepts pour explorer le champ mé dico-lé gal : l'auto-engendrement (parricide), le « systè me paranoïaque » (crime paranoïaque), le deuil originaire (crime passionnel), la perversion narcissique (crimes en sé rie), les dé gradé s de dé ni (né onaticides). il a toujours dé fendu une conception ouverte et é clectique de la psychiatrie, dé testant le sectarisme. daniel zagury pré pare un livre sur l'é volution de la psychiatrie publique qu'il considè re massacré e par une conjonction de mé faits politiques, gestionnaires, é conomiques, idé ologiques. . . et par l'incapacité des psychiatres eux-mêmes à dé fendre les fondements humanistes irré ductibles de leur magnifique discipline. il pense que la refondation de la psychiatrie passe par le combat contre la maladie bureaucratique et notamment par l'abrogation de la loi hpst (hôpital, patients, santé , territoires) du 21 juillet 2009, de la loi du 5 juillet 2011 ré gissant les hospitalisations et surtout par le ré tablissement d'une codirection restituant au chef de service le pouvoir fonctionnel dont on l'a dé pouillé . il estime que le dé sastre bureaucratique français face à la crise de la covid-19 a amplement dé montré la né cessité de mettre fin à une pé riode managé riale antihumaniste et mortifè re. 2.1. jean-pierre bouchard : vous êtes psychiatre expert dans le champ pe´nal inscrit sur la liste de la cour d'appel de paris depuis 1987. comment pouvez-vous caracte´riser votre e´volution ? quel e´tat des lieux faites-vous de l'expertise psychiatrique pe´nale en france ? daniel zagury : votre allusion à l'ancienneté de mon engagement dans l'expertise psychiatrique pé nale me donne l'occasion de faire le point sur mon parcours et je vous en remercie. je ne suis pas de ceux qui idé alisent le passé . nos aîné s pratiquaient l'expertise, pour le meilleur et pour le pire. certains produisaient de vé ritables petits bijoux cliniques et d'autres faisaient de l'abattage industriel 1 . nous é tions jeunes, l'âge où l'on veut « secouer le cocotier » et renouveler une pratique pré sumé e dé passé e. l'air du temps n'é tait pas à l'expertise, regardé e comme particuliè rement dé suè te, dans un aprè s-1968 dominé par le courant antipsychiatrique et la figure prestigieuse de michel foucault [59] . comme beaucoup de ma gé né ration, j'ai é té particuliè rement critique à l'é gard de la psychiatrie lé gale, comme je l'ai clairement manifesté dans un chapitre de ma thè se soutenue en 1979 [39] . mais il y avait é galement toute la force de la dé fense de la psychiatrie par l'immense henri ey. nous avons collectivement cheminé entre passion de la clinique, critique antipsychiatrique et psychanalyse. mon propre parcours va donc du rejet absolu, de l'exercice un peu honteux, à la dé fense et illustration d'une expertise renouvelé e. un passage par la case prison a conforté mon inté rêt naissant. trè s vite, j'ai é té passionné par l'exercice de la psychiatrie lé gale. je tiens à relever que notre gé né ration a contribué à amé liorer l'image mé diatique de l'expert, qui jusque-là é tait quasi systé matiquement moqué dans les chroniques judiciaires. pour ce qui me concerne, j'ai essayé de me garder d'être un « serial expert » dont j'avais observé quelques spé cimens chez nos aîné s. j'ai formulé ce né ologisme improvisé en 1994, lors d'un colloque pré sidé par robert badinter [43] . cela m'a valu quelques inimitié s qui ne se sont jamais dé claré es ouvertement. cela aurait constitué un aveu. mais la formule a fait mouche, car elle ré pond, hé las, à une ré alité bien française. la pratique industrielle de l'expertise est même encouragé e par un dispositif qui privilé gie la quantité sur la qualité et la forme sur le fond. appliquer à la lettre des textes bureaucratiques absurdes, c'est pervertir dé libé ré ment l'expertise. j'ai des exemples personnels sidé rants qui dé fient le bon sens, l'é quité , l'intelligence, la morale et la loyauté du contrat entre l'institution judiciaire et l'expert [68] . être un artisan de l'expertise pé nale en refusant de faire de l'abattage, c'est, dans certains cas, être condamné à travailler à ses frais. l'é preuve collective de la covid-19 a dramatiquement rappelé le poids de la bureaucratie sur le systè me de santé . dans un autre registre, le dispositif de l'expertise pé nale en est une triste illustration. si je pointe d'emblé e cette grave anomalie française, qui serait cocasse si elle n'avait tant de consé quences, ce n'est pas seulement pour dé noncer la faiblesse de la ré muné ration. s'ils veulent gagner de l'argent, tous les praticiens savent que c'est ailleurs qu'ils doivent se tourner. mais de là à honorer d'autant moins l'expert qu'il travaille plus, il y a un pas que seuls ubu roi ou le sapeur camembert pourraient franchir allè grement [68] . l'inté rêt de beaucoup travailler et de ré cuser « l'expertisette » qui n'apprend rien, c'est que l'on vous confie des affaires importantes, en vous permettant de ré flé chir à de nouvelles formes d'expression clinique. c'est ce que j'ai tenté de faire. on me reproche parfois une absence de modestie, en confondant ma personne et la trè s haute idé e de la discipline psychiatrique que je dé fends. ceux qui me connaissent rectifieront. je le confesse : j'ai une grande estime pour nombre de mes collè gues, ceux qui passent de longues heures à chercher la bonne formulation susceptible de restituer le plus justement un processus psychique singulier. j'ai beaucoup de plaisir à les lire. ceux-là sont mes semblables, mes confrè res. les autres ne le sont pas, même si je respecte les formes, notamment aux assises. promouvoir l'expertise, c'est d'abord dé fendre une exigence et un respect pour notre spé cialité . c'est pourquoi je suis consterné par le dispositif français et par la mé diocrité de nos associations dans la dé fense de l'expertise. il ne faut pas confondre revendications caté gorielles et respect de la tradition historique que nous incarnons. on ne peut pas prendre de la hauteur, si l'on dé tourne avec tartufferie son regard des aspects maté riels. les jeunes psychiatres ne s'engagent pas dans l'expertise, pour toute une sé rie de raisons : mé diocrité des conditions d'exercice ; incertitude statutaire et fiscale ; surcharge hospitaliè re qui limite considé rablement toute autre activité ; absence de prestige universitaire ; impossibilité de mettre en place le tutorat qui permettrait d'encadrer les plus jeunes. . . pourtant les internes sont trè s inté ressé s par la clinique expertale. je dirige chaque anné e un sé minaire d'une trentaine de participants à l'hô pital sainte-anne. ils dé couvrent les questions cliniques, psychopathologiques et socié tales soulevé es par chaque expertise. ils sont trè s attiré s, mais pratiquement personne ne s'oriente vers l'expertise pé nale. il y a trop d'obstacles et trop peu d'incitation. ces derniè res anné es, deux facteurs ont contribué à aggraver la situation de l'expertise pé nale. c'est d'abord l'é volution des textes lé gislatifs avec la multiplication des demandes d'expertise pré -et post-sentencielles [65] . c'est, ensuite, la confusion abusive de l'expertise et de l'examen en garde à vue, souvent si important pour l'orientation vers le soin [55] . cette double inflation de la demande dans un contexte de restriction budgé taire a eu des effets dé lé tè res, car les budgets globaux ne sont pas indé finiment extensibles. l'expertise devient trop souvent une piè ce formelle, au contenu mé diocre, qui appelle contre-expertise, voire sur-expertise, permettant de vé rifier cette rè gle de la bureaucratie : n'avoir pour seule boussole que la maîtrise budgé taire engendre la gabegie et la perte de sens. je suis d'autant plus sensible à cette dimension que j'ai, trè s vite dans ma pratique, é tabli un contrat tacite avec les magistrats qui me sollicitaient pour « une vraie expertise », dans des affaires importantes : je m'engageais à é tablir un travail trè s approfondi, à la condition qu'il soit tenu compte du temps passé . je tiens à pré ciser que mes pré tentions ont toujours é té trè s modestes, du niveau d'une expertise civile de difficulté moyenne. mais au moins m'a-t-on permis de ne pas travailler des dizaines d'heures à mes frais. cela m'a permis d'explorer des champs cliniques passionnants et de publier des é tudes sur le parricide [41, 48] , les crimes paranoïaques [40, 47] , les crimes que l'on dit passionnels [60, 71] , les crimes de sexe [42, 45, 53, 64] , les né onaticides [63, 69] , les crimes en sé rie [52, 58, 64] , les gé nocidaires [66, 69] , les terroristes [67, 69, 70] . . . et de ré flé chir sur la dé marche expertale [34, 46, 59] ou de me dé gager de l'immé diateté clinique, pour aborder des questions plus gé né rales comme la banalité du mal, sous l'angle de notre discipline [69] . je suis trè s heureux et trè s reconnaissant que l'on m'ait offert cette opportunité , malheureusement aujourd'hui peu accessible aux plus jeunes. quelque chose m'avait frappé quand je dé butais dans l'expertise, encadré par de plus anciens : la qualité clinique de leurs rapports é tait indé pendante de leurs orientations et de leurs pré fé rences doctrinales. au-delà des divergences, l'expertise permettait d'exprimer ce qui nous est commun à tous, au moins en idé al : la passion de la clinique. c'est pourquoi j'ai aimé travailler avec des collè gues de tous horizons. critiquer un rapport parce qu'il a é té ré digé par un clinicien d'orientation psychanalytique, comportementaliste ou neuroscientifique, me semble à la fois sectaire et absurde. l'expertise est bonne ou mauvaise, selon qu'elle ré pond valablement ou non aux questions posé es. mais la finesse clinique est-elle encore notre dé nominateur commun ? il me semble que l'on voit apparaître un nouveau type d'expertise, aux idé aux de rigueur scientifique, qui multiplie les ré fé rences de bas de page, qui limite son objectif au repé rage nosographique et classificatoire. c'est la version new-look et sophistiqué e d'une tendance trè s ancienne à restreindre l'expertise à l'é limination d'une pathologie alié nante, le reste é tant supposé é chapper à notre pertinence. ayant fait quelques examens en suisse, où la pression et la critique sur l'expert sont trè s fortes, j'ai cru pouvoir repé rer un tel risque de conception acadé mique de l'expertise. situer le sujet expertisé dans les classifications internationales, en dehors des cas trè s minoritaires de pathologie alié nante avé ré e, ne repré sente qu'une faible partie de la question. comment ce fils en est-il venu à tuer son grand-pè re avec la complicité de sa mè re ? comment cette femme a-t-elle cherché à empoisonner son mari, avec l'aide de son amant de passage ? il est surprenant d'observer des rapports trè s sé rieux et circonstancié s, de vé ritables pavé s, inattaquables sur le plan dé ontologique et scientifique, avec des pages et des pages sur la place des troubles dans les classifications internationales. . . mais qui esquivent les dimensions relationnelle et psychodynamique, estimé es probablement peu rigoureuses et trop hypothé tiques. c'est dommage, car le fait de savoir que cette femme pré sente une psychose bipolaire de type ii n'é claire pas complè tement son geste. toutes les femmes pré sentant une psychose bipolaire de type ii ne cherchent pas à tuer leur mari ! on retombe dans le piè ge de l'expertise restrictive. l'expertise doit être rigoureuse dans l'approche diagnostique, mais elle ne peut esquiver la dimension psychopathologique et psychodynamique. c'est d'ailleurs ce qui fait tout son inté rêt, quelles que soient les ré fé rences du clinicien. la discussion mé dico-lé gale met en relation un é tat mental avec une infraction. elle sort donc né cessairement du seul cadre « scientifique », pour aborder la « clinique de l'acte ». j'ai essayé de montrer, dans mon livre sur la banalité du mal en psychiatrie [69] , combien é tait importante, au-delà du repé rage structurel, la saisie des é tapes successives, des processus qui mè nent de proche en proche le sujet au bord du passage à l'acte. que cette conception extensive de l'expertise exige prudence et circonspection, c'est un fait. qu'il faille en permanence distinguer les registres en est un autre : sé miologie ; diagnostic ; caracté rologie ; psychopathologie ; approche psychodynamique ; discussion mé dico-lé gale [59] . . . mais amputer nos é clairages de cette dimension me paraît impensable. que l'on se ré fè re à la dé marche phé nomé nologique, psychanalytique ou neuroscientifique ou, pourquoi pas, aux trois, on ne peut é chapper à cette pé dagogie de la complexité inhé rente à la position même d'expert psychiatre, auquel on demande d'é clairer la cour sur ce passage à l'acte-là , commis par cet homme-là , dans ce contexte-là . sous couvert de ne pas sortir de notre champ, on finit par ne plus rien dire. l'essence même de l'expertise, c'est la mise en relation d'un é tat psychique particulier et d'un acte singulier commis par une personnalité à nulle autre superposable. c'est un dé fi passionnant, à chaque fois renouvelé . ces quelques considé rations gé né rales sur l'é tat des lieux de l'expertise pé nale ne doivent pas nous faire oublier qu'il y a beaucoup de bons experts consciencieux, sé rieux et compé tents, d'orientations diversifié es, mais de clinique rigoureuse. l'alliance historique entre tribunal et hôpital a encore quelques restes. c'est notamment pour eux et pour les plus jeunes collè gues, qu'il convient de restaurer l'expertise pé nale française [68] . j'insiste sur ce point : amé liorer l'expertise n'implique pas né cessairement d'inflation budgé taire. la maladie bureaucratique, c'est la multiplication des piè ces formelles, inutiles et coû teuses, au contenu clinique indigent, à fonction exclusive d'alibi et d'ouverture de parapluie. comment revivifier l'expertise psychiatrique pé nale ? les propositions des associations de magistrats, d'avocats et d'experts, sont largement congruentes : moins d'expertises inutiles, commandé es seulement pour la forme, mieux d'expertise ; maintien du statut de collaborateur occasionnel du service public, é largi aux praticiens libé raux et aux retraité s ; revalorisation des honoraires ; possibilité de faire un devis quand la complexité l'exige, conformé ment au bon sens é lé mentaire et aux usages dans les autres pays de niveau comparable ; en retour, exigence accrue des magistrats quand les rapports sont insuffisants ; en garde à vue, distinction du certificat dé taillé et de l'expertise ulté rieure, quand elle s'avè re né cessaire [55] ; prise en compte des prestations aux assises, aujourd'hui ré compensé es d'un misé rable pourboire ; encadrement et tutorat pour les jeunes psychiatres inté ressé s par l'expertise pé nale. ils sont potentiellement nombreux. ne gâchons pas cette chance ; prise en compte de l'avis de la profession pour l'inscription et le maintien des experts sur la liste. . . mais l'heure n'est plus aux constats. il faut aujourd'hui que, par le biais de leurs associations professionnelles respectives, les magistrats qui ont pris la mesure du dé sastre, les avocats pé nalistes, les psychiatres et les psychologues [14] exigent à l'unisson cette refondation, pour é viter le fatalisme de la mé diocrité , dans un pays où l'histoire de la psychiatrie lé gale fut si prestigieuse. 2.2. jean-pierre bouchard : qui sont cliniquement les tueurs en se´rie en france ? daniel zagury : je ne reviendrai pas ici sur le traumatisme personnel qui m'a amené à m'inté resser à la question des tueurs en sé rie. je m'en suis dé jà expliqué [52] . à propos d'un criminel bien singulier, j'avais é té frappé par l'aspect bé tasson des querelles d'experts psychiatres. les uns disaient : « c'est un schizophrè ne » et les autres ré pliquaient, « c'est un psychopathe pervers ». s'est imposé e à moi la né cessité d'é laborer une approche plus fine que cette division maniché enne entre deux diagnostics ré ducteurs. j'ai commencé à poser les jalons d'un modè le clinique, certes plus complexe, mais plus proche de la vé rité de ces individus hors norme. par la suite, il m'a é té donné d'expertiser une quinzaine de tueurs en sé rie français. pour faire simple, je dirais qu'il y a toujours chez eux de la psychopathie, de la perversion et de la psychose. c'est la pesé e relative de chaque pô le qui diffè re. mon modè le gé né ral s'articule donc autour d'un tripô le à pondé ration variable centré sur un clivage du moi [52] . on peut dé cliner en fonction de ce modè le : un petit nombre de sujets dont les actes criminels sont essentiellement en rapport avec le processus psychotique, quand le clivage ne peut plus contenir la bé ance hé morragique dissociative ; ceux dont le mode de vie effré né e emprunte avant tout à la psychopathie, tels guy georges ou patrice alè gre ; ceux dont le verrouillage dé fensif s'abreuve de perversité (michel fourniret). en france, il y a cinq grandes caté gories de tueurs en sé rie masculins : les vagabonds itiné rants, de joseph vacher à la fin du xix e siè cle [34] , à francis heaulme, surnommé « le routard du crime » ; les tueurs en sé rie qui commettent des crimes sexuels, que je pré fè re nommer des crimes de sexe, car ce n'est pas la sexualité qui tue : guy georges, patrice alè gre, pierre chanal, michel fourniret, jacques plumain. . . ; les tueurs en sé rie pseudo-utilitaires, dont les victimes sont vulné rables du fait de la situation gé né rale du pays (landru, petiot) ou de la faiblesse physique due à l'âge (thierry paulin, claude lastenet). chez eux, l'é tape utilitaire peut être dé passé e, quelque chose d'autre apparaissant avec l'é prouvé subjuguant du premier crime ; les soignants, qui sous couvert d'euthanasie, laissent libre cours à leur toute-puissante destructivité . enfin, quelques malades mentaux dont les actes criminels ré pondent essentiellement au processus psychotique. ils sont gé né ralement assez vite appré hendé s et sont les seuls qui peuvent se rendre spontané ment à la police. il est fondamental de noter la grande diversité des tueurs en sé rie : il y a ceux qui sont intellectuellement trè s modestes (francis heaulme) et ceux dont l'intelligence est normale (patrice alè gre) ou supé rieure (michel fourniret) ; ceux dont les mobiles sont mysté rieux, à leur propre compré hension (guy georges, patrice alè gre) ; ceux qui agissent au nom du mal ou d'une valeur comme la pureté (michel fourniret) ; ceux qui s'attaquent à des jeunes femmes (guy georges, patrice alè gre) ; à des fillettes ou pré adolescentes (michel fourniret) ; à des jeunes hommes (pierre chanal) ; à des femmes âgé es (thierry paulin, claude lastenet) ; ceux qui n'é laborent aucun scé nario, dont la destructivité est exclusivement agie (guy georges, patrice alè gre) et ceux qui mettent en action un fantasme scé narisé (michel fourniret) ; ceux que les policiers amé ricains ont qualifié s d'organisé s, qui planifient leurs crimes, et ceux qui les improvisent sans prendre de pré caution, quand la vague dé lirante les envahit, qualifié s de dé sorganisé s ; enfin, ceux qui balbutient honteusement, par bribes, le ré cit de leurs crimes et ceux qui en donnent tous les dé tails, dé voilant leur univers mortifè re et provoquant la nausé e de la cour d'assises. dè s lors, est-il bien lé gitime de regrouper des criminels si dissemblables au sein d'une même caté gorie ? à mon sens, la ré ponse est indiscutablement oui, pour trois ordres de raisons : d'abord, le spectre des personnalité s impliqué es dans les crimes en sé rie est bien plus é troit que celui des sujets qui commettent un seul crime. il est donc naturel de s'attendre à retrouver des configurations spé cifiques : ensuite, l'analyse clinique met quasiment toujours en é vidence ce que j'ai nommé tripô le à pondé ration variable autour d'un clivage. c'est ce mur interne, quasi é tanche, qui protè ge le sujet contre l'envahissement par l'angoisse de né antisation, mais qui le coupe de ses sources profondes. c'est ce qui fascine tant chez le tueur en sé rie, lui confé rant une allure de pseudo-normalité ; enfin et surtout, comme en té moigne l'inspiration de ressler [35] , inventeur du terme, l'essence même du phé nomè ne criminel est psychodynamique : c'est un processus qui chemine et se ré pè te. on observe un crescendo criminel, avec des actes qui semblent chercher une issue, de brouillons sommaires en brouillons plus é laboré s, comme si chaque agression é tait la piè ce d'un puzzle à venir, inconnu du sujet. l'homme qui commet un premier meurtre ne sait pas qu'il va devenir un tueur en sé rie. il s'agit d'un crime plus ou moins improvisé , parfois marqué par l'utilitarisme. mais il va s'accompagner d'un vé cu aussi dé routant que subjuguant pour le sujet lui-même, ouvrant la voie à d'autres meurtres. à partir de la surprise initiale, la matrice de la ré pé tition se met en place. les traces de traumatismes dé sorganisateurs irrepré sentables, parce que trop pré coces et trop prolongé s, se té lescopent avec certaines qualité s de la future victime. elles sont en quête de scé narisation et de figurabilité . la fonction du crime, aprè s le flash du « coup de foudre criminel », c'est la transformation de la menace en triomphe, de la passivité en activité , de la dé tresse en toute-puissance, des traumatismes autrefois subis en traumatismes aujourd'hui infligé s. à l'acmé de l'acte, le sujet est saisi d'une « orgie narcissique », avec exaltation à soi-même et chosification de l'autre. j'ai dé crit un « travail psychique du crime » [61] destiné à ré soudre cette é quation fondamentale du tueur en sé rie : comment rendre aisé la ré pé tition à l'envers des traumatismes subis, cette fois avec toutes les cartes en main et au dé triment des malheureuses victimes ? là où é tait la dé ré liction, advient la jouissance de toute-puissance. les caracté ristiques principales de ce « travail psychique du crime » sont les suivantes : la haine consciente est exclue, au bé né fice de l'indiffé rence. la seule haine exprimé e concerne les victimes survivantes qui, par leur té moignage, menacent l'é difice dé fensif et dé noncent le leurre ; l'indiffé rence est donc une né cessité absolue. elle ne concerne que la victime, et seulement elle. c'est une indiffé rence à l'autre, mais une exaltation à soi ; on n'observe quasiment jamais de haine consciente de l'image maternelle, même si l'on peut penser que beaucoup de ces actes ont une signification de matricide dé placé . aprè s les pires sé vices, carences et abandons, l'image maternelle demeure idé alisé e, toute bonne ou neutralisé e dans l'indiffé rence affiché e. les crimes en sé rie sont des actes lié s à la tension extrême entre une idé alisation consciente et une haine inconsciente de l'image maternelle, clivé e et agie ; la victime est utilisé e pour renforcer l'hermé tisme du clivage [52] . elle est à la fois « rien », mais le lieu de toutes les projections ; il n'y a jamais d'expression authentique de sentiment de culpabilité . cela leur est totalement é tranger. pourquoi auraient-ils ré pé té de tels actes, s'ils avaient ressenti un tant soit peu de compassion pour la future victime ? ; par contre, la honte d'avoir é té interrompus dans leur course criminelle, de voir leur part d'ombre surexposé e au regard de tous, d'avoir é té arrêté dans leur expansion narcissique, est un sentiment quasi constant ; ils peuvent é prouver un soulagement d'avoir é té appré hendé s, qu'il ne faut absolument pas confondre avec la culpabilité ou la honte. ils savent qu'ils auraient persé vé ré dans la ré pé tition criminelle, si une limite n'é tait pas venue les interrompre de l'exté rieur. la quinzaine de tueurs en sé rie français que j'ai rencontré s est trè s diffé rente des serials killers amé ricains, avec leur exhibitionnisme dans l'horreur, leur jeu de cache-cache avec la police, leur visé e de provocation repé rable dè s la scè ne du crime. c'est pourquoi j'ai intitulé le dernier chapitre de mon livre « loin d'hollywood ». les serials killers, paradigme contemporain du mal, sont en fait d'absolus raté s de l'existence. leur scotome fantasmatique est un vé ritable appel d'air pour toutes nos fantasmagories. en ré alité , leur solution criminelle face au risque de ré -engloutissement traumatique consiste à transformer la dé tresse d'autrefois en triomphe d'aujourd'hui, au dé triment de la malheureuse victime. je pense que la clinique psychiatrique a quelque chose d'essentiel à dire à leur sujet, ne serait-ce que pour contredire toutes les sornettes et toutes les fascinations qu'ils suscitent. mes recherches sur les tueurs en sé rie m'ont confirmé que l'entrave constitué e par le dogme de la « structure » empêche de saisir la complexité du cas et la dynamique processuelle ; elles té moignent é galement de ce que leur approche dé passe trè s largement le simple repé rage classificatoire. j'ai é té satisfait que ma contribution clinique ait pu permettre de poursuivre un dé bat autour de questions fondamentales, qui ne suscitent plus beaucoup de travaux aujourd'hui. tel est notamment le cas du commentaire remarquable de paul bercherie [2] . daniel zagury : là encore, ma source clinique est constitué e par les expertises d'auteurs d'attentat, de sujets suspecté s de vouloir commettre de tels actes ou de « radicalisé s » [67, 69, 70] . la premiè re question qui se pose au psychiatre, c'est de repé rer les authentiques malades mentaux. les psychotiques agissent quasi systé matiquement de façon isolé e. ils sont peu nombreux. dans mon expé rience, la question principale concerne les troubles de la personnalité et l'intrication de mobiles existentiels et pathologiques. les schizophrè nes puisent la matiè re de leur né o-construction dé lirante dans l'histoire et l'actualité . c'est leur seul lien avec le monde, aprè s la catastrophe de la perte de contact avec tout ce qui semble é vident à la plupart d'entre nous. c'est leur maniè re de lutter contre la disparition du sentiment même d'exister. les dé lires mystiques sont classiquement ré puté s être pourvoyeurs d'homicides mé dico-lé gaux. avec dieu à ses côté s ou sous son ordre direct, tout est plus simple. plus rien ne retient la main criminelle. c'est dieu même qui la guide. foncer dans la foule, attaquer un membre des forces de l'ordre, tenter de tuer au hasard. . . rien n'est alors impossible. et l'on peut comprendre l'embarras des services de renseignements, car leur dé tection et leur mise hors d'é tat de nuire avant tout geste criminel risquent de s'avé rer trè s alé atoires. ce n'est é videmment pas une raison pour nous contraindre à trahir le secret mé dical, ce qui serait d'ailleurs contre-productif. nous avons eu raison de protester face aux tentatives d'un pouvoir politique affolé [29] . il peut arriver, encore une fois assez rarement, que seul le processus psychotique é claire l'acte, notamment chez des schizophrè nes. une fois posé e cette constatation de l'existence avé ré e, mais de la rareté des cas relevant de l'irresponsabilité pé nale, quels sont les modè les de base susceptibles de nous é clairer sur la personnalité des terroristes ? on trouve un certain nombre de ré ponses à cette question chez les idé alistes passionné s [30] , les magnicides, les tueurs de masse [27] , les tueurs en sé rie, les gé nocidaires ou dans l'emprise sectaire [69] . chacune de ces caté gories criminelles nous apprend quelque chose du terrorisme islamiste. mais aucune ne saurait le ré sumer. là encore, les clé s de compré hension sont plus processuelles que structurelles. il est impossible d'é tablir un « profil type » ; par contre, on peut dé crire une suite de conditions psychiques, chacune né cessaire, mais non suffisante. c'est une longue chaîne de processus qui rend compte de la construction d'un destin terroriste et non la simple rencontre d'une pré disposition et d'une occasion. les personnalité s de base sont diversifié es, depuis les psychopathes baroudeurs qui veulent en dé coudre, qui s'engagent dans l'é tat islamique comme d'autres entraient dans la lé gion é trangè re, jusqu'à l'adolescent strictement normal, si tant est que l'on puisse parler de normalité à cet âge de la vie. mais je dois d'emblé e noter que mes propres repré sentations ont é té é volutives, au fur et à mesure de mes observations, comme le phé nomè ne criminel est lui-même mouvant : on avait dé crit chez les terroristes du 11 septembre 2001 la pré valence de jeunes hommes ayant accompli des é tudes supé rieures scientifiques. on avait insisté sur l'absence de pathologie de la personnalité [37] ; on a ensuite observé plutôt dans la mouvance djihadiste en france des petits voyous plus fragiles, plus impré visibles et moins repé rables ; mais l'on a é galement constaté qu'il y avait des personnalité s plus structuré es, plus à même d'anticiper un projet planifié ; avec la dé sinté gration de daesh, les petits dé sé quilibré s et les psychotiques s'autosaisissant du projet islamiste sont apparus plus nombreux. il me semble que l'essentiel est de ne jamais se laisser enfermer dans un modè le ré ducteur. comment caracté riser cette longue chaîne de processus de radicalisation ? leur « vie d'avant », c'est l'é chec existentiel, le ressentiment, l'humiliation, la blessure d'idé al, le dé sespoir, l'impasse, la vacuité de sens, la crise identitaire [67] . dans la visé e d'un retour pré sumé aux fondements historiques de l'islam, c'est l'attraction de l'hé roïsme. il convient de saisir que, pour eux, l'existence s'ouvre au sens, à l'idé al, à la jouissance, à la plé nitude, à la fin des tourments, à la morale divine. . . en tournant la page d'un passé mé diocre et ré prouvé . c'est cette « vie d'avant » qui va être sacrifié e, relé gué e à un passé ré volu marqué d'opprobre. tous se coupent de leurs racines familiales. c'est un vé ritable auto-engendrement, inversant puis niant l'ordre des gé né rations. dé sormais, leur malheur individuel de jeunes humilié s, sans espoir, se té lescope avec le destin historique de l'islam. tous deux sont à venger. la rencontre avec le sens, le partage d'objectif et d'idé al, le grandiose hé roïque, aura pour corollaire la soumission à un destin collectif et l'abandon de toute visé e individuelle. c'est « l'euré ka terroriste », qui va les apaiser de leur souffrance identitaire. l'entourage trouve qu'ils vont beaucoup mieux. ils rompent avec la dé pendance à la drogue. le passé et l'avenir se reconstruisent au seul prisme de leurs convictions centré es sur l'islam, comme utopie totalitaire. ils deviennent de vé ritables « perroquets savants », alors que les imams relè vent leur inculture religieuse. leur existence voué e à la mort est dé sormais sacré e. ils ont fait don de leur vie terrestre. il est stupé fiant de constater à quel point leurs discours sont superposables : mêmes mots, mêmes formules, mêmes interjections, voire mêmes non-pensé es, même disparition de tout dé bat entre soi et soi. le sujet est entiè rement dissous dans le groupe qui se veut fraternel. hannah arendt avait remarquablement dé crit ce mouvement de dissolution de l'individu dans les origines du totalitarisme. « l'euré ka terroriste » signe le dé but d'un long processus de mutation psychique. cette mutation se fera sous l'é gide d'un guide exté rieur. qu'on l'appelle recruteur, radicalisateur, é mir, mentor, grand frè re, ré fé rent. . . ce coach de l'horreur va les soutenir dans leur cheminement. dans l'autoradicalisation, sa pré sence physique n'est pas né cessaire. le cheminement se fera via les ré seaux sociaux. ce processus de mutation psychique implique d'abord l'efficience d'un clivage fonctionnel, à partir de l'art de la dissimulation. ils sont dé jà « ailleurs », dans la visé e d'un futur lumineux. ils se dé sarriment vis-à -vis de leurs valeurs anté rieures, dé sormais perçues comme des non-valeurs. c'est un vé ritable deuil de soi qui s'instaure. le travail de dé shumanisation, d'endurcissement, de chosification des cibles, d'inversion perverse des valeurs, y contribue [62] . plus ils seront regardé s comme cruels et inhumains, plus sera renforcé e leur conviction d'accomplir leur mission. la cruauté extrême est la marque de la toute-puissance de la cause divine qu'ils servent et la preuve de l'insignifiance de leurs victimes. le ré cit de leur fré quentation de vidé os de dé capitations té moigne de ce vé ritable travail de dé shumanisation de soi auquel ils se livrent. ils se confortent dé sormais dans une posture, pour nous inhumaine, pour eux surhumaine. la mort n'est plus un sacrifice à une cause, mais la visé e de leur dé sir. ils ont hâte d'effectuer le passage vers le monde idé al de la jouissance absolue, de l'é lé vation, de la lé gè reté , de la libé ration vers l'é ternité de l'extase, transportant un sujet dé barrassé de ses pesanteurs charnelles, dé sarrimé de tout, qui a renoncé depuis longtemps à la vie terrestre. ils nous rappellent, comme ce fut si souvent le cas dans l'histoire de la chré tienté , que la mort n'est rien au regard du salut de l'âme. ce modè le gé né ral pourrait se ré sumer en trois temps [22] : une origine diversifié e, même si l'on repè re des facteurs ré currents, une voie finale commune devenue univoque, d'é tape en é tape ; et un hypothé tique retour à une vie psychique singularisé e. s'ils se ressemblent tous, ils n'ont pas tous la même origine et n'iront pas tous au même endroit. en lançant à la cantonade au monde entier des incitations mortifè res, daesh a laissé à toute une gamme d'individus le soin de les saisir et de ré aliser un « modè le d'inconduite » (linton) en fonction de l'é quation individuelle et du niveau de dé termination de chacun. mais l'expé rience m'a conduit à é largir et à complexifier ce modè le. j'ai insisté sur le temps né cessaire au jeu des dé sinvestissements et né o-investissements qui mè nent au renoncement de la premiè re vie. mais il est parfois des circuits courts : quelques semaines, quelques jours ou quelques heures peuvent suffire, d'autant plus probablement que la perspective de la mort est dé jà engagé e pour des raisons intimes d'impasse et de dé sarroi identitaire et que le sujet est « pré radicalisé ». on a observé des pré parations à l'attentat suicide de quelques heures [23] . de même, il n'est pas toujours possible de distinguer clairement motivations intimes, problé matiques personnelles et engagement au service de daesh. dans certains cas, le suicide est masqué derriè re la dé monstration hé roïque. ce n'est plus la haine, le ressentiment, l'humiliation ou le dé sespoir qui tuent, chez un homme seul dans son coin, c'est l'acte hé roïque d'un soldat de l'é tat islamique, lancé comme un dé fi à la face du monde. on lira dans les mé dias : acte terroriste ou conflit personnel ? terroriste ou malade mental ? les deux à mon avis, dans une mesure et selon des modalité s que seule une analyse clinique approfondie pourra é tablir, aprè s une é tude soigneuse du dossier. ce n'est pas la moindre surprise d'observer ce que l'on pourrait appeler des « pieds nickelé s » et de les voir fré quenter la galerie de l'antiterrorisme : actes incongrus, improvisé s, ré pondant à des motivations bizarres de paumé s du petit matin. le caractè re parfois cocasse ou grotesque de leur dé marche ne doit pas faire sous-estimer le danger qu'ils peuvent parfois repré senter, lorsque l'acte dé borde le projet initial. mis à part les quelques malades mentaux qui relè vent directement du soin, le travail de dé radicalisation sera essentiellement celui d'un retour à la vie psychique en premiè re personne. il implique une dé sillusion, dans un trajet qui va de l'olympe au plancher des vaches, et un retour à la « misè re commune » (freud), celle-là même qu'ils ont voulu fuir dans la dissolution au sein de l'utopie totalitaire. daniel zagury : c'est une question trè s importante, d'une grande actualité . je ne souhaite pas imposer mon analyse personnelle, mais, à l'inverse, plaider pour des principes et des rè gles partagé es, au moins dans une large mesure [54] . si la visé e d'un consensus absolu me paraît illusoire, par contre le dissensus anarchique actuel, faute d'un minimum de rè gles mé dico-lé gales communes, est de toute é vidence « psychiatricide », pour reprendre le né ologisme cher à henri ey. c'est la psychiatrie qui est ridiculisé e et c'est la porte ouverte à la manipulation des experts : si chacun d'entre nous a sa façon propre d'interpré ter la loi, sa jurisprudence personnelle, les juges sauront nous choisir en fonction des avis qu'ils souhaitent. que certains soient plus restrictifs et d'autres plus extensifs dans leurs appré ciations mé dico-lé gales est probablement rendu iné vitable par la loi elle-même. mais ce qui devrait être un é cart minime dans le style de l'expert est devenu un vé ritable boulevard. à nous de ré agir avant qu'il ne soit trop tard. pour tenter d'é clairer le dé bat, je crois qu'il faut partir de la notion d'é tat de dé mence de l'ancien article 64 du code pé nal puis du trouble psychique ou neuropsychique ayant aboli le discernement ou le contrôle des actes de l'article 122-1 du code pé nal actuel [56] . é tat de dé mence et abolition du discernement sont des termes gé né riques de la langue commune. « é tat de dé mence » é tait synonyme d'alié nation mentale, au dé but du xix e siè cle. la reformulation des termes ne concerne en rien une liste des maladies incluses dans la nosographie psychiatrique. le lé gislateur français a laissé le soin à l'alié niste puis au psychiatre en position d'expert de dé finir les limites nosographiques et mé dico-lé gales de ses avis. il en est tout autrement dans d'autres lé gislations. par exemple, les divergences des experts norvé giens autour du cas de breivik l'illustrent [38] . le code pé nal norvé gien stipule qu'en cas de psychose au moment des faits, le sujet est irresponsable. le premier collè ge a appliqué la loi à la lettre et a trouvé la schizophré nie dans les classifications internationales. le second s'en est dé gagé et n'a pas vu la psychose dans les mêmes classifications. à mon humble avis, quelle que puisse être la complexité de la discussion diagnostique entre psychose et trouble de la personnalité , des crimes aussi é normes, pré paré s depuis si longtemps, mis en oeuvre avec une telle mé ticulosité , revendiqué s et lé gitimé s à l'avance, avec un tel arsenal haineux idé ologique et raciste, ne peut pas relever de l'irresponsabilité pé nale et priver de procè s tout un pays aprè s le massacre de 77 de ses enfants. cette conception « biopsique » de l'expertise, qui dé contextualise complè tement le cas et court-circuite la dé marche mé dico-lé gale, me semble ridicule. elle dé cré dibilise l'expertise. dans certaines lé gislations, comme en pologne, poser le diagnostic de schizophré nie c'est ipso facto exoné rer le sujet de toute responsabilité pé nale. j'ai eu l'occasion d'intervenir comme expert privé en russie. la situation est assez comparable. pour le juriste, la jurisprudence est la solution suggé ré e par un ensemble de dé cisions suffisamment concordantes, rendues par des juridictions sur une question de droit. dans le domaine mé dico-lé gal, il s'agit é videmment d'une analogie qui a ses limites : il est impossible, du fait même de la logique de l'article 122-1 du code pé nal, de pré tendre pouvoir caté goriser toutes les occurrences, puisqu'elles concernent le rapport entre un é tat mental singulier et un acte particulier. mais entre la loi dans sa gé né ralité et son application au cas par cas, il faut bien que nous nous accordions sur des principes directeurs qui, faute d'être clairement é noncé s comme cliniques, risquent d'être philosophiques ou idé ologiques. adolphe chauveau et helie faustin [26] incluaient dans le champ d'application de la loi « toutes les varié té s de l'affection mentale touchant à l'intelligence, la manie dé lirante, mais aussi la manie sans dé lire. . . pourvu que leur influence sur la perpé tuation de l'acte puisse être pré sumé e ». il me semble que s'il fallait ré sumer d'un trait l'é volution de la jurisprudence expertale, il conviendrait d'insister sur le poids des mots : la pré somption d'autrefois est devenue un rapport dé terminant entre l'é tat mental et l'infraction. on est passé d'une contre-indication à l'action judiciaire à une logique mé dico-lé gale beaucoup plus exigeante. pour dire les choses simplement, ce schizophrè ne qui a violé ou tué a-t-il agi seulement du fait du processus dissociatif, de l'automatisme mental ou de l'envahissement dé lirant ? ce n'est pas tant le diagnostic qui nous divise gé né ralement que l'interpré tation mé dico-lé gale. elle contraint l'expert à sortir du seul champ de la mé decine psychiatrique, pour celui de la discussion mé dico-lé gale, né cessairement moins scientifique. il ne s'agit pas seulement de poser un diagnostic, ce que savent normalement faire la plupart des psychiatres, mais d'interpré ter la nature de l'acte. j'ai analysé ailleurs le dé bat à ce sujet entre gilbert ballet et emmanuel ré gis au congrè s de genè ve de 1907 [49] . dans ce domaine extrêmement complexe, je donnerai mon avis de façon synthé tique : à mon sens, il n'est pas du tout choquant qu'une plus grande exigence mé dico-lé gale soit requise pour conclure à l'abolition du discernement. par contre, il me paraît persister un noyau irré ductible de cas ré pondant aux critè res de l'abolition du discernement. l'expé rience mé dico-lé gale montre que la plupart des crimes commis par les psychotiques le sont dans une sorte de sursaut de survie au bord du gouffre. être ou ne pas être, telle est leur question. la dé ferlante dé lirante a tout emporté sur sa route. quel sens cela aurait d'envoyer devant un jury d'assises une femme qui a tué ses enfants parce que, dans les bouleversements cataclysmiques d'un vé cu dé lirant, elle les croyait des marionnettes dé sarticulé es envoyé es par le diable pour remplacer ses propres enfants ? l'abolition du discernement me paraît concerner les cas où rien d'autre que la maladie ne rend compte de l'acte. qu'est-ce qu'une querelle d'experts ? il peut arriver, mais c'est une occurrence plutôt rare, que l'un d'entre nous se trompe complè tement, passe à cô té du diagnostic de l'é tat mental au moment des faits. que celui qui ne s'est jamais trompé jette la premiè re pierre. il est un cas de figure de querelle d'experts qui ne devrait jamais se voir : c'est la sous-estimation ou la surestimation du diagnostic pour justifier une conclusion. je me souviens d'un « borderline » qui avait é té hospitalisé vingt-cinq fois et qui recevait en prison six ampoules d'haldol decanoas. il eû t é té plus juste d'é tablir le diagnostic é vident, quitte à ne pas conclure à l'abolition du discernement, ce qui en toute rigueur mé dico-lé gale est parfaitement possible. mais c'est le plus souvent l'interpré tation mé dico-lé gale qui oppose les experts, non le diagnostic ré trospectif. dans certains cas, ces divergences sont acceptables, et dans une certaine mesure, iné vitables. il faut être d'une particuliè re rigidité pour ne pas comprendre que nous sommes parfois confronté s à des situations limites extrêmement complexes. mais il est des querelles d'experts qui sont absolument inacceptables, car elles reposent sur des jurisprudences strictement personnelles : ici, c'est un schizophrè ne paranoïde qui commet un double parricide dans un contexte dé lirant absolument arché typique. les premiers experts font une analyse exhaustive de l'é volution psychotique, mais concluent à l'alté ration du discernement. je me souviens avoir té lé phoné au juge pour lui dire que si, dans un tel cas, on ne concluait pas à l'abolition du discernement, il conviendrait alors de dé chirer la page du code pé nal contenant l'article 122-1 ; ailleurs, c'est un homme qui suit des femmes dans la rue, attend qu'elles pé nè trent dans leur hall d'entré e aprè s avoir manipulé le digicode. puis, il se serre contre elles et tente de les abuser. il y a plusieurs victimes, selon le même mode opé ratoire. lors de son audition et devant les experts, il fait é tat d'hallucinations auditives. quelle que soit la ré alité de sa pathologie psychiatrique, les passages à l'acte ré pé té s et le mode opé ratoire ne relè vent pas d'un automatisme mental, comme l'a affirmé l'un des experts. le processus psychotique n'é tait pas pré valent dans ses agissements. je n'ai jamais observé d'hallucinations commandant de violer sa prochaine. ce qui nous divise ne doit pas être philosophique ou idé ologique, mais clinique et mé dico-lé gal. j'ai é té tout autant choqué par des expertises qui concluaient « à la louche » à l'irresponsabilité pé nale, parce qu'il y avait « de la pathologie », que par la responsabilisation de grands malades, dont la chronique judiciaire nous a montré des exemples particuliè rement caricaturaux. dans certaines affaires d'é tat, il y a des repè res cliniques é lé mentaires qui se dissolvent ! autrement dit, il est exclu de se pré tendre « abolitionniste » ou « alté rationniste ». c'est la clinique qui nous commande. nous en sommes les serviteurs. l'exercice de l'expertise comporte un double risque, celui d'un excè s et celui d'un dé faut. il faut en convenir : nous n'interpré tons pas la loi de la même façon. pour les uns, il suffit qu'il y ait « de la pathologie » ; pour d'autres, il convient que cette pathologie avé ré e soit dé terminante dans la commission de l'infraction. pour les uns, c'est le diagnostic de l'é tat mental qui prime, quel que soit l'acte. pour les autres, la psychiatrie lé gale a vu l'é mergence d'une clinique de l'acte, qui ne peut court-circuiter l'analyse approfondie du rapport du sujet à son infraction. certains ne prennent en compte de façon « biopsique » que l'é tat mental au moment des faits. d'autres considè rent é galement son contexte : le sujet a-t-il favorisé , d'une maniè re ou d'une autre, l'é mergence de l'é tat pathologique ? si nous n'adoptons pas des rè gles claires, ces rè gles nous seront imposé es et seront pré cisé es, standardisé es, par des lois à venir, nous faisant perdre la liberté d'é valuation et d'interpré tation que la loi actuelle nous accorde. cette liberté est notre chance ; mais elle est é galement notre talon d'achille. face à une cacophonie quasi systé matique, le lé gislateur pourrait bien limiter notre liberté d'é valuation, en nous imposant des restrictions, par exemple pour ce qui concerne les effets de la prise de toxiques ou de l'arrêt du traitement psychotrope. il me paraît essentiel que nous puissions dé battre entre nous des principes gé né raux qui guident la discussion mé dico-lé gale, afin de trouver un dé nominateur commun qui soit le plus grand possible. les auteurs dé clarent ne pas avoir de liens d'inté rêts. terrorisme islamiste : la radicalisation mystifiante violences, homicides et dé lires de persé cution l'expertise mentale en france entre « pollution de la justice » et devoir d'objectivité droit pé nal, 2. ed. lexisnexis jurisclasseur l'indispensable ré forme de l'expertise psychiatrique et de l'expertise psychologique judiciaires les erreurs en matiè re d'expertises psychiatriques et psychologiques : un problè me grave, ancien et ré current psychoses et parricides é tait eux ou moi ! » : la fuite sans issue d'un futur auteur de double parricide psychotique la criminologie est-elle une discipline à part entiè re ? schizophré nie, rencontres virtuelles, rapports sexuels et homicide inté rêt curatif et pré ventif des thé rapies cognitives et comportementales (tcc) dans le traitement de croyances dé lirantes schizophré niques criminogè nes : tcc d'une conviction dé lirante ayant gé né ré un double homicide à l'exté rieur de la famille pathologies mentales et passages à l'acte dangereux pré venir les passages à l'acte dangereux psychotiques proposition de ré forme de la formation des psychologues : du morcellement par les masters à l'harmonisation par un doctorat gé né raliste irresponsabilité et responsabilité pé nales : faut-il ré former l'article 122-1 du code pé nal français profile of the perpetrator of the nice terror attack that took place on 14th july 2016: a terrorist whose modus operandi may have been imitated in other european attacks auteur de viol, multiré cidiviste et assassin schizophré nie et double parricide : à propos d'une observation clinique dé lires paranoïaques et homicides intra-ou extra-familiaux dé lires paranoïaques, dangerosité s et homicides un cas de cristallisation de dé lire paranoïaque sur un é lu : de l'é tat dangereux aux menaces et à la tentative d'homicide approches psychiatriques des processus de radicalisation la pensé e extrême. comment des hommes ordinaires deviennent fanatiques. paris: denoë l groupes de parole, pré venir la violence et la dangerosité l'é ducation thé rapeutique de patients souffrant de schizophré nie ayant commis ou pouvant commettre un ou des passage(s) à l'acte dangereux logique du massacre (derniers é crits des tueurs de masse). paris: é d. inculte histoire de la psychotraumatologie : les dramatiques attentats terroristes de 2015 et 2016 ont eu des ré percussions considé rables sur les psychismes psychiatrie et radicalisation : une pré sence vigilante et discrè te les idé alistes passionné s (1913) place de la psychothé rapie inté grative dans la prise en charge des problé matiques de radicalisation les urgences psychiatriques prises en charge de situations psycho-lé gales complexes aux urgences psychiatriques vacher l'é ventreur -archives d'un tueur en sé rie. grenoble: jé rôme millon chasseurs de tueurs. paris: presses de la cité de l'expertise psychiatrique des criminels et des victimes à l'expertise pour la commission internationale des miracles le vrai visage des terroristes. psychologie et sociologie des acteurs du djihad. paris: denoë l terror acts and mass murder: insanity, evilness or both? modè les de normalité et psychopathologie. paris: l'harmattan; 1998 [thè se de diplôme d'é tat de docteur en mé decine le passage à l'acte criminel du paranoïaque le double parricide, un crime d'auto-engendrement l'expertise de victimes d'inceste mais où est passé e la psychose ? é volution de la jurisprudence expertale entre psychose et perversion narcissique -une clinique de l'horreur, les tueurs en sé rie l'expertise de la femme adulte victime de viol l'expertise psychiatrique au pé nal nervure le passage à l'acte du paranoïaque le passage à l'acte parricide l'expertise mé dico-lé gale et la question de la responsabilité . paris: l'harmattan les psychiatres sont-ils responsables de la raré faction des non-lieux psychiatriques ? psychopathologie et traitements actuels des auteurs d'agression sexuelle (collectif) les serial killers sont-ils des tueurs sadiques ? les nouveaux monstres, plaidoyer pour un traitement raisonné des agresseurs sexuels, dans violences sexuelles pour une clarification de l'interpré tation mé dico-lé gale la ré quisition du psychiatre. lettre circulaire interne à l'association nationale des psychiatres hospitaliers experts judiciaires (anphej) irresponsabilité pé nale du malade mental le rôle de l'expert actualité juridique pé nal, 9. dalloz vers une clinique de l'abolition du discernement l'é nigme des tueurs en sé rie pratiques et risques de l'expertise psychiatrique les crimes passionnels tueurs en sé rie et acteurs de gé nocide (pour que tuer devienne facile) devenir monstre -un destin de perversité quelques remarques sur le dé ni de grossesse perversion-perversité : une recomposition à partir de la clinique mé dico-lé gale l'expertise psychiatrique pé nale en france, un systè me à la dé rive le travail psychique du crime chez les tueurs en sé rie et les auteurs de gé nocide du deuil de soi à l'idé al en apothé ose l'expertise psychiatrique pé nale, une honte française la barbarie des hommes ordinaires radicalisation : ce que l'expertise psychiatrique nous apprend du crime passionnel à l'homicide conjugal. montré al key: cord-348889-sle7mz1r authors: lecointe, véronique; leymarie, marie-christine; vaast, isabelle title: la continuité de l’enseignement en maïeutique, un enjeu majeur en période de confinement date: 2020-10-06 journal: nan doi: 10.1016/j.sagf.2020.07.015 sha: doc_id: 348889 cord_uid: sle7mz1r au plus fort de la crise sanitaire et alors que les français étaient pour la plupart confinés, les équipes pédagogiques, les professionnels cliniciens et les étudiants ont été confrontés à une problématique inédite. dans le but d’assurer la sécurité de tous et la continuité pédagogique, les structures de formation en sciences maïeutiques ont dû relever de nombreux défis : poursuite ou report des stages, dispensation des enseignements et organisation des examens. at the height of the health crisis and when the french were mostly locked down, pedagogical teams, clinical professionals and students were confronted with an unprecedented problem. in order to ensure everyone’s safety and pedagogical continuity, the training structures in maieutic sciences had to take up many challenges: continuation or postponement of training courses, teaching and organisation of examinations. au plus fort de la crise sanitaire et alors que les français étaient pour la plupart confinés, les équipes pédagogiques, les professionnels cliniciens et les étudiants ont été confrontés à une problématique inédite. dans le but d'assurer la sécurité de tous et la continuité pédagogique, les structures de formation en sciences maïeutiques ont dû relever de nombreux défis : poursuite ou report des stages, dispensation des enseignements et organisation des examens. la continuité de l'enseignement en maïeutique, un enjeu majeur en période de confinement entre sécurité sanitaire, continuité d'apprentissage et service rendu j la sécurité sanitaire s'est imposée d'elle-même, appuyée par les agences régionales de santé, les centres hospitaliers et les universités. la première mesure quasi générale a été le retrait des étudiants de premier cycle de tous les terrains de stage. si elle a fait l'unanimité, les dispositions vis-à-vis des étudiants de deuxième cycle ont été hétérogènes sur l'ensemble du territoire, en lien avec le niveau de la pandémie. j à la suite de l'annonce de confinement général, les décisions d'arrêt des stages ont été prises en se fondant sur les arguments suivants : dossier par les services en charge du handicap à l'université, ils ont été contraints de rester confinés [4] . j les étudiants eux-mêmes ont été amenés à s'interroger sur la nécessité ou non d'effectuer leur stage au regard de leur situation individuelle, personnelle et/ou familiale (personnes vulnérables au domicile, par exemple). certains se sont sentis trop angoissés pour le mener à bien. d'autres, porteurs de comorbidités, ont été contraints de rester confinés. d'autres encore, qui n'étaient pas en période de stage, ont cherché à intégrer les réserves de volontaires mises en place dans les hôpitaux ou dans les établissements sanitaires, ou proposé leur aide dans le cadre d'actions civiques. continuité pédagogique et prouesse numérique j assurer l'enseignement prévu a été l'autre volet des activités enseignantes. la semaine du 16 mars 2020 a, en général, été consacrée à recenser l' ensemble des cours non dispensés, à transformer du contenu présentiel en contenu vidéo ou powerpoint commenté, à prioriser les enseignements essentiels et à choisir ceux qui seraient reportés, voire banalisés. j même si la volonté d'assurer cette continuité pédagogique était commune à l'ensemble des structures de formation, la mise en oeuvre n'a pas été homogène en raison de la variabilité des moyens mis à la disposition de chaque entité, des compétences en informatique des membres de l'équipe et des individus en général. en outre, solliciter des enseignants, parfois débordés par leurs activités cliniques, pour reformater leurs cours, a constitué une difficulté supplémentaire. les liens établis avec l'université de rattachement ont souvent conditionné la disponibilité des outils : plateformes de mise en ligne, aide des services informatiques, usage habituel des enseignements numérisés, etc. le ministère de l'enseignement supérieur, de la recherche et de l'innovation a rapidement publié de nombreuses fiches pédagogiques pour aider les formateurs à organiser cette continuité [5] . garder le lien j si l'outil numérique a été indispensable durant cette période, il a aussi été le révélateur des disparités, tant au niveau des étudiants que des équipes pédagogiques. certaines universités ont mis à disposition des cours sur clé usb lorsque, dans un premier temps, les connexions internet étaient difficiles à établir ; d'autres ont proposé des prêts de matériel pour les jeunes en précarité informatique. chaque examen a dû être précédé d'un test, afin de dépister des difficultés d'accès et, le cas échéant, proposer une aide téléphonique, ce qui a imposé de mettre en place des permanences de personnel compétent en la matière. la périnatalité à l'épreuve de la covid-19 j en plus d'assurer des enseignements et de réorganiser des stages, les enseignants ont dû répondre à de très nombreuses questions d'étudiants, soit individuellement, soit collectivement. les promotions ont continué à échanger, à distance et, dans cette situation, l'attention à l'autre s'est révélée primordiale. le repérage des étudiants qui ne se sont jamais connectés était indispensable dans cette période d'incertitude, voire d'angoisse pour certains, susceptible d'entraîner des conséquences dramatiques en cas de fragilité psychique. en effet, le confinement, malgré les moyens mis en oeuvre pour communiquer, a pu générer ou renforcer un isolement [6] . j la précarité aussi a été une source d'inquiétude, certains jeunes ayant perdu leurs "petits boulots", indispensables à leur quotidien. la solidarité entre étudiants, les aides du centre régional des oeuvres universitaires et scolaires et des régions ont contribué à atténuer quelque peu ces difficultés. même si cette pandémie a exposé et expose encore la profession à de nombreuses incertitudes, les structures de formation en sciences maïeutiques ont fait face et ont su mobiliser les ressources dont elles disposaient, s'imposant de fait une fatigue mentale non négligeable par un télé travail établi le plus souvent dans l'urgence [7] . un vrai défi a été relevé pour passer, certes un peu brutalement, à l'ère numérique sans pour autant réduire la qualité pédagogique. seuls la continuité pédagogique et le maintien des examens permettent de qualifier les connaissances, de certifier les compétences et de donner pleinement sa fonction à l'obtention d'un diplôme. c'est le sens également du contact maintenu et assidu avec les étudiants, les enseignants, les partenaires universitaires, les professionnels de terrain pour poursuivre la formation de nos futurs collègues. les nombreux échanges entre responsables des équipes pédagogiques ont permis de mettre à jour de très grandes disparités régionales mais, de façon plus positive, de témoigner du dynamisme et des capacités de réactivité de chacun. la priorité de la fin de l'année universitaire 2019-2020 était, tout en assurant la sécurité, de diplômer en temps et en heure le maximum d'étudiants de cinquième année, sans pour autant déroger à l'exigence de la formation, et d'adapter les cursus des autres promotions pour maintenir une qualité d'apprentissage et d'enseignement, malgré les aménagements nécessaires. • déclaration de liens d'intérêts les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. • conférence nationale des enseignants en maïeutique (cnema). https://cnema.fr. même si la volonté d'assurer la continuité pédagogique était commune à l'ensemble des structures de formation, la mise en oeuvre n'a pas été homogène sur le territoire. décret n° 2020-247 du 13 mars 2020 relatif aux réquisitions nécessaires dans le cadre de la lutte contre le virus covid-19 ministère des solidarités et de la santé dans les établissements de santé : recommandations covid-19 et prise en charge actualisation de l'avis relatif aux personnes à risque de forme grave de covid-19 et aux mesures barrières spécifiques à ces publics ministère de l'enseignement supérieur, de la recherche et de l'innovation. fiches pratiques et informations ces liens qui nous font vivre. éloge de l'interdépendance fatigue mentale : un facteur pouvant favoriser les comportements sédentaires en situation de confinement liée à la pandémie de covid-19 key: cord-004986-en7taikk authors: nagy, nathalie; remmelink, myriam; van vooren, j. p.; salmon, isabelle title: infections gastro-intestinales chez le patient immunocompromis date: 2002 journal: acta endoscopica doi: 10.1007/bf03016656 sha: doc_id: 4986 cord_uid: en7taikk the gastrointestinal tract is frequently involved in immunocompromised hosts. the most common digestive manifestations are dysphagia, odynophagia and diarrhea. these diseases are more frequent in patients with acquired immunodeficiency virus (aids). these gi diseases are of several categories: hiv related inflammatory conditions (hiv related enteropathy, idiopathic esophageal ulceration), infections due to germs also commonly present in immunocompetent patients (salmonellosis, shigellosis,…), opportunistic infections (cmv, mucormycosis,cryptosporidium, mycobacterium, isospora belli,…). the prevalence, pathogenesis, clinical manifestation, gross pathological findings and microscopic features are discussed for each entity. muqueuse, l'absence quasi complete de lymphocytes cd4+ au niveau intra-6pith61ial et de mani~re concomitante une diminution des lymphocytes cdll+ intra-6pith61iaux du gr~le et du rectum. le rapport t4/t8 de la lamina propria est identique h celui observ6 dans le sang p6riph6rique. le nombre et la fonction rdduits des cd4 rdsultent en une diminution du nombre de plasmocytes ig a s~crdtant au sein de la muqueuse. ii existe dgalement une rdduction de la s~cr~tion acide gastrique, probablement lide gt la presence d'anticorps anti cellules paridtales, ainsi qu'une diminution de la motilitd intestinale rdsultant d'une ddnervation autonomique. la combinaison de tous ces facteurs permet une colonisation aisle de l'intestin grgle par une flore anadrobie, source de diarrhdes pr~cddant trds souvent des infections opportunistes [3] . dans les pays industrialis6s, 75 % des patients hiv ou sida d6veloppent des diarrh6es persistantes ; ce chiffre atteint 100 % dans les pays en voie de d6veloppement. dans 80 % des cas, ces diarrhdes sont imputables ~ des ent6ropathog~nes dont la coccioidose est la plus fr6quente [1] . une malabsorption, des anomalies de la muqueuse gr~le en l'absence d'agent pathog6ne a pour la premiere fois 6t6 d6crite en 1984. le virus hiv a 6t6 d6tect6 dans la muqueuse intestihale, suscitant l'hypothbse qu'il soit lui-m6me responsable, du moins en partie, des 16sions observdes. n6anmoins, cette hypoth6se n'a pas 6t6 formellement confirm6e et certains auteurs sceptiques sugg6rent que ces diarrh6es seraient dues ?a des agents opportunistes non d6tectables par les techniques usuelles ou inconnus. enfin, les facteurs alimentaires tels que le r6gime pauvre en prot6ines, le d6ficit en acide folique ou en vitamine a peuvent 6galement affecter l'int6grit6 de l'6pithflium intestinal. approximativement 30 ?a 50 % des patients hiv pr6senteront durant le d6cours de la maladie une atteinte cesophagienne. l'agent pathog6ne le plus fr6quemment isol6 est le candida albicans survenant dans plus ou moins 50 70 % des cas, suivi des infections herp6tiques et cmv, estimdes h 15-35 % [4, 5] . n6anmoins, lorsque toutes les causes 6tiologiques causant des ulc6rations oesophagiennes ont 6t6 61imi-n6es, 40 a 50 % des patients hiv pr6sentent des ulc6rations idiopathiques. au sein du tissu de granulation, la prot6ine hivp24core a 6t6 d6tect6e, sugg6rant une participation active dans le processus d'ulc6ration en l'absence d'autre agent pathog6ne. ces ulc6rations surviennent le plus souvent lorsque le taux de cd4 est bas. les sympt6mes en sont gdn6ralement de l'odynophagie, l'aspect endoscopique mimant les ulc~res her-p6tiques et ~ cmv. ces ulcbres sont souvent difficile h gu6rir ; une instillation intral6sionnelle de corticoides de m6me que le thalidomide semblent donner de bons r6sultats. dans les proctocolites li6es au virus hiv, les marqueurs de l'inflammation sont non sp6cifiques, tels que l'augmentation du nombre de granules lysosomiaux au sein des lymphocytes intra-6pith61iaux, la pr6sence de cellules 6pith61iales apoptotiques, la pr6sence de structures r6ticulaires au sein des cellules endoth61iales, des lymphocytes ou des monocytes. le degr6 d'inflammation semble corr61er avec le taux d'antig~ne p24 d6cel6 dans la muqueuse ainsi qu'avec l'importance des sympt6mes cliniques, sug-g6rant un rfle 6tiologique du virus hiv [1] . l'ent6rocolite neutrop6nique est une condition inflammatoire non li6e au virus hiv ou aux infections opportunistes, 6galement appel6e typhlite. celle-ci est caract6ris6e par une inflammation aigue affectant essentiellement le caecum, l'appendice et parfois l'il6on terminal. d'abord d6crite chez l'enfant leuc6mique et s6v~rement neutrop6nique, l'affection se rencontre actuellement chez les patients souffrant d'h6mopathies malignes ou de cancers. la neutrop6nie associ6e aux effets de la chimioth6rapie permettent aux baet6ries intraluminales d'envahir et d'endommager la muqueuse. une septic6mie, le plus souvent causee par des bacilles gram n6gatifs, survient chez 79 % des patients. au niveau histologique, des h6morragies, un ~ed~me marqu6, une inflammation focale pauvre en cellules inflammatoires sont observ6s. parfois, une zone ndcrotique r6sultant d'un ulc6re bien ddlimit6, provoque une perforation. focalement, des colonies bact6riennes intramurales et des kystes gazeux sousmuqueux peuvent 6tre vus. les infections opportunistes representent la majo-rit6 des infections rencontrees chez l'hete immunocompromis, la plupart d'entre elles se rencontrant au niveau du tractus gastro-intestinal. le spectre de celles-ci s'est rapidement elargi. lors d'etudes anterieures (1990) , 43 % des causes d'enteropathies associees ~ des diarrhees chroniques 6taient inconnues. une etude 4 ans plus tard n'en revelait plus que 19 %, r6sultant de l'identification de nouveaux patho-g~nes [1] . les affections opportunistes varient egalement en fonction du sexe, du groupe h risque, de la localisation et de la periode etudiee. par exemple, la candidose eesophagienne, atteinte gastro-intestinale la plus frequente chez le patient hiv aux etats-unis et en europe, affecte plus particulierement les femmes. de m~me, les infections ~ cmv ou les cryptosporidioses surviennent plus frequemment chez tes homosexuels que chez les patients sida ayant contracte la maladie par drogues intraveineuses. l'isosporiase affectant 30 % des patients sida haitiens est pratiquement absente aux usa. lorsque les traitements sont efficaces et que la survie des patients augmente, l'epidemiologie des infections opportunistes se modifie. par exemple, les pneumonies resultant du pneumocystis carinii ont largement diminue depuis 1987, alors que les infections herpetiques et ~ cmv ont particuli~rement progress6 surtout chez les hommes homosexuels. dans 44 h 68 % des patients sida presentant une enteropathie due ~un ou plusieurs agents pathogenes concomitant, des symptemes gastro-intestinaux sont retrouves. le diagnostic d'infections opportunistes est en general base sur une combinaison de culture de selles, examen direct des selles ~ la recherche d'ceufs ou de larves, et d'une biopsie endoscopique. les symptemes gastro-intestinaux sont plus frdquents chez les patients africains que chez les europeens et les nord americains. les deux plaintes majeures sont l'odynophagie et les diarrhees. l'atteinte ~esophagienne survient chez 30 ~ 40 % des patients ; l'incidence des diarrhees est plus elevee atteignant 90 % particulierement chez les patients sevbrement immunocompromis. les infections virales se rencontrent chez tous les groupes de patients immunocompromis. l'infection cmv est le pathog~ne gastro-intestinal le plus frequent. l'infection herpetique semble 6tre plus frequente chez le patient hiv que chez les autres patients immunodeprimes. dans une importante etude prospective r6alisee sur 100 patients hiv pr6sentant une cesophagite her-petique, le virus hsv n'a 6te identifi6 que darts 5 % des cas alors que la prevalence du virus cmv atteignait 50 % [4] . les infections herpetiques chez l'hete immunocompromis semblent representer une reactivation d'une infection latente contractee plus tet dans la vie, et son incidence augmente lorsque l'immunodepression gagne du terrain. des anticorps igg specifiques diriges eontre l'anti-g~ne herpetique ont 6te documentes chez plus de 80 % des hommes homosexuels. chez le patient hiv, la reactivation du virus hsv survient lorsque le taux de cd4 diminue au-dessous de 50/ram 3. l'infection herpetique infecte essentiellement la muqueuse malpighienne ; d~s lors la muqueuse peri-anale et l'cesophage sont les muqueuses les plus frequemment tou-chees. l'oesophagite herpetique peut parfois, dans des formes severes, se compliquer d'une necrose transmurale associee ~ une fistule tracheo-~esophagienne. les une atteinte gastrique s'accompagne en g6n6ral d'une atteinte diss6min6e dans le tube digestif. les colites ~ cmv prddominent dans le caecum et le c6lon droit ; la muqueuse peut paraitre normale mais en g6n6ral on y observe de profondes ulcdrations. dans certaines atteintes s6vhres, une n6crose de la paroi avec perforation peut s'observer comme dans les m6gac61ons toxiques. l'aspect histologique des cellules infectdes par le virus est caract6ristique ; on retrouve au sein du cytoplasme ou du noyau des inclusions virales ; les cellules semblent ballonis6es. les inclusions nucl6aires sont acidophiles et fr6quemment entour6es d'un halo ; les inclusions cytoplasmiques sont souvent multiples, granulaires et basophiles (fig. 1) . le cmv infecte plusieurs types cellulaires, essentiellement les cellules endoth61iales, mais aussi les cellules musculaires lisses, les fibroblastes, et les cellules ganglionnaires. les cellules glandulaires sont nettement moins infect~es que les cellules malpighiennes. le diagnostic est r6alis6 par endoscopie et biopsies [6] . les immunomarquages et l'hybridation in situ sont des m6thodes plus sensibles que i'he ; la pcr repr6sente la technique diagnostique la plus sensible. le r6sultat du traitement par gancyclovir peut ~tre monitor6 par un grading histologique sur les sp6cimens biopsiques [4] . certains auteurs ont d6velopp6 un syst~me de gradation simple ddfini en trois grades selon le hombre de cellules infectdes visualis6es : grade i = de 1 ~ 4 cellules infect6es, grade ii = de 5 ~ 9, grade lii= plus de 10. les patients sida prdsentent plus fr6quemment des sympt6mes li6s/t ces organismes, ainsi que des infections prolong6es par rapport fi la population g6n6rale. la salmonellose r6sultant d'une infection ~ partir de salmonella typhimurium est 20 fois plus frequente chez les patients sida. la shigellose est souvent isolde des coprocultures chez ces patients sida; dans cette population, l'infection est potentiellement fatale. les infections ~ campylobacter ont 6t6 identifi6es dans approximativement 11% des coprocultures des patients sida, qu'ils souffrent ou non de diarrh6es ; ces patients, pr6sentant une incidence d'infection, sont 39 fois plus importants que dans la population g6n6rale. les femmes sont plus fr6quemment infect6es que les hommes. le clostridium difficile affecte la plupart des types de patients immunocompromis et est li6 essentiellement h la prise d'antibiotiques et aux hospitalisations prolong6es ou r6p6t6es [6] . la tuberculose gastro-intestinale reste rare malgr6 une atteinte pulmonaire fr6quente atteignant 60 70 % des patients sida ; celle-ci ne survient que dans 3 ~ 5 % des cas, chiffre comparable fi ceux retrouv6s dans la population gdn6rale (2 %). le tractus gastro-intestinal semble ~tre la porte d'entr6e de la mycobact6rie et son atteinte est deux fois plus fr6quente que la forme pulmonaire. bien que tousles segments du tractus digestif puissent ~tre entrepris, c'est la portion intestinale qui est le site primaire le plus fr6quent, le foie et la rate 6rant les sites les plus fr6quents de dissdmination [6] . le diagnostic est r6alis6 ~i partir de coprocultures ou de biopsies. au niveau histologique, la lamina propria de la muqueuse intestinale est diffus6ment infiltrde d'histiocytes, comblant les villosit6s et s6parant les cryptes. lorsque cette infiltration est massive, celle-ci est aisdment reconnuc aux colorations de routine d'he ; cependant, la coloration de ziehl facilite le diagnostic. cette coloration permet en effet de visua-liser les nombreux baciues au sein des macrophages mais aussi en extra-cellulaire. le diagnostic diff6rentiel se pose avec la maladie de whipple au sein de laquelle les macrophages sont fortement color6s par le pas et n6gatifs pour la coloration de ziehl. une culture sanguine positive 6tablit le diagnostic de mac diss6min6e, mais pas celui d'une infection active au niveau digestif. une coproculture positive sugg~re mais ne prouve pas une infection digestive. les cultures sanguines peuvent ~tre n6gatives n6cessitant des cultures r6p6-t6es, des biopsies de moelle osseuse ou des traitements empiriques. r6cemment, un nouveau type de mycobact6rie a 6merg6, il s'agit de la mycobactorie genovense. mycobactdrie gordonae est 6galement une cause rare d'atteinte digestive. la spiroch6tose survient relativement frdquemment chez les mgles homosexuels ; l'affection touche 6galement environ 5 % de la population gdndrale, et 30 % des homosexuels ne pr6sentent pas de tableau d'immunod6ficience. la spiroch6tose ne s'accompagne d'aucune 16sion macroscopiquement ou endoscopiquement visible. au niveau histologique, les spirochbtes adh6rent h la surface de la muqueuse ot~ ils apparaissent comme un tapis chevelu bleut6. ils se r6v~lent aux colorations de pas et de warthin-starry [7] . une majorit6 d'6tudes indique que la pr6valence des infections ~ hp est plus faible chez les patients sida que clans la population g6n6rale pour des cohortes appari6es pour le sexe, l'fige et les symp-t6mes. la pr6valence est certainement plus faible lorsque le taux de cd4 est inf6rieur ?a 200. ceci sugg~re un r61e des cd4 et une fonction immune ndcessaire aux infections a hp et aux ulc~res peptiques r6sultant de l'hp. cependant, lorsque les patients sida sont infect6s, la maladie peut 6tre particuli~rement virulente et la charge d'organismes, importante [8] . les candidoses gastro-intestinales surviennent dans une grande cat6gorie des patients immunocompromis mais affecte particuli~rement les patients sida. la candidose est l'affection gastro-intestinale la plus fr6quente chez le patient sida (31%). l'~esophage est l'organe cible. une co-infection avec le virus cmv est frdquente. chez les patients neutrop6niques, la candidose intestinale est une importante source de diss6mination h6matog6ne. le candida albicans est l'espbce la plus fr6quemment isolde. chez les patients sida, la flore orale dif-f~re de celle de la population g6n6rale par une diver-sit6 appauvrie; la pathogen~se de la candidose oesophagienne d6bute done par un remplacement de la flore orale par une flore moins complexe progressant vers l'oropharynx lorsque le nombre de cd4 diminue sous 179/mm 3, r6sultant en une infection eesophagienne invasive lorsque le taux de cd4 est > 129/ram 3 [4] . le diagnostic final se fait g partir de l'identification des filaments myc61iens et des spores h partir de sp6cimens biopsiques ou des brossages cesophagiens. au niveau histologique, la candidose invasive implique la pr6sence de filaments myc61iens p6ndtrant au sein d'une muqueuse intacte, alors que la colonisation se caract6rise par la pr6sence de filaments et de spores au niveau de zones ulcdr6es ou n6crotiques. les filaments peuvent ~tre ddtectds aux colorations de routine d'he mais sont mieux identifiables aux colorations de pas ou de grocott. une histoplasmose colique a 6galement 6t6 d6crite en association avec le syndrome de job. l'identification de l'agent pathog~ne sur mat6riel biopsique est primordiale 6tant donn6 que les mises en culture peuvent prendre plusieurs semaines [1] . la cryptoccocose digestive a 6t6 identifi6e dans 33 % des autopsies or) celle-ci se prdsentait sous sa forme diss6min6e. on la rencontre chez les patients sida mais aussi chez les patients souffrant d'h6mopathies malignes ou b6n6ficiant de corticoth6rapie au long court [1] . au niveau digestif, ce sont l'eesophage et le c61on qui sont le plus souvent affect6s. l'aspergillus infecte rarement le tractus digestif, l'cesophage reste le site pr6f6rentiel. l'aspergillose invasive se rencontre surtout chez les patients sdv~rement immunod6primds (fig. 2) la mucormycose est une affection rare et souvent fatale rencontr6e chez les h6tes immunocompromis. les facteurs de risque principaux incluent le diabbte, l'acidoc6tose, les neutrop6nies s6v6res, les leuc6mies et les traitements immunosuppresseurs. seuls quelques cas ont 6t6 rapport6s chez les patients sida. le tractus gastro-intestinal est rarement affect6, repr6sentant seulement 7 % de tousles cas [7] . l'infection initiale du tractus digestif r6sulte probablement de l'ingestion de spores. 66 % des infections digestives surviennent au niveau gastrique ; les perforations sont fr6quentes. le c61on (21%), le grole (4 %) et l'cesophage (2 %) peuvent 6galement 6tre infect6s. la caraet6ristique histologique principale est l'invasion locale des vaisseaux sanguins par les filaments, induisant des vasculites aigu~s, la formation de thrombi et de n6crose isch6mique du tissu adjacent. les filaments sont peu sept6s, branch6s de manibre irr6gulibre ~ 90 ~ peu color6s par i'he. la plupart des filament sont 6pais et atteignent 10 ~ 15 microns de diam6tre. certains filaments pr6sentent 6galement un aspect torsad6. les diarrh6es sont le sympt6me gastro-intestinal le plus frdquemment rencontr6 chez les patients sida, affectant 50 h 90 % des individus pr6sentant un taux de cd4 rdduit. les protozoaires sont actuellement reconnus comme les principaux agents pathog6nes des diar-rh6es infectieuses, les deux organismes les plus fr6quemment identifi6s 6tant le cryptosporidium et le comme les virus et les mycoses, c'est principalemerit l'intestin gr~le qui est affect6 en premier. ii existe certaines variations g6ographiques, surtout chez les patients sida, l'ispora belli est par exemple frdquemment rencontr6 ~ haiti, alors que le cryptosporidium est le pathog6ne le plus souvent responsable de diarrh6es h washington. une pneumocystose extra-pulmonaire a 6t6 identi-fi6e chez 2,5 % des patients sida/~ new york, avec une atteinte digestive de 22 %. l'affection digestive r~sulte en g~n6ral soit d'une diss6mination h partir des ganglions ou de la voie h6matog~ne suivant une infection pulmonaire soit par r6activation d'une infection gastrique latente. approximativement 50 % des patients prdsentant une forme extra-pulmonaire ont bdn6fici6 d'un traitement ~ la pentamidine, r6duisant le risque de la forme pulmonaire mais ne pr6venant pas la forme diss6min6e. la forme diss6min6e est typiquement un 6v6nement survenant tardivement dans le ddcours de la maladie, lorsque le taux de cd4 est infdrieur 50/mm 3. l'atteinte par pneumocystis a tout d'abord 6t6 d6crite au niveau ~esophagien et duod6nal chez un patient vivant en 1987 ; depuis lors, des infections gastriques, coliques et gr61es ont 6galement 6t6 identi-fi6es. au niveau histologique, il existe de nombreux organismes et macrophages spumeux dans la lamina propria [1] . le cryptosporidium est devenu l'agent pathog~ne le plus fr6quemment responsable des diarrh6es ren-contr6es chez les patients sida. identifi6 en 1976 comme agent responsable d'ent6rites chez l'humain, l'affection reste limit6e chez les h6tes immunocom-p6tents mais peut ~tre s6vbre chez les sujets immunocompromis. la cryptosporidiose survient chez 3 /a 11% des patients sida, quel que soit le groupe ~ risque mais est plus fr6quente chez les homosexuels. l'infection se rencontre surtout chez les hiv pr6sentant des diarrh6es chroniques. lorsque le taux de cd4 est inf6rieur ~ 50/mm 3, l'infection est souvent dramatique. d'autres maladies li6es au sida pr6-c~dent le d6veloppement de la cryptosporidiose dans 85 % des cas [1] . l'organisme infecte le plus souvent le j6junum, mais se rencontre 6galement ailleurs dans le tube digestif ou darts les voies biliaires. le c61on est le deuxi~me site le plus fr6quemment infect6, suivi de l'estomac et de l'~esophage. le diagnostic repose sur l'identification de l'organisme soit dans les aspirations duod6nales, soit sur mat6riel biopsique. les protozoaires sont clairement visualis6s aux colorations de routine d'he, mais sont mieux observ6s 5 la coloration de giemsa. ils se caract6risent par des organismes sph6riques, basophiles, mesurant entre 2 et 4 microns de diambtre et sont attach6s aux microvillosit6s formant la bordure des cellules 6pith61iales (fig. 3) . le sommet ainsi que les bords lat6raux des villosit6s comptent le plus grand nombre d'organismes au nlveau de la muqueuse gr~le; alors qu'au niveau colique, les cryptes et l'6pith61ium de surface sont infect6s de mani~re 6gale. la variabilit6 de taille des organismes correspond aux diff6rentes ~tapes du cycle de vie [4, 6] . le diagnostic peut 6galement 6tre 6tabli par identification des oocystes dans les selles, en utilisant une coloration de ziehl ou une immunofluorescence. les formes tissulaires sont elles ndgatives pour la coloration de ziehl ou les colorations du mucus. les microsporidium sont un groupe h6t6rog~ne de protozoaires, pr6sentant un cycle obligatoirement intra-cellulaires. identifi6s pour la premibre fois chez l'humain en 1985, ils peuvent se rencontrer dans le tractus digestif et les voies biliaires, la v6sicule biliaire et l'arbre respiratoire. l'incidence des diarrh6es ~ microsporidium identitides chez les patients sida varie de 1,7 a 39 %, mais m0me les patients asymptomatiques peuvent ~tre porteurs de l'organisme dans l'intestin gr~le. les ces agents pathog~nes sont difficiles ~ identifier en microscopie optique, la microscopie 61ectronique est souvent n6cessaire. ils peuvent ~tre mis en 6vidence dans les aspirations j6junales et les selles en utilisant une coloration acid-fast afin de d6tecter les oocytes, qui sont autofluorescents bleu lorsqu'ils sont examin6s en microscopie, en 6pifluorescence ultra-violette. la pr6sentation clinique est similaire a celle obser-v6e dans les infections dues au cryptosporidium parvum [9] . entomoeba histolytica est consid6r6 comme un agent commensal non pathog~ne chez les patients homosexuels. l'infection peut survenir lors d'ingestion de kystes par la voie oro-faecale. les patients hiv ne semblent pas pr4senter de susceptibilit6 particulibre ~ amoebae. cependant une colonisation m6me par des agents non pathog6nes peut 8tre responsable d'affections s6vhres chez les patients immunocompromis [6] . giardia lamblia peut occasionnellement provoquer une diarrh6e chez les patients sida. comme c'est le cas pour les entomoeba, le patient hiv ne pr6sente pas de susceptibilit6 particuli6re. la microscopie optique d6tecte largement les giardia, et moins fr6quemment les trophozoites, et constitue la m6thode diagnostique de choix. bien avant les 6pid6mies de sida, le toxoplasme 6tait reconnu comme protozoaire responsable d'infections opportunistes chez les patients immunocompromis. l'atteinte digestive r6sulte en g6n6ral d'une toxoplasmose diss6min6e et s'observe darts 20 % des autopsies. chez les patients sida, l'atteinte digestive peut otre g4n6ralis6e ou n'affecter qu'un seul segment, et peut exceptionnellement 8tre diagnostiqu6e du vivant du patient [7] . c'est un protozoaire obligatoirement intra-cellulaire, qui peut se d6velopper darts n'importe quel type cellulaire, ~ l'exception des globules rouges. certaines 6tudes rapportent des strongyloidoses diss6min6es chez des patients immunocompromis. le d6nominateur commun semble 4tre une corticothdrapie. on ne remarque pas d'incidence plus 61ev6e chez les patients sida. la leishmaniose visc6rale est une maladie s6vhre, acquise en g6n6ral au niveau du bassin m6diterran6en, se ddveloppant le plus souvent chez les h6tes immunocompromis lors de voyages dans les zones end6miques. l'infection s'aequihre par morsure de la femelle de la mouche des sables, transfusions sanguines, infections g6nitales et rapports sexuels. les infections visc6rales sont major6es chez les patients hiv et les atteintes digestives sont fr6quentes; certaines 6tudes rapportent 100% d'atteinte gastro-intestinale [7] . le diagnostic est r6alis6 par identification des amastigotes de la leishmania, dans les frottis ou les sp6cimens biopsiques. les biopsies j6junales pr6sentent des alt6rations villositaires telles que des villosit6s massu6es, dues h l'infiltration massive de la lamina propria par des histiocytes gorg6s de leishmania. les ent6rocytes bordant les cryptes et les villositds ne comprennent pas d'organisme. ceux-ci apparaissent bleut6s h la coloration de giemsa. chez les patients immuno-comp6tents, des granulomes peuvent 8tre observ6s dans la lamina propria ; ils sont en g6ndral absents ou peu form6s chez les immunocompromis. dans une 6tude, le blastocystis homminis 6tait le troisihme organisme le plus fr6quemment identifi6 aprss le cryptosporidium et le cmv chez les patients hiv. ils se rencontrent toujours lorsque l'immunosuppression est sdv6re dans un contexte de diarrh6es chroniques. les biopsies en gdndral apparaissent normales; lorsqu'elles sont anormales, elles exhibent des alt6rations non sp6cifiques. although gastrointestinal infections occur in all groups of immunocompromised patients, the frequency is highest in patients with acquired immunodeficiency syndrome (aids). the reduced number and the reduced function of the cd4+ cells affect the terminal differentiation of ig a-bearing to ig a-secreting b cells, resulting in a decreased number of mucosal iga-bearing plasma cells. there is also a reduction in gastric acid production, probably related to parietal cell antibodies and a decrease in intestinal motility resulting from autonomic denervation. the combination of all these factors promotes colonisation of the small bowel by anaerobic bacteria, which commonly causes diarrhea preceding opportunistic infections [3] . 100 % in some developing countries. at least 80 % of cases of chronic diarrhoea can be attributed to specific enteropathogens among which coccidial parasites are the most frequent [1] . malabsorption and mucosal abnormalities of the small bowel in the absence of detectable pathogens were first described in 1984. hiv has been detected within the intestinal mucosa and it has been proposed that the virus itself might be responsible, at least in part, for the enteropathy. however, no direct evidence of this theory has been produced so far and sceptics favour the suggestion that diarrhoea is actually due to opportunistic infection which has failed to be detected or to unrecognised pathogens. approximately 30-50 % of patients with hiv will have oesophageal disease some time during their illness. candida albicans is the most frequently isolated pathogen, accounting for 50-70 % of cases, followed by cmv and hsv in that order, accounting for 15 to 35 % [4, 5] . however, after all known aetiologies of hiv-related oesophageal ulceration are excluded, 40 to 50 % of patients have idiopathic oesophageal ulceration. hiv p24 core protein has been detected in the granulation tissue. these findings suggest that hiv is capable of producing ulcers in the absence of other pathogens. these ulcers occur mostly when the patients have a low cd4 count. these ulcers can be very difficult to treat, intralesional injection of steroids has shown some therapeutic potential as well as thalidomide. in hiv-related proctocolitis non specific markers of inflammation are seen such as an increased number of lysosomal granules in intraepithelial lymphocytes, focal crypt epithelial cell apoptosis, and tubuloreticular structures in endothelial cells, lymphocytes and monocytes. the degree of inflammation appears to correlate with the mucosal level of p24 antigen and clinical symptoms, suggesting an aetiologic role of hiv [11. first described in children with leukaemia and severe neutropenia, this condition is now known in immunocompromised patients suffering from lymphoma, anaplastic anaemia and cancer. the combined effects of neutropenia and chemotherapy allows luminal bacteria to invade and injure the bowel wall. septicaemia, mostly caused by gram-negative bacilli, occurs in more than 79 % of patients. histologically, haemorrhage, marked edema, and patchy inflammation with a paucity of inflammatory cells are seen. sometimes necrosis results in well demarcated ulcers that may perforate. focally, intramural bacterial colonies and submucosal gas cysts may be seen. in a large prospective study of 100 hiv-infected patients with ulcerative oesophagitis, hsv was identified in only 5 % of cases, whereas the prevalence of cmv was almost 50 % [4] . [1, 4] . pneumocystis carinii. cmv infections typically occur when immunodeficiency is severe (cd4+ < lo0/mm 3) and also represents reactivation of a latent virus conversely, persistent cmv infection itself may promote the decline of immune function. the infection may involve any part of the gi tract, and the risk of involvement of a given segment varies with the type of immunosuppression. in patients with aids, the colon is mostly affected; and in the upper gi tract, oesophageal disease is more common. in immunocompromised patients without aids, the lower and upper gi tract is equally affected and gastroduodenal disease is more common than oesophageal. in the oesophagus cmv preferentially affects the distal segment. gastric involvement is usually associated with involvement elsewhere in the gi tract. in cmv colitis', predominantly seen in the caecum and the right colon, the mucosa may appear normal but usually deep ulcerations are seen. severe cases may manifest as necrotising colitis or toxic megacolon with perforation. nuclear inclusion are acidophilic and often surrounded by a halo, cytoplasmic inclusion bodies are multiple, granular and often basophilic (fig. 1) . the diagnosis is made by endoscopy and biopsy [6] . immunohistochemistry and in situ hybridisation are more sensitive than he; pcr represents the most sensitive technique. results of treatment with ganciclovir can be monitored by means of histological grading of cmv in biopsy specimen. some autors developed a simple grading system that defines grade i as one to four, grade h as five to nine, and grade iii as ten or more cmv-infected cells per biopsy specimen [4] . clostridium difficile affects individuals with variable types of immunosuppression and related to the prevalence of antibiotic use and frequent hospitalisation [6] . these infections include mycobacterium tuberculosis, mycobacterium avium complex or intracellulare and other atypical mycobacteria. tuberculosis, despite extrapulmonary tuberculosis being common in aids patients (occurring in 60 to 70 %), rarely involves the gi tract (3 % to 5 %), and not significantly more frequently than in general population (2 %). oesophageal, small bowel and colonic tuberculosis have been described. oesophageal involvement may develop after mediastinal lymph node tuberculosis and can result in a tracheo-oesophageal fistula. [1, 4] . the gi tract appears to be the most common portal entry and gi involvement is twice as common as the respiratory tract. although segments of the gi tract may be implicated, the intestine is the most common primary site and liver and spleen are the most common sites for dissemination [6] . [7] . the majority of studies indicate that the prevalence of hp in aids patients is significantly lower than in age, sex, and symptom-matched hiv patients. the prevalence is certainly lower when the cd4 count is lesser than 200. this suggests a role of cd4 cell and immune function in sustaining hp infections and hp-related peptic ulcer disease. nevertheless, when aids patients become infected, the d&ease may exhibit particularly aggressive lesions and large number of organisms [8] . candidiasis is the most frequent aids-defining gi disease (31%). the oesophagus is the prime target organ. co-infection with cmv is frequent. in neutropenic patients, gi candidiasis is an important source of haematogenous dissemination. candida albicans is the species most commonly isolated. in aids patients the oral flora differs from that of the general population by a low level of genetic diversity; the pathogenesis of oesophageal candidiasis begins thus with the replacement of the normal oral flora with a less complex flora and progresses to oropharyngeal candidiasis as the number of cd4+ decreases below 179/mm 3 and results in invasive oesophageal disease when the cd4+ are < 129/mm 3 [4] . the definitive diagnosis rests on the identification of typical yeast forms in endoscopic mucosal biopsies or oesophageal brushings. histopathologically, invasive candidiasis implies hypheal penetration into intact mucosa as opposed to colonisation, which implies the presence of yeasts on an intact mucosa surface or in necrotic tissue. candida can be seen on he stains but is better visualised by a pas stain or grocott methenamine silver (gms). other species than c. albicans have been found in aids patients in 7 % to 8 % including c. parapsilosis, c. krusei, c. tropicalis and torulopsis glabrata. disseminated histoplasmosis develops in approximately 5 % of patients with aids in the midwest of the usa where histoplasmosis is endemic. colonic histoplasmosis has also been described in association with job's syndrome. recognition of the organism in biopsy specimen is crucial because culture may take several weeks [1] . cryptococcal gi disease has been identified at autopsy in 33 % of patients with disseminated cryptoccoccosis, including patients with aids and haematological malignancies as well as those receiving corticosteroid therapy. the oesophagus and colon are mostly involved [1] . aspergillosis rarely affects the gi tract, but the target site is the oesophagus. invasive aspergillosis affects severely debilitated patients (fig. 2) [7] . [1] . the organism infects the jejunum most heavily, but it can be found throughout the gi tract including the biliary tract. the colon is the second more common location, followed by the stomach and finally the oesophagus. the diagnosis is made by identification of the organism in either duodenal aspirates, stool, or tissue samples. the protozoan can be clearly observed on he stain, but is best seen with giemsa stain as rows or clusters of basophilic spherical structures 2 to 4 mm in diameter attached to the microvillous border of the epithelial cells (fig. 3) . tips and lateral aspects of villi show the greatest number of organisms in the small bowel whereas in the colon crypt and surface epithelial involvement appears equal. the variation of the size of the organisms corresponds to different stages of the life cycle [4, 6] . the diagnosis can also be made by identification of the oocysts in stools using acid-fast or irnmunofluorescent stains. however, tissue forms do not stain with acid-fast stains, and are mucous stain negative. microsporidia are a heterogeneous group of obligate intracellular spore-forming (coccidian) protozoa. first described in the human in 1985, they can be found in the gi tract, in the biliary tract, the gallbladder and in the respiratory tract. the reported incidence of microsporidium in aids patients with diarrhoea ranges between 1.7 % and 39 %, but even patients without symptoms may harbour the organism in the small bowel. microsporidiosis resulting from infection with enterocytozoon bieneusi affects exclusively the small intestine and the enterocytes, while septata intestinalis, first described in 1992, may disseminate and infect other organs like kidney and gallbladder parasites are then localised in macrophages, fibroblasts and endothelial cells. although electron microscopy of small bowel biopsies is considered to be the best method, the examination of a biopsy specimen stained with he, giemsa or a modified trichrome method, has sensitivities of 77 %-83 % and specificities approaching 100 % [1, 9] . diagnosis can also be made by identification of microsporidial spores in stools and duodenal aspirates. microsporidium is mostly identified in the jejunum as an intracellular parasite seen in the villous enterocytes from just above the mouths of the crypts to the tips of the villi where they are more numerous. parasites are 4 to 5 mm in diameter, supranuclear, either paler or darker than the surrounding cytoplasm, and contain prominent clefts. spores are less frequent than the parasite, but are supranuclear, clustered, dark, and refractile. the cytoplasm of the enterocyte becomes progressively vacuolated, and the nucleus is hyperchromatic. taking into account that albendazole is highly effective for e. intestinalis but largely ineffective for e. bienusi, it is important to make a specific diagnosis [6] . enteritis resulting from isospora belli has been observed in a number of settings of immunosuppres-sion, including aids, alpha-chain disease, lymphoblastic leukaemia and t-cell lymphoma. isospora is common in haitian and african patients with aids (15 % to 60 %), but is rare in the usa (3 % to 7 %). the symptoms are similar to those of cryptosporidiosis, but eosinophilia may be present. the diagnosis is made by identification of the oocysts in stool specimens using acid-fast stain, or by biopsy; the diagnosis is of importance because specific therapy is available. isospora can be recognised on he stains of small bowel specimens, the intracellular protozoon is larger than microsporidium and measures between 10 and 30pro in diameter the common merozoite is bananashaped and found at all levels of the enterocyte cytoplasm. although poorly stained and pale, the central nucleus, large nucleolus, perinuclear halo, and location within a parasitophorous vacuole give it a characteristic appearance. the infection produces mucosal atrophy and tissue eosinophilia. cyclospora [1, 4] . these pathogens are difficult to appreciate on optical microscopy, although electron microscopy is often diagnostic. they can be identified in jejunal aspirates and in stool specimens using acid-fast stain to detect oocysts which are autofluorescent blue when examined with ultraviolet epifluorescence microscopy. the clinical presentation is quite similar to that of cryptosporidium parvum [9] . entamoeba histolytica is often a non-pathogenic commensal in homosexual men. infection can occur by ingesting cysts through oral-anal contact. hiv patients do not appear to have an increased susceptibility to amoebae. as expected, colonisation, even with non-pathogenic strains, may cause significant disease in immunocompromised patients [6] . giardia lamblia can occasionally cause diarrhoea in aids patients. as in the case of amoebae, hiv patients do not appear to have an increased susceptibility to giardia. light microscopic detection of giardia cysts and, less frequently, trophozoites, continues to be the mainstay of diagnosis. even before the aids epidemic toxoplasmosis was well known as a protozoal opportunistic infection of a variety of immunocompromised patients. disseminated toxoplasmosis resulting in gi involvement, was observed at autopsy in 20 % of cases. aids-related gi toxoplasmosis may involve the entire gi tract or only one segment and may exceptionally be diagnosed antemortem by endoscopic biopsy [7] . it is an obligatory intracellular protozoan, that lives in any type of cells with the exception of red blood cells. trophozoites appear round to slightly oval and 2 to 4 pm in diameter in he-stained section. a central or eccentric haematoxylinophylic dot, representing the nucleus surrounded by pale cytoplasm, is seen in trophozoites. pas stains confirm the presence of glycogen-containing bradyzoites and true cysts. some studies report the cases of disseminated strongyloidiasis in a variety of clinical settings of immunosuppression. the common denominator appears to be corticosteroid therapy. visceral leishmaniasis is a severe disease, usually acquired (mediterranean countries) and usually developing in immunocompromised patients, by travel to an endemic region. the infection is acquired through bites of infected female sand flies, blood transfusion, genital infections and sexual contact. visceral infection is increasingly reported in hiv patients, and gi tact involvement is very frequent, some studies reporting an involvement of lo0 % of cases [7] . in one study blastocystis hominis was the third most common organism isolated after cryptosporidiosis and cmv in hlv patients. it is always recovered from severely immunosuppressed patients with chronic diarrhea. biopsies often appear normal; when abnormal, they only exhibit mild non specific abnormalities. gastrointestinal pathology, an atlas and text gastrointestinal disease in the immunocompromised patient. human pathol -review article : the therapy of gastrointestinal infections associated with the acquired immunodeficiency syndrome -aids and the gut recently recognised microbial enteropathies and hiv infection -gastrointestinal manifestations of aids in children c --idiopathic esophageal ulceration in acquired immunodeficieney syndrome : successful treatment with misoprostol and viscous lidocain -lower helicobacter priori infection and peptic ulcer disease prevalence in patients with aids and suppressed cd4 counts e --aids and the gastrointestinal tract. postgraduate medicine key: cord-273240-vc2i6z7r authors: sakanyan, v.; arnaud, m.-c. title: puces à protéines et perspectives d’applications médicales date: 2007-12-31 journal: irbm doi: 10.1016/j.rbmret.2007.10.004 sha: doc_id: 273240 cord_uid: vc2i6z7r résumé les puces à protéines permettent de détecter les interactions moléculaires avec divers partenaires (protéines, peptides, acides nucléiques, sucres, etc.). leurs avantages sont cruciaux pour l’analyse à haut débit des protéomes entiers de différents organismes. de plus, les résultats récents prouvent la performance des puces par rapport aux méthodes immunologiques conventionnelles. c’est pourquoi, les puces à antigènes et à anticorps deviennent des outils incontournables dans le domaine médical, en particulier, pour le diagnostic et le pronostic des maladies infectieuses, auto-immunes et allergiques. les avancées technologiques permettent d’envisager l’introduction de puces miniaturisées dans la pratique médicale pour le monitoring multiparamétrique de pathologies humaines. abstract protein microarrays make it possible to detect molecular interactions with various partners (proteins, peptides, nucleic acids, sugars, etc.). their advantages are crucial for high-throughput analysis of proteomes of different organisms. moreover, the recent data reveal the performance of microarrays over current immunological methods. therefore, the antigen and antibody microarrays become indispensable for medical applications, in particular, for diagnosis and prognosis of microbial infections, autoimmune and allergic diseases. the further technological progress might provide the extension of the miniaturized assays for multiparametric monitoring of human pathologies in practical medicine. les succès de l'analyse des génomes de nombreux organismes au cours de la dernière décennie ont prédéterminé l'entrée de la recherche biomédicale dans une nouvelle époque, la protéomique, avec pour objectif l'identification des fonctions de toutes les protéines et l'élucidation des réseaux des interactions protéiques dans les cellules. la technologie des puces à protéines n'a émergé et n'est devenue attractive pour des recherches sur les protéomes qu'au début des années 2000. la détection des interactions entre deux protéines, une immobilisée sous forme d'un mini-spot sur une surface plane (phase solide) et une autre en solution (phase liquide), est plus sensible par rapport aux autres méthodes conventionnelles si l'affinité entre les molécules est supérieure au seuil critique [1] . cette technologie miniaturisée à haut débit permet de détecter les interactions des protéines spottées avec diverses molécules (protéines, peptides, acides nucléiques, sucres, etc.). de plus, étant donné qu'une faible quantité d'échantillons cliniques est nécessaire pour l'analyse, les puces à protéines deviennent hautement attractives comme outils uniques pour l'étude des pathologies humaines. dans ce contexte, les domaines médicaux, où la détection des antigènes et/ou anticorps est à la base de l'analyse, se situent en première ligne des exigences des méthodes plus performantes pour un diagnostic précoce, le choix d'un traitement efficace et le suivi d'une thérapie appropriée. les résultats obtenus au cours de ces dernières années sont impressionnants et soulignent l'intérêt croissant que suscitent les puces à protéines pour répondre aux questions médicales urgentes. des applications potentielles sont présentées dans le tableau 1. dans cette revue nous décrivons succinctement le principe de la technologie des puces à protéines (antigènes et anticorps) en renvoyant les lecteurs aux informations plus détaillées publiées dans d'autres revues [2, 3] . nous présentons les progrès récents réalisés dans le développement des puces à antigènes et à anticorps destinées au diagnostic des maladies humaines. on distingue deux types de puces à protéines à finalité biomédicale, les puces à antigènes et les puces à anticorps (fig. 1) . les puces à antigènes, constituées de protéines et de peptides, peuvent être utilisées pour détecter la présence des anticorps spécifiques dans le sérum et quantifier les immunoglobulines correspondantes chez les sujets atteints de la maladie suspectée. en générale, la détection est réalisée par un anticorps secondaire dirigé contre l'immunoglobuline de reconnaissance. les puces à anticorps peuvent servir pour détecter, dans divers échantillons cliniques (cellules, sérum, biopsies, etc.) des marqueurs ou cibles protéiques. la technique sandwich, couramment utilisée pour ces puces, nécessite un couple d'anticorps dirigés contre deux épitopes différents de la même protéine. plusieurs facteurs jouent un rôle important dans la performance des puces à antigènes et à anticorps. le développement des supports pour immobiliser les protéines sur la surface d'une lame de verre a été l'objet de nombreuses investigations [4] . selon la nature de l'immobilisation des protéines, les supports proposés sont regroupés pour : • un accrochage covalent, qui est assuré par la fonctionnalisation d'un radical de la protéine ou de la surface recouverte de la lame ; • un accrochage non-covalent, qui est assuré par l'environnement d'un hydrogel ou par la structure poreuse de la membrane de nitrocellulose. sur les supports du premier type, la densité des molécules dans les spots peut être augmentée via l'immobilisation orientée des protéines, ce qui favorise les contacts avec les partenaires de la phase liquide. en revanche, la structure tridimensionnelle des supports du second type ne nécessite pas une telle orientation et assure, de plus, un meilleur maintien de la structure des protéines déposées. actuellement, parmi les différentes approches de détection, la fluorescence est la plus couramment utilisée. les anticorps de détection sont marqués par des fluorophores via une approche sur les puces à antigènes, la détection des immunoglobulines réagissant avec les molécules spottées est réalisée par des anticorps anti-igg, anti-igm ou anti-ige marquées (en rouge). sur les puces à anticorps, la détection des protéines-cibles, captées par des anticorps primaires, est réalisée par des anticorps secondaires marquées (en vert). la détection peut être aussi réalisée par d'autres molécules capables de reconnaître des anticorps avec un tag (par exemple, l'interaction de l'avidine avec l'immunoglobuline biotinylée). chimique connue comme la bioconjugaison. la sensibilité de détection, qui dépend du rapport signal/bruit de fond, peut être améliorée de différentes façons, en particulier, par l'utilisation de supports émettant une faible autofluorescence ou des fluorophores de l'infrarouge proche ou par l'amplification des signaux [3] . l'intensité du signal de détection de la fluorescence est une fonction de la concentration de la/des protéine(s) présente(s) dans l'analyte. en utilisant un ou deux fluorophores l'abondance des cibles peut être évaluée sur une échelle dynamique d'au moins trois log [5] . le fait que les puces à antigènes et à anticorps permettent d'identifier, de caractériser et de quantifier à haut débit des protéines dans les fluides biologiques devient très important pour le diagnostic clinique. les maladies infectieuses restent globalement la cause la plus commune de mortalité et de morbidité dans le monde. dès leur [19] apparition, les puces ont été particulièrement attractives pour évaluer la réponse immunitaire de patients atteints de diverses infections virales ou bactériennes [6] . de nombreux travaux mettent en évidence leurs avantages pour les études fondamentales et appliquées de ces pathologies (tableau 2). une des premières puces à antigènes a été dédiée à l'étude du sida pour suivre la cinétique de la réponse antivirale après immunisation de macaques par le virus ou l'adn recombinant [7] . une réponse immunitaire due à la présence majoritaire d'anticorps dirigés contre les épitopes des glycoprotéines gp 120 et gp 41 a été détectée. à notre tour, nous avons réalisé une puce à peptides mimétiques de l'épitope immunodominant de la protéine gp 41, sélectionnés par la méthode phage display [8] . la réactivité des anticorps du sérum de patients avant et après la trithérapie a été évaluée par les méthodes des puces et de l'elisa qui ont révélé des variations similaires de la concentration des immunoglobulines. cependant, l'essai par les puces s'est avéré plus sensible et plus représentatif de la réponse immunitaire vis-à-vis des peptides possédant l'affinité la plus ou la moins élevée. plus récemment, les puces à protéines ont été utilisées pour suivre une autre infection virale très grave, le syndrome respiratoire aigu, provoquée par le coronavirus sars-cov [9, 10] . les puces, constituées des protéines caractérisées et non caractérisées de six souches de coronavirus, ont servi pour le monitoring du sérum de centaines de sujets infectés et non infectés. il a été montré que les fragments correspondant à l'extrémité c-terminale de la protéine n de la nucléocapside possèdent la réactivité la plus antigénique suggérant leur importance pour la création des vaccins. de plus, ces puces ont permis de différencier de nombreux sérums selon leur degré de spécificité et d'évaluer la réactivité de différentes souches. les nouveaux algorithmes, développés pour l'analyse par clustering hiérarchique, ont permis de classer les sérums sars positifs et sars négatifs avec une précision de 92 % par les puces contre 91 % par elisa. il est remarquable de constater, en outre, que 1 l de sérum a été suffisant pour l'analyse sur une puce avec une sensibilité d'environ 50 fois plus importante que par elisa [10] . les puces à protéines ont été aussi exploitées avec succès pour évaluer la réponse immunitaire après une infection provoquée par des bactéries pathogènes et par des parasites. en particulier, les protéines membranaires, possédant une réactivité antigénique importante, ont été identifiées chez yersinia pestis [11] , neisseria meningitidis [12] , mycobacterium tuberculosis [13, 14] , m. leprae [15] , francisella tularensis [16] et plasmodium falciparum [17, 18] . certaines de ces protéines seraient de bons candidats pour la vaccination ou pourraient servir de biomarqueurs pour l'évaluation sérologique de l'état de santé des patients. toutefois, on a découvert que, dans le cas de la malaria, la réponse immunitaire s'avère plus complexe car elle n'est pas corrélée avec la réactivité du sérum contre les antigènes individuels [18] . il faut noter, qu'une puce à antigènes peut être mixte, c'està-dire constituée, en plus des protéines, de polysaccharides, de lipopolysaccharides et de fractions de cultures de mycobactéries [13] . en outre, l'analyse du sérum des patients, atteints de lèpre, sur une puce constituée par des fractions de protéines natives, extraites de la paroi et de la membrane de m. leprae, ainsi que par des protéines recombinantes de cette bactérie, a permis de discriminer les différentes formes de cette maladie [15] . par ailleurs, pour réaliser des puces couvrant un large répertoire d'antigènes d'un organisme pathogène, les protéines peuvent être synthétisées dans un système acellulaire en évitant les étapes fastidieuses de leur surexpression et purification [17, 19] . ainsi, les puces à protéines, y compris à protéomes, apportent les informations indispensables pour comprendre les mécanismes de l'immunité. de plus, elles peuvent aider à choisir des candidats protéiques individuels ou une combinaison de candidats possédant les propriétés antigéniques nécessaires pour le développement, dans un avenir proche, de vaccins efficaces et d'outils immunodiagnostiques. les maladies auto-immunes affectent environ 5 % de la population mondiale [20] . bien que les mécanismes des pathologies auto-immunes restent encore à élucider, il est connu qu'elles sont caractérisées par une surproduction d'auto-anticorps dirigés contre les propres protéines humaines. la détection d'un nombre restreint d'antigènes est actuellement basée sur un test d'immunofluorescence indirecte ou elisa combiné parfois avec l'analyse par western blot [21] . les puces à antigènes plus repré-sentatives seraient particulièrement adaptées pour la recherche de biomarqueurs dans les sérums des patients et pour définir un panel d'antigènes dédié à l'identification, en un seul essai, des signatures spécifiques des maladies auto-immunes. les premières puces, composées d'auto-antigènes connus, ont servi à analyser le sérum de patients présentant des symptômes cliniques différents, dont le rhumatisme articulaire, le lupus érythémateux systémique, le syndrome de sjögren, les polymyosites et la sclérose systémique [22, 23] . ces travaux ont permis de mettre en évidence des profils d'auto-anticorps spécifiques des maladies testées avec une concordance de plus de 85 % avec les méthodes conventionnelles. des puces, composées de plusieurs centaines d'antigènes incluant des peptides synthétiques et des protéines de la myéline, ont été utilisées pour évaluer leurs potentiels antigéniques chez le modèle murin de la sclérose multiple afin de choisir les meilleurs candidats pour générer des vaccins adn codant pour les protéines les plus réactives [24] . de même, l'utilisation d'une puce présentant plusieurs dizaines d'auto-antigènes a permis d'établir la prévalence et la signification clinique d'un éventail d'auto-anticorps igg et igm chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique et des syndromes incomplets de cette maladie [25] . pour certaines pathologies auto-immunes, les auto-antigènes restent encore non identifiés. une approche proposée pour rechercher des antigènes potentiels est basée sur le criblage de puces à extraits cellulaires, provenant d'une banque de c-adn du cerveau du foetus humain [26] . de cette manière, plusieurs biomarqueurs potentiels, impliqués dans la cardiomyopathie dilatée et la perte de cheveux (alopecia areata), ont été découverts et utilisés à leur tour pour préparer des puces à antigènes destinées à l'étude de ces maladies [27, 28] . en outre, une puce commerciale, composée d'environ 8000 protéines humaines, a été proposée pour rechercher de nouveaux auto-anticorps (www.invitrogen.com). en fournissant des signatures spécifiques, les puces se révèlent être des outils performants pour le diagnostic différentiel de pathologies auto-immunes. il est particulièrement important de noter que le caractère des clusters reflétant la réactivité des anticorps dans le sérum des patients peut avoir une valeur pronostique. environ 25 % de la population des pays industriels souffrent d'allergies qui posent aussi un problème important de santé publique. les allergies de type 1 (asthme, dermatite, conjonctivite, sinusite, etc.) sont médiées par les ige, les anticorps les moins répandus dans le sérum, qui reconnaissent les antigènes, y compris des protéines, provenant des nutriments, des cosmétiques ou de l'environnement. en conséquence, dans le sérum des personnes sensibles aux réactions allergiques, la concentration des ige libres, spécifiques aux allergènes correspondants, est élevée. depuis longtemps, il existe des méthodes conventionnelles de détection des produits allergiques, basées sur le dosage des ige dans le sang des patients [29] . la technologie des puces a été appliquée avec succès, en exploitant une approche enzymatique d'amplification du signal fluorescent [30] [31] [32] [33] . les puces, constituées à la fois de nombreuses protéines recombinantes purifiées, d'extraits bruts et de molécules d'origine non protéique, permettent d'identifier les allergènes environnementaux et de les regrouper selon leur puissance de réactivité. récemment, des puces constituées de protéines natives et dénaturées du lait de vache ont été aussi utilisées pour évaluer leur réaction allergique dans une faible quantité de sérum des enfants [34] . bien que différents auteurs exploitent divers supports pour immobiliser des allergènes protéiques et non protéiques, il semblerait que les puces développées répondent aux standards internationaux des tests allergiques. les résultats issus de plusieurs laboratoires démontrent que les puces à antigènes et à anticorps assurent une analyse des protéines et d'autres molécules avec une haute sensibilité et spécificité et avec une faible consommation des échantillons cliniques qui ne sont disponibles qu'en quantités infimes. ces puces s'avèrent plus avantageuses par rapport aux essais immunologiques conventionnels, y compris « le standard d'or » elisa et ainsi deviendraient indispensables pour une nouvelle génération de méthodes diagnostiques. les questions concernant le contrôle de la qualité des puces à protéines et la reproductibilité des résultats font actuellement l'objet de plusieurs recherches pour répondre aux critères exigeants du diagnostic des pathologies humaines [35] . toutefois, l'entrée récente en clinique d'une puce composée de 14 biomarqueurs pour identifier et quantifier la concentration des igg correspondant à dix maladies autoimmunes (www.whatman.com) est la première « hirondelle » donnant l'espoir de la création d'autres micropuces diagnostiques. les puces à anticorps possèdent aussi un potentiel important pour élucider la régulation globale et évaluer l'activité fonctionnelle des voies de signalisation dans les cellules et tissus cancéreux. l'approche la plus appropriée est basée sur la comparaison du profil de l'expression des protéines et de leurs modifications post-traductionnelles (phosphorylation, acétylation, etc.) en se basant sur la détection par deux fluorophores [36] . cependant, la faible concentration des protéines-cibles, la réactivité croisée des anticorps avec plusieurs protéines et aussi le manque de biomarqueurs crédibles constituent encore des obstacles pour l'extension des puces à anticorps au diagnostic précoce du cancer [37, 38] . néanmoins, les techniques d'enrichissement ou du fractionnement des protéines-cibles des différents compartiments ou de la déplétion des protéines majoritaires présentes dans certains fluides biologiques peuvent diminuer les interactions non spécifiques et abaisser le seuil de détection des molécules de faible abondance [39] [40] [41] [42] . par ailleurs, la découverte des biomarqueurs du cancer et d'autres maladies, en combinant les avantages des puces à protéines avec d'autres techniques à haut débit et la génération d'anticorps ou d'autres molécules de reconnaissance de haute qualité sont des sujets « chauds » pour la recherche biomédicale [43] [44] [45] . les progrès dans ces directions seront essentiels pour l'introduction, dans la pratique médicale, des micropuces multiplexes pour le diagnostic précoce et le monitoring multiparamétrique des maladies humaines. nous remercions les membres du laboratoire de biotechnologie de l'université de nantes et de la société protneteomix qui ont participé aux développements technologiques sur la plateforme « puces à protéines » d'ouest génopôle. nous exprimons notre reconnaissance à la région des pays de la loire pour les subventions accordées pour ces travaux. nous remercions également michele lecocq pour la relecture de l'article. puces à protéines : nouvelle approche du diagnostic des maladies infectieuses high-throughput and multiplexed protein array technology: protein-dna and protein-protein interactions next generation of protein microarray support materials: evaluation for protein and antibody microarray applications protein microarrays for highly parallel detection and quantitation of specific proteins and antibodies in complex solutions antigen microarrays for serodiagnosis of infectious diseases microarray profiling of antibody responses against simianhuman immunodeficiency virus: postchallenge convergence of reactivities independent of host histocompatibility type and vaccine regimen array assessment of phage-displayed peptide mimics of human immunodeficiency virus type 1 gp41 immunodominant epitope: binding to antibodies of infected individuals development and application of triple antibodies-based sandwich elisa for detecting nucleocapsid protein of sars-associated coronavirus severe acute respiratory syndrome diagnostics using a coronavirus protein microarray protein microarray for profiling antibody responses to yersinia pestis live vaccine bacterial protein microarrays for identification of new potential diagnostic markers for neisseria meningitidis infections a multiplexed and miniaturized serological tuberculosis assay identifies antigens that discriminate maximally between tb and non-tb sera disease state differentiation and identification of tuberculosis biomarkers via native antigen array profiling use of protein microarrays to define the humoral immune response in leprosy patients and identification of disease-state-specific antigenic profiles immunodominant francisella tularensis antigens identified using proteome microarray identification of humoral immune responses in protein microarrays using dna microarray data analysis techniques profiling the antibody immune response against blood stage malaria vaccine candidates vaccinia virus h3l envelope protein is a major target of neutralizing antibodies in humans and elicits protection against lethal challenge in mice epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the united states a review of methods available for the identification of both organ-specific and non-organ-specific autoantibodies autoantigen microarrays for multiplex characterization of autoantibody responses parallel detection of autoantibodies with microarrays in rheumatoid diseases protein microarrays guide tolerizing dna vaccine treatment of autoimmune encephalomyelitis protein array autoantibody profiles for insights into systemic lupus erythematosus and incomplete lupus syndromes a method for global protein expression and antibody screening on high-density filters of an arrayed cdna library profiling of alopecia areata autoantigens based on protein microarray technology profiling humoral autoimmune repertoire of dilated cardiomyopathy (dcm) patients and development of a disease-associated protein chip protein microarrays for the diagnosis of allergic diseases: state-of-the-art and future development detection of multiple allergen-specific iges on microarrays by immunoassay with rolling circle amplification quantitative measurement of serum allergen-specific ige on protein chip development of a sensitive, colorimetric microarray assay for allergen-responsive human ige microarrayed allergen molecules: diagnostic gatekeepers for allergy treatment assessment of the ige-mediated immune response to milk-specific native and recombinant protein in allergic patients by using microarrays diagnostic challenges for multiplexed protein microarrays near infrared fluorescence detection of antigen-antibody interactions on microarrays disease proteomics multiplexing molecular diagnostics and immunoassays using emerging microarray technologies enrichment of low-abundant serum proteins by albumin/immunoglobulin g immunoaffinity depletion under partly denaturing conditions competition on nitrocellulose-immobilized antibody arrays: from bacterial protein binding assay to protein profiling in breast cancer cells one-step fractionation of complex proteomes enables detection of low abundant analytes using antibody-based microarrays albumin depletion of human plasma also removes low abundance proteins including the cytokines cancer immunomics: using autoantibody signatures in the early detection of prostate cancer detection of protein biomarkers using rna aptamer microarrays and enzymatically amplified surface plasmon resonance imaging reverse-phase versus sandwich antibody microarray, technical comparison from a clinical perspective key: cord-333351-homxj9uz authors: rodhain, f. title: bats and viruses: complex relationships date: 2015-10-10 journal: bull soc pathol exot doi: 10.1007/s13149-015-0448-z sha: doc_id: 333351 cord_uid: homxj9uz with more than 1 200 species, bats and flying foxes (order chiroptera) constitute the most important and diverse order of mammals after rodents. many species of bats are insectivorous while others are frugivorous and few of them are hematophagous. some of these animals fly during the night, others are crepuscular or diurnal. some fly long distances during seasonal migrations. many species are colonial cave-dwelling, living in a rather small home range while others are relatively solitary. however, in spite of the importance of bats for terrestrial biotic communities and ecosystem ecology, the diversity in their biology and lifestyles remain poorly known and underappreciated. more than sixty viruses have been detected or isolated in bats; these animals are therefore involved in the natural cycles of many of them. this is the case, for instance, of rabies virus and other lyssavirus (family rhabdoviridae), nipah and hendra viruses (paramyxoviridae), ebola and marburg viruses (filoviridae), sars-cov and mers-cov (coronaviridae). for these zoonotic viruses, a number of bat species are considered as important reservoir hosts, efficient disseminators or even directly responsible of the transmission. some of these bat-borne viruses cause highly pathogenic diseases while others are of potential significance for humans and domestic or wild animals; so, bats are an important risk in human and animal public health. moreover, some groups of viruses developed through different phylogenetic mechanisms of coevolution between viruses and bats. the fact that most of these viral infections are asymptomatic in bats has been observed since a long time but the mechanisms of the viral persistence are not clearly understood. the various bioecology of the different bat populations allows exchange of virus between migrating and non-migrating conspecific species. for a better understanding of the role of bats in the circulation of these viral zoonoses, epidemiologists must pay attention to some of their biologic properties which are not fully documented, like their extreme longevity, their diet, the population size and the particular densities observed in species with crowded roosting behavior, the population structure and migrations, the hibernation permitting overwintering of viruses, their particular innate and acquired immune response, probably related at least partially to their ability to fly, allowing persistent virus infections and preventing immunopathological consequences, etc. it is also necessary to get a better knowledge of the interactions between bats and ecologic changes induced by man and to attentively follow bat populations and their viruses through surveillance networks involving human and veterinary physicians, specialists of wild fauna, ecologists, etc. in order to understand the mechanisms of disease emergence, to try to foresee and, perhaps, to prevent viral emergences beforehand. finally, a more fundamental research about immune mechanisms developed in viral infections is essential to reveal the reasons why chiroptera are so efficient reservoir hosts. clearly, a great deal of additional work is needed to document the roles of bats in the natural history of viruses. résumé avec plus de 1 200 espèces répertoriées, l'ordre des chiroptères (les chauves-souris) constitue, parmi les mammifères, le second en importance après celui des rongeurs. beaucoup d'espèces sont insectivores, d'autres sont frugivores et quelques espèces sont hématophages. certains de ces animaux sont nocturnes ou crépusculaires alors que d'autres sont actifs de jour ; les uns entreprennent d'importantes migrations saisonnières, d'autres adoptent un domaine vital restreint. cependant, malgré l'importance du rôle des chauves-souris dans le fonctionnement de la biosphère, leur bio-écologie, au demeurant très variée, demeure mal connue. plus d'une soixantaine de virus a été isolée ou détectée chez des chauves-souris qui, selon différentes modalités, se trouvent ainsi impliquées dans la circulation de beaucoup d'entre eux ; c'est le cas, notamment, de rhabdoviridae du genre lyssavirus, de paramyxoviridae comme les virus nipah et hendra, de filoviridae (virus ebola et marburg) ou de coronaviridae comme les agents du syndrome respiratoire aigu sévère (sras) et du syndrome respiratoire du moyen-orient (mers). certaines espèces de chauves-souris semblent constituer, pour ces agents infectieux, des réservoirs ou d'efficaces disséminateurs, voire des agents transmetteurs. des groupes entiers de virus se sont développés chez ces mammifères par des mécanismes de coévolution entre virus et chauves-souris. le caractère généralement asymptomatique de ces infections virales chez les chiroptères est remarqué depuis longtemps mais les mécanismes de cette tolérance ne sont pas encore bien compris. certains des virus en question étant hautement pathogènes pour l'homme ou les animaux domestiques ou sauvages, les chauves-souris représentent un risque important en santé publique humaine et animale. pour mieux comprendre leur rôle dans la circulation de ces zoonoses virales, les épidémiologistes doivent se pencher sur certains de leurs traits de vie comme leur longévité, leurs régimes alimentaires, leur comportement grégaire, l'hibernation, les migrations ou le fonctionnement de leur système immunitaire. il convient également d'analyser les interactions entre les chauves-souris et les modifications écologiques induites par l'homme et d'en suivre attentivement les populations et les virus qu'elles hébergent en mettant sur pied des réseaux d'épidémio-surveillance impliquant médecins, vétérinaires, spécialistes de la faune sauvage, écologistes, etc. dans l'espoir de comprendre les mécanismes d'émergence, de tenter de les prévoir et, peut-être, de les prévenir. enfin, une recherche plus fondamentale portant sur les mécanismes immunitaires mis en jeu lors des infections virales s'avère indispensable pour saisir les raisons qui font des chiroptères des réservoirs aussi efficaces. mots clés chiroptères · chauves-souris · virus · zoonoses virales · homme · épidémiologie · tolérance immunitaire · épidémies émergentes abstract with more than 1 200 species, bats and flying foxes (order chiroptera) constitute the most important and diverse order of mammals after rodents. many species of bats are insectivorous while others are frugivorous and few of them are hematophagous. some of these animals fly during the night, others are crepuscular or diurnal. some fly long distances during seasonal migrations. many species are colonial cave-dwelling, living in a rather small home range while others are relatively solitary. however, in spite of the importance of bats for terrestrial biotic communities and ecosystem ecology, the diversity in their biology and lifestyles remain poorly known and underappreciated. more than sixty viruses have been detected or isolated in bats; these animals are therefore involved in the natural cycles of many of them. this is the case, for instance, of rabies virus and other lyssavirus (family rhabdoviridae), nipah and hendra viruses (paramyxoviridae), ebola and marburg viruses (filoviridae), sars-cov and mers-cov (coronaviridae). for these zoonotic viruses, a number of bat species are considered as important reservoir hosts, efficient disseminators or even directly responsible of the transmission. some of these bat-borne viruses cause highly pathogenic diseases while others are of potential significance for humans and domestic or wild animals; so, bats are an important risk in human and animal public health. moreover, some groups of viruses developed through different phylogenetic mechanisms of coevolution between viruses and bats. the fact that most of these viral infections are asymptomatic in bats has been observed since a long time but the mechanisms of the viral persistence are not clearly understood. the various bioecology of the different bat populations allows exchange of virus between migrating and non-migrating conspecific species. for a better understanding of the role of bats in the circulation of these viral zoonoses, epidemiologists must pay attention to some of their biologic properties which are not fully documented, like their extreme longevity, their diet, les chauves-souris sont des animaux mal connus et généralement mal aimés (fig. 1) . un peu partout dans le monde, ces mammifères nocturnes sont accusés de porter malheur. ils sont souvent considérés comme mystérieux, inquiétants, malfaisants ; ils suscitent la crainte, mais, comme nous le verrons, pas pour de bonnes raisons. ces êtres, il est vrai, apparaissent quelque peu inhabituels : des mammifères d'aspect étrange, aux doigts démesurés, qui, la nuit tombée, volètent silencieusement et apparemment sans but, qui, le jour, dorment la tête en bas, réfugiés dans des grottes ou des greniers, qui, même en europe, sont réputés boire le sang des animaux et des hommes (alors que cette habitude n'est le propre que de trois espèces américaines), etc. les chauves-souris ont donné lieu à d'innombrables légendes et superstitions. le temps n'est pas si loin où, en france, ces créatures démoniaques étaient clouées aux portes des granges. ailleurs toutefois, les mayas et les aztèques les considéraient comme des êtres protecteurs et, en chine, elles sont symboles de longévité et de bonheur. de plus, dans de nombreux pays tropicaux, les chauves-souris frugivores sont consommées avec délectation. les écologistes nous apprennent que les chauves-souris occupent une place importante dans le fonctionnement de la biosphère, notamment en détruisant d'innombrables insectes dont elles contribuent à réguler les populations, en assurant la pollinisation de nombreuses plantes à fleurs ou en disséminant des graines. mais ce qui nous intéresse ici chez les chauves-souris, et qui, pour le coup, serait une bonne raison de les redouter, est le rôle que, partout dans le monde, ces animaux jouent dans la circulation de très nombreux agents infectieux, notamment des virus. quelques données générales sur les chauves-souris ne sont pas inutiles pour comprendre leur importance épidémiologique. l'ordre des chiroptères constitué par les seuls mammifères volants est répandu sur tous les continents sauf les régions polaires et certains archipels isolés ; il regroupe un grand nombre d'espèces : avec plus de nous reviendrons plus bas sur ces caractéristiques de la biologie des chauves-souris pour en examiner l'importance épidémiologique. malheureusement, nos connaissances sur la biologie des chiroptères demeurent très superficielles, y compris pour les espèces connues pour héberger des virus pathogènes. alors que, jusque-là, la question n'intéressait guère que les spécialistes de la rage, les épidémiologistes se trouvent confrontés, depuis une vingtaine d'années, à un nombre croissant de virus souvent très pathogènes pour l'homme, dans la circulation desquels sont impliqués des chiroptères. au sein de la faune sauvage, rares sont en effet les groupes d'animaux susceptibles d'être infectés d'autant d'agents viraux ; plus d'une soixantaine de virus ont été détectés ou isolés du sang, des excrétas ou des organes des chiroptères (9, 18, 41, 43) . ceci conduit les épidémiologistes à se pencher sur les raisons de cette situation, sur les risques qu'elle présente pour les hommes et les animaux domestiques et sur ce qu'il est possible de faire pour en limiter l'importance. il n'est pas question de dresser ici une liste exhaustive de tous les virus hébergés par les chauves-souris (bat-borne viruses : babovirus). nous ne ferons qu'en citer les principaux groupes à l'origine de zoonoses virales (tableaux 1, 2). toutefois, la prévalence réelle de ces infections dans les populations de chiroptères demeure très mal connue ; les incidences enregistrées ne reflètent que l'intensité de la surveillance, elle-même très variable d'un pays à l'autre et d'une année à l'autre (environ 800 cas en europe dans les 50 dernières années). en france, sur une période de 25 ans (1989-2014) , 66 cas d'infection de chauves-souris (64 par eblv-1 et 2 par le virus bokeloh) ont été détectés (1, 33) . apparemment non pathogènes pour les chauves-souris qui les hébergent, les deux virus eblv-1 et eblv-2 sont capables d'entraîner chez l'homme, un syndrome tout-à-fait comparable à la rage mais les observations en sont très rares. par deux fois, le virus eblv-1 a été transmis à un chat domestique en france (33) . en australie, le virus australian bat (ablv), d'abord isolé de la chauve-souris frugivore pteropus alecto en 1996, fut ensuite observé chez trois autres espèces de pteropodidae mais aussi chez une espèce insectivore (saccolaimus flaviventris). on en distingue deux lignées différentes. contrairement aux autres agents viraux présents chez les chauves-souris, ce virus semble capable de causer chez elles des encéphalites. sur le continent américain, où le seul lyssavirus présent est le virus rabique classique (rabv), une lignée particulière (lignée dite « indigène américaine ») circule à la fois chez les carnivores et de nombreux chiroptères insectivores ou hématophages (29) . bien tolérée par les chauves-souris, l'infection pourrait se transmettre d'un animal à un autre par morsure, grooming, léchage ou par inhalation d'aérosol. l'existence d'espèces hématophages pose bien entendu des problèmes bien spécifiques. des trois espèces de vampires (famille des phyllostomidae), la principale est desmondus rotundus dont la densité et la répartition géographique sont en augmentation. la lignée de rabv associée aux vampires serait la plus ancienne. ici encore, les cas de contamination humaine restent très rares (une vingtaine par décennie) mais il n'en est pas de même pour les animaux domestiques qui ont avec les vampires des contacts fréquents puisqu'ils constituent pour eux une source de sang habituelle. les pertes ainsi enregistrées par mortalité du bétail domestique seraient de l'ordre de 30 millions de us$ par an. en afrique, le virus lagos bat (sérotype 2), dont on distingue quatre lignées de répartition et de pathogénicité probablement différentes, est connu pour circuler chez plusieurs espèces de chauves-souris frugivores mais il fut également isolé chez une espèce insectivore (nycteris gambiensis) ainsi que chez une mangouste (atilax paludinosus) ; il n'a pas été observé chez l'homme. d'autre part, trois cas humains, dont un mortel après morsure de chauve-souris, dûs au virus duvenhage (sérotype 4) sont connus. cet agent circule chez des chauves-souris insectivores. quant au virus mokola, dont le réservoir est inconnu, il a provoqué deux cas humains au nigeria dont un mortel. nous ne savons pratiquement rien des virus shimoni bat et ikoma. en asie, la mise en évidence de lyssavirus chez les chauves-souris reste exceptionnelle mais la présence du virus rabique a été signalée en inde chez un pteropus et celle de virus du sérotype 7 (ablv) aurait été détectée aux philippines ; d'autres cas semblables sont connus en asie du sud-est (43) . le fait que, dans une région donnée, un même variant viral peut être retrouvé à la fois chez différents mammifères et chez des espèces différentes de chiroptères sympatriques est en faveur de l'existence d'une transmission interspécifique aussi bien de chauve-souris à chauve-souris que de chauve-souris à carnivore comme chats, renards, moufettes, etc. (34) . cependant, si la plupart des mammifères s'avèrent réceptifs aux différents lyssavirus, chacun de ces virus semble préférentiellement associé à un hôte réservoir ; les franchissements des barrières d'espèces ne doivent pas être fréquents et ils ne permettent généralement pas la maintenance chez un hôte inhabituel. ce sont le plus souvent des culs-de-sac évolutifs. ainsi, steicker et al (36) estiment que la fréquence des transmissions inter-espèces du virus rabique aux états-unis serait seulement de 1 pour 73 transmissions intra-spécifiques. le plus souvent, l'infection des chauves-souris par un lyssavirus demeure sans conséquence pathologique. toutefois, une maladie parfois mortelle peut s'observer, notamment chez les vampires, et on sait qu'une chauve-souris infectée par un lyssavirus peut parfois changer de comportement et se montrer agressive vis-à-vis d'autres espèces. les lyssaviroses humaines transmises par chiroptères entraînent une maladie comparable dans son incubation, sa présentation et sa durée d'évolution à l'encéphalite provoquée par le virus de la rage classique. cependant, même si les contacts entre les hommes et les chauves-souris sont faibles, la rareté des infections humaines par des lyssavirus n'appartenant pas au génotype 1 n'est pas clairement expliquée car certains au moins de ces virus sont très largement répandus depuis longtemps ; sans doute leur véritable pathogénicité pour l'homme est-elle faible (l'observation de cas non mortels et de sujets en bonne santé apparente porteurs d'anticorps semble en témoigner), mais les déterminants de cette pathogénicité demeurent inconnus. il faut néanmoins noter qu'aux états-unis, des variants viraux apparemment nouveaux circulant chez deux espèces particulières de chauves-souris présentent une forte infectiosité pour l'homme, sans pathogénicité établie (26) . la diversité des lyssavirus pose évidemment la question de l'efficacité des vaccins, tous dirigés contre le virus rabique classique ; pour ce qui concerne les virus des génotypes 2 et 3 notamment, éloignés antigéniquement des virus du génotype 1, ces vaccins ne semblent pas -ou pas assezprotecteurs. cette famille de virus comprend notamment le genre henipavirus qu'il convient d'examiner tout d'abord en raison de l'importance des deux virus zoonotiques qui le composent : les virus nipah (niv) et hendra (hev). le virus nipah est connu depuis son émergence en septembre 1998 sous la forme d'une épidémie/épizootie en malaisie (283 cas humains, 109 décès) qui a entrainé l'abattage de plus d'un million de porcs. ce virus cause chez les porcs des syndromes respiratoires (bronchopneumonie avec toux sévère, détresse respiratoire, parfois signes méningés), chez l'homme des syndromes encéphalitiques (fièvre, céphalées, convulsions, troubles de la conscience, séquelles neurologiques chez 15 % des sujets « guéris ») ou respiratoires (pneumonies atypiques), avec une létalité élevée (13) . la contamination à partir des porcs avait eu probablement lieu par aérosols. des personnels des abattoirs de singapour ont aussi été infectés à cette occasion. rapidement, le réservoir naturel de niv fut identifié comme étant des chauvessouris frugivores du genre pteropus (en particulier pteropus hypomelanus et p. vampyrus en malaisie) et les conditions de transmission ont été éclaircies : le facteur majeur était la proximité des porcheries avec des arbres fruitiers fréquentés par les pteropus, la transmission d'un hôte à l'autre étant assurée par aérosol, par la salive ou les urines. pour tenter d'expliquer les raisons de l'émergence à ce moment, on a suspecté le rôle qu'auraient pu jouer des déplacements de populations de chauves-souris à la suite d'une sécheresse marquée et des énormes incendies de forêt survenus peu auparavant dans certaines îles indonésiennes ; il convient également de considérer le rôle de l'accroissement de l'élevage porcin dans la région. à partir de 2001, le virus nipah, dont il existe au moins quatre génotypes dénommés nipah-bangladesh, nipah-india, nipah-malaysia et nipah-cambodia, a été impliqué au bangladesh dans de petites épidémies saisonnières (décembreavril) localisées mais avec une létalité atteignant 75 % ; toutefois, les porcs, peu nombreux dans ce pays, n'ont pas été impliqués et la transmission d'homme à homme était la règle. le virus nipah est également présent en inde (épidémies en 2001 et 2006-07), au cambodge, en thaïlande (notamment chez p. lylei), à sumatra (chez p. vampyrus) et un virus, dont l'identification comme nipah n'est pas certaine à ce jour, semble à l'origine d'une petite épidémie survenue en 2014 aux philippines avec, semblet-il, des cas équins (12) . enfin, au vu d'enquêtes sérologiques, des virus identiques ou proches de nipah circuleraient également chez des chauves-souris en chine, au vietnam, en indonésie (java, sumatra, sulawesi, sumba), au timor oriental, en papouasie-nouvelle guinée, mais aussi en afrique (ghana, guinée équatoriale, cameroun, république du congo) et à madagascar. il paraît clair aujourd'hui que la principale voie de contamination de l'homme est la consommation de jus de palmier non cuit contaminé par l'urine ou la salive des chauvessouris, notamment pteropus giganteus, mais des infections inter-humaines ont aussi été observées. la survenue de ces petites épidémies localisées est probablement liée à la densité élevée de la population humaine, à la fragmentation des massifs forestiers qui est globalement favorable aux pteropus et à la présence, dans les villages, de certains arbres (albizia spp., swietenia mahogani) constituant des dortoirs pour ces pteropus (19) . dans certains pays comme le cambodge, ces chauves-souris fréquentent les arbres plantés dans les vergers, les jardins et notamment dans l'enceinte des pagodes. plus généralement, les émergences du virus nipah résultent certainement des multiples changements écologiques liés aux activités humaines (déforestation, intensification de l'agriculture et de l'élevage, structure des villages, démographie, etc.) et de leurs conséquences en termes de contacts entre les réservoirs naturels de virus (chiroptères pteropodidae), les animaux domestiques (porcins) et les populations humaines (15) . quant au virus hendra, il fut découvert en 1994 à l'occasion d'une épizootie de pneumopathies survenue chez des chevaux au queensland (21 chevaux atteints, 14 décès) avec 2 cas humains concomitants (détresse respiratoire, dont 1 mortel). d'autres épisodes comparables eurent lieu dans les années suivantes sous forme de cas sporadiques chez des chevaux et parfois des hommes, généralement sans diffusion aux zones adjacentes. la contamination des chevaux a certainement lieu par l'intermédiaire de l'urine des chauves-souris. ce virus circule, lui aussi, chez différentes espèces de pteropus en australie (p. conspicillatus, p. alecto, p. scapulatus, p. poliocephalus). ces mégachiroptères sont actuellement en expansion au queensland et en nouvelles galles du sud et il en est de même du virus hendra. des anticorps anti-hev montrent aussi la présence de ce virus en papouasie-nouvelle guinée chez p. neohibernicus. par ailleurs, on sait que, chez les pteropus, hendra peut être expérimentalement transmis de la mère au jeune. néanmoins, les infections humaines diagnostiquées ont toutes été contractées à partir de chevaux malades, probablement par les sécrétions nasales. ces deux virus admettent donc pour réservoirs différentes espèces de chauves-souris frugivores du genre pteropus qui, une fois infectées, tolèrent bien ces virus (sauf peut-être s'ils causent des avortements) et les éliminent dans la salive et l'urine. on connait près de 60 espèces de pteropus, un genre répandu dans le sous-continent indien, dans les iles de l'océan indien, en asie du sud-est, en australie et dans les iles du sud-ouest du pacifique ; certaines de ces espèces présentent une vaste répartition et sont partiellement sympatriques avec d'autres dont la distribution est plus restreinte. les pteropus se déplacent facilement selon les saisons, en fonction de la disponibilité des fruits de certains arbres, et par conséquent des fluctuations climatiques ; ceci peut affecter la circulation des henipavirus (6). toutefois, une bonne compréhension des facteurs en cause nécessiterait que l'on dispose de meilleures connaissances sur l'écologie des pteropodidae (21) . les porcs et les chevaux servent probablement d'hôtes-relais entre les chauves-souris et l'homme, ce dernier étant un cul-de-sac épidémiologique. sur le plan biogéographique, on a suggéré que la séparation des aires de distribution de ces deux virus coïncide avec la ligne de wallace ; toutefois, le virus nipah existe à timor et d'autres henipavirus encore non caractérisés semblent présents dans cette région (7) lors d'une épidémie d'ebola, tous les individus paraissent également exposés, quels que soient l'âge, le sexe, le type d'activité, ce qui est en faveur d'une source de virus située dans le village-même. la transmission inter-humaine est alors habituelle mais le cas initial résulte généralement d'un contact avec un singe malade ou mort, ou peut-être avec une chauve-souris infectée, ou encore par ingestion de fruits contaminés par la salive de chiroptères. dans le cours d'une épidémie, en revanche, les contacts avec les fluides corporels contaminants concernent essentiellement l'entourage des malades et surtout les professionnels médicosociaux. sans que cela ait pu être formellement prouvé par des isolements de virus, on estime que des pteropodidae, chauves-souris frugivores très abondantes dans les zones forestières d'afrique centrale et occidentale, y compris dans les villages, et chez lesquelles l'infection est vraisemblablement asymptomatique, constituent le réservoir naturel des virus ebola. plusieurs espèces semblent impliquées, comme epomops franqueti, hypsignathus monstrosus, ou myonycteris torquata. beaucoup de ces chauves-souris sont trouvées porteuses d'anticorps spécifiques ; leur salive, leurs déjections et leur consommation seraient contaminantes pour les animaux sauvages (singes) ou domestiques (porcs) comme pour les humains. de plus, les grandes chauvessouris frugivores sont couramment chassées et consommées en afrique ; le contact avec les fluides biologiques (sang, urine, …) lors de la manipulation et du dépeçage de ces animaux constitue aussi une source de contamination possible (le virus est tué lors de la cuisson). il ne faudrait pas négliger, toutefois, une éventuelle implication de chauves-souris insectivores. aux philippines, le virus reston a, lui aussi, été mis en évidence chez plusieurs espèces de chiroptères. il en est de même pour le virus marburg, dont le génome a été détecté chez des roussettes de forêt, rousettus aegyptiacus, au gabon (38) et en ouganda, avant que des anticorps spécifiques ne soient trouvés en ouganda et au congo chez le même animal (chez cette chauve-souris, les séroprévalences semblent varier selon la saison et les périodes de reproduction). il est intéressant de noter à cet égard que des cas humains sont survenus chez des personnes ayant visité des grottes hébergeant des chauves-souris dans le massif du mont elgon (kenya). actuellement, les mécanismes d'émergence de ces virus zoonotiques ne sont pas connus. on ignore pourquoi certaines régions demeurent apparemment épargnées. on suspecte que les cycles épidémiques des virus ebola (épidémies apparaissant tous les 5 ou 6 ans) pourraient correspondre à des épisodes de fructification de certains arbres attirant en nombre les chiroptères ; la raréfaction des ressources alimentaires en saison sèche pourrait aussi être à l'origine de contacts plus étroits entre singes et chauves-souris fréquentant alors les mêmes arbres à la recherche de fruits ; les singes pourraient encore s'infecter en mangeant des fruits contaminés par la salive des chauves-souris et laissés au sol ; ce ne sont là que des hypothèses et beaucoup d'autres facteurs écologiques, naturels et anthropiques, interviennent probablement dans ces phénomènes. outre les contacts avec les sujets infectés ou décédés lors d'une épidémie, il convient donc d'éviter également, dans les pays concernés, tout contact direct avec des primates ou des porcs malades ou morts et surtout avec les chauves-souris. jusqu'en 2002, les virus à arn de la famille des coronaviridae étaient connus pour infecter des rongeurs, des bovins, des porcs ou des chiens et, bien sûr, des humains. mais, en 2002-2003, l'émergence en chine (province du guangdong) du betacoronavirus responsable du syndrome respiratoire aigu sévère (sras) sous la forme d'une épidémie importante (plus de 8420 cas et de 900 décès) a amené les épidémiologistes à revoir les modalités de circulation et la classification de ces virus. rapidement, plusieurs espèces de mammifères sauvages ont été impliquées dans la transmission à l'homme de ce virus, en particulier la civette palmiste masquée (paguna larvata), le chien viverrin (nyctereutes procyonoides) et un mustélidé, le « blaireau-furet » (melogale moschata) ; qu'ils soient capturés dans la nature ou élevés dans des fermes, ces animaux sont très communément proposés sur les marchés chinois dans un état de stress susceptible de compromettre le bon fonctionnement de leur système immunitaire (27) . mais il ne s'agissait vraisemblablement que d'hôtes accidentels agissant comme amplificateurs et hôtes-relais entre les réservoirs sauvages et les humains, et ce sont finalement des chiroptères, principalement du genre rhinolophus, qui ont été reconnus comme constituant les réservoirs du virus en cause, sars-cov, ainsi que de nombreux autres virus « sars-cov-like » en chine (23, 24) . chez certaines de ces chauves-souris, la prévalence des anticorps peut atteindre 84 % sans qu'aucune maladie ne soit observée chez elles. de plus, des sérologies positives détectées chez des roussettes (rousettus leschenaulti) ont orienté la recherche vers des mégachiroptères frugivores. la transmission inter-humaine ultérieure, facile (nombreux cas nosocomiaux) est la conséquence de mutations adaptatives survenant dans le génome viral. par la suite, beaucoup d'autres coronavirus (appartenant aux genres alphacoronavirus et il parait vraisemblable que les dromadaires ne sont, pour le virus mers-cov, qu'un hôte-relais entre un réservoir naturel sauvage et l'homme. forts de l'expérience acquise lors de l'épidémie de sras, les virologistes recherchant la nature de ce réservoir se sont rapidement intéressés aux chauves-souris, d'autant plus qu'au sein des betacoronavirus, le virus mers-cov appartient au lignage c, aux côtés de deux autres virus (hku4 et hku5) isolés de chiroptères. cependant, jusqu'à présent, les résultats des recherches demeurent médiocres. une séquence de quelques nucléotides identique au segment homologue du mers-cov a été retrouvée chez une chauve-souris insectivore (taphozous perforatus) capturée en arabie dans la maison d'une personne contaminée (25) . ici encore, on peut penser que la nourriture ou l'eau proposée aux animaux d'élevage peuvent se trouver contaminées par l'urine, la salive ou le guano des chauves-souris. il convient d'autre part de noter que d'autres betacoronavirus ont été isolés de chiroptères en asie, en afrique (32) et même en europe : allemagne, pays-bas, roumanie, ukraine (2). ainsi, en chine, un nouveau betacoronavirus du lignage c et proche du mers-cov a été identifié chez vespertilio superans (44) ; un autre en thaïlande. plus récemment, au brésil, un alphacoronavirus a été mis en évidence chez plusieurs espèces de chiroptères urbains (35) et, en afrique du sud, a été détecté chez la chauve-souris neoromicia capensis le génome d'un autre coronavirus qui, au vu de critères taxinomiques, pourrait représenter l'ancêtre du mers-cov (14) . malgré l'absence de preuve permettant de considérer les chiroptères comme réservoirs naturels du virus mers-cov, cette hypothèse reste vraisemblable (on connait 46 espèces de chiroptères dans la région considérée du moyen-orient). au total, il existe donc, partout dans le monde, une grande diversité de coronaviridae chez les chiroptères qui en constituent souvent les réservoirs et les agents disséminateurs. les quelques essais de transmission expérimentale de coronavirus à des chauves-souris frugivores maintenues en captivité n'ont pas révélé de pathogénicité chez ces animaux. néanmoins, rien n'indique aujourd'hui que les chauvessouris jouent un rôle de quelque importance dans l'épidémiologie de ces virus hormis peut-être une longue conservation lors de l'hibernation. il est bien certain que nombre d'autres virus sont encore hébergés par les chiroptères à notre insu, dont certains pourront peut-être dans l'avenir s'avérer pathogènes pour l'homme ou les animaux domestiques ou sauvages. il n'est peut-être pas sans intérêt de remarquer que les paramyxoviridae, les filoviridae, et les rhabdoviridae, souvent associés à des chauves-souris, sont des familles relativement proches, appartenant à l'ordre des mononégavirales (virus à génome arn négatif et non segmenté, chez lesquels les fréquences élevées de mutation des virus à arn peuvent faciliter le franchissement des barrières d'espèce). les paléontologistes nous disent que les plus anciens fossiles de chiroptères remontent à 50 millions d'années (eocène) au moins, ce qui correspondrait à l'émergence des premiers (14) . quant aux paramyxovirus, certains chercheurs ont estimé que tous proviendraient des chauves-souris, y compris des virus que l'on a l'habitude de considérer comme spécifiques de l'homme comme ceux de la rougeole et des oreillons. nous sommes donc en présence de phénomènes de co-évolution entre des familles entières de virus et les chauves-souris. plusieurs traits du comportement des chiroptères (en particulier : diversité des espèces, grande longévité, hibernation, migrations, contacts inter-spécifiques, infections virales prolongées) font de ces mammifères des hôtes privilégiés pour l'évolution des virus. ils peuvent en effet se trouver infectés par plusieurs virus différents et ces infections mixtes sont susceptibles de conduire, avec les virus à arn, à l'apparition de nouveaux mutants, recombinants ou réassortants. on sait aussi que, d'une manière générale, la diversification et l'émergence de lignées évolutives chez les virus à arn sont grandement favorisées à l'occasion du passage sur un nouvel hôte (11) . la spécificité des virus pour les différentes espèces de chauves-souris apparait très variable : certains virus ne sont identifiés que chez une unique espèce, ce qui suggère une maintenance intra-spécifique, voire intra-populationnelle, alors que d'autres sont isolés de nombreuses espèces (le virus issyk-koul a été isolé de 14 espèces différentes, le virus de la rage est présent chez 41 espèces de chauvessouris insectivores au brésil). quoi qu'il en soit, les chiroptères sont donc capables d'héberger de manière persistante un grand nombre de virus, apparemment sans en souffrir alors que certains au moins de ces agents s'avèrent très pathogènes pour l'homme et les autres mammifères. ainsi, les infections à lyssavirus sont très rarement létales pour les chauves-souris, alors qu'elles le sont fréquemment chez les autres mammifères, notamment chez les carnivores. nous avons cependant un certain nombre d'observations de présence d'anticorps antirabiques chez des carnivores ou chez des humains non vaccinés qui n'ont présenté aucun symptôme ou seulement des signes très frustes comme des céphalées à répétition. quelles sont les raisons de cette tolérance ? celle-ci est-elle en rapport avec ces millions d'années de coexistence des chiroptères et des virus ? est-ce en relation avec un fonctionnement particulier du système immunitaire ? comment celui-ci peut-il contrôler le niveau de la réplication virale et éviter ainsi des réponses immuno-pathologiques sans pour autant éliminer les particules virales infectieuses ? pour les lyssavirus, on peut concevoir que leur migration vers le système nerveux central les met à l'abri de l'immunité et donc d'une pression de sélection immunologique (3). l'immunobiologie des chauves-souris est toujours mal comprise, de sorte que nous ne sommes pas en mesure d'apporter de réponses aux nombreuses questions que pose cet état de fait. en réalité, les mécanismes du système immunitaire des chauves-souris ne paraissent pas fondamentalement différents de ceux que l'on connait chez les autres mammifères mais le fonctionnement du système parait particulier. il semble que leur immunité innée (notamment les récepteurs « toll-like » impliqués dans les processus de reconnaissance, les interférons et autres cytokines, etc.) et les caractères de leur réponse en anticorps présentent des mécanismes de contrôle de la réplication virale et de la réponse antivirale particulièrement efficaces qui, en évitant des réactions immunitaires extrêmes, conduiraient au caractère asymptomatique des infections et à la persistance des virus qui échapperaient à la réponse immune stérilisante. nous ne pouvons ici entrer dans le détail de ces hypothèses qui sont évoquées dans de récentes publications (11) . selon certains auteurs, la réponse immune serait, chez ces animaux, étroitement liée aux variations de la température corporelle. le vol, qui augmente la température quelques heures chaque jour, pourrait accroître l'efficacité de la réponse immunitaire (31) . l'aptitude au vol serait alors un élément clé de l'adaptation des virus aux chiroptères. à l'appui de cette thèse, une équipe de chercheurs a remarqué, en séquençant le génome entier de deux espèces de chiroptères asiatiques (l'une insectivore : myotis davidii, l'autre frugivore : pteropus alecto), des gènes particuliers, impliqués dans la détection et la réparation des dégâts provoqués sur l'adn par les dérivés réactifs de l'oxygène (radicaux libres) produits par l'élévation considérable de l'activité métabolique durant le vol ; supprimant ou atténuant les effets nocifs de ces radicaux libres, ces gènes sont liés à la capacité de vol et sans doute aussi au vieillissement, deux caractéristiques majeures des chauves-souris. autrement dit, selon cette hypothèse, le vol pourrait avoir prédisposé les chiroptères à être les réservoirs de nombreux virus en augmentant l'efficacité de leurs défenses immunitaires (45) . il y aurait donc un lien entre le vol, la longévité et le contrôle des infections virales. il est encore trop tôt pour l'affirmer mais la piste est des plus intéressantes. par ailleurs, nous ne connaissons pas la dynamique de l'immunité d'origine maternelle chez les jeunes. le rôle exact des chauves-souris dans la maintenance, la transmission et l'évolution de ces virus est complexe et demeure très mal compris. le fait que ces animaux soient, dans de nombreux pays dont ceux de l'europe, intégralement protégés rend très difficiles les recherches expérimentales. les études de terrain sur l'écologie des chauves-souris ne sont pas simples non plus à mettre en oeuvre. il en résulte que nos connaissances quant à la bio-écologie des chiroptères sont encore très préliminaires. plusieurs traits de la bioécologie des chauves-souris sont importants en épidémiologie en favorisant l'acquisition, la maintenance et le transport de virus. c'est le cas notamment de leur vie en colonies mono-ou plurispécifiques parfois considérables (jusqu'à plusieurs millions d'individus), de leur longévité et de leurs capacités d'hibernation qui sont en faveur d'un rôle de réservoir, de leurs réponses aux modifications de l'environnement ou encore de leur mobilité qui peuvent les amener à jouer un rôle de disséminateurs d'agents infectieux. ce rôle repose principalement sur le caractère habituellement asymptomatique (ou paucisymptomatique) des infections enzootiques persistantes chez les chiroptères, sur leurs capacités d'hibernation, sur la biomasse des chauves-souris, principalement en zone inter-tropicale, et sur leur longévité. les infections abortives semblent fréquentes, pour ne pas dire la règle, avec réplication contrôlée dans les organes profonds et présence d'anticorps neutralisants dans le sang. les durées d'incubation sont parfois très prolongées chez les chauves-souris ; on a observé, avec des lyssavirus, des maladies se déclarant après neuf mois de captivité (4). cependant, nous l'avons vu, les mécanismes permettant à ces agents infectieux de persister dans les populations de chauves-souris ne sont pas encore bien compris. la voie de contamination (par exemple l'infection par aérosol chez les espèces vivant en colonies par opposition à la transmission par morsure) ainsi que la dose de virus reçue jouent peut-être un rôle dans le déroulement de l'infection. quoi qu'il en soit, on conçoit qu'une longue durée d'infectivité, résultant d'une infection persistante associée à une grande longévité augmente fortement le rôle d'hôtes de maintenance de ces animaux. enfin, on a pu démontrer, dans certains cas, une transmission trans-placentaire du virus rabique (chez tadarida brasiliensis). l'hibernation, qui ralentit le métabolisme et crée une hypothermie, serait favorable à la maintenance d'agents viraux, notamment de lyssavirus, dans les populations de chauves-souris des pays tempérés. il parait vraisemblable en tout cas que l'hibernation entraîne des incubations très prolongées, sans doute plusieurs mois. de nombreux virus infectent d'ailleurs de manière persistante les chiroptères en hibernation qui, dès lors, peuvent en assurer la maintenance durant plusieurs mois sans présenter de maladie. à la remontée de la température, des virémies transitoires ont pu être observées avant l'apparition d'anticorps circulants, ce qui suggère la possibilité d'une remise en circulation des virus ; de telles observations ont été réalisées expérimentalement avec, entre autres, le virus de l'encéphalite japonaise. des situations plus ou moins comparables ont déjà été observées chez d'autres mammifères hibernants comme les écureuils terrestres américains. des titres élevés de virus ont aussi été obtenus à partir de la graisse brune de chauves-souris inoculées avec du virus rabique puis gardées à basse température. pour les coronavirus au moins, l'amplification virale semble avoir lieu principalement dans les nurseries lors de la parturition. il faut aussi préciser que plusieurs espèces peuvent hiberner dans les mêmes sites, favorisant ainsi les transmissions inter-espèces. même si les infections asymptomatiques sont fréquentes chez les chiroptères, il arrive que certains virus manifestent une certaine pathogénicité. le caractère grégaire de beaucoup d'espèces entraîne le regroupement en un même site d'un grand nombre de chauves-souris, parfois jusqu'à plusieurs millions, avec d'étroites interactions entre les individus ; la taille des colonies est toutefois variable avec la saison (par exemple en fonction de la disponibilité des fruits). les densités parfois très fortes observées au sein des colonies peuvent sans doute permettre l'existence permanente d'infections aiguës quelquefois susceptibles d'entraîner la mort des individus infectés. il est également possible qu'au sein d'une même espèce, des épizooties frappent tour à tour différentes sous-populations lorsqu'on a affaire à des populations à structure spatialement hétérogène (ce pourrait être le cas, par exemple, avec le virus rabique chez des vampires, ou avec le virus hendra chez les pteropus australiens). le taux de reproduction de base d'une maladie (r 0 ), c'est-à-dire le nombre de nouvelles infections se produisant dans une population réceptive à partir d'un individu est fonction de la durée d'infectivité, du taux de contact entre individus infectants et individus réceptifs et de la probabilité de transmission lors d'un tel contact. chez les chauvessouris, une longue durée d'infectivité, résultant d'une forte longévité associée à une infection persistante, et une forte densité liée au comportement grégaire sont favorables à une circulation active des virus dans la population, voire au risque de survenue d'infections secondaires. on connait très mal la répartition géographique des différentes espèces de chiroptères. certaines, exigeant des conditions écologiques précises, paraissent localisées ; d'autres ont au contraire une très vaste distribution. ainsi, les vampires hématophages (famille des phyllostomidae) n'existent que dans certaines régions d'amérique centrale et du sud. le genre pteropus (famille des pteropodidae), quant à lui, est présent depuis certaines îles de l'océan indien jusque dans le sud du continent asiatique, en nouvelle guinée et en australie et même dans certains archipels du sud-ouest du pacifique (îles cook) et, si quelques espèces de ce genre présentent des aires géographiques restreintes (certaines sont propres à une île ou à un archipel), beaucoup d'autres présentent une très large distribution (6) ; il en est de même sur le continent africain avec les eidolon comme e. helvum. il en résulte que certaines sont souvent sympatriques. ainsi, par le jeu des sympatries partielles entre espèces, une liaison entre le pakistan et l'australie peut être établie par l'intermédiaire de trois espèces seulement de pteropus (17). à l'intérieur de leur domaine vital, ces animaux circulent de manière saisonnière, en fonction notamment des périodes de floraison ou de fructification des différents arbres. l'existence d'importantes migrations (parfois plus de 1 000 kilomètres) chez de nombreuses espèces de chauves-souris est évidemment un facteur favorable à une dissémination des virus qu'elles hébergent. le phénomène demeure cependant très difficile à mettre en évidence (8), même si des études portant soit sur les flux géniques, soit sur le suivi d'individus par radiotélémétrie ou, plus récemment, par télémétrie satellitaire, ont permis de préciser les déplacements de quelques espèces, par exemple entre les îles de la sonde, la nouvelle guinée et l'australie (6) . il est également possible que, globalement, les espèces migratrices, qui sont amenées à fréquenter des écosystèmes variés et à avoir davantage de contacts inter-spécifiques, hébergent plus de virus que les espèces non migratrices (39) . en raison du partage d'une même cavité naturelle par différentes espèces, on peut penser que des échanges de virus ont lieu entre espèces migrantes et non-migrantes, par exemple dans le cas d'infection par un lyssavirus qui, en outre, peut parfois rendre l'hôte agressif pour les individus d'autres espèces. certains épidémiologistes ont émis l'hypothèse que, chez les vampires d'amérique latine, les déplacements d'individus d'une colonie à une autre entraîneraient une asynchronie spatiale des infections rabiques qui pourrait s'avérer importante pour expliquer la persistance du virus dans une région. dès lors, l'étude de la dynamique temporo-spatiale de ces animaux s'avère indispensable pour la compréhension du phénomène. dans ce cas, malgré les taux très faibles de reproduction des vampires, les tentatives d'extermination parfois entreprises dans le cadre de la prévention de la rage seraient non seulement inefficaces mais sans doute contreproductives car favorisant les déplacements des chauvessouris cherchant à occuper des sites devenus temporairement libres (5) . ceci est probablement vrai pour toutes les espèces de chiroptères. on a d'ailleurs observé, en ouganda, que les destructions de roussettes nichant dans les mines, effectuées dans le cadre de la prévention des infections à virus marburg, se sont soldées par une réinvasion de ces sites par des chauves-souris réceptives et des réintroductions multiples du virus. les nombreuses modifications introduites par l'homme dans les écosystèmes naturels ont mis en relation des espèces animales qui, jusque-là, n'avaient entre elles que peu de contact, voire aucun. il parait évident que les changements de l'environnement, qu'ils soient naturels (changements climatiques) ou anthropiques (déforestation, conséquences des activités agro-pastorales, plantations de palmiers à huile ou de manguiers, urbanisation…) sont de nature à rapprocher les populations de chauves-souris des habitats humains ou des élevages d'animaux domestiques. nous avons mentionné plus haut les déplacements de populations de chiroptères à la suite d'incendies de massifs forestiers en asie tropicale. les déforestations massives entreprises pour la mise en culture des terres (plantation de palmiers à huile en indonésie par exemple) ou pour l'exploitation minière, ou encore, plus simplement, pour l'installation de réfugiés chassés de leur pays par l'insécurité, la sécheresse, la famine, etc. entraînent de profonds bouleversements écologiques. l'intrusion des humains dans certains écosystèmes les met ainsi en contact avec des éléments de la faune sauvage habituellement éloignés des populations humaines. ailleurs, des contacts ponctuels peuvent survenir, comme c'est le cas avec les chauves-souris qui rencontrent des spéléologues. mais n'oublions pas que certaines espèces, se regroupant dans des clochers, des caves ou des greniers, ont développé un certain degré d'anthropophilie et vivent parfois dans les centres urbains. ces comportements et les contacts écologiques qu'ils ont pu entraîner depuis le néolithique sont évidemment favorables au franchissement de barrières d'espèces et à l'émergence de zoonoses. en théorie, la transmission directe d'agents infectieux d'un vertébré à un autre peut avoir lieu par contact, léchage, griffure ou morsure, voire par consommation. en réalité, en raison de leur biologie, ces mammifères volants et le plus souvent nocturnes que sont les chiroptères n'ont, en règle générale, qu'assez peu de contacts directs avec l'homme, hormis bien sûr le cas des biologistes qui les étudient et sont amenés à les manipuler, comme les virologistes, les chiroptérologistes (soit environ 350 personnes en france) ou encore celui des chasseurs qui les capturent ou les tuent, les manipulent et les préparent pour les consommer. d'autres, comme les récolteurs de guano, ont des contacts réguliers avec les déjections des chauves-souris. il ne faut pas oublier d'autre part que certaines espèces se sont bien adaptées au milieu urbain. or, les fluides biologiques des chauves-souris infectées contiennent généralement des particules virales. nous avons vu que, dans le cas des henipavirus, la contamination des animaux domestiques et de l'homme avait sans doute lieu par ce moyen ; la consommation des jus de palmiers souillés par les déjections ou l'urine des pteropus constitue probablement le mode habituel de la contamination humaine. il en est sans doute de même avec les coronaviridae dont la circulation doit être assurée par l'intermédiaire des fluides oropharyngés, des déjections ou de l'urine. les filovirus seraient aussi transmis par les déjections de pteropus ou par leur salive lors de la consommation de fruits par les singes ou par les humains. on a signalé des transmissions directes de lyssavirus par aérosol de sécrétions diverses ou de poussières de guano. certains ont aussi émis l'hypothèse que la production des ultra-sons lors du processus d'écholocation pouvait s'accompagner d'émission de gouttelettes de fluides oropharyngés susceptibles de contenir des particules virales (des virus rabiques ont été isolés de mucus provenant de chauves-souris infectées). la transmission par griffure ou morsure est, elle, bien réelle, soit entre chauves-souris (on sait que l'infection par un lyssavirus peut rendre une chauve-souris agressive pour les individus d'autres espèces), soit de chauve-souris à un autre animal ou à l'homme. la manipulation de chauvessouris conduit souvent à de tels micro-traumatismes accidentels. en europe, les cas de lyssaviroses contractés à partir de chauves-souris sont rares : huit seulement ont été recensés entre 1977 et 2003 (3 en ukraine, 2 en russie, 1 en finlande, 1 en lettonie, 1 en ecosse). il convient toutefois de prêter attention aux risques liés aux animaux exotiques importés le plus souvent frauduleusement : une roussette d'egypte porteuse du virus lagos bat fut introduite dans le gard en 1999 et 129 personnes ont dû être traitées. reste le problème posé par les morsures délivrées par les espèces hématophages du continent américain, dont la salive aux propriétés anticoa-gulantes peut notamment contenir des lyssavirus. en fait, les morsures délivrées à l'homme par les espèces hématophages américaines (phyllostomidae) demeurent peu nombreuses ; les animaux domestiques, en revanche, en sont beaucoup plus fréquemment victimes. par ailleurs, les arthropodes hématophages associés aux chiroptères sont le plus souvent spécifiques et ne s'aventurent guère sur d'autres hôtes. de nombreuses espèces d'arthropodes hématophages, parfois même des familles entières de punaises, de pupipares, de tiques, de puces, sont spécifiquement associées aux chiroptères et servent probablement de vecteurs pour beaucoup d'agents infectieux, en particulier de virus, propres aux chauves-souris mais elles ne semblent guère impliquées dans la transmission à l'homme ou à d'autres animaux. c'est donc surtout par une voie indirecte que les chauvessouris peuvent être impliquées dans des infections virales humaines ou animales. un hôte-relais amplificateur est alors nécessaire pour qu'ait lieu le passage d'un virus des chauves-souris à l'homme. c'est ce qui est observé avec le porc pour le virus nipah, le cheval pour le virus hendra, les singes pour les virus ebola, le dromadaire pour le mers-cov, les civettes et d'autres mammifères pour le virus du sras, etc. ces épidémies peuvent ensuite se propager sans retour au réservoir animal. la menace constituée par l'émergence de maladies virales est permanente, en santé publique tant humaine que vétérinaire. on sait que l'origine de la plupart des virus émergents est à rechercher dans la faune sauvage. bien que cela n'ait été reconnu que récemment, les chauves-souris constituent à l'évidence des réservoirs pour de nombreux agents infectieux émergents ou potentiellement émergents. cependant, on prête relativement peu d'attention aux chauves-souris. elles représentent d'importants risques sanitaires potentiels et on ne s'en méfie pas assez. ce manque d'intérêt reflète bien sûr un manque chronique de moyens, sans doute aussi une ignorance profonde de la biologie de ces animaux mais aussi des modalités de circulation des agents infectieux et du fonctionnement des cycles épidémiologiques. actuellement, ce n'est que lorsqu'une émergence survient que l'on peut mettre la main sur le virus responsable qui, le plus souvent, nous était jusqu'alors inconnu. attendre la survenue d'un tel événement n'est évidemment pas une attitude satisfaisante. c'est la négation d'une politique de prévention. dès lors, que faire ? prévention individuelle à l'échelle individuelle, on ne peut que conseiller d'éviter tout contact direct volontaire avec des chauves-souris, qu'elles soient malades, blessées ou apparemment saines et de renoncer à en garder en captivité. il convient, bien entendu, de fermement déconseiller la chasse et la consommation des chauves-souris (tout comme pour ce qui est des singes et de la viande de brousse en général, même si nous savons bien que celle-ci représente parfois une ressource importante pour les populations forestières). on peut recommander de rendre « bat-proof » différentes constructions comme les habitations ou les porcheries, de limiter l'accès de grottes à chauves-souris aux visites touristiques, de protéger les récipients destinés à recueillir les jus de palme (22, 30) . cependant, il n'est pas rare qu'une personne exposée à la suite d'un bref et discret contact avec une chauve-souris n'y ait pas prêté attention et, de ce fait, n'ait pas fait l'objet d'une prise en charge adéquate. il convient, en premier lieu, de rappeler quelques données relatives à la situation des populations de chiroptères. beaucoup d'espèces sont en forte régression en raison de l'usage des pesticides et des changements écologiques liés aux activités humaines (déforestation, développement des zones cultivées, pollution lumineuse, etc.). par ailleurs, il faut aussi prendre en considération le rôle des chauves-souris dans la biosphère : régulation des populations d'insectes (on a même cherché autrefois à les utiliser pour lutter contre les moustiques en construisant des tours destinées à attirer les chauvessouris et à en favoriser la reproduction ; ce ne fut pas un succès !), pollinisation de plantes à fleurs et dissémination de graines, propriétés fertilisantes du guano, etc. pour l'ensemble de ces raisons, ces animaux sont intégralement protégés dans de nombreux pays, notamment en france. par conséquent, les épidémiologistes doivent recourir, pour les captures et les prélèvements (prises de sang, écouvillonnages rectaux et oro-pharyngés, etc.), à des techniques ne nécessitant pas de tuer ou de traumatiser les animaux. les chauvessouris sont bien entendu exposées à un certain nombre d'agents infectieux pathogènes pour elles, en particulier le champignon kératinophile pseudogymnoascus destructans (anciennement geomyces destructans), responsable en amérique du nord d'une maladie émergente, le syndrome du nez blanc (white nose syndrome), qui a détruit 5,7 millions de chauves-souris depuis 2007, et jusqu'à 90 % de certaines colonies de chauves-souris. cette maladie, qui se manifeste par divers troubles métaboliques et une forte augmentation de la consommation des réserves énergétiques durant l'hibernation, aurait fait perdre 3,7 milliards de dollars par an aux agriculteurs américains par prolifération d'insectes nuisibles aux cultures, mais nous n'avons pas d'information quant aux conséquences éventuelles sur les viroses associées aux chauves-souris. ce champignon semble également présent en europe (notamment en france) mais, curieusement, sans entraîner de mortalité chez ses hôtes. pour ces différentes raisons, il n'est pas envisageable de chercher à diminuer les populations de chiroptères, et encore moins à les supprimer totalement, tâche qui serait évidemment impossible à mettre en oeuvre en pratique. dès lors, que peut-on proposer pour protéger les populations humaines et animales contre les virus hébergés par les chiroptères ? plusieurs types d'actions peuvent être envisagés, organisés selon trois axes majeurs : renforcement de la surveillance épidémiologique, renforcement de notre effort de recherche en épidémiologie, développement d'une recherche fondamentale sur le fonctionnement du système immunitaire de ces animaux. une meilleure surveillance des populations de chauvessouriset plus généralement de la faune sauvagenotamment sur le plan de l'écologie et de la génétique des populations est cruciale, parallèlement à une détection plus rapide et plus fiable des virus qu'elles hébergent. pour ce faire, un système de surveillance standardisé, impliquant vétérinaires, médecins, spécialistes de la faune sauvage et les populations elles-mêmes, avec échange des informations recueillies, est nécessaire (18) . en france, il existe, au sein du réseau d'épidémio-surveillance de la rage assuré par l'anses, un réseau spécial de surveillance des lyssavirus des chiroptères ayant pour principal objectif de mieux cerner les risques pour l'homme (depuis 1989, 14 chauvessouris, dont 12 sérotines, ont été découvertes porteuses de lyssavirus ebl1) (1, 33) . cf. page 8 : 64 cas d'ebl1 de 1989 à 2014. même si cela est difficile et parait même quelque peu illusoire, nous devons nous efforcer de recueillir partout les données sur les virus en circulation chez les chiroptères et diffuser rapidement ces informations (41) . dans cette optique, il nous faut améliorer, généraliser et standardiser les méthodes de détection de virus zoonotiques susceptibles d'émerger. autrement dit, surveiller partout et tout le temps, plus efficacement que nous le faisons aujourd'hui. là résident nos seules chances d'isoler des agents infectieux « nouveaux » ou non, de comprendre les mécanismes de leur circulation et tenter de prévoir leur émergence afin d'intervenir à temps, c'est à dire avant l'émergence. en second lieu, de nombreuses questions tenant à l'épidémiologie et à l'évolution des virus demeurent non résolues. l'émergence de virus associés, ou paraissant préférentiellement associés aux chauves-souris, nous amène à nous poser les mêmes questions qu'à propos des autres agents infectieux : s'il s'agit d'un simple franchissement de barrière d'espèce, pourquoi le passage chauve-sourishomme ou animal n'a-t-il pas eu lieu plus tôt ? ces passages sont-ils rares, accidentels ? sont-ils liés à un contact écologique fortuit, à des bouleversements écologiques liés aux activités humaines, à un changement du climat ? existe-t-il des saisons ou des écosystèmes plus propices que d'autres ? pourquoi certaines régions semblent épargnées, par exemple par les virus ebola ? la détection des émergences est-elle simplement liée à une amélioration des activités de surveillance et de dépistage des virus, à l'action conjointe de plusieurs de ces facteurs ? certains au moins des virus propagés par les chauves-souris frugivores sont-ils, à l'origine, des virus de végétaux ? les chauves-souris insectivores sont-elles, pour certains virus, de simples hôtes-relais entre les insectes et les mammifères ? pourquoi les infections par certains virus, comme hendra, menangle et d'autres, demeurent-elles rares et sporadiques, du moins jusqu'à présent, alors que d'autres virus donnent lieu à des épidémies/épizooties massives ? comment mieux comprendre la dynamique spatiale de ces infections chez les chiroptères et délimiter les zones à risque d'émergence ? d'un point de vue très général, il conviendra certainement dans l'avenir de limiter les modifications écologiques induites par l'homme et de mieux « gérer » les interactions qu'elles créent entre les écosystèmes et les populations animales et humaines, ainsi que de tenter de prévoir les conséquences éventuelles des changements climatiques. ainsi, à propos des henipavirus ou des filovirus, on soupçonne que la déforestation et la fragmentation des massifs forestiers ou encore la présence, dans les villages et les vergers, de certains arbres-dortoirs, pourraient jouer, dans la survenue des épidémies, un rôle décisif. les déforestations pourraient aussi être à l'origine de la prolifération des vampires hématophages, et donc des cas de rage, observés au brésil mais d'autres auteurs incriminent plutôt l'accroissement du bétail domestique, les deux explications n'étant pas incompatibles. on remarquera aussi que la différentiation des coronavirus de chauves-souris date du néolithique, c'est-à-dire justement de l'époque où a commencé à se manifester la pression exercée par l'homme sur l'environnement par son intrusion dans les milieux naturels, les déboisements pour les besoins de l'agriculture et de l'élevage, par le développement des déplacements commerciaux, le tout aboutissant à des contacts jusque-là tout à fait inhabituels et à la dissémination d'agents infectieux. dans ce contexte où, de plus, interviennent des changements immunogénétiques entrainés chez l'homme par l'accroissement démographique et les croisements inter-populationnels, ces changements sont autant de facteurs de spéciation et d'évolution pour les virus à arn chez lesquels la fréquence des mutations est élevée. quoi qu'il en soit, la mise en évidence chez les chiroptères de virus très proches des agents responsables de maladies telles que la rougeole ou les oreillons pourrait, si ces résultats se trouvaient confirmés, nous amener à reconsidérer nos stratégies de prévention et même les perspectives d'éradication de ces endémies. nous sommes bien dans le concept « one health/une seule santé » prôné par diverses organisations internationales. enfin, il nous faut comprendre le fonctionnement du système immunitaire de ces animaux. nous devons arriver à saisir les raisons qui font des chiroptères des réservoirs aussi efficaces. des pistes de recherche ont été proposées pour ce faire (9) . les virus doivent échapper à la réponse immunitaire de leur hôte réservoir pour que soit possible une transmission à un autre hôte ou pour que s'établisse une infection persistante sans phénomène immunopathologique grave. sur ce point, la fréquence des infections persistantes à virus à arn pourrait traduire un fonctionnement particulier des mécanismes immunitaires (immunité innée ?) qui, chez les autres mammifères, permettent l'élimination de ces virus ? des modèles d'infection doivent être trouvés pour ces agents de zoonoses, en particulier les mononégavirales qui semblent nouer de manière privilégiée des associations avec les chauves-souris, mais, en l'absence d'élevages en continu de chauves-souris (en raison notamment de leurs exigences écologiques et nutritionnelles, de leur faible taux de reproduction et de leur longévité), des cultures cellulaires et des observations physiopathologiques sur des colonies de chiroptères en captivité devraient être développées en laboratoire de sécurité, logistique évidemment beaucoup plus difficile à mettre en oeuvre qu'avec des rongeurs. au-delà de la compréhension de l'immunobiologie propre aux chiroptères et du rôle joué par ces mammifères dans la biologie de tous ces virus, les biologistes mettent beaucoup d'espoir dans cette recherche qui, à terme, pourrait déboucher sur des immuno-thérapies ou des vaccins intéressants. liens d'intérêts : l'auteur déclare ne pas avoir de liens d'intérêts. rapport sur la rage des chiroptères en france métropolitaine. afssa human betacoronavirus 2c emc/2012-related viruses in bats, ghana and europe host switching in lyssavirus history from the chiroptera to the carnivora orders bats and lyssavirus resolving the roles of immunity, pathogenesis and immigration for rabies persistence in vampire bats bats without borders: long-distance movements and implications for disease risk management the distribution of henipaviruses in southeast asia and australasia: is wallace's line a barrier to nipah virus? les migrations de la pipistrelle de nathusius, pipistrellus nathusii, en france. ses incidences possibles sur la propagation de la rage bats: important reservoir hosts of emerging viruses detection and phylogenetic analysis of group 1 coronaviruses in south american bats interspecies transmission and emergence of novel viruses: lessons from bats and birds outbreak of henipavirus infection fatal encephalitis due to nipah virus among pig-farmers in malaysia rooting the phylogenetic tree of middle east respiratory syndrome coronavirus by characterization of a conspecific virus from an african bat interdisciplinary approaches to understanding disease emergence: the past, present, and future drivers of nipah virus emergence bats host major mammalian paramyxoviruses the natural history of hendra and nipah viruses investigating the role of bats in emerging zoonoses: balancing ecology, conservation and public health interests the role of landscape composition and configuration on pteropus giganteus roosting ecology and nipah virus spillover risk in bangladesh new alphacoronavirus in mystacina tuberculata bats henipaviruses: gaps in the knowledge of emergence use of infrared camera to understand bats' access to date palm sap: implications for preventing nipah virus transmission severe acute respiratory syndrome coronavirus-like virus in chinese horseshoe bats bats are natural reservoirs of sars-like coronaviruses middle east respiratory syndrome coronavirus in bats, saudi arabia emerging epidemiology of bat-associated cryptic cases of rabies in humans in the united states la vengeance de la civette masquée coronavirus antibodies in african bat species molecular phylogenetics of the lyssaviruses -insights from a coalescent approach date palm sap collection: exploring opportunities to prevent nipah transmission bat flight and zoonotic viruses distant relatives of severe acute respiratory syndrome coronavirus and close relatives of human coronavirus 229e in bats bat rabies in france: a 24-year retrospective epidemiological study genetic divergence of rabies viruses from bat species of colorado bat coronavirus in brazil related to appalachian ridge and porcine epidemic diarrhea viruses host phylogeny constrains cross-species emergence and establishment of rabies virus in bats detection of novel sars-like and other coronaviruses in bats from kenya marburg virus infection detected in a common african bat correlates of viral richness in bats public health awareness of emerging zoonotic viruses of bats: a european perspective bat coronaviruses and experimental infection of bats, the philippines bats as a continuing source of emerging infections in humans mers-related betacoronavirus in vespertilio superans bats comparative analysis of bat genomes provides insight into the evolution of flight and immunity key: cord-289094-e8yrva9t authors: carsin, a.; pham-thi, n. title: exacerbations asthmatiques : spécificités pédiatriques (en dehors du traitement) date: 2011-12-31 journal: revue des maladies respiratoires doi: 10.1016/j.rmr.2011.03.019 sha: doc_id: 289094 cord_uid: e8yrva9t résumé l’asthme aurait déjà concerné plus de 10 % des enfants âgés de dix ans. ce constat mérite une discussion pneumopédiatrique à part entière. malgré des similitudes entre l’asthme de l’adulte et celui de l’enfant, la population pédiatrique présente certaines spécificités notamment concernant les exacerbations. l’asthme du nourrisson est une entité particulière dont la définition a bénéficié récemment d’une mise à jour officielle. les étiologies d’exacerbations asthmatiques restent les infections, avec en tête les virus dont le typage joue un rôle pronostique. l’environnement intérieur et extérieur peut aggraver l’asthme, notamment par de fortes concentrations de polluants atmosphériques. les nutriments semblent jouer un rôle pronostique par le biais de la vitamine d ou de la présence d’allergie alimentaire. la recherche de facteurs prédictifs ou de marqueurs inflammatoires de l’asthme est la clé de voûte pour la maîtrise de ces exacerbations, mais les techniques actuelles ne sont pas encore totalement performantes comme la mesure de l’oxyde nitrique exhalé (eno), l’étude des crachats/exhalas ou encore de simples questionnaires. la prise en charge précoce et continue avec l’éducation thérapeutique des enfants et de leur famille demeure un outil efficace en termes de prévention de rechute des exacerbations. summary asthma concerns more than 10% of 10-year-old children. despite the similarities between adult and childhood asthma, the pediatric population presents some specific characteristics, notably in relation to exacerbations. asthma in the newborn infant is a specific entity, the definition of which has recently been officially recognized. in exacerbations, the most important trigger factors are respiratory virus infections, the strain having prognostic importance. the indoor and outdoor environments are risk factors, particularly high levels of atmospheric pollution. nutrients seem to play a prognostic role through vitamin d or food allergy. measurement of exhaled nitric oxide and examination of induced sputum may help in diagnosis and adjustment of treatment but these tools are not yet effective as predictive factors in asthma exacerbations. prevention, early management and continued education of children and their families remain the best methods to improve asthma control. l'asthme représente actuellement un enjeu de santé publique prioritaire et notamment chez l'enfant. la dernière synthèse des données épidémiologiques concernant l'asthme en france rapporte une prévalence cumulée de l'asthme de plus de 10 % chez l'enfant âgé d'au moins dix ans contre une prévalence de l'asthme actuel chez l'adulte de 6 à 7 %. la prévalence de l'asthme ne semble pas diminuer en activité en france, contrairement à ce qui a été observé ces dernières années dans certains pays et aucune diminution des taux d'hospitalisation n'est observée chez l'enfant [1] . bien qu'il y ait de grandes similitudes entre l'asthme de l'adulte et celui de l'enfant en termes de physiopathologie et en particulier chez le grand enfant, il existe de fortes spécificités pédiatriques particulièrement concernant les exacerbations. l'article aborde les spécificités pédiatriques des exacerbations asthmatiques concernant les caractéristiques cliniques, les facteurs déclenchants, les critères et les facteurs de gravité avec les facteurs de risque d'hospitalisation et les facteurs prédictifs de rechutes. les spécificités pédiatriques du traitement des exacerbations seront traitées dans un autre article. le groupe de recherche des avancées en pneumopédiatrie propose une définition de la crise d'asthme et de l'exacerbation asthmatique chez l'enfant. la crise d'asthme est définie par un accès paroxystique de durée brève d'une dyspnée, d'une oppression thoracique, de sibilants ou d'une toux cédant spontanément ou sous l'effet d'un traitement adapté [2] . l'exacerbation est définie comme la persistance des symptômes respiratoires qui durent plus de 24 heures, quel que soit le mode de début, progressif ou brutal, et qui nécessitent un changement de traitement [2] . l'exacerbation doit être différenciée de l'instabilité ou de la perte de contrôle quotidien où les symptômes sont de courte durée (moins de 24 heures) [2, 3] . chez l'enfant, contrairement à l'adulte, l'incidence et la prévalence de l'asthme sont plus importantes parmi les garçons que parmi les filles, avec plus d'exacerbations et plus de recours aux services d'urgences. à la puberté le ratio s'inverse et l'incidence et la prévalence de l'asthme chez les femmes deviennent plus élevées avec plus d'exacerbations et plus d'hospitalisations également [4] . une étude américaine chez des enfants âgés de deux à cinq ans avait pour but de déterminer si des symptômes journaliers et l'utilisation de bêta 2 -agonistes précédant une exacerbation étaient prédictifs ou non d'exacerbations : ils ont retrouvé que l'association d'une toux et de sifflements journaliers et de l'utilisation nocturne de bêta 2agonistes serait fortement prédictive d'une exacerbation chez l'enfant dans les 24 heures suivant l'association de ces événements [5] . la sévérité de l'exacerbation est évaluée en fonction de différents critères (tableau 1). certains critères sont plus spécifiques notamment la baisse de la spo 2 , la diminution du murmure vésiculaire, les troubles de l'élocution et la mise en jeu des muscles respiratoires. la mesure du débit expiratoire de pointe est intéressante chez les enfants qui ont l'habitude de faire cette mesure régulièrement. par ailleurs, les signes cliniques d'hypercapnie doivent être recherchés, mais sont rarement présents [6] . • l'exacerbation est la persistance des symptômes respiratoires au-delà de 24 heures, quel que soit le mode de début, progressif ou brutal, et qui nécessite un changement de traitement. • chez l'enfant, l'association d'une toux et de sifflements journaliers et l'utilisation nocturne de bêta 2 -agonistes serait fortement prédictive d'une exacerbation dans les 24 heures. • la sévérité de l'exacerbation est évaluée sur plusieurs critères comme la baisse de la spo 2 , la diminution du murmure vésiculaire, les troubles de l'élocution, la mise en jeu des muscles respiratoires et la mesure du débit expiratoire de pointe. comme chez l'adulte, une exacerbation asthmatique peut être le résultat d'une seule cause, mais la plupart du temps l'interrogatoire vise à rechercher ces facteurs déclenchants qui restent d'abord l'infection virale ; celle-ci va être aggravée par un contact allergénique et des irritants aériens (pollution, fumée de cigarette) et, pour l'enfant plus grand, éventuellement un exercice physique et notamment dans le froid ou encore une forte stimulation émotionnelle [3] . la principale cause des exacerbations résulte de la vie urbaine en collectivité (notamment les nourrissons et les enfants d'âge préscolaire gardés en collectivité) et des échanges viraux amicaux qui contribuent à la saisonnalité immuable de l'asthme de l'enfant. chez des enfants âgés de neuf à 11 ans, 80 à 85 % des exacerbations asthmatiques étaient associées à une infection virale des voies respiratoires hautes contre 50 à 60 % chez l'adulte dans une autre étude [4] . concernant le type viral, il semble que la majorité de celles-ci soit due au rhinovirus [7] . les autres virus retrouvés seul ou la plupart du temps en co-infection lors d'exacerbations asthmatiques sont le virus respiratoire syncitial, les coronavirus, les virus parainfluenza et influenza, les entérovirus, le métapneumovirus humain et le bocavirus nouvellement décrit [7] . les bactéries atypiques restent encore en deuxième position dans les exacerbations avec surtout le mycoplasma pneumoniae et parfois le chlamydia pneumoniae [8] . l'exposition à un allergène est également un facteur déclenchant. il est classique de rechercher une allergie, notamment l'exposition à des acariens, comme facteur déclenchant, mais elle s'avère rarement retrouvée. en revanche, la présence d'allergies multiples ou alimentaires est un facteur de risque d'exacerbations sévères. on parle maintenant de plus en plus de l'influence de l'environnement atmosphérique sur les exacerbations d'asthme des enfants et de la nécessité d'une meilleure identification des facteurs aggravants pour une prise en charge optimale. il y a d'abord l'influence de l'atmosphère et de la pollution extérieure. le nombre des exacerbations d'asthme chez les enfants augmente avec le niveau de pollution en milieu urbain. cet effet est augmenté lors des températures extérieures extrêmes : fortes en été et basses en hiver [9] . les changements du climat global joueraient alors un rôle dans la fréquence des crises et essentiellement au travers de l'humidité ambiante accrue qui augmenterait le risque d'exacerbation chez les asthmatiques [10] . il a été montré que la pollution et notamment l'augmentation de la concentration d'ozone était corrélée au nombre de visites aux urgences pédiatriques pour des crises [11] . en italie, à milan, le nombre d'hospitalisations est étroitement lié aux fortes concentrations de monoxyde de carbone (co) et de dioxyde d'azote (no 2 ) [12] . les fines particules (pm 2,5) de la pollution atmosphérique semblent être responsables des phénomènes d'aggravation de l'asthme chez les enfants [13] . cette pollution est plus importante pour les enfants qui résident près des grands axes routiers et elle aggrave leur asthme. il en est de même pour les élèves n'habitant pas forcement près d'une grande route, mais dont les écoles sont situées dans les mêmes zones [14] . les phénomènes de l'environnement concernent aussi la pollution intérieure qui jouerait aussi un rôle dans l'aggravation de la maladie respiratoire. cette pollution intérieure concerne les maisons et les écoles, où les enfants passent finalement 90 % de leur temps [15] . le tabagisme passif doit être systématiquement recherché lors des exacerbations asthmatiques et il contribue au mauvais contrôle de l'asthme chez l'enfant. la coexistence d'une allergie alimentaire et d'un asthme est en pleine expansion au sein de la population pédiatrique. parmi les enfants asthmatiques, 4 à 8 % auraient une allergie alimentaire associée et, par ailleurs, plus d'un tiers des enfants avec une allergie alimentaire ont aussi un asthme [16] . on a constaté que notamment les allergies à l'arachide et aux protéines de lait de vache sont associées à une augmentation du nombre d'hospitalisation et d'utilisation de corticostéroïdes pour l'asthme [17] . un autre aspect nutritionnel chez l'enfant est celui du rôle de la vitamine d, qui fait couler beaucoup d'encre scientifique autour de l'asthme et de l'atopie. un nombre croissant d'articles met en avant le rôle de la vitamine d dans la sévérité et l'histoire de l'asthme (cette dernière aurait alors un rôle plutôt « protecteur »). mais il ne semble pas qu'on puisse en tirer des conclusions thérapeutiques fermes pour l'instant car il s'agit de constats épidémiologiques et les mécanismes physiopathologiques ne sont pas encore évidents [18] . [19] . cependant, dans la plupart des études cliniques, l'exacerbation sévère est définie par la nécessité de prise de corticoïdes oraux et un recours aux soins [20] . le principal virus responsable d'exacerbation est le rhinovirus et il entraînerait des exacerbations plus sévères chez les enfants atopiques [21] . la présence d'une exacerbation asthmatique récente sévère reste un facteur de risque de récidive dans les six mois suivants une exacerbation sévère chez les enfants asthmatiques sévères âgés entre six et 11 ans [22, 23] . delmas l'atopie reste un facteur de risque prédictif dans l'histoire de l'asthme. cela était connu et plus spectaculaire pour les allergènes polliniques saisonniers, mais concernant les allergènes per annuels, leur influence est plus importante que l'on ne croit. l'allergie aux acariens chez un enfant qui subit une exposition significative devient alors un fort facteur de risque d'exacerbations sévères lorsque se surajoute une surinfection virale. la polysensibilisation est également un facteur de risque d'exacerbations sévères. l'association sensibilisation, exposition et starter viral devient alors explosive, notamment en hiver [25] . • les principaux facteurs de risque sont l'infection à rhinovirus, un antécédent d'exacerbation sévère dans les six à 12 mois précédents et l'atopie. [26] . les auteurs soulignent l'importance d'un diagnostic précoce et d'une amélioration de l'éducation thérapeutique des enfants asthmatiques, avec la remise d'un plan d'action écrit et peut-être l'utilisation du débitmètre de pointe à la sortie. l'avenir nous laisse entrevoir des possibilités de traitements établis « à la carte » grâce à un phénotypage des patients qui nous indiquera le traitement le plus adapté pour tel individu. une étude récente a montré, chez les enfants asthmatiques sévères, l'effet de certains polymorphismes du récepteur bêta 2 -adrénergique qui augmenteraient l'effet des bêta 2 [1] . on pourra peut-être détecter les « paucirépondeurs » afin d'adapter le traitement de l'exacerbation. • les hospitalisations concernent surtout les petits garçons (50 % des cas entre trois et cinq ans, dont 60 % de garçons). • chez les enfants asthmatiques connus, plus de la moitié (57 %) ont été hospitalisés pour une exacerbation d'asthme dont le tiers l'année précédente et seuls 27 % avaient un contrôle optimal de leur asthme dans le mois précédant l'hospitalisation. • l'éducation thérapeutique des enfants asthmatiques est essentielle. • le phénotypage des patients devrait permettre de préciser le traitement le plus adapté pour un individu donné. l'oxyde nitrique exhalé (eno) est un des outils non invasifs de monitorage de l'inflammation bronchique bien connu chez l'adulte. son utilisation en pédiatrie peut aider au diagnostic d'asthme et peut distinguer les patients qui nécessitent une corticothérapie inhalée régulière des autres [27] . de plus, le no peut être un facteur prédictif d'exacerbations et il peut annoncer l'échec d'arrêt des corticoïdes [28] . cependant, son utilisation de manière courante reste encore discutée et une étude a révélé que l'utilisation de la mesure du no comme indicateur du contrôle de l'asthme entraînerait une augmentation de la consommation de corticoïdes inhalés sans forcément d'amélioration du contrôle des symptômes [29] . l'utilisation du no est limitée et certaines études remettent en cause la capacité du no à prédire précisément les exacerbations chez les enfants atteints d'asthme modéré à sévère [30] . l'étude de l'éosinophilie dans les crachats paraît être un bon reflet de l'inflammation bronchique et prédirait la réussite ou l'échec de l'arrêt des corticoïdes et la survenue d'exacerbations [31] . cependant, à l'heure actuelle en pédiatrie, ce test est confronté à des difficultés techniques d'obtention de prélèvements adéquats [32] . les techniques d'avenir en pédiatrie pour la mesure de l'inflammation dans l'asthme et donc de prédiction des exacerbations seront à privilégier comme celle des condensats respiratoires. la mesure de la température de l'air expiré s'est avéré être un marqueur possible des exacerbations viro-induites [33] . • l'eno peut aider au diagnostic d'asthme chez l'enfant et distinguer les patients qui nécessitent une corticothérapie inhalée. • son intérêt est toutefois controversé. • l'étude de l'éosinophilie dans les crachats est actuellement techniquement difficile. • les techniques d'avenir chez l'enfant pourraient être l'étude des condensats respiratoires et la mesure de la température de l'air expiré pour les exacerbations viro-induites. sur le plan de la mesure du contrôle de l'asthme, une échelle visuelle d'appréciation de la dyspnée (score de 1 à 7) a été développée pour les enfants hospitalisés pour crise d'asthme à partir de l'âge de six ans. elle a permis de prédire la survenue de rechutes de manière plus performante que le feno ou le vems [34] . de la même manière, un autre type de questionnaire concernant des enfants espagnols âgés de sept à 14 ans sur le contrôle de l'asthme s'est montré plus précis que des mesures de no ou des paramètres fonctionnels respiratoires pour évaluer la situation [35] . les programmes d'accompagnement des enfants en sortie d'hospitalisation ou après un passage aux urgences pour une exacerbation ont montré leur efficacité en termes de diminution du risque de rechute, d'amélioration en qualité de vie [36] . • une échelle visuelle d'appréciation de la dyspnée, plus performante que le feno ou le vems pour prédire les rechutes, a été développée pour les enfants hospitalisés pour crise d'asthme à partir de l'âge de six ans. • les programmes d'accompagnement des enfants après une exacerbation diminuent le risque de rechute et améliorent la qualité de vie. les exacerbations d'asthme chez l'enfant, essentiellement hivernales, sont un véritable phénomène climatique saisonnier pour les pédiatres. elles sont sous influence de facteurs essentiellement intrinsèques génétiques (atopie, gènes de sensibilité à l'environnement) et de facteurs extrinsèques (pollutions intérieure, extérieure, épigénétique, stimulations allergéniques). il ne semble pas que des facteurs prédictifs suffisamment précis et efficaces ne se soient encore dégagés nettement. la prise en charge précoce autour de la famille reste une mesure de prévention reconnue des exacerbations grâce à un diagnostic et un accompagnement pédiatriques avec des spécificités propres à chaque âge de l'enfant en termes physiologiques et développementaux. les différentes études portant sur les exacerbations montrent que prédire la survenue d'une exacerbation est difficile. en revanche, les études soulignent l'importance de s'assurer que le contrôle de l'asthme est obtenu après une exacerbation, impliquant que l'enfant soit systématiquement revu un mois après une exacerbation. • la prévalence cumulée de l'asthme dépasse 10 % chez l'enfant âgé d'au moins dix ans et celle de l'asthme actuel chez l'adulte est de 6 à 7 %. • les exacerbations de l'asthme revêtent des aspects particuliers chez l'enfant. • chez l'enfant, l'incidence et la prévalence les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article. synthèse des données épidémiologiques descriptives prise en charge de la crise d'asthme de l'enfant (nourrisson inclus) : recommandations pour la pratique clinique pneumologie pédiatrique, médecine france. flammarion epidemiology of asthma exacerbations predicting an asthma exacerbation in children 2 to 5 years of age prise en charge de la crise d'asthme de l'enfant (nourrisson inclus). recommandations pour la pratique clinique prevalence of viral respiratory tract infections in children with asthma mycoplasma pneumoniae and asthma in children influence of season and temperature on the relationship of elemental carbon air pollution to pediatric asthma emergency room visits changes in weather and the effects on pediatric asthma exacerbations short-term associations between ambient air pollutants and pediatric asthma emergency department visits hospital admissions for respiratory conditions in children and outdoor air pollution in southwest symptoms and medication use in children with asthma and traffic-related sources of fine particle pollution childhood incident asthma and traffic-related air pollution at home and school. environ health perspect indoor air pollution and asthma in children food allergy and asthma -what is the link? association between peanut allergy and asthma morbidity decreased serum vitamin d levels in children with asthma are associated with increased corticosteroid use global initiative for asthma exacerbations dans l'asthme : définitions et immunopathologie weekly monitoring of children with asthma for infections and illness during common cold seasons recent asthma exacerbations predict future exacerbations in children with severe or difficult-to-treat asthma factors associated with the control of severe asthma les réadmissions pour asthme en france study of modifiable risk factors for asthma exacerbations: virus infection and allergen exposure increase the risk of asthma hospital admissions in children caractéristiques des hospitalisations pour exacerbation d'asthme en pédiatrie exhaled nitric oxide in childhood asthma: a review predictors for failed dose reduction of inhaled corticosteroids in childhood asthma management of asthma based on exhaled nitric oxide in addition to guidelinebased treatment for inner-city adolescents and young adults: a randomised controlled trial exhaled nitric oxide as a predictor of exacerbation in children with moderateto-severe asthma: a prospective, 5-month study clinical use of non-invasive measurements of aiway inflammation in steroid reduction in children exhaled nitric oxide for monitoring childhood asthma inflammation compared to sputum analysis, serum interleukins and pulmonary function exhaled breath temperature increases during mild exacerbations in children with virus-induced asthma pediatric dyspnea scale for use in hospitalized patients with asthma association among lung function, exhaled nitric oxide, and the can questionnaire to assess asthma control in children emergency department revisits for pediatric acute asthma exacerbations: association of factors identified in an emergency department asthma tracking system key: cord-353942-l9kjnrky authors: nan title: essais cliniques au cours de la pandémie covid-19 : cibles thérapeutiques, exigences méthodologiques, impératifs éthiques date: 2020-06-09 journal: bull acad natl med doi: 10.1016/j.banm.2020.06.007 sha: doc_id: 353942 cord_uid: l9kjnrky nan ce document examine, au stade présent de la pandémie à coronavirus sars-cov-2 ou covid-19, les essais médicamenteux en cours et les questions qu'ils soulèvent. pour combattre la pandémie, la communauté médicale a recherché parmi les médicaments disponibles des stratégies thérapeutiques inédites, mais l'urgence ne doit pas entraîner la précipitation. la rigueur scientifique ne peut être escamotée au prétexte de la gravité de la situation, ni la rapidité d'action aux dépens de la qualité de la conception et de la réalisation. un essai thérapeutique répond à des règles méthodologiques et à l'observation d'impératifs déontologiques et éthiques. la transgression de ces principes ne favorise pas la découverte rapide d'un traitement. tout au contraire, elle peut aboutir à une confusion qui réduit les chances de trouver des indications thérapeutiques irréfutables. aucun traitement n'existe aujourd'hui pour traiter spécifiquement la covid-19 aux différents temps de son évolution, depuis sa prévention jusqu'à ses complications les plus sévères. il n'existe pas de médicaments actifs contre les infections antérieures dues à d'autres coronavirus chez l'homme (sars, mers). les médicaments étudiés actuellement ont été conçus pour d'autres affections, ce sont donc des médicaments « repositionnés ». ils peuvent avoir un effet in vitro sur la réplication du virus, son entrée ou sa ଝ académie nationale de médecine, académie nationale de pharmacie, académie des sciences. ଝଝ avis tri-académique, 29 mai 2020. q2 sortie de la cellule ou sur l'activation du système immunitaire. aucun d'entre eux n'est dénué d'effets indésirables et leur évaluation repose toujours sur l'estimation d'un rapport bénéfice/risque. les cibles thérapeutiques sont les suivantes : • le virus sars-cov-2 lui-même : inhibiteurs de l'entrée du virus dans la cellule cible (anticorps bloquant de patients convalescents, inhibiteur de protéase à sérine/mésylate de camostat) ; inhibiteurs du trafic intracellulaire du virus (hydroxychloroquine [hcq]) ; médicaments antiviraux, seuls ou en association, avec ou sans interféron, ayant une action à différentes étapes du cycle viral : inhibition de la réplication du génome viral par des inhibiteurs de l'arn polymérase dépendante de l'arn (remdesivir) ou inhibiteurs de protéases (lopinavir et ritonavir) ; • les mécanismes immuno-inflammatoires dérégulés. ils sont induits par l'infection chez certaines personnes (« orage cytokinique ») : anticytokines comme les anticorps monoclonaux anti-récepteur de l'il6 ; • d'autres pistes sont suggérées par des observations cliniques ou épidémiologiques, par exemple la moindre fréquence du tabagisme ou des affections psychiatriques chez les patients atteints par la covid-19 (nicotine, chlorpromazine). alors que la pandémie a touché en six mois près de cinq millions de personnes et fait plus de 300 000 morts, aucun essai n'a encore identifié de traitement capable de réduire la mortalité liée à la covid19 chine recensent plus de 1500 études. outre le petit nombre de médicaments testés, les réserves méthodologiques sont multiples. une première réserve est l'absence fréquente de groupe témoin adapté au médicament supposé actif ou l'absence de tirage au sort. quelques essais comparent en double aveugle le traitement testé au placebo. si le nombre de personnes incluses est suffisant, le tirage au sort égalise au mieux les paramètres que l'on mesure --en particulier les co-traitements dans les deux groupes d'intervention --, et aussi les paramètres que l'on ne mesure pas. c'est le cas de l'« adaptive covid-19 treatment trial » (actt) [1] (voir le tableau 1 qui résume quatre essais pivots). d'autres comparent le ou les médicaments testés au « traitement standard » (recovery 1 discovery 2 et solidarity 3 dans le tableau), mais l'absence d'insu et l'usage libre de médicaments ou d'interventions peu standardisées dans le groupe de référence peuvent biaiser la comparaison, en particulier quand il s'agit d'une pathologie qui évolue dans la majorité des cas vers une guérison spontanée. il faut, dans cette situation, que les critères de jugement sélectionnés soient à la fois bien définis et évalués sans que la thérapeutique prescrite soit connue des évaluateurs. près de la moitié des essais rapportés dans clintrials.gov sont dits « compassionnels ». dénués de groupe témoin, ils ne seront guère utilisables, car l'histoire naturelle des maladies covid-19 est variable sans être précisément connue. ils répondent bien à l'empathie des soignants et mal à la recherche. ils peuvent même entraver cette dernière en diminuant le nombre de patients qui accepteraient, dans la situation d'incertitude actuelle, de bénéficier des soins mieux standardisés donnés dans le cadre d'une recherche. une deuxième difficulté est l'hétérogénéité des patients. elle concerne l'âge, le sexe, les comorbidités antérieures notamment, et l'expression de leur maladie au moment de l'inclusion (présence ou non d'une hypoxie, d'une inflammation, d'une coagulopathie). de grands effectifs et une définition précise des critères d'inclusion (statut viral, imagerie, score de prédiction) devraient permettre de pallier ou réduire cette hétérogénéité. malheureusement, beaucoup d'études impliquent des effectifs limités et incluent des « patients hospitalisés pour covid-19 » sans précision suffisante (voir le tableau). la troisième difficulté concerne le critère principal de jugement. un critère décisif de jugement chez des patients banm 370 1-6 essais cliniques au cours de la pandémie covid-19 : cibles thérapeutiques, exigences méthodologiques, impératifs éthiques3 hospitalisés, souffrant d'une forme grave, est la mortalité toutes causes (voir solidarity dans le tableau). la mort est l'issue pour une minorité de cas symptomatiques, même dans les formes graves on n'attend pas que les traitements candidats réduisent la mortalité de 50 %, plus raisonnablement de 20 %, ce qui suppose des essais à très grands effectifs ou la méta-analyse d'essais concordants dans leurs critères d'inclusion et de jugement. dans la plupart des essais (comme les trois premiers du tableau), le critère principal de jugement est un score clinique établi deux semaines ou un mois après l'inclusion ou bien le délai suivant l'inclusion qui permet de classer les patients par statut clinique. l'hétérogénéité de ces critères fera obstacle aux méta-analyses ultérieures. les grands essais coopératifs sont redondants. les quatre essais présentés à titre d'exemple attribuent à la majorité des patients le remdesivir, l'hcq ou l'association lopinavirritonavir. après son autorisation par la food and drug administration (fda), la demande internationale de remdesivir --qui améliorait le statut ventilatoire de 53 patients analysables au cours d'une administration compassionnelle [2] --a rendu ce traitement indisponible en france, ce qui a participé aux déboires de l'essai discovery. il n'y a pas de preuve de l'efficacité clinique de l'hcq [3,4]. enfin l'association lopinavir-ritonavir s'est montrée inefficace chez des patients hospitalisés pour une forme sévère de la covid-19 [5] . le contexte d'urgence a pu motiver une tolérance vis-à-vis d'essais sans expertise méthodologique suffisante et disperser l'effort de recherche clinique. cette dispersion reflète aussi l'absence d'autorité de l'organisation mondiale de la santé et le manque de concertation entre les agences nationales du médicament, même au sein de l'union européenne. par exemple, l'essai discovery devait être européen, mais l'effectif inclus dans certains pays participants ne permet pas à ce jour de résultats exploitables. les obstacles à la réalisation des essais sont la complexité des règles administratives et financières relatives à leur promotion, la diversité des procédures et des services nationaux garantissant l'éthique et la protection de l'anonymat, l'accès aux médicaments à la dose souhaitée et à leurs placebos, le coût élevé et les délais de mise en place d'essais académiques correctement monitorés. les essais thérapeutiques dont le promoteur est industriel n'ont généralement pas ces défauts, car les industriels sont rompus aux règles qui régissent les essais et investissent des moyens financiers importants. on doit craindre qu'après le temps perdu, la course aux traitements actifs soit difficile à gagner. en effet, le nombre de patients hospitalisés pour covid-19 décroît dans les pays qui ont les moyens de réaliser des essais alors que l'épidémie n'a pas atteint son pic dans les pays moins favorisés. les préjugés des patients, de leurs familles ou même des gouvernants leur font craindre une perte de chance dans l'éventualité de ne pas recevoir tel traitement non documenté (par exemple l'hcq). en france, en vue d'éviter la redondance des essais et afin de favoriser la collaboration entre équipes de recherche, le ministère des solidarités et de la santé rend publique la liste des projets de recherche autorisés ainsi que la liste des projets de recherche en cours d'instruction pour autorisation [6] . il incite les promoteurs à prendre contact avec le consortium reacting qui rassemble des équipes et laboratoires d'excellence afin de préparer et coordonner la recherche pour faire face aux crises sanitaires liées aux maladies infectieuses émergentes [7] . de nombreuses étapes précèdent l'autorisation d'un médicament déjà enregistré dans une nouvelle indication, et à plus forte raison le développement d'une nouvelle substance active, non envisagé ici. ces étapes sont séquentielles, menées sous la responsabilité d'un promoteur, et plusieurs sont préalables à la première administration du médicament dans l'indication revendiquée. chaque étape implique un collectif d'experts : l'analyse scientifique de la proposition d'étude, le comité de protection des personnes (cpp), l'agence nationale de sécurité des médicaments (ansm), le comité de surveillance indépendant (csi), la communauté des pairs et les journaux scientifiques. le cpp examine la pertinence, le plan d'étude, la faisabilité et la sécurité de l'essai en projet. il serait en effet contraire à l'éthique d'inclure des patients dans un essai inutile, car mal construit ou d'effectif insuffisant ou de les soumettre à un risque non proportionné au bénéfice attendu. le cpp examine également l'information donnée aux patients et le formulaire de consentement. les cpp ont été particulièrement sollicités : ils ont reçu entre le 4 février et le 2 mai 2020 plus de 300 essais covid-19, soit environ 30 % des dossiers reçus pendant cette période. parmi ces essais, un peu moins de 30 % étaient des essais interventionnels, dits de « catégorie 1 » (pierre-henri bertoye, président de la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine, communication personnelle). l'ansm donne son avis sur la sécurité de l'essai en relation avec les médicaments à l'étude. après l'avis favorable de ces deux instances, le promoteur déclare l'essai (clin-trials.gov ou eudract) et autorise sa mise en place. des procédures accélérées pour l'évaluation initiale des demandes d'autorisation des essais en lien avec la covid-19 ont été installées par la direction générale de la santé (dgs), l'ensemble des cpp et l'ansm. le ministère a mis en place depuis le début de l'épidémie une procédure dérogatoire au tirage au sort des cpp en vue d'attribuer le dossier au comité immédiatement disponible. les comités ont planifié, sous la coordination du ministère, des séances supplémentaires afin de traiter l'ensemble des demandes dans des délais très réduits. l'ansm a organisé son évaluation interne dans ce même objectif. enfin la dgs et l'ansm ont publié des recommandations destinées à la conduite des recherches dans le contexte de la pandémie [8] . des plans d'essais adaptatifs ont été utilisés pour modifier le plan expérimental en fonction de l'analyse, en cours de réalisation, des données déjà recueillies. le csi doit être indépendant du promoteur et des chercheurs. il est particulièrement nécessaire dans les essais en double insu ou multicentriques. à partir d'analyses intermédiaires, programmées à partir du seuil des tests statistiques choisis, le csi peut recommander de mettre fin à l'essai en cas d'effets indésirables plus fréquents qu'attendu avec le traitement de référence, suggérant un défaut de sécurité du traitement testé (arrêt pour toxicité) ; en cas d'absence de différence entre les groupes sur le critère de jugement à un terme donné (arrêt pour futilité) ou au contraire, en cas d'une réduction très supérieure à ce qui était prévisible du critère de jugement dans l'un des groupes (arrêt pour efficacité). le résultat de ces analyses intermédiaires doit rester confidentiel jusqu'à la décision finale du promoteur. des décisions trop précoces ont induit des erreurs dans le passé en concluant, sous pression, à un effet favorable. la publication dans un journal à comité de lecture, après évaluation experte par les pairs, doit rester le gold standard avant toute validation d'une information scientifique, mais la pandémie a notablement modifié les pratiques de la recherche et les modes de publication [9] . le nombre des publications sur la covid-19 est important (13 000 occurrences relevées dans pubmed entre le 1 er janvier 2020 et le 16 mai 2020 avec le mot clé « covid-19 »). les journaux prestigieux ont pu recevoir jusqu'à une centaine de manuscrits par jour pour en publier moins de 2 ou 3 %. plusieurs d'entre eux ont pratiqué une revue accélérée par les pairs (moins de 24 à 48 h) pour permettre une publication express. les délais de publication pour les journaux de spécialité ont été divisés par deux par rapport aux délais moyens de 2019 [10] (hervé maisonneuve, communication personnelle). un aspect positif de la crise est la mise en accès libre, accessible à tous, des articles dédiés à la covid-19. plus de 30 éditeurs ont signé une déclaration pour transférer les articles de manière accélérée sur pubmed et pubmedcentral [11] . ils se sont engagés au partage des données de la recherche. les préprints peuvent être cités dans la littérature, mais ils doivent être considérés comme des documents non validés par les pairs (dans le domaine médical, c'est l'archive medrxiv [https://www.medrxiv.org/]). ils ne peuvent être utilisés comme guides de la pratique médicale. vu leur surabondance au cours de la pandémie actuelle, il est vraisemblable qu'un grand nombre d'entre eux ne seront jamais publiés dans une revue à comité de lecture. on doit aussi exprimer de fortes réserves sur le dépôt ou la publication d'études scientifiquement biaisées, de mauvaise qualité et défiant parfois les règles les plus élémentaires devant encadrer tout essai clinique. une course de vitesse a entraîné une médiatisation excessive de résultats bien souvent infondés, laquelle contribue à décrédibiliser les scientifiques et les chercheurs aux yeux de nombreux concitoyens, et à donner de faux espoirs aux patients. les résultats d'un essai thérapeutique doivent être finalement validés par une agence nationale (fda) ou européenne (european medicine agency), qui enregistre la nouvelle indication et lui donne un accès public. les étapes que nous venons de décrire impliquent des délais qui ont semblé insupportables à certains politiques dans le contexte de la pandémie covid-19. c'est ainsi que, sous la pression de l'opinion publique et de critiques présidentielles, la fda a promulgué une emergency use authorization pour l'usage de l'hcq à la suite d'études chinoises et françaises. cette précipitation a suscité des réactions dans de grands journaux [12, 13] . ce n'est que tout récemment que les premiers résultats fiables sur le peu d'effet de la hcq commencent à être publiés [3, 4, 14] . la hâte à publier en période de crise ne doit pas conduire à s'abstraire du respect de l'intégrité scientifique, telle que rappelée dans la déclaration de singapour [15, 16] et du code de conduite européen pour l'intégrité de la recherche [17] . pour éviter des manquements aux principes élémentaires de l'intégrité scientifique et que surviennent des conflits à gérer dans l'urgence, des institutions ont proposé des « règles covid-19 » pour les auteurs. par exemple, le directoire de l'ap-hp, l'inserm et les universités franciliennes ont demandé la mise en oeuvre d'une charte unique de signature pour les articles qui sont issus de ces travaux [17] . tous les articles scientifiques originaux rapportant les résultats des études à promotion ap-hp sur le sars-cov-2 doivent utiliser comme seule signature « on behalf of the ap-hp/universities/inserm covid-19 research collaboration ». la science ouverte repose sur l'ouverture des données, telle qu'elle est précisée en france par la loi « pour une république numérique » d'octobre 2016 [18] . les revues prestigieuses ont fait signer des « data sharing statements » aux auteurs, par lesquels ils s'engagent à partager leurs données avec les chercheurs qui ont un projet dans le même domaine, par exemple une méta-analyse. des revues n'exigent pas le partage de données, ce qui est en contradiction avec les recommandations du comité international des rédacteurs de revues médicales (icmje) [19] . la conservation des données, telle que précisée dans la déclaration de singapour, doit être rappelée : « les chercheurs doivent conserver les données brutes de manière transparente et précise de façon à permettre la vérification et la réplication de leurs travaux » [15] . en définitive, la vitesse et la précipitation de la communication de résultats partiels, non évalués par les pairs, nuisent à la crédibilité de l'essai concerné et à la confiance du public dans les essais thérapeutiques en général. ils alimentent la critique des médias et portent un mauvais coup à la science. la justification de communiquer un résultat préliminaire avec comme argument de ne pas faire perdre une chance à des patients ultérieurs n'est pas recevable. les autorisations laxistes ne viennent pas en supplément des autorisations conformes aux impératifs scientifiques. elles compromettent ces dernières en réduisant leur recrutement et finalement retardent la mise à la disposition de traitements efficaces pour les patients. sur le plan individuel de la relation de confiance médecin-soignant, le consentement éclairé écrit, nécessaire à toute inclusion, se heurte à des difficultés inédites avec la covid-19. les réanimateurs ont l'expérience banm 370 1-6 essais cliniques au cours de la pandémie covid-19 : cibles thérapeutiques, exigences méthodologiques, impératifs éthiques5 d'informer dans l'urgence, mais la tâche s'avère difficile en période de confinement et de crise. en effet l'information connue du corps médical est encore fragmentaire et sa discussion auprès de personnes hypoxiques ou âgées, en l'absence des proches confinés à domicile, nécessite un temps et une disponibilité qui fait justement défaut aux équipes soignantes. les considérations éthiques ont aussi une dimension institutionnelle [20] . sur ce plan, les autorités publiques ont plusieurs obligations envers les praticiens et les communautés lors d'une urgence de santé publique. l'obligation de prévoir les problèmes éthiques qui surgissent ; l'obligation de protéger, c'est-à-dire, de soutenir les travailleurs de la santé et les populations vulnérables ; et l'obligation de guider, et donc de mettre sur pied des plans d'urgence en cas de pression sur une variété de ressources lors d'une flambée [21] . l'obligation de guider, en matière d'enregistrement d'une nouvelle indication dans la covid-19 d'un médicament existant, peut être détournée au nom de la demande d'accélération de projets. le contournement des dispositifs réglementaires apparaît dans la mise en place d'études « compassionnelles » ou de « cohortes sous prescription hors amm avec étude rétrospective des observations ». les prescriptions « compassionnelles » sont reconnues par eurordis dans le cadre des maladies rares, mais l'alliance prévient qu'une « communication prématurée sur des résultats prometteurs après un test sur un modèle animal unique ou sur quelques patients est préjudiciable à tous, car les vues présentées ne sont pas équilibrées. il y a souvent trop de battage médiatique et trop peu de données » [22] . eurordis s'inspire du système français des autorisations temporaires d'utilisation (atu) de cohorte. ces atu sont délivrées à titre exceptionnel aux conditions suivantes : le médicament est destiné à traiter des maladies graves ou rares ; il n'existe pas de traitement approprié ; la mise en oeuvre du traitement ne peut pas être différée ; l'efficacité et la sécurité du médicament sont fortement présumées au vu des résultats d'essais thérapeutiques auxquels il a été procédé en vue d'une demande d'autorisation de mise sur le marché (amm) [23] . ces conditions ne sont pas remplies dans la prescription d'hcq pour la prévention des formes graves de la covid-19. aux états-unis, les systèmes de régulation sont différents, mais les spécialistes soulignent que le « compassionate » ou « off-label drug use » ne peut apporter de preuve et concurrence les essais contrôlés nécessaires pour établir un traitement [13] . l'analyse des essais conduits au cours de la première vague épidémique de la covid-19 permet de tirer des enseignements pour leur conduite lors d'une deuxième vague ou d'une nouvelle pandémie. au prix de tâtonnements et d'erreurs, la conduite des essais thérapeutiques en situation d'urgence sanitaire bénéficiera d'une analyse précise et professionnelle, à distance de la crise, et sans parti pris à charge ou à décharge. après avoir travaillé ensemble, il faudra réfléchir ensemble. pour le grand public, les règles contraignantes des essais thérapeutiques peuvent apparaître lourdes et inadaptées à la demande des patients et de leurs proches en cas d'urgence et au vu de drames médicaux [24] . l'expérience actuelle montre cependant le danger d'une approche purement empathique ou compassionnelle, car elle retarde la réponse à la question de l'efficacité des médicaments testés. l'administration hospitalière a réagi avec rapidité en mobilisant ses structures de conduite des essais thérapeutiques mises en place depuis plusieurs décennies. la pandémie a conduit à adopter des stratégies d'essais qui s'adaptent au fur et à mesure de l'évolution de la situation clinique et qui permettent de tester rapidement plusieurs hypothèses thérapeutiques en même temps. en revanche, le manque de coordination, de concertation et de coopération des essais thérapeutiques au niveau national, européen et international est regrettable. ce manque de coordination a généré un manque de coopération qui est en partie responsable d'essais multiples, redondants, avec de petits effectifs, qui risquent d'être non concluants. en période de pandémie aussi bien qu'en situation ordinaire, les règles de l'évaluation critique des méthodes et des résultats doivent s'appliquer. il en est de même de la déontologie scientifique et médicale, du respect de l'intégrité scientifique et de l'éthique de la communication des résultats. l'académie nationale de médecine, l'académie des sciences et l'académie nationale de pharmacie : • recommandent une coordination de la recherche thérapeutique en france qui trouve un équilibre entre compétition et coopération. cela peut se faire sous l'égide d'alliances nationales comme aviesan, afin d'éviter les redondances qui dispersent le recrutement et compromettent la puissance statistique des essais ; • appellent à une révision des procédures d'agrément des projets et au renforcement des moyens des comités d'experts (cpp, ansm) pour accélérer leurs procédures. les délais d'accès ou la durée de leurs évaluations sont le prétexte, dans l'urgence, à les contourner ; • soulignent la nécessité de respecter les attributions des comité de surveillance et de suivi (csi) et de s'interdire toute communication prématurée ; • demandent qu'une coordination des essais et une standardisation de leurs procédures (conditions, conduite, évaluation, enregistrement, communication) soient instaurées au niveau européen. les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. a trial of lopinavirritonavir in adults hospitalized with severe covid-19 liste des projets de recherche impliquant la personne humaine (à visée thérapeutique ou non thérapeutique) sur le covid-19 autorisés ou en cours d'instruction research and action targeting emerging infectious diseases) covid 19 --essais cliniques en cours how coronavirus is changing research practices and publishing. a regular update from the nature index pandemic publishing: medical journals drastically speed up their publication process for covid-19 publishers make coronavirus (covid-19) content freely available and reusable drug evaluation during the covid-19 pandemic treating covid-19-off-label drug use, compassionate use and randomized clinical trials during pandemics hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of covid-19: a multinational registry analysis déclaration de singapour sur l'intégrité en recherche the european code of conduct for research integrity charte de signature des publications covid pour les études à promotion ap-hp l'éthique des essais thérapeutiques ethical framework for health care institutions & guidelines for institutional ethics services responding to the coronavirus pandemic early access to medicines in europe: compassionate use to become a reality, a eurordis position renouvellement des spécialités en atu et mise à disposition en officine de ville dans le contexte du covid-19 covid-19 : protocoles de soins ou protocoles de recherche ? key: cord-326517-7j2os2h9 authors: gurviez, patricia; raffin, sandrine title: le marketing social et les nudges, les outils efficaces du changement de comportement date: 2020-11-12 journal: nan doi: 10.1016/j.cnd.2020.10.003 sha: doc_id: 326517 cord_uid: 7j2os2h9 de nombreux problèmes sociétaux et de santé requièrent des changements de comportement des populations. l’information et l’injonction ne suffisent pas à obtenir de tels changements de manière durable. le marketing social et les nudges proposent des méthodes alternatives et complémentaires pour changer les comportements en se fondant sur une réflexion et des méthodes rigoureuses issues des sciences sociales. numerous social and health problems need people changing their behaviours for the better. information and unction are often not effective to make people change their behaviours. social marketing and nudges offer complementary alternatives based on rigourous methods and reflection from social sciences. la pandémie de la covid-19 est venue nous rappeler l'importance de la prévention du surpoids et de l'obésité en pointant la fragilité des personnes atteintes. les alarmes émises régulièrement par l'oms attirent également l'attention sur les conséquences négatives de l'épidémie mondiale d'obésité sur le plan économique, social et sanitaire [1] . la progression rapide de l'obésité et la prévalence accrue des maladies cardiométaboliques seraient liées aux modes de vie et de consommation modernes, tels qu'une surconsommation d'aliments trop riches en sucres ou en gras, à des quantités inadaptées ou encore à la sédentarisation accélérée des populations. cependant, des travaux p. gurviez, s. raffin récents, notamment sur le microbiote, démontrent aussi l'importance de l'épigénétique qui entraîne une inégalité des populations face à la surcharge pondérale [2] . si les causes du surpoids et de l'obésité sont multifactorielles, il reste néanmoins crucial d'agir sur les comportements individuels ou collectifs tant les conséquences sont délétères pour la vie des personnes concernées. les autorités de santé, et notamment le pnns en france, se mobilisent depuis bientôt deux décennies pour mettre en place des politiques de prévention nutrition santé, visant à promouvoir des modes de vie plus actifs et des habitudes alimentaires en phase avec les recommandations de santé publique [3] . or, bien que la progression du surpoids et de l'obésité chez les enfants semble stabilisée [4, 5] , ces chiffres cachent une disparité énorme entre les catégories socioprofessionnelles concernées. un enfant d'ouvrier a 4 fois plus de chance d'être obèse qu'un enfant de cadre et ces mêmes disparités se constatent aussi chez les adultes. de même, malgré des bandeaux sanitaires présents sous toutes les publicités pour des produits alimentaires manufacturés et la notoriété de la recommandation « pour votre santé mangez 5 fruits et légumes par jour », la consommation de fruits et légumes ne progresse pas et les catégories modestes sont clairement sous-consommatrices [6] . on le voit bien, l'information ne suffit pas à faire changer les comportements alimentaires. il en est de même pour le tabac ou pour de nombreuses conduites à risques ou incivilités. les populations ou groupes de personnes ciblées par les campagnes d'information ont leurs propres systèmes de croyances et de valeurs. leurs comportements sont le fruit d'interactions complexes impliquant non seulement des facteurs personnels, mais aussi des déterminants environnementaux qu'il est important de comprendre en profondeur avant de tenter de les inciter à adopter le comportement souhaité. dans de nombreux cas, les arguments d'experts et la maximisation des conséquences néfastes sur la santé sont inutiles, voire peuvent conduire, s'ils sont perçus comme inadéquats, à un rejet et un enracinement encore plus grand du comportement à modifier comme dans le cas du tabac chez les jeunes [7] . la conséquence sera qu'ils seront, certes peut-être, mieux informés, mais on aura échoué à les faire changer de comportement. face à ce constat, peut-on vraiment changer les comportements individuels ou collectifs ? les pouvoirs publics, les ong ou encore les entreprises peuvent-elles influencer les représentations et les normes sociales bien installées dans certaines cultures ou au sein de certains groupes de population qui rendent difficiles les changements de comportement ? comment s'assurer de l'efficacité des programmes de prévention ? il le marketing social : l'efficacité du marketing commercial au service du bien public l'approche du marketing social (ou « social marketing », à ne pas confondre avec le « social media marketing » qui concerne les réseaux sociaux) s'est construite à partir des années 70 sur un postulat simple : appliquer l'efficacité des stratégies et techniques du marketing à la promotion du bien-être collectif et aux problèmes de changements sociaux permettrait de faire avancer les causes sociales beaucoup plus efficacement [9] . le marketing propose des outils neutres par nature et qui peuvent être utilisés aussi bien pour promouvoir l'achat et la consommation de biens que pour l'adoption de nouveaux comportements. l'une des premières campagnes a été mise en place en inde à partir de 1985 sous l'égide de l'oms, c'est la campagne polioplus qui a permis de comprendre en profondeur les craintes des populations et ainsi de les combattre afin de favoriser la vaccination de millions d'enfants contre la polio [10] . le marketing social a connu un fort développement international en recherche et dans ses applications sur le terrain. une définition consensuelle a été élaborée conjointement par l'association internationale de marketing social (isma) et les associations régionales (européenne, australienne et nord-américaine) : « le marketing social cherche à développer et à intégrer les concepts issus du marketing, en lien avec d'autres approches, pour influencer les comportements au bénéfice des individus et des communautés, pour accroître le bien social. la pratique du marketing social est guidée par des principes éthiques. il cherche à intégrer la recherche, les meilleures pratiques, la théorie, la connaissance des insights du public visé et des partenaires, afin de mettre sur pied des programmes de changement social efficaces, équitables et durables, reposant sur l'analyse de la concurrence et la segmentation. » [11] . cette définition montre comment le marketing social entend poursuivre l'application des techniques éprouvées du marketing classique, comme l'étude de la concurrence ou la segmentation des populations ciblées, pour proposer des interventions efficaces de changement de comportement. ainsi, un programme destiné à favoriser l'eau comme boisson désaltérante pour les classes populaires américaines, qui n'en boivent quasiment pas, devra d'abord comprendre quels sont les attraits de la concurrence, en l'occurrence les sodas et autres boissons rafraîchissantes sans alcool afin de proposer un bénéfice en lien avec les attentes de la cible [12] . en outre, le marketing social veille à ne pas s'adresser à une population générale et le choix d'un ou plusieurs groupes ciblés procède de l'analyse du contexte. le coeur du marketing social, c'est l'objectif de changement comportemental de groupes ciblés. dans la continuité de ces approches comportementales, les nudges ont fait plus récemment leur apparition et se montrent très efficaces dans certains cas. d'inciter les individus à prendre la décision la meilleure pour eux, en s'appuyant sur les découvertes de l'économie comportementale [13, 14] . pour cette dernière, nos décisions sont prises par notre cerveau selon deux modes de fonctionnement, schématisés par le système 1 et le système 2. le « système 1 » est rapide, intuitif et émotionnel, il permet de prendre de manière automatique la plupart des décisions dans la vie de tous les jours, mais il est à l'origine des biais cognitifs qui produisent des altérations du raisonnement. le « système 2 » permettrait d'éviter ces biais, car il est réfléchi et logique, mais il est lent et demande de la concentration. il n'est alors pas étonnant que la plupart des choix comportementaux ordinaires soient sous l'influence de raccourcis cognitifs et de parti-pris, par exemple la règle par défaut qui amènent les individus à avoir une préférence pour des situations déjà connues ou des décisions présélectionnées [15] . les nudges s'inspirent de l'économie comportementale et des neurosciences. ils incitent à changer les comportements en travaillant sur l'architecture des choix afin de proposer une solution réflexe et automatique qui coïncide à court terme avec le « meilleur choix » perçu. puisque de manière inconsciente les individus commettent des erreurs de jugement qui les amènent à privilégier les bénéfices immédiats, il s'agit de travailler sur l'environnement afin d'orienter le choix vers la solution optimale, sans délibération. de nombreuses expériences ont montré qu'à court terme, les changements dans l'architecture de choix pouvaient avoir un impact sur le comportement alimentaire. appliquant la « loi du moindre effort » dans une cafétéria d'une université américaine, une équipe de chercheurs a ainsi démontré qu'en rapprochant les légumes de quelques centimètres des plateaux des clients, on augmentait leur consommation [16] . l'approche des nudges cherche à obtenir un changement immédiat des comportements par le biais d'une modification subtile de l'environnement à laquelle l'individu doit toujours avoir le choix de se soustraire. elle entend respecter une forme de libre arbitre. diminuer la taille des portions d'aliments dont la consommation doit être limitée, c'est un nudge. interdire ces aliments n'est pas un nudge, puisqu'on supprime le choix. les comportements alimentaires automatiques, sous influences psychologiques, sociales et culturelles diverses et profondes sont particulièrement difficiles à modifier. aussi, la combinaison des deux approches --la méthodologie rigoureuse et l'efficacité à long terme du marketing social et la puissance de la modification de l'architecture de choix à court terme peuvent aider à y parvenir. la recherche en marketing social a cherché depuis longtemps à identifier les caractéristiques des interventions les plus efficaces pour changer durablement les comportements [17] [18] [19] . certains critères ont été établis pour caractériser un programme de marketing social [17] : • un objectif clair de changement de comportement ; • le recours à une recherche formative pour comprendre les cibles en profondeur, tout au long du processus, en amont, pendant et à la fin d'un programme ; • la prise en compte nécessaire de la concurrence face au comportement souhaité ; • la segmentation de la population afin de s'assurer d'une efficacité maximum dans un contexte d'allocation souvent réduite des ressources ; • une proposition d'échange attrayante et motivante pour les cibles ; • l'utilisation des outils du marketing classique, tels que les traditionnels « 4 p » (produit, prix, place et promotion), et pas seulement la communication. l'analyse des résultats d'études empiriques qui visaient à améliorer les comportements alimentaires montrent que celles qui avaient mis en oeuvre l'ensemble de ces critères avaient obtenu des résultats significativement plus importants sur le changement de comportement alimentaire attendu des cibles [20] . autour d'une frustration sur lesquelles l'intervention pourra s'appuyer pour élaborer des solutions concrètes et favoriser l'engagement des groupes-cibles vers la modification de leur comportement. par exemple, il s'agira de comprendre, au-delà des données brutes, les barrières à la consommation des fruits et légumes par les 18-35 ans, non pas du point de vue des experts scientifiques, mais de leur point de vue, en les considérant comme des experts de leur comportement, de leurs besoins et de leurs attentes. les réseaux familiaux, sociaux, de voisinage, la communauté dans laquelle les personnes vivent et s'insèrent ou non, sont aussi des facteurs de soutien et d'influence de leurs comportements à intégrer dans la compréhension des modes de vie. quand on cherche à modifier un comportement, il faut bien souvent d'abord comprendre et analyser un ensemble de comportements et les éléments complexes qui l'influencent, afin d'identifier où, quand et comment il sera le plus efficace d'intervenir. par exemple, dans le cas de la prévention du surpoids et de l'obésité chez l'enfant, sont à prendre en compte un ensemble de déterminants tels que les modèles culturels locaux ou identitaires, le poids des arbitrages économiques et hédoniques singuliers à la population visée, l'environnement physique et son jeu de contraintes ou encore les freins à l'accès aux activités physiques et sportives locales. viennent ensuite les pratiques alimentaires des familles et les interactions sociales [21] . on parle de facteurs liés à l'environnement structurel pour déterminer l'influence générale des conditions socio-économiques, culturelles et environnementales dans lesquelles une population vit ; puis il y a les conditions sociales et matérielles, qui sont déterminées par de multiples facteurs comme l'accès au logement, à l'éducation, les conditions d'approvisionnement, etc. de ces constats on peut déduire que les interventions de modifications de comportement peuvent être envisagées selon quatre niveaux d'influence : le premier est le niveau politique pour agir via des changements structurels par des lois, des taxes, des stratégies économiques. le deuxième concerne l'amélioration des conditions de vie et de travail du groupe d'individus ciblés. le troisième regroupe les interventions qui visent à renforcer le soutien social et local aux individus et aux familles. le quatrième est le niveau des actions ciblées cherchant à modifier les attitudes, les représentations et les modes de vie individuels [22] . cet ensemble de systèmes est également appelé « modèle socio-écologique ou « niche écologique » [23, 24] . l'efficacité d'une intervention est d'autant plus forte lorsqu'elle agit à différent niveaux, celui des individus ou des groupes de personnes, de leur entourage, de leur milieu de vie ou de travail, voire au niveau institutionnel (fig. 1) . la phase de recherche formative sert également à mettre au jour les forces contraires à la modification d'un comportement alors que celui-ci est plus habituel, plus simple ou plus plaisant. il faut en tenir compte sous peine d'échec. proposer de boire de l'eau quand on a soif doit tenir compte de la facilité d'accès, du plaisir procuré et du pouvoir d'attraction des offres concurrentes de cette proposition. en définitive, l'étude préalable permet de bâtir l'hypothèse qu'il sera plus efficace de toucher la population la plus affectée par le désordre engendré par des comportements ineffectifs (comme par exemple des choix d'aliments trop gras et trop sucrés) ou bien de cibler une population dont le changement de comportement peut entraîner d'autres groupes à l'adopter à son tour en modifiant la perception de la norme sociale. plusieurs grandes théories en psychologie sociale appuient l'hypothèse de l'importance de l'entourage et de l'influence des relations sociales pour apprendre de nouveaux comportements, qu'il s'agisse de la théorie sociocognitive de l'apprentissage social [25] ou de celles des normes sociales [26] . la segmentation est un concept directement inspiré du marketing classique. pour être efficace, une action ne doit pas chercher à viser tout le monde, mais plutôt à repérer des segments (des groupes) homogènes de la population, selon des critères qui peuvent se fonder sur les données psychographiques, économiques, géographiques, comportementales, etc. en identifiant leurs caractéristiques et leurs attentes relativement communes. adapté au marketing social, ce concept indique qu'à partir de la recherche préalable, les promoteurs d'une intervention délimitent le ou les groupes-cible qu'elle va accompagner pour gagner en efficacité, plutôt que d'avoir recours à une politique de messages non ciblés qui s'adresse à tous, mais qui n'atteint pas forcément les personnes les plus concernées. l'échange est aussi un concept largement développé en recherche marketing. il pointe l'importance, face aux forces contraires, de proposer une valeur d'échange que les groupes ciblés trouveront à leur avantage. en particulier, dans les problématiques de santé, on demande souvent aux personnes de choisir une solution plus favorable à long terme, mais moins attrayante à court terme. cuisiner des produits bruts ou peu transformés est sans doute meilleur pour la santé, mais si le bénéfice apparaît trop faible ou à très (trop) long terme, les personnes qui ont pour habitude de manger des plats tout prêts auront du mal à trouver de la valeur à (é)changer. une tâche clé en marketing social consiste donc à développer une proposition d'échange qui incorpore les sacrifices (pas seulement financiers) qu'on demande aux personnes de faire en échange des avantages qu'ils obtiendront en modifiant leur comportement. pour y parvenir, la co-création avec des représentants des groupes ciblés et de toutes les parties prenantes concernées est une piste prometteuse. elle peut permettre de découvrir des formes de récompense immédiates efficaces, matérielles ou psychologiques comme l'augmentation de la confiance en soi et du sentiment d'auto-efficacité, la reconnaissance par ses pairs, le sentiment de se conformer à une norme sociale, la satisfaction personnelle ou familiale, etc. la théorie de l'autodétermination [27] propose que les individus sont d'autant plus motivés durablement qu'une proposition correspond à la satisfaction de trois besoins psychologiques de base : • un besoin d'autodétermination, qui renvoie au sentiment d'être autonome dans ses choix de comportement ; • un besoin de compétence, qui fait référence à la sensation que peut éprouver l'individu lorsqu'il interagit efficacement avec son comportement et lorsqu'il a le sentiment de pouvoir utiliser ses capacités ; • un besoin d'interaction sociale, lié au fait de se sentir connecté aux autres et d'avoir un sentiment d'appartenance à une communauté de personnes. de manière complémentaire, le modèle com-b présente le comportement comme une interaction entre trois conditions nécessaires : la capacité (psychologique ou physique d'accomplir le comportement), l'opportunité (offerte par l'environnement) et la motivation (qui facilite ou inhibe le comportement). là encore, le modèle aide à concevoir le type d'échange qui apporte une valeur aux groupes ciblés, véritable moteur du changement de comportement [28] . le « mix marketing » ou déploiement des moyens d'action est un concept toujours très utilisé en marketing commercial. il indique que le marketing doit agir sur toutes les variables qui influencent un marché : le produit lui-même, en le concevant de telle manière qu'il apporte de la valeur à la cible ; son prix, qui doit être cohérent avec sa valeur, en particulier par rapport à la concurrence ; la distribution, c'est-à-dire, les lieux où le produit est disponible (par exemple, le type de magasins aussi bien que la vente par internet ou directe chez le producteur) et enfin la communication qui doit être capable de véhiculer la valeur de l'offre aux groupes ciblés. c'est ce qu'on traduit en général par les « 4p » en reprenant les termes anglo-saxons de « product », « price », « place » et « promotion ». on peut appliquer cette vision en l'adaptant aux objectifs propres d'une problématique de changement social. il est important de prendre en compte toutes les composantes de ce « mix marketing » pour différencier le marketing social de la simple campagne de communication qui ne joue que sur le volet de l'information et qui veut s'adresser à une population générale, non ciblée. en marketing social, on parle alors de « produit » pour définir le bénéfice du changement de comportement, mais on inclue également les facilitateurs matériels ou immatériels mis en place ; le « prix » rappelle la nécessaire prise en compte des sacrifices à adopter un nouveau comportement, le prix à payer pour changer ; la « place » permet d'envisager les lieux et moyens de toucher la cible ; la « communication » envisage toutes les actions de communications avec la cible pour encourager et accompagner le changement de comportement. cet ensemble d'actions a tout à gagner à être d'abord testé à une échelle réduite afin de tirer les leçons d'une phase pilote avant de déployer un programme à un niveau plus vaste. la notion de « living lab » (ou laboratoire vivant) a été développée avec pour objectif de mettre en place et de tester une action de progrès social en mobilisant les cibles et les parties prenantes au sein d'un territoire donné. le « living lab » se construit de manière itérative et participative, en utilisant une dynamique de co-design avec des représentants de tous les groupes d'acteurs --cibles et parties prenantes --qui vont avoir un impact sur la réussite de l'objectif. il est particulièrement efficace pour repérer et trouver les moyens de lever les freins qui naissent pendant cette phase de terrain et qui n'avaient pas pu être identifiés auparavant. le living lab est un outil efficace pour développer sur le terrain des actions avec les personnes concernées, pour les enrichir, les tester et les évaluer avant de déployer et de changer d'échelle [29, 30] . dans le cas de l'utilisation des nudges, ce sont les théories fondées sur les biais cognitifs qui vont appuyer le choix du dispositif. la plupart de nos comportements, notamment routiniers, sont sous l'influence de raccourcis et de partis pris (les biais cognitifs) dont nous ne sommes pas conscients, plutôt que motivés par des intentions conscientes. repérer les biais qui affectent les comportements en les rendant contraires à l'intérêt des individus et de la société correspond à la mise au jour de ces « insights » comportementaux qui pèsent sur nos comportements de manière souvent implicite et donc difficilement modifiable par l'information. cette recherche peut se faire par l'observation des comportements à modifier chez les groupes ciblés. on peut ensuite utiliser ces p. gurviez, s. raffin biais pour influencer de manière implicite les choix des personnes. la dynamique des nudges peut être utilisée seule ou bien s'intégrer aux outils d'une campagne globale de marketing social. l'institut des rencontres de la forme (irfo) et des experts de l'éducation nationale, ont utilisé la puissance des nudges pour remettre du mouvement dans les cours de récréation, dans le cadre d'une dispositif déployé dans les écoles de hauts de france. plusieurs constats ont guidé la mise en place du nudge : le manque d'activités de beaucoup d'enfants, en particulier chez les filles et dans les familles les plus défavorisées ; l'opportunité du temps que les enfants passent dans la cour, entre les récréations et le temps périscolaire, pour promouvoir des activités physiques (au-delà des plages d'eps) ; la nécessité de proposer des choses peu coûteuses, car souvent une ville a plusieurs cours d'écoles à aménager, voire beaucoup dans le cas de grandes métropoles. les sols des cours ont donc été réaménagés et peints avec des tracés de jeux pour donner aux enfants l'envie de bouger de manière autonome et développer ainsi leurs capacités physiques par le jeu. des marelles, des silhouettes, comme celles de crocodiles qu'il faut éviter en sautant, ont été peintes au sol et des zones pour les cordes à sauter ou des jeux de balle ont été délimités. l'initiative a été couronnée de succès et a ensuite été étendue à un dispositif national. l'un des principes du marketing social est l'évaluation systématique de l'efficacité de l'intervention. si de nombreuses revues de littérature ont conclu à l'efficacité du marketing social sur le changement de comportement en général 1,2 , trois en particulier se sont attachées à relever le potentiel d'influence sur le comportement alimentaire [20, 31, 32] . elles confirment le potentiel d'efficacité du marketing social concernant la promotion d'une saine alimentation. les interventions analysées avaient eu une forte influence sur les connaissances nutritionnelles ainsi que sur des variables psychologiques comme l'auto-efficacité et la perception des bénéfices d'une alimentation plus saine. les effets étaient moindres, mais néanmoins modérés sur les changements alimentaires. sur la période 1990-2009, 25 des 27 interventions de marketing social ayant pour objectif un changement de comportement relatif à l'obésité, qu'il concerne l'alimentation ou l'activité physique ou les deux, ont obtenu des résultats positifs [20] . les dispositifs de nudges, à l'instar des interventions du marketing social, ont suscité de nombreuses recherches destinées à en évaluer l'efficacité. même s'ils ne sont pas entièrement nouveaux, le fait de les revendiquer sous l'appellation nudge depuis 2008 facilite leur repérage et leur dissémination. de manière générale, l'efficacité des nudges sur les comportements alimentaires s'avère assez souvent efficace à court terme. changer l'ordre de présentation ou la proximité des produits alimentaires peut amener à favoriser les « bons » choix [33] . cependant, d'autres études systématiques montrent que les résultats de dispositifs des nudges dans une école ont un impact sur l'attitude, mais pas vraiment sur l'augmentation de la consommation de fruits et légumes par les enfants et leur impact à long terme reste incertain [34, 35] une importante et récente méta-analyse porte sur 90 articles rapportant 96 recherches sur le terrain s'étant déroulées principalement aux états-unis les auteurs ont distingué de manière très large : • les interventions visant un effet cognitif, comme l'information nutritionnelle y compris les dispositifs type feux verts ou encore nutri-score ou la mise en avant des aliments plus sains dans les magasins ou les restaurants ; • les interventions s'adressant à l'émotionnel, en jouant sur les bénéfices hédoniques des aliments proposés et ; • les interventions qui cherchent à changer directement les comportements des individus, sans passer par l'influence sur leurs connaissances ou leurs émotions. cette dernière catégorie correspond à ce que la plupart des recherches étudient sous le terme des nudges comportementaux. l'étude conclue après analyse que les interventions sont plus efficaces pour la réduction les aliments nutritionnellement peu équilibrés que pour l'augmentation d'aliments équilibrés ou la réduction totale des calories. les nudges orientés vers le changement de comportement ont une efficacité sur les changements plus grande que les deux autres, et les interventions qui s'adressent à l'émotionnel ont un effet plus grand que celles qui apportent simplement de l'information [36] . faute de recul et de mesure, il est cependant difficile aujourd'hui de se prononcer sur la durabilité des changements de comportement à l'issue des interventions de type nudge. tant que les dispositifs restent en place, ils peuvent avoir un impact. à l'inverse, ne s'intéressant pas à la motivation et à l'engagement et se focalisant avant tout sur les individus sans tenir compte de l'influence du contexte, leur effet risque de ne durer que le temps de leur mise en place. faut-il continuer à opposer, comme on le voit parfois, les deux approches ou bien n'est-il pas temps de mobiliser toutes les ressources disponibles pour lutter contre les conséquences dramatiques sanitaires et sociales du surpoids et de l'obésité ? le marketing social apporte une méthodologie éprouvée, un cadre conceptuel qui englobe les influences sociales et qui donne un rôle actif aux populations concernées ainsi que de nombreux exemples d'actions qui ont eu un impact sur les comportements concernant l'alimentation et bien d'autres grands défis. il faut cependant être conscient que le principal défaut du marketing social, c'est son nom, dans un contexte culturel ou le terme « marketing » véhicule des connotations négatives, pour le grand public comme pour les décideurs publics. l'approche des nudges s'appuie sur des courants de recherche solide, l'économie comportementale et les neurosciences. la reconnaissance de l'économie comportementale au travers de trois prix nobel d'économie (kahneman, thaler et duflo) et son succès auprès des gouvernements plaide en sa faveur, même si les critiques portant sur la manipulation, l'individualisme ou le court terme restent importantes. les évolutions qui sont recommandées lors des évaluations de l'efficacité des nudges dans les pays où ils sont devenus partie intégrante de l'action publique plaident pour un rapprochement des deux approches [37] . en réalité, ces deux approches sont fondamentalement complémentaires, car elle proposent une méthode comportementale globale pour apporter des solutions efficaces et pragmatiques aux grands défis auxquels nos sociétés doivent faire face. il est temps de leur donner plus de place dans les interventions de santé publique, notamment s'agissant des comportements alimentaires pour lesquels nos politiques publiques peinent à obtenir des résultats probants comme en témoignent la progression inexorable du surpoids et de l'obésité malgré des années d'information et d'éducation nutritionnelle. les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. consideration of the evidence on childhood obesity for the commission on ending childhood obesity. geneva, switzerland: who effects of short chain fatty acid producing bacteria on epigenetic regulation of ffar3 in type 2 diabetes and obesity programme national nutrition santé 2019-2023. ministère des solidarités et de la santé la santé des enfants de grande section de maternelle en une situation contrastée selon l'origine sociale étude de santé sur l'environnement, la biosurveillance, l'activité physique et la nutrition (esteban 2014-2016) estimating the pathways of an antitobacco campaign agir sur les comportements nutritionnels. réglementation, marketing & influence de communications de santé. montrouge: coll. expertise collective social marketing: an approach to planned social change rotary's polioplus program: lessons learned, transition planning, and legacy asociacion latinoamerica de mercadeo social. global consensus on social marketing principles, concepts and techniques about drink up partnership for a healthier america nudge : la méthode douce pour inspirer la bonne décision advances in prospect theory: cumulative representation of uncertainty système 1/système 2 : les deux vitesses de la pensée nudge to nobesity i: minor changes in accessibility decrease food intake commercial marketing and social change the big pocket guide to social marketing what are the key criteria that act as the predictors of success in a social marketing campaign. huddersfield eating for the better: a social marketing review environmental and societal factors affect food choice and physical activity: rationale, influences, and leverage points toward an experimental ecology of human development policies and strategies to promote social equity in health. background document to who -strategy paper for ecological models of health behavior social foundations of thought and action: a social cognitive theory the social norms approach: theory, research and annotated bibliography facilitating health behaviour change and its maintenance: interventions based on self-determination theory the behaviour change wheel: a new method for characterising and designing behaviour change interventions accelerating global supply chains with it-innovation: itaide tools and methods managing the challenges of becoming an open innovation company a systematic review of social marketing effectiveness the effectiveness of social marketing in global health: a systematic review nudging consumers towards healthier choices: a systematic review of positional influences on food choice choice architecture interventions for increased vegetable intake and behaviour change in a school setting: a systematic review nudge'' interventions for improving children's dietary behaviors in the home: a systematic review which healthy eating nudges work best? a meta-analysis of field experiments east: four simple ways to apply behavioural insights. london: the behavioural insights team key: cord-318090-q9o28iut authors: sollet, j.-p.; legall, c. title: pneumonies communautaires graves de l'adulte date: 2005-07-31 journal: emc anesthésie-réanimation doi: 10.1016/j.emcar.2005.08.002 sha: doc_id: 318090 cord_uid: q9o28iut résumé les pneumonies aiguës communautaires sont des causes fréquentes d'hospitalisation et de mortalité. la reconnaissance immédiate des formes sévères sur des critères simples, cliniques, radiologiques et biologiques, est une étape importante pour une prise en charge rapide en réanimation afin de contrôler les défaillances d'organes. les prélèvements appropriés microbiologiques précèdent l'antibiothérapie qui doit être instituée très rapidement après le diagnostic de pneumonie. malgré les techniques d'identification, la moitié seulement des pneumonies sont documentées. cette antibiothérapie, initialement probabiliste, intègre les germes pathogènes les plus souvent responsables, extraet intracellulaires ; elle doit toujours être active sur le pneumocoque, bactérie la plus fréquente. l'association d'une β-lactamine et d'un macrolide ou d'une fluoroquinolone répond le mieux à cet objectif. les fluoroquinolones actives sur le pneumocoque se sont substituées aux précédentes dans les plus récentes recommandations. dans le cas exceptionnel des patients ayant des facteurs de risque particuliers, le traitement probabiliste doit prendre en compte pseudomonas aeruginosa. la gravité d'une partie des pneumonies communautaires justifie le recours à des traitements adjuvants. l'antibiothérapie doit être réévaluée dans les 72 heures dans le but d'apprécier son efficacité, de l'adapter éventuellement et de la simplifier. la poursuite des antibiotiques à large spectre expose le patient à des effets indésirables et contribue aux résistances bactériennes. pour les pneumonies dues au pneumocoque, les fluoroquinolones actives sur le pneumocoque pourront constituer une alternative en cas d'évolution importante des résistances du pneumocoque aux β-lactamines. la mortalité persistante des pneumonies reste sévère. ceci doit stimuler l'amélioration de la prise en charge initiale et faire rechercher de nouvelles thérapeutiques. abstract community-acquired pneumonias are major causes of hospitalization and death. immediate assessment of severity, based on accurate clinical criteria, is an important step for rapid intensive care management and control of organ failures. appropriate microbiological sampling should be performed prior to the antimicrobial therapy that should be initiated promptly after the diagnostic. despite identification techniques, only 50% of community-acquired pneumonia cases are documented. antibiotherapy is initially empirical. the goal is to provide optimal therapy for the most commonly identified causes of lethal pneumonia: extracellular and intracellular pathogens. a therapeutic regimen with a β-lactam combined with a macrolide or a fluoroquinolone is recommended. this combination should be always active against pneumococci. despite increased pneumococcal penicillin resistance, the recent recommendations are not modified. respiratory fluoroquinolones may be an alternative in case of major increase of pneumococcal resistance to β-lactams. in some special populations, with regard to underlying structural disease of the lung and other risk factors, pseudomonas aeruginosa must be taken into account. the severity of some community-acquired pneumonias necessitates the use of adjunctive treatments. reassessment should be undertaken 72 hours after initiation of therapy in order to evaluate the response to treatment, to simplify or to readapt the empirical treatment. unjustified continuation of wide spectrum antibiotics leads to adverse events and widespread of bacterial resistance. the poor outcome of severe pneumonias justifies research on initial process of care and new therapeutics. le but essentiel de la prise en charge d'un patient ayant une pneumonie aiguë communautaire (pac) sévère est d'assurer sa guérison, c'est-à-dire permettre un retour à l'état antérieur dans les délais les plus brefs, sans séquelles liées à la pneumonie elle-même ou aux thérapeutiques administrées (intubation et ventilation mécanique, effets indésirables des médicaments, complications nosocomiales ou iatrogènes etc.), et sans sélection de microorganismes résistants. cet objectif doit être également obtenu aux meilleurs coûts. les pac sont des causes fréquentes d'hospitalisation et de mortalité. si la plus grande partie des pac est prise en charge par les médecins traitants, un phénomène sociologique sans précédent fait que de nombreux patients se présentent directement aux urgences. les cliniciens doivent reconnaître rapidement la gravité initiale ou potentielle, certaines pac pouvant s'aggraver secondairement aux urgences ou dans un service d'accueil. les formes sévères des pac impliquent une prise en charge sans délai. de manière concomitante, il s'agit d'une urgence : • dans le diagnostic par la radiographie thoracique, éventuellement la tomodensitométrie thoracique ; • dans l'évaluation de la gravité présente ou potentielle, sur des critères simples, une partie des pac s'aggravant secondairement. la compétence et l'expérience du clinicien sont essentielles dans cette évaluation ; • dans les prélèvements à visée microbiologique, les hémocultures, les prélèvements de l'arbre bronchique et la ponction pleurale ; • de l'antibiothérapie probabiliste intégrant les micro-organismes extra-et intracellulaires ; • dans la prise en charge des défaillances d'organes, essentiellement respiratoire et hémodynamique. en raison de cette gravité, une admission rapide en réanimation est requise. le pneumocoque reste la bactérie prédominante au cours des pac. mais au moment du diagnostic de pac, le pathogène responsable est méconnu et le restera dans près de 50 % des cas du fait des limites des techniques microbiologiques d'identification. l'antibiothérapie est donc initialement probabiliste. elle doit intégrer dans son spectre l'ensemble des pathogènes potentiellement responsables, tout en restant active sur le pneumocoque. l'apparition, parmi les pneumocoques, de résistance à la pénicilline tend à modifier les schémas thérapeutiques probabilistes. parmi les b-lactamines, l'amoxicilline, les céphalosporines de troisième génération, ceftazidime exclue, et les pénèmes restent actifs sur les souches de sensibilité diminuée à la pénicilline. les nouvelles fluoroquinolones actives sur le pneumocoque, tout en gardant un spectre large, présentent et présenteront un intérêt réel si des échecs liés à la résistance aux b-lactamines apparaissent ; leur utilisation doit tenir compte du rapport bénéfice/risque en raison d'effets indésirables plus importants. malgré une antibiothérapie active et une prise en charge en réanimation, la mortalité reste élevée, de 21 % à 48 %. [1] [2] [3] [4] [5] le pneumocoque a la particularité de tuer rapidement, l'antibiothérapie ne semblant pas modifier cette mortalité précoce. 6 l'importance de la réaction inflammatoire explique cette gravité initiale. 7 des facteurs génétiques jouent probablement un rôle non négligeable dans cette gravité. 8, 9 des innovations thérapeutiques adjuvantes, telles que la protéine c activée, permettent d'envisager une réduction de la mortalité à condition que la prise en charge soit optimale et que l'antibiothérapie soit adaptée. 10 une pac est une pneumonie acquise en ville, dans la « communauté ». l'un des problèmes majeurs est, pour une partie des pac, la possibilité d'une hospitalisation antérieure ; le délai admis dans les séries publiées, quand il est précisé, est de plus de 7 jours. 11, 12 ce délai est probablement trop court pour différencier nettement une infection acquise dans une structure de soins de celle acquise dans la communauté ; un délai de 1 mois serait plus adapté à la définition d'une pac. cette définition reste néanmoins imprécise et des « adaptations » sont nécessaires. en effet, certains patients présentent des particularités qui modifient la répartition habituelle des micro-organismes. par ailleurs, dans certains cas, la distinction entre infection acquise dans la communauté et infection liée aux soins est difficile. c'est le cas en particulier : • des patients vivant en maison de retraite qui représentent un groupe particulier par la classe d'âge, la fréquence et la gravité des pathologies sous-jacentes, la pression de sélection exercée par les traitements antibiotiques, une épidémiologie différente, des risques d'épidémie (affections virales, tuberculose...). la variété des structures accueillant les personnes âgées rend parfois difficile la distinction entre « communauté » et hôpital, d'autant que la circulation de ces patients entre ces structures et les hôpitaux est importante ; • des patients qui sont suivis en hospitalisation à domicile (had) avec des maladies sous-jacentes responsables d'une immunodépression sévère (cancer, syndrome de l'immunodéficience acquise [sida] etc.). ils sont fréquemment hospitalisés, et en had, ils bénéficient d'une charge en soins importante du fait de leur dépendance ; • des patients ayant eu une hospitalisation récente, qui peuvent avoir une flore bactérienne modifiée, soit par la transmission d'une bactérie multirésistante (staphylococcus aureus résistant à la méticilline [sarm]), soit par la sélection exercée par les antibiotiques (pseudomonas aeruginosa). ils peuvent avoir une infection nosocomiale acquise au cours d'une hospitalisation mais qui se déclare à leur retour au domicile (legionella pneumophila) ; • d'une pathologie sous-jacente bronchopulmonaire (bronchite chronique, dilatation des bronches, mucoviscidose) qui expose le patient à une colonisation par pseudomonas aeruginosa favorisée par des traitements antibiotiques itératifs ; • d'un traitement immunosuppresseur (corticoïdes) qui peut exposer les patients à des infections particulières : legionella pneumophila, pneumocystis carinii, levures etc.). bien que la tuberculose dans sa localisation pulmonaire, la pneumocystose ou les infections à levures chez les patients en aplasie traités à domicile puissent être considérées comme des pac, leur diagnostic et leur traitement ne seront pas abordés dans cette revue. sans rajouter à la complexité des situations, le lien avec une structure de soins ou une prise en charge en had est un facteur d'infections liées aux soins, les infections nosocomiales ne représentant qu'une partie de ces infections. ces infections sont à différencier de l'acquisition réellement communautaire. en revanche, les patients ayant acquis une colonisation lors d'un séjour dans une structure de soins peuvent avoir une infection d'acquisition communautaire mais due à une bactérie « nosocomiale » ; la durée de cette colonisation d'acquisition nosocomiale est variable, elle peut durer plusieurs mois pour sarm. quoi qu'il en soit, il est important pour le clinicien de rechercher ces facteurs et de modifier éventuellement les antibiothérapies probabilistes habituellement recommandées au cours des pac. ces facteurs doivent susciter surtout des recherches microbiologiques spécifiques (pneumocystis carinii, mycobactérie, levure etc.) et des prélèvements adaptés. certaines recommandations tiennent compte de ces modifications dans l'épidémiologie bactérienne, en particulier des risques de pseudomonas aeruginosa. les signes cliniques sont bien connus. les signes généraux sont regroupés sous le terme de syndrome inflammatoire de réponse systémique : fièvre supérieure ou égale à 38°c ou hypothermie inférieure ou égale à 36°c, tachycardie supérieure ou égale à 90 b min -1 , fréquence respiratoire supérieure ou égale à 20 c min -1 , hyperleucocytose supérieure ou égale à 12 000 mm -3 ou leucopénie inférieure à 4 000 mm -3 . les signes dus à la pac sont la toux, l'expectoration, la dyspnée associées ou non à des douleurs pleurales ; à l'examen clinique, matité et râles crépitants avec ou sans frottement pleural. ils sont associés parfois à des signes extrapulmonaires (céphalées, myalgies, troubles digestifs etc.). l'expectoration peut être absente initialement ou de manière permanente, limitant l'exploration microbiologique. la différenciation clinique entre pneumonie dite « atypique » et pneumonie pneumococcique n'est pas spécifique. les personnes âgées ont souvent un tableau clinique trompeur marqué par une symptomatologie fruste et l'absence de fièvre. la radiographie thoracique est fondamentale pour affirmer une pneumonie. le plus souvent, il est observé une opacité parenchymateuse alvéolaire avec bronchogramme aérien prenant un aspect systématisé lobaire ou d'opacités alvéolaires multiples. mais d'autres aspects sont décrits : pseudotumoral, images interstitielles etc. la radiographie recherche d'autres complications : épanchement pleural, cavité, images alvéolaires bilatérales compatibles avec un oedème lésionnel (syndrome de détresse respiratoire aigu : sdra) etc. ou permet de découvrir une maladie sous-jacente méconnue (cancer). dans les formes sévères de pac, les modifications radiologiques sont rarement spécifiques d'un agent pathogène. ce n'est que très rarement que des images extensives et très destructrices pourront être liées à staphylococcus aureus producteur de leucocidine de panton-valentine. 13 une discordance entre une symptomatologie clinique bruyante et l'absence d'image radiologique évidente peut exister. une nouvelle radiographie faite dans des conditions rigoureuses : en inspiration, face et profil, permet de préciser une image non visible sur un cliché de mauvaise qualité. en l'absence d'image évidente, malgré une radiographie de bonne qualité, une tomodensitométrie peut être nécessaire pour visualiser des opacités alvéolaires compatibles avec une pneumonie. les services de réanimation utilisent déjà des scores de gravité prédictifs de mortalité. ces scores n'ont pas été établis uniquement à partir des don-nées de patients ayant une pac, mais ils restent pertinents pour cette pathologie. des scores ou des facteurs de risque plus spécifiques ont été étudiés au cours des pac. les scores de mortalité spécifiques sont devenus une nécessité pour décrire une population, évaluer la performance d'unité de soins, stratifier les patients pour l'évaluation de nouvelles thérapeutiques etc. leur utilisation pour l'aide à la décision se situe à un niveau individuel : une décision est prise pour un patient donné. l'utilisation à ces deux niveaux, collectif et individuel, impose à l'utilisateur de connaître la méthodologie de construction et de validation du score qu'il choisit afin d'en maîtriser les limites. 14 un score peut être appliqué dans la population pour laquelle il a été construit et avec l'objectif qui lui était assigné. s'il s'agit d'un score de mortalité, son utilisation pour une décision individuelle conduit à des erreurs du fait d'une sensibilité et d'une spécificité trop faibles. deux scores ont fait l'objet de nombreuses publications et de validation : ce sont le pneumonia severity index (psi) , dit score de fine, et celui curb-65 de la british thoracic society (bts). enfin, un troisième score dit de leroy a été déterminé spécifiquement en réanimation. ce score est un score prédictif de mortalité à 30 jours des pac chez les patients hospitalisés. 15 publié en 1997, il est en fait l'aboutissement de plusieurs études publiées entre 1993 et 1997. il a eu pour but la recherche de variables prédictives de mortalité. il a été établi sur une population de 14 199 la mortalité était de 0,1 % pour la classe de risque i, de 0,6 % pour la classe de risque ii (égal ou inférieur à 70 points), de 0,9 % pour la classe de risque iii (de 71 à 90 points), de 9,3 % pour la classe iv (de 91 à 130 points) et de 27 % pour la classe de risque v (plus de 130 points) ; la mortalité globale de la cohorte était de 5,2 %. la mortalité était légèrement différente entre les patients hospitalisés et ceux traités en ambulatoire. par rapport aux deux premières cohortes qui ont servi à la construction du score et à sa validation, la mortalité globale était moins élevée (5,2 % au lieu 10,2 et 10,6 %). les classes de risque i, ii et iii sont considérées comme des classes de faible risque de mortalité. des informations sur cette cohorte ont été secondairement publiées : dans seulement 5,7 % des cas, une cause bactérienne a été identifiée, 16 une hospitalisation secondaire a été nécessaire pour 71 des 944 patients traités en ambulatoire, soit 7,5 %. 17 il est important de préciser que l'utilisation de ce score impose dans un premier temps de rechercher des signes de gravité ; ce sont essentiellement ceux issus des recommandations de l'american thoracic society (ats) 18 i absence de facteur 3 034 0,1 externe ii ≤ 70 5 778 0,6 externe iii 71-90 6 790 0,9 hospitalisation brève iv 91-130 13 104 9,3 hospitalisation v > 130 9 333 27 hospitalisation le nombre total de points est égal à la somme des points attribués à chacune des 19 variables suivantes : âge (nombre d'années pour les hommes, années -10 pour les femmes), provenance d'une maison de retraite (+10), maladie sous-jacente (+30 cancer, +20 maladie hépatique, +10 insuffisance cardiaque, +10 maladie cardiovasculaire, +10 insuffisance rénale), signes cliniques de gravité (+20 troubles de conscience, +20 fréquence respiratoire ≥ 30 c min -1 , +20 pression artérielle systolique < 90 mmhg, +15 température < 35°c ou ≥ 40°c, +10 fréquence cardiaque > 125 c min -1 ), altérations biologiques ou radiologiques (+30 ph < 7,35, +20 urée sanguine > 11 mmol l -1 , +20 natrémie < 130 mmol l -1 , +10 glycémie > 14 mmol l -1 , +10 hématocrite < 30 %, +10 pao 2 < 60 mmhg, +10 épanchement pleural). * cette caractéristique n'a pas été validée. ce score proposé par la bts est un score prédictif de mortalité. 21 ce score a été réactualisé en associant le facteur « âge ». 22 il a été construit et validé dans une population de 1 000 pac à partir d'une base de données disponible au royaume-uni, en nouvelle-zélande et aux pays-bas. six éléments recueillis lors de l'admission à l'hôpital le composent : confusion mentale, urée sanguine supérieure à 7 mmol l -1 , fréquence respiratoire supérieure ou égale à 30 c min -1 , pression artérielle systolique inférieure à 90 mmhg ou diastolique inférieure ou égale à 60 mmhg, âge supérieur ou égal à 65 ans. chaque élément forme l'acronyme du score. la mortalité est de 0,7 % pour un score à 0, 3,2 % pour un score à 1, 13 % pour un score à 2, 17 % pour un score à 3, 41,5 % pour un score à 4 et 57 % pour un score à 5. l'étude de leroy 23 effectuée en réanimation stratifie les patients en trois classes avec une mortalité de 4 %, 25 % et 60 %. cet index pronostique simplifié à l'admission est établi à partir de six facteurs indépendants de mortalité (âge supérieur à 40 ans, pronostic à 5 ans de la maladie sous-jacente, pneumonie dont le mécanisme n'est pas une inhalation, atteinte de plus d'un lobe, nécessité d'une ventilation mécanique, choc septique). pour la classe de risque intermédiaire, la mortalité ne peut être prédite uniquement à l'admission, et un ajustement est nécessaire tenant compte des complications survenues en cours d'hospitalisation. plusieurs autres facteurs de risque de mortalité des pac ont été identifiés : • extension des images radiologiques et existence d'un choc septique ; 2 • maladie sous-jacente ultérieurement ou rapidement fatale, état de choc, bactériémie, antibiothérapie inadaptée, complications non liées à la pneumonie ; 5 • ventilation mécanique et choc septique. 19 impact de la résistance bactérienne sur la mortalité l'impact de la résistance bactérienne sur la mortalité a été essentiellement étudié au cours des pneumonies à pneumocoque. la résistance à la pénicilline ne semble pas entraîner de surmortalité 6 . dans une étude récente, la mortalité globale était de 16,3 % parmi les 465 patients adultes hospitalisés pour une pac due au pneumocoque ; elle était de 18,3 % pour celles dues à des souches sensibles et 13,9 % pour celles dues à des souches de sensibilité diminuée. 24 en réanimation, toujours dans cette étude, la mortalité était de 34,8 % chez les patients ayant une souche sensible à la pénicilline et 27,8 % chez ceux ayant une souche de sensibilité diminuée. parmi les 221 patients ayant une pac à pneumocoque bactériémique, la mortalité était de 20,1 % pour les souches sensibles à la pénicilline et 15,2 % pour les souches de sensibilité diminuée. le délai de la prescription d'antibiotiques par rapport à l'admission est considéré comme un facteur de risque chez les patients de plus de 65 ans. deux études portant chacune sur plus de 10 000 patients de plus de 65 ans ont montré que l'administration d'une antibiothérapie dans les 6 heures pour l'une 25 ces critères ont été établis à partir des facteurs de risque de mortalité. ils permettent ainsi de définir la sévérité de la pneumonie. l'ats recommande l'admission en réanimation si le patient présente un des signes suivants : 18 • fréquence respiratoire supérieure à 30 c min -1 ; • insuffisance respiratoire sévère (pao 2 /fio 2 < 250) ou nécessité d'une ventilation mécanique ; • images bilatérales ou atteinte de plus de deux lobes à la radiographie thoracique ou augmentation de plus de 50 % de la taille des opacités ; • état de choc (pression artérielle systolique inférieure ou égale à 90 mmhg ou diastolique inférieure ou égale à 60 mmhg), nécessité de drogues vasoactives pendant plus de 4 heures ; • diurèse inférieure à 20 ml h -1 ou 80 ml 4h -1 ou insuffisance rénale nécessitant une épuration extrarénale. la société de pathologie infectieuse de langue française (spilf) a recommandé, en 2000, dans la révision de la iv e conférence de consensus, les critères de l'ats pour justifier l'hospitalisation en réanimation. 27 dans une étude prospective, 19 ces signes de gravité issus des recommandations de l'ats ont été classés en mineurs et majeurs (tableau 2) afin d'améliorer leur sensibilité et leur spécificité, la sévérité étant jugée sur la nécessité d'une admission en réanimation. un critère majeur ou deux critères mineurs justifient l'admission en réanimation. si la sensibilité d'un seul critère était élevée (98 %), sa spécificité était en revanche faible (32 %). l'utilisation d'un des critères majeurs ou de deux des critères mineurs augmentait la spécificité à 94 %, la valeur prédictive positive (vpp) à 75 % et la valeur prédictive négative (vpn) à 95 %, la sensibilité étant à 78 %. en 2004, l'idsa et l'ats ont collaboré pour l'élaboration de critères d'évaluation de la gravité en intégrant des signes cliniques et biologiques retenus par ces sociétés mais également par la bts et d'autres études. deux étapes sont indiscutables dans l'appréciation de la gravité pour imposer une admission en réanimation : la nécessité d'une ventilation mécanique, l'existence d'un choc septique. d'autres facteurs interviennent en l'absence de ces deux facteurs dans la décision d'admission en réanimation : • ceux de la bts : confusion, urée sanguine supérieure à 7 mmol l -1 , fréquence respiratoire supérieure ou égale à 30 min -1 ; • certains critères de l'ats : rapport pao 2 /fio 2 inférieur à 250, atteinte radiologique multilobaire ; • une hypothermie inférieure à 36°c, 28 une neutropénie, une thrombopénie, la nécessité d'un remplissage massif pour maintenir une pression artérielle suffisante ; • une atteinte hépatique d'origine alcoolique, une hypoglycémie. ces recommandations n'ont pas été encore publiées et la décision de classer ces éléments en critères majeurs et mineurs n'a pas été encore prise. ces critères devront être validés par une étude prospective. l'admission en réanimation doit donc être décidée sur l'analyse des signes cliniques, biologiques et radiologiques, mais dans tous les cas le jugement clinique et l'expérience du médecin restent importants. par ailleurs, un patient non admis d'emblée en réanimation doit bénéficier, alors que le traitement antibiotique a débuté, d'une surveillance établie à partir des critères de l'ats qui ont l'avantage d'être simples et d'alerter le clinicien. • la mortalité globale des pac est de 5 %. le psi est le score prédictif de mortalité à 30 jours le mieux étudié ; les classes de sévérité iv et v ont une mortalité élevée, 9 % et 27 % respectivement ; • les facteurs de risque de mortalité des pac sont multiples. la résistance du pneumocoque ne semble pas avoir d'impact sur la mortalité ; en revanche, le retard dans l'initiation de l'antibiothérapie adaptée chez les patients de plus de 65 ans aggrave le pronostic. les études sur la décision d'hospitalisation sont dominées par les analyses issues des travaux de fine. 15, 16 selon ces travaux, si 75 % des patients peuvent être traités en ville (classe de risque i et majorité des classes ii et iii), les patients de classes de risque iv et v doivent être hospitalisés. ces modèles destinés à prédire la mortalité ne sont pas validés en tant qu'outil de décision pour hospitaliser ou non un patient. ils ne peuvent être utilisés pour décider une admission en réanimation. les scores de mortalité ont été proposés pour formaliser l'admission en réanimation. il est évident que plus le risque de mortalité est élevé, et donc le niveau du score, plus les motifs d'admission en réanimation sont présents. pour les scores étudiés, psi et curb-65, l'âge a un « poids » très important dans leur calcul ; pour le psi, les maladies sous-jacentes ont également une forte influence. le score curb-65 a une approche plus clinique et plus simple par rapport au psi. l'évaluation de la gravité par ces scores conduit à méconnaître une gravité évidente chez un patient jeune, ayant une hypoxémie sévère et même un état de choc. le score psi pourrait avoir un intérêt chez un patient âgé ayant une pac : l'âge et les maladies sous-jacentes confèrent à la pac, même intrinsèquement peu sévère selon les critères de l'ats, une sévérité « extrapulmonaire » justifiant sa prise en charge en réanimation. une étude nord-américaine a conclu que ces deux scores prédictifs n'étaient pas adaptés en tant que critères d'admission en réanimation. 29 sur cette cohorte de 1 339 patients hospitalisés, 170 étaient admis en réanimation (12,7 %). sur ces 170 patients, 27 % étaient classés en faible risque de mortalité (classes i, ii et iii). inversement, en tenant compte des critères de sévérité, une grande partie des patients n'ont pas été admis en réanimation : 83 % des 804 patients avaient au moins un des critères de l'ats, 74 % des 440 patients avaient les critères modifiés de l'ats, 80 % des 321 patients avaient les critères de la bts. la mortalité des patients admis en réanimation était de 21,1 %, significativement plus élevée que celle des patients non admis en réanimation (5,1 %), mais uniquement pour ceux classés en risque iv et v. d'autres facteurs ont dû intervenir dans la mortalité. les critères modifiés de l'ats sont discriminants pour la nécessité d'une ventilation mécanique, tandis que le psi est discriminant pour la mortalité. l'idsa intègre dans sa réactualisation de 2003 le calcul du psi mais en l'associant à l'évaluation précise des conditions qui pourraient compromet-tre la prise en charge au domicile et le jugement clinique, alors qu'en 2000 cette société recommandait, pour les seuls patients de la classe de risque v, une admission en réanimation. 30 cette démarche s'applique plus à la décision d'hospitalisation qu'à l'admission en réanimation. 20 en conclusion, les critères modifiés de l'ats, deux critères mineurs ou un critère majeur, permettent de mieux définir la gravité de la pac nécessitant une admission en réanimation. néanmoins, d'autres facteurs, intégrés par l'idsa et l'ats, permettront de moduler l'évaluation de la gravité en intégrant des signes cliniques et biologiques dans un algorithme de décision. mais tenant compte de la sensibilité ou la spécificité insuffisante de ces critères et de l'absence de validation, le jugement clinique et l'expérience du clinicien restent encore un élément important dans la décision d'admission en réanimation. au cours des pac, comme pour toute situation infectieuse, il est important d'isoler l'agent pathogène. plusieurs raisons justifient cette démarche : affirmer la nature infectieuse de la pac, permettre une adéquation de l'antibiothérapie à la bactérie isolée, limiter l'utilisation prolongée de molécules à spectre large afin de maîtriser l'apparition de résistances, les surcoûts et les effets indésirables. • les critères retenus par l'ats sont des signes simples permettant au clinicien d'analyser la gravité d'une pac. l'existence d'un des signes suivants : fréquence respiratoire supérieure à 30 cycles min-1, hypoxémie (pao 2 / fio 2 < 250), images bilatérales ou multilobaires, état de choc, oligurie ou insuffisance rénale, impose d'envisager une admission en réanimation. • en l'absence de gravité initiale, avant d'hospitaliser un patient dans une unité de soins, une nouvelle évaluation doit être effectuée en raison du risque d'aggravation secondaire. • les scores de gravité, tels que le psi ou le curb-65, ne sont pas adaptés à la décision d'hospitalisation en réanimation. l'impact de l'âge et des maladies sous-jacentes sur le calcul de ces scores ne permet pas de déceler une gravité réelle chez un patient jeune ayant une pac grave. malgré les recherches mises en oeuvre, l'agent responsable n'est isolé que dans 50 % des cas ; 2-4 dans l'étude menée en réanimation, l'agent pathogène a pu être identifié dans 72 % des cas. 1 ce faible rendement peut s'expliquer par l'utilisation de techniques de microbiologie inadéquates ou la fréquence d'une antibiothérapie préalable. cet état de fait a engendré des controverses et des contradictions dans les recommandations des sociétés savantes ; c'est ainsi que les experts de l'ats 18 prônaient, en 1993, un traitement reposant sur des données épidémiologiques avec un choix de molécules à spectre très large, alors qu'en 2000, ceux de l'idsa recommandaient fortement l'identification de l'agent pathogène afin d'adapter secondairement l'antibiothérapie. 30 en pathologie infectieuse, et plus particulièrement quand la pac est sévère, l'isolement de ou des agents pathogènes est fortement recommandé au plan de la prise en charge thérapeutique ainsi qu'au plan épidémiologique. des progrès considérables doivent être effectués dans la mise au point de techniques diagnostiques spécifiques et rapides. les prélèvements peuvent être effectués directement au sein du foyer infectieux (biopsie pulmonaire, ponction transthoracique) ou indirectement par des procédures invasives (fibroscopie) ou par des cultures d'expectorations. l'étude de moine 1 menée en réanimation reflète bien la grande diversité des prélèvements effectués en france : expectoration dans 45 % des cas, prélè-vements bronchiques distaux protégés dans 89 % des cas (fig. 1 ). ces prélèvements contribuaient au diagnostic bactériologique dans respectivement 30 % et 32 % des cas. plusieurs modalités de prélèvements sont proposées : • « invasifs » permettant, lors d'une fibroscopie, des prélèvements bronchiques distaux par un lavage bronchoalvéolaire (lba), un cathéter distal protégé, une brosse ; • non invasifs ; l'expectoration permet d'affirmer un diagnostic lorsque des micro-organismes pathogènes tels que legionella pneumophila, mycobacterium tuberculosis ou virus sont isolés. pour les autres micro-organismes, l'interprétation de la culture est possible à condition de respecter les conditions de prélèvement et d'interprétation. l'idsa recommande fortement cet examen. 30 au cours des pneumonies à pneumocoque, plusieurs études ont montré une sensibilité de 50 à 60 % et une spécificité de plus de 80 %. 31, 32 ponction transthoracique à l'aiguille fine (22 ou 25 g) elle permet un diagnostic dans 14,5 à 27 % des cas. 2, 33, 34 mais des problèmes de tolérance (pneumothorax, hémoptysies de faible abondance dans 13 % à 20 % des cas) en limitent l'usage. cette technique est contre-indiquée chez les patients ayant une hypoxémie sévère, des troubles de coagulation, un emphysème sévère ou qui sont ventilés. cette technique a été une méthode de référence, 31 mais a été abandonnée en raison des complications (hémorragie, décompensation d'une insuffisance respiratoire aiguë, emphysème sous-cutané), des contre-indications (troubles de la coagulation, détresse respiratoire, agitation du patient...), des difficultés d'interprétation en cas de troubles de déglutition, et de la perte d'expérience des équipes. des faux négatifs sont observés : chez six patients ayant une bactériémie à streptococcus pneumoniae, dans trois cas seulement la bactérie était isolée dans la ponction transtrachéale. 32 prélèvements bronchiques distaux effectués lors d'une fibroscopie ces prélèvements (lba, cathéter distal protégé, brosse etc.) ont été peu évalués dans le cadre spécifique des pac. 35 l'interprétation de ces cultures quantitatives est en général issue d'études effectuées au cours des pneumopathies acquises lors de la ventilation mécanique. parmi les rares études publiées, celle de örtqvist 36 pour les autres micro-organismes, l'interprétation de la culture est possible à condition de respecter les conditions suivantes : réelle expectoration obtenue en aidant le patient, transport immédiat au laboratoire, critères cellulaires (moins de dix cellules épithéliales et plus de 25 polynucléaires par champ), prédominance d'un ou éventuellement de deux types de bactéries, culture semi-quantitative. l'idsa recommande cet examen. 30, 39 ces explorations restent donc à évaluer au cours des pac, en termes de sensibilité et de spécificité, en tenant compte d'une antibiothérapie préalable qui peut modifier considérablement l'interprétation des résultats : le diagnostic était possible dans 80 % des cas chez les patients n'ayant pas d'antibiotique, 40 mais seulement dans 32,7 % des cas lorsque les patients recevaient des antibiotiques. 41 ces prélèvements peuvent contribuer à l'identification de l'agent responsable : • immunodépression, un échec d'une antibiothérapie préalable, une hospitalisation récente, ou une maladie sous-jacente pulmonaire. l'évolution des résistances bactériennes et la maîtrise de la consommation d'antibiotiques incitent aussi à isoler l'agent responsable. ces prélèvements doivent être effectués à l'admission avant tout traitement antibiotique ou toute modification, et en cours de traitement lorsqu'un échec est constaté. quelles que soient les explorations utilisées, elles ne contribuent pas au choix de l'antibiothérapie initiale qui est toujours probabiliste jusqu'au retour des résultats des prélèvements. elles ne doivent par ailleurs, ni retarder l'administration des antibiotiques qui doivent être administrés moins de 6 heures après l'admission à l'hôpital, ni décompenser une insuffisance respiratoire chez un patient non ventilé. inversement, l'urgence du traitement ne justifie pas l'absence de prélèvements. enfin, les résultats de ces prélèvements sont indispensables pour la réévaluation du troisième jour de traitement. la répartition générale des micro-organismes est dominée, dans toutes les études épidémiologiques, par streptococcus pneumoniae suivi de haemophilus influenzae, des micro-organismes intracellulaires (chlamydia pneumoniae, legionella pneumophila, mycoplasma pneumoniae), de sta-phylococcus aureus, des entérobactéries, des virus etc.il y a des variations importantes selon les études, les pays, et les définitions utilisées. 11, 36, 37, 40, 41, 47 les traitements probabilistes des pac sévères doivent tenir compte de la diversité des microorganismes et de l'évolution des résistances bactériennes. plusieurs études épidémiologiques en réanimation 1-4 montrent que la répartition reste sensiblement identique à celle constatée parmi les patients non hospitalisés en réanimation (tableau 4). il semble que streptococcus pneumoniae, legionella pneumophila et les bactéries à gram négatif soient plus souvent graves. des co-infections (pneumocoque et chlamydia pneumoniae ou mycoplasma pneumoniae) ont été rapportées. dans un nombre non négligeable de cas (de 28 à 48 %), l'agent responsable reste inconnu ; c'est une caractéristique importante des pac. les pac dues à legionella pneumophila, maladies à déclaration obligatoire, peuvent survenir dans un contexte épidémique à partir d'une source de l'environnement (tours aérorefroidissantes, établissements balnéaires...) ; ces épidémies imposent une enquête spécifique. le rôle et la fréquence de pseudomonas aeruginosa au cours des pac sont controversés. sa fréquence est variable. elle se retrouve le plus souvent chez des patients ayant des facteurs de risque particuliers (maladie sous-jacente pulmonaire, immunodépression, hospitalisation récente, antibiothérapies fréquentes). les facteurs indépendants de risque de pac due à pseudomonas aeruginosa, isolé chez 11 % des patients admis pour une pac aux urgences, étaient une maladie pulmonaire sousjacente (or 5,8) et une hospitalisation récente (or 3,8) ; un délai de 1 semaine pour une hospitalisation antérieure était retenu dans cette étude. 48 pour les autres bactéries à gram négatif, deux autres facteurs de risque supplémentaires étaient identifiés : une inhalation (or 2,3) et une antibiothérapie préalable (or 1, 9) . l'infection due à une bactérie à gram négatif est un facteur prédictif indépendant de mortalité des pac (or 3,4) . les virus peuvent être responsables de pac sévères, en particulier chez les patients très âgés, ceux ayant une insuffisance respiratoire chronique (bronchopneumopathie chronique obstructive [bpco]) ou ayant d'autres comorbidités dont l'immunodépression. près de 75 % des virus « respiratoires » impliqués sont représentés par les virus influenza, syncytial respiratoire, para-influenza. 49 50 en france, les cas importés ont été rares ; en revanche, au canada, la ville de toronto a fait l'expérience d'une épidémie intrahospitalière à partir de cas importés. 51 le tableau clinique est peu spécifique, avec une hypoxémie sévère dans les formes graves et une lymphopénie. un cas possible est défini par des signes d'appel pouvant faire évoquer le sras : fièvre supérieure à 38°c associée à des signes d'atteinte respiratoire basse (toux, dyspnée, gêne respiratoire...) survenant chez une personne en provenance d'un pays où existe une transmission majeure active de sras, ou travaillant ou ayant travaillé dans un laboratoire manipulant ou ayant manipulé du coronavirus du sras. un cas probable est défini sur des signes de pneumonie à la radiographie ou au scanner thoracique, pour lequel une exposition à un risque de sras est avérée et pour lequel les autres diagnostics différentiels ont été exclus. le cas confirmé est un cas probable dont les paramètres biologiques sont positifs : rt-pcr positive pour le sars-cov avec une méthode validée, ou une séroconversion en enzyme-linked immunosorbent assay (elisa) ou en immunofluorescence, ou l'isolement du virus (culture cellulaire et confirmation par rt-pcr). il n'y a pas de traitement antiviral spécifique ; en revanche, la maîtrise de la diffusion de ce virus dans l'entourage du patient et au personnel de santé est un objectif important ; les recommandations sont disponibles sur le site http://www.sante.gouv.fr. le contexte de bioterrorisme a réactualisé des pathologies pulmonaires oubliées dues à bacillus anthracis, francisella tularensis et yersinia pestis. patients vivant dans des centres de long séjour ou dans des maisons de retraite l'incidence des pac y est plus élevée que dans la population générale. ces patients, dont le principal facteur de risque est la classe d'âge, peuvent présenter des maladies sous-jacentes, des troubles de déglutition, une diminution de l'immunité. 52, 53 les conditions de vie favorisent les épidémies par transmission interhumaine (virus, mycobacterium tuberculosis etc.). 53,54 la circulation importante de ces patients entre leur lieu de vie et les hôpitaux les expose à l'acquisition de bactéries résistantes (sarm, entérobactéries, pseudomonas aeruginosa etc.). 55 les recommandations thérapeutiques, sauf les canadiennes, 56 sont rarement spécifiques à cette population. le diagnostic différentiel entre exacerbations de bronchite chronique et pneumonie est souvent difficile. les signes radiologiques doivent faire l'objet d'une analyse précise : apparition d'une image compatible avec une pneumonie ou modification d'une image préexistante à condition de disposer d'un cliché antérieur. les prélèvements à visée microbiologique ne permettent pas toujours de dif résistance de « streptococcus pneumoniae » l'évolution de la résistance des pneumocoques aux b-lactamines continue de marquer la prise en charge des pac. elle soulève des controverses dans les recommandations thérapeutiques : certaines ne modifient pas les schémas initiaux, d'autres au contraire en tiennent compte. un problème important est lié à la définition des concentrations critiques permettant de distinguer les souches sensibles des souches résistantes à l'antibiotique testé. la notion de « sensibilité intermédiaire » trouble le clinicien dans la prise en charge d'une pac sévère dans la mesure où elle signifie que le succès thérapeutique est imprévisible. en france, les concentrations critiques déterminées par le comité de l'antibiogramme sont les suivantes : pour les souches « résistantes », la concentration minimale inhibitrice (cmi) est supérieure à 1 lg ml -1 de pénicilline, et 2 lg ml -1 d'amoxicilline, de céfotaxime et ceftriaxone, pour les souches « sensibles » la cmi est inférieure ou égale à 0,06 lg ml -1 de pénicilline et 0,5 lg ml -1 des autres b-lactamines (www.sfm.asso.fr). en 2002, aux états-unis, le national committee on clinical laboratory standard (nccls) a modifié les concentrations critiques en fonction du site de l'infection, méningites ou pneumonies. elles sont plus élevées pour les souches isolées au cours des pneumonies : pour les souches « sensibles », la cmi est inférieure ou égale à 2 lg ml -1 d'amoxicilline et pour celles « résistantes », la cmi est supérieure à 8 lg ml -1 (tableau 5). les définitions des concentrations critiques sont différentes entre le comité de l'antibiogramme et le nccls, ainsi qu'entre les différents pays européens. dans un avenir proche, l'european antimicrobial resistance surveillance system (earss) va tenter d'établir des concentrations critiques européennes consensuelles (www.earss.rivm.nl). en france, la résistance globale à la pénicilline est en constante augmentation, passant de 3,8 % en 1987 à 53 % en 2002. 60 en 2002, parmi les souches ayant une modification de la sensibilité à la pénicilline, 9,6 % étaient résistantes (cmi ≥ 2 lg ml -1 ). parmi les souches isolées chez l'adulte, 46,7 % avaient une modification de la sensibilité à la pénicilline, dont 7,6 % étaient résistantes. les prévisions de l'évolution des résistances sont pessimistes en raison de la diffusion interhumaine, d'une maîtrise insuffisante de la consommation d'antibiotiques et de la faible diffusion de la vaccination. par ailleurs, cette résistance aux b-lactamines, due à une modification des protéines liant la pénicilline, s'étend à d'autres molécules. . l'évolution de la résistance aux autres antibiotiques (certaines molécules, céphalosporines de troisième génération, ceftazidime exclue, sont des « références » dans des indications particulières : méningites ou pneumonies à pneumocoque résistant) est importante à surveiller. • la résistance aux céphalosporines de troisième génération, céfotaxime ou ceftriaxone, est passée en espagne de 2 % en 1984-1988 à 9 % en 1989-1993 6 et à 13 % en 1996-1997. 63 en france, en 2002, en regroupant les souches intermédiaires et résistantes, ces taux étaient de 12,3 %. 60 en 1999, ce taux de souches intermédiaires isolées dans les hémocultures chez l'adulte était de 14,9 % et celles résistantes de 0,1 %. 61 dans l'étude de jehl, 24 aucune souche n'était résistante. la ceftazidime est inactive sur les souches de sensibilité diminuée à la pénicilline. 64 • la résistance aux fluoroquinolones s'est élevée en ontario de 0 % en 1993 à 1,7 % en 1994 (p = 0,01). les souches isolées chez les patients de plus de 65 ans sont plus souvent résistantes (2,6 %). 65 l'apparition de la résistance aux fluoroquinolones nécessite deux niveaux de mutations au niveau d'une adn gyrase (gyra) et de la topo-isomérase iv (parc) ; un mécanisme d'efflux peut être associé, il s'agit du rejet actif de l'antibiotique qui a pénétré dans la bactérie. la relation avec la consommation des autres quinolones a été évoquée ; quatre échecs d'un traitement par lévofloxacine ont été rapportés par la même équipe : un cas de souche résistante isolée dans les hémocultures et trois cas de souche résistante apparue en cours de traitement. 66 à hong kong, l'apparition de souches résistantes à la lévofloxacine et à la trovafloxacine dans respectivement 5,5 et 2,2 % des cas, après quelques mois d'utilisation de ces molécules, a été attribuée à une probable diffusion clonale d'une souche résistante dans une population à forte densité. 67 dans les maisons de retraite, la résistance peut être plus élevée, 5,7 % versus 0,4 %, que dans la population de même âge vivant hors institution. 68 60 • les facteurs de risque d'acquisition de pneumocoque résistant au cours des pac bactériémiques sont multiples : prise de b-lactamines dans les 3 mois précédents, hospitalisation récente, pneumonie nosocomiale, pneumonie dans l'année et pronostic plus sévère à l'admission. 6 d'autres facteurs sont cités : l'immunodépression dont l'infection vih, l'existence d'une méningite et/ou d'une bactériémie. 69, 70 il a été suggéré que pour les souches de sensibilité diminuée à la pénicilline, ce mécanisme de résistance aurait un rôle protecteur à l'égard de la survenue de bactériémie. [70] [71] [72] [73] par ailleurs, cette résistance n'entraîne pas de surmortalité. 72 la multirésistance des souches de sensibilité diminuée à la pénicilline peut amener à restreindre les choix thérapeutiques et mettre en valeur la place des b-lactamines, à condition de les utiliser à une posologie optimale. le taux de résistance de haemophilus influenzae à l'amoxicilline variait en 2001 de 6,2 % à 33,1 % dans six pays européens 74 ; la production de b-lactamases (tem1) en est le principal mécanisme de résistance. un mécanisme identique est reconnu pour moraxella catarrhalis, rarement impliqué au cours des pac sévères, et concerne de 94,1 % à 100 % des souches. l'association de b-lactamines et d'inhibiteur de b-lactamases, et les céphalosporines de troisième génération sont actives sur ces pathogènes. pour staphylococcus aureus, la résistance à la méticilline au cours d'une pac est exceptionnelle. habituellement, l'acquisition d'une souche résistante à la méticilline s'est produite au cours d'une hospitalisation antérieure ; le patient porteur nasal ou colonisé à sarm peut avoir une pac d'acquisition communautaire due à cette bactérie. cependant, depuis une dizaine d'années, des souches de sarm « réellement » communautaires ont été isolées au cours des pac ; résistantes uniquement aux b-lactamines, le caractère « réellement » communautaire est retenu en l'absence d'hospitalisation dans les années précédentes, de contact avec une personne hospitalisée ou travaillant dans une structure de soins, d'épuration extrarénale, d'infection à vih, et éventuellement l'absence d'antibiothérapie ré-cente. pour une partie d'entre elles, elles peuvent être responsables de pneumonies sévères nécrosantes, souvent précédées par un syndrome grippal chez des sujets jeunes (âge médian 15 ans), avec une mortalité de 37 %. ces souches font partie d'un clone dominant possédant un gène de résistance aux b-lactamines (cassette de type iv sccmec) et la leucocidine panton-valentine, responsable de la virulence. 13 le traitement d'une pac sévère admise en réanimation implique : • la prise en charge d'une ou des défaillances d'organes (insuffisance respiratoire aiguë avec ou sans sdra, état de choc, troubles de coagulation, insuffisance rénale etc.) dans une structure de soins adaptée, c'est-à-dire en réanimation. ces traitements spécifiques (modalités de ventilation, remplissage vasculaire et drogues vasoactives etc.) ne seront pas exposés dans ce chapitre ; • les prélèvements microbiologiques les plus adaptés avant toute antibiothérapie, sans retarder celle-ci ; • l'urgence de l'antibiothérapie probabiliste. celle-ci doit débuter rapidement après l'admission à l'hôpital ; • une association d'antibiotiques dans le but d'élargir le spectre antibactérien intégrant les bactéries extracellulaires et intracellulaires ; • l'utilisation de traitement adjuvant, protéine c activée en cas de sepsis sévère avec au moins deux défaillances. 10 épidémiologie bactérienne • la sévérité ne modifie pas la répartition des bactéries responsables des pac. • le pneumocoque est la bactérie la plus souvent impliquée dans les pac. l'évolution des résistances aux b-lactamines est inquiétante ; le taux de résistance vraie à l'amoxicilline et aux céphalosporines de troisième génération reste néanmoins peu élevé et ne justifie pas de délaisser cette classe thérapeutique. • dans des populations particulières (patients vivant en institution ou ayant une bpco ou infectés par le vih, ou ayant une hospitalisation récente), cette répartition peut être modifiée. certaines souches virulentes de staphylocoque doré peuvent être responsables de pneumonie nécrosante. • une réévaluation au 3 e jour de l'antibiothérapie : évaluation de l'efficacité et adaptation de l'antibiothérapie. propriétés pharmacocinétiques des principaux antibiotiques le but du traitement est d'assurer la diffusion des antibiotiques au site de l'infection à une concentration suffisante. au cours des infections dues à des bactéries extracellulaires, la diffusion extracellulaire, jugée sur la concentration dans le film alvéolaire, est la plus importante, les défenses locales assurant secondairement l'éradication des bactéries. au cours des infections dues aux bactéries à développement intracellulaire, la diffusion intramacrophagique de l'antibiotique est essentielle. les conditions physicochimiques locales, en particulier le ph, les modalités d'administration et les doses, influencent la diffusion et l'activité des antibiotiques. 75 • les b-lactamines. après une injection unique, la concentration des b-lactamines dans le film alvéolaire est de 10 à 20 % de la concentration sérique ; après des injections multiples et à l'état d'équilibre, elle est probablement plus importante. ces antibiotiques ont une diffusion intracellulaire insuffisante. • les macrolides. la concentration intracellulaire d'érythromycine reste faible, voire indétectable. en revanche, celle des nouveaux macrolides (clarithromycine et azithromycine) est importante, pouvant atteindre 500 lg ml -1 après des administrations répétées. 76 l'azithromycine n'a pas l'indication « pneumonie communautaire » en france. • les fluoroquinolones. elles diffusent en intracellulaire, mais aussi dans le film alvéolaire et la muqueuse bronchique. la concentration intramacrophagique est plus élevée pour les nouvelles molécules. • les oxazolidinones. seul le linézolide est disponible. sa diffusion dans le film alvéolaire est importante, avec un rapport de 1 à 4 sur 1 par rapport à la concentration plasmatique. 77 toutes les recommandations pour les pac sévères, européennes ou nord-américaines, reposent tout simplement sur l'association d'une b-lactamine à un macrolide ou à une fluoroquinolone. le traitement, initialement probabiliste, repose pour le moment sur une association ayant pour but d'élargir le spectre et d'agir sur les bactéries extra-cellulaires et intracellulaires. les recommandations des différentes sociétés savantes sont réunies dans le tableau 6. 18, 20, 22, 27, 30, 78 les plus récentes ont modifié le choix des fluoroquinolones, s'orientant vers les nouvelles molécules à activité antipneumococcique, ajoutant probablement un effet supplémentaire sur le pneumocoque. il est possible que dans un avenir proche, une monothérapie avec ces nouvelles molécules soit démontrée comme étant aussi efficace qu'une association. pour la population particulière des patients ayant un risque de pseudomonas aeruginosa, des recommandations spécifiques sont proposées : association d'une b-lactamine active sur pseudomonas aeruginosa mais aussi sur le pneumocoque (céfépime, imipénème) et de la ciprofloxacine, avec ou sans un aminoside. pour chaque association, le clinicien doit évaluer le risque d'effets indésirables. outre l'allergie pour chacune des molécules, le patient est potentiellement exposé à des risques d'excitabilité ventriculaire, aussi bien avec l'érythromycine qu'avec les nouvelles fluoroquinolones. les contre-indications et les précautions d'emploi doivent être prises en compte dans le choix des molécules. elles doivent être relativisées en fonction des pays où elles ont été établies, de leur date d'élaboration, de l'évolution des résistances dans un pays donné, de la mise au point de techniques diagnostiques, des progrès thérapeutiques ; elles sont réactualisées régulièrement. ces traitements d'une pac sévère ont pour objectifs majeurs : le pneumocoque et les bactéries intracellulaires. premier objectif d'efficacité d'un traitement probabiliste : pneumocoque l'objectif principal, quel que soit le choix de l'association probabiliste, est d'obtenir toujours une efficacité sur le pneumocoque, quelle que soit sa sensibilité. cependant, les recommandations concernant le choix des b-lactamines doivent-elles être modifiées compte tenu du niveau et de l'évolution de la résistance du pneumocoque aux b-lactamines ? avant d'aborder les conséquences éventuelles de la résistance sur le choix des antibiotiques, des modifications des doses d'amoxicilline ont été proposées dans la réactualisation de la spilf. elles ont été augmentées à 100 à 150 mg kg -1 j -1 . cette augmentation de dose est justifiée par les variations pharmacocinétiques au cours de l'état septique. 27 afin de tenir compte de la sensibilité diminuée à la pénicilline, plusieurs alternatives sont possibles : l'amoxicilline à la place de la pénicilline g, une céphalosporine de troisième génération (ceftriaxone ou céfotaxime) ou l'ertapénème à la place de l'amoxicilline, une nouvelle fluoroquinolone à activité antipneumococcique à la place des b-lactamines ou un glycopeptide ou le linézolide. dans un récent rapport d'experts, 79 il est souligné que : • pour les souches de sensibilité intermédiaire à la pénicilline (cmi de 0,1 à 1 lg ml -1 ), le traitement par pénicilline g ou amoxicilline par voie intraveineuse est efficace ; • pour les souches résistantes (cmi de la pénicilline supérieure ou égale à 2 lg ml -1 ), les avis sont contradictoires. les études dans ce domaine sont complexes, avec de nombreux facteurs confondants. 6, 80 pour les souches de pneumocoque ayant une cmi de la pénicilline de moins de 4 lg ml -1 , les b-lactamines restent efficaces. parmi les b-lactamines, les céphalosporines de troisième génération par voie parentérale (ceftriaxone ou céfotaxime, ceftazidime exclu) représentent probablement le meilleur choix actuel pour des raisons de pharmacocinétique et d'activité intrinsèque, même si l'activité de l'amoxicilline reste conservée et si la fréquence des souches avec une cmi de l'amoxicilline supérieure à 4 lg ml -1 est extrêmement rare. 70 tableau 6 antibiothérapies probabilistes recommandées au cours des pneumonies aiguës communautaires (pac) sévères par les principales sociétés. antibiotiques actifs sur les bactéries extracellulaires a molécules non disponibles en france ; pour la moxifloxacine, la voie intraveineuse n'est pas disponible en europe. b pour la clarithromycine, pas d'indication « pneumonie communautaire » pour la voie intraveineuse. c pour l'azithromycine, pas d'indication « pneumonie communautaire » en france. le lecteur doit se reporter au dictionnaire vidal ® pour les contre-indications, les précautions d'emploi, les adaptations de la dose selon la fonction rénale. les nouvelles fluoroquinolones sont actives sur le pneumocoque, alors que les précédentes, ciprofloxacine et ofloxacine, ne le sont pas. les fluoroquinolones à activité antipneumococcique sont proposées à la place des autres fluoroquinolones, en association aux b-lactamines, dans toutes les recommandations récentes. pour le moment, seule la lévofloxacine est disponible en france et en europe par voie intraveineuse ; la moxifloxacine dans sa forme intraveineuse est en cours d'évaluation. aux états-unis, plusieurs fluoroquinolones sont disponibles : gatifloxacine, grépafloxacine etc. ces molécules ne peuvent être proposées pour le moment en monothérapie ; en effet, les études randomisées, comparant une fluoroquinolone à activité antipneumococcique en monothérapie à une association, menées chez des patients sévères, ne sont pas encore publiées. des effets indésirables sont liés à la classe des fluoroquinolones (photosensibilisation, tendinopathies). pour les molécules les plus récentes, des effets indésirables plus sévèresatteintes hépatique et pancréatique, allongement du qt exposant le patient à des troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) -ont entravé le développement de certaines molécules et imposent au clinicien une évaluation du rapport bénéficerisque avant d'utiliser ces molécules, en particulier la moxifloxacine, en respectant les contre-indications et les précautions d'emploi. par ailleurs, les fluoroquinolones sont contre-indiquées chez l'enfant et la femme enceinte. l'intérêt d'une association au cours des pneumonies à pneumocoque bactériémiques a été suggéré par quelques travaux, en sachant que la monothérapie est admise lorsque le pneumocoque est l'agent pathogène de la pac. il s'agit là d'utiliser l'additivité ou éventuellement la synergie d'une association sur une bactérie, le pneumocoque, indépendamment de l'extension du spectre antibactérien. trois études rétrospectives ont suggéré que l'association d'une b-lactamine à un macrolide réduirait la mortalité. [81] [82] [83] ce ne sont pas des études prospectives et randomisées ; par ailleurs, le pneumocoque doit être sensible aux macrolides ; en france, la résistance des pneumocoques aux macrolides est supérieure à 50 %. une efficacité supérieure de l'association, si elle était démontrée, pourrait s'expliquer par les cas de coinfection avec mycoplasma pneumoniae, chlamydia pneumoniae et legionella pneumophila, ou par les effets immunomodulateurs des macrolides. 84 les glycopeptides (vancomycine, teicoplanine), pour lesquels il n'existe aucune résistance, sont actifs sur les pneumocoques résistants. ils ne sont utilisés que dans des cas exceptionnels (allergie) afin de ne pas favoriser l'émergence de souches résistantes parmi staphylococcus aureus et les entérocoques. le linézolide est indiqué dans les « pneumonies communautaires », mais son intérêt majeur réside dans le traitement des infections dues à des coques à gram positif résistants, en particulier sarm. en cas d'allergie grave et prouvée aux b-lactamines, une fluoroquinolone à activité antipneumococcique constitue une alternative possible. deux classes d'antibiotiques sont actives sur les bactéries à développement intracellulaire : les macrolides et les fluoroquinolones. ces antibiotiques permettent un élargissement du spectre antibactérien quand ils sont associés aux b-lactamines. le spectre des fluoroquinolones ayant une activité antipneumococcique intègre l'ensemble des bactéries le plus souvent impliquées dans les pac. la résistance de streptococcus pneumoniae aux macrolides étant très élevée, ces antibiotiques ne peuvent pas être une alternative en cas d'allergie aux b-lactamines. pour le moment, deux macrolides sont disponibles par voie intraveineuse : l'érythomycine et la spiramycine (rovamycine ® dosées en ui). la spiramycine a une moindre activité in vitro sur legionella pneumophila (cmi de 1 à 5 mg l -1 pour une concentration critique à 1 mg l -1 ) dont les souches sont classées modérément sensibles. la clarithromycine n'est disponible que par voie orale. elle est indiquée dans les « pneumopathies communautaires » chez des sujets sans facteur de risque, sans signe de gravité clinique, en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une cause pneumococcique. l'azithromycine n'a pas l'indication « pneumonie communautaire » en france. des effets indésirables graves à type de troubles de rythme (torsades de pointe) sont liés à l'érythromycine si elle est administrée rapidement par voie intraveineuse et si d'autres traitements allongeant l'espace qt sont prescrits. leur utilisation doit respecter les précautions d'emploi. les fluoroquinolones sans activité sur le pneumocoque, disponibles en france par voie intraveineuse, sont l'ofloxacine et la ciprofloxacine. elles sont actives sur les bactéries intracellulaires et sur haemophilus influenzae et les entérobactéries. la ciprofloxacine a une activité sur pseudomonas aeruginosa et ne doit être utilisée qu'en cas de forte suspicion d'infection due à cette bactérie. les nouvelles fluoroquinolones actives également sur le pneumocoque ont les mêmes propriétés antibactériennes. une seule molécule est utilisable par voie intraveineuse, il s'agit de la lévofloxacine ; une autre est en cours d'évaluation dans sa forme intraveineuse, la moxifloxacine. toutes les fluoroquinolones peuvent être relayées par voie orale avec une bonne biodisponibilité. réévaluation au troisième jour de l'efficacité du traitement antibiotique (fig. 2) cette démarche a pour but d'évaluer l'efficacité clinique du traitement antibiotique et de modifier, si c'est nécessaire, l'antibiothérapie initiale. cette réévaluation est complexe au cours des pac sévères chez un patient sous ventilation mécanique et en état de choc : si les critères (cliniques, biologiques et radiologiques) nécessaires à l'évaluation sont relativement simples à interpréter au cours des pac peu ou moyennement sévères, il n'en est pas de même des pneumonies graves. les défaillances d'organes liées au sepsis peuvent évoluer en partie pour leur propre compte (insuffisance rénale, sdra) malgré la stérilisation du foyer infectieux. il reste que la persistance ou l'aggravation d'une défaillance (choc septique ou hypoxémie sévère) est synonyme d'une absence de contrôle du processus infectieux. outre l'évaluation de l'efficacité de l'antibiothérapie, les résultats des prélèvements effectués avant tout traitement antibiotique permettent d'adapter l'antibiothérapie probabiliste initiale. si la bactérie isolée est considérée comme responsable de la pneumonie, les modifications se feront dans le sens d'une simplification (passage en monothérapie avec ou sans changement de l'antibiotique, modification pour un antibiotique d'efficacité identique et d'un moindre coût) ou d'un changement d'antibiotiques. en l'absence d'isolement d'une bactérie, il n'y a pas lieu de modifier l'antibiothérapie initiale si l'évolution est favorable ; en revanche, en cas d'échec, la démarche diagnostique doit être reprise. la survenue d'un échec clinique et/ou bactériologique en cours ou à la fin du traitement impose une analyse précise de plusieurs facteurs. dans un premier temps, le diagnostic de pac doit être reconsidéré. il peut s'agir d'une atélectasie, d'une embolie pulmonaire, d'un oedème pulmonaire hémodynamique, d'un cancer, d'une sarcoïdose, d'une toxicité pulmonaire d'un médicament, d'une hémorragie intra-alvéolaire, d'une bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (boop)... dans un second temps, si le diagnostic de pac est retenu, plusieurs facteurs peuvent expliquer l'échec : • ceux liés à l'hôte : facteurs locaux (obstruction bronchique par compression ou présence d'un corps étranger) ; épanchement pleural purulent ; réponse inadéquate de l'hôte (splénec• ceux liés au pathogène : résistance de la bactérie responsable, autre micro-organisme non intégré par l'antibiothérapie initiale ; • ceux liés à des complications survenues en réanimation : infection nosocomiale (pneumonie acquise au cours de la ventilation mécanique, infection liée aux cathéters etc.). dans ce contexte d'échec, les incertitudes qui pesaient sur le choix des explorations à l'admission sont entièrement levées. les explorations invasives s'imposent : fibroscopie avec prélèvements bronchiques distaux (lba, brosse etc.), éventuellement biopsie pulmonaire. le laboratoire informé de cet échec mettra en oeuvre des techniques microbiologiques plus complexes : culture virale, sérologie particulière, pcr etc. selon les autres causes évoquées, une exploration cardiaque, une recherche de maladie systémique seront effectuées. pneumonie due à « streptococcus pneumoniae » le traitement de référence est une aminopénicilline. compte tenu de l'évolution des résistances, la détermination des cmi de la pénicilline, de l'amoxicilline et du céfotaxime est recommandée. afin de différencier les souches de sensibilité diminuée de celles résistantes, les repères pour le clinicien sont les valeurs inférieures ou égales à 2 lg ml -1 et supérieures à 2 lg ml -1 d'amoxicilline ; les souches ayant une cmi de l'amoxicilline à partir de 4 lg ml -1 exposent à un échec microbiologique, elles sont pour le moment exceptionnelles. le choix et la posologie de la molécule en fonction de ces cmi s'orientent vers l'amoxicilline avec une dose minimale de 3 g/j, ou vers une céphalosporine de troisième génération (céfotaxime ou ceftriaxone). une bactériémie ne modifie pas cette stratégie ; en revanche, d'autres localisations (méningite, endocardite) imposent d'autres choix de molécules, de doses et de durées. dans la réactualisation de la conférence française de consensus, il est possible de recourir à une dose de 100 à 150 mg kg -1 d'amoxicilline. 27 pallares en 1998 propose une stratégie en fonction de la cmi de la pénicilline : • souches sensibles, 6 mu de pénicilline g ou 4 g d'aminopénicilline par jour ; • souches de sensibilité diminuée, augmentation des doses à 12 mu pour la pénicilline g et 8 g pour l'aminopénicilline ; • souches résistantes, poursuite du traitement initial si l'évolution est satisfaisante, dans le cas contraire, imipénème ou vancomycine ou nouvelle fluoroquinolone. 85 traitements des pac dues à d'autres micro-organismes le traitement d'une infection due à un microorganisme identifié doit être institué en fonction de la sensibilité aux antibiotiques testés, des recommandations habituelles, en respectant les indications et les contre-indications du ou des antibiotiques utilisés ; elles sont présentées dans le tableau 7. aucune étude randomisée n'a évalué les durées de traitement. les dossiers d'évaluation de l'efficacité et de la tolérance de nouvelles molécules situent ces durées entre 7 et 14 jours, mais l'objectif principal de ces études cliniques n'était pas la durée de l'antibiothérapie. les critères d'arrêt tiennent compte : • de l'évolution clinique, biologique et radiologique (régression du syndrome inflammatoire, de l'état de choc, amélioration des échanges gazeux, amélioration des images, bien que les anomalies puissent persister plusieurs semaines) ; • de la bactérie en cause (la vitesse d'éradication de streptococcus pneumoniae est différente de celle d'un micro-organisme intracellulaire comme legionella pneumophila), des résistances (les durées devraient être plus longues) ; • du patient (maladie sous-jacente modifiant l'immunité etc.) ; • des antibiotiques utilisés (propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques). de rares recommandations sur la durée sont proposées : arrêt du traitement après 3 jours d'apyrexie pour une pac due au pneumocoque, 2 semaines pour mycoplasma pneumoniae, chlamydia pneumoniae, legionella pneumophila en l'absence d'immunodépression, et 3 semaines pour les bactéries responsables de pneumonies nécrosantes comme klebsiella pneumoniae, staphylococcus aureus, pseudomonas aeruginosa ou les anaérobies. 30 un relais oral est possible lorsque l'état clinique du patient s'améliore et que l'absorption digestive est optimale ; l'administration par une sonde gastrique peut perturber la biodisponibilité de certaines molécules présentées sous forme de gélules ou de comprimés pelliculés. l'idéal est d'utiliser, lorsque cette forme existe, une molécule identique à celle utilisée par voie parentérale. à condition que cette forme existe. en dernier lieu, la guérison, but ultime de la prise en charge thérapeutique, doit être évaluée à distance, soit 2 à 3 semaines après la fin du traitement. tableau 7 antibiothérapie en fonction de l'agent pathogène isolé dont la sensibilité aux antibiotiques est déterminée. les alternatives sont proposées essentiellement en cas d'allergie ou de contre-indications, à condition que la bactérie soit sensible. traitement antibiotique et prise en charge des défaillances d'organes • l'association d'une b-lactamine à une fluoroquinolone active sur le pneumocoque ou à un macrolide, intégrant les bactéries extracellulaires et intracellulaires s'impose lors du traitement probabiliste des pac sévères ; elle doit être prescrite rapidement après les prélèvements microbiologiques. pour certains patients, le risque de pseudomonas aeruginosa doit être pris en compte. dans tous les cas, au moins une des molécules doit être active sur le pneumocoque. • la prise en charge des défaillances d'organe, essentiellement insuffisance respiratoire aiguë et état de choc septique, doit être rapidement optimale. • l'efficacité du traitement probabiliste est évaluée au troisième jour. en fonction des résultats des prélèvements microbiologiques, l'antibiothérapie doit être modifiée si la bactérie responsable est isolée. • l'échec de l'antibiothérapie impose une analyse critique précise de la démarche diagnostique et thérapeutique initiale. un traitement adjuvant ne peut être envisagé que lorsque la prise en charge de la pac est optimale : antibiothérapie adaptée, prise en charge des défaillances d'organes. parmi les nombreux essais cliniques menés dans le traitement adjuvant du sepsis sévère, seule la protéine c activée recombinante a montré une réduction relative de la mortalité de 19,4 % au cours des infections sévères associées à au moins deux défaillances d'organe, le plus souvent hémodynamique et respiratoire. 10 dans plus de 50 % des cas, il s'agissait de pneumonies majoritairement communautaires dont plus de 100 étaient associées à une bactériémie à pneumocoque. 86 commercialisée en europe depuis 2003, la drotrécogine alfa activé (xigris ® ), son indication, sepsis sévère avec au moins deux défaillances d'organes, répond à des conditions strictes : une prise en charge optimale (antibiothérapie adaptée, prise en charge des défaillances) et le respect des contre-indications en raison des risques hémorragiques liés à cette molécule. l'inhibiteur du facteur tissulaire (tfpi) n'a pas montré de réduction de la mortalité. 87 l'analyse dans le sous-groupe des pac documentées a montré une réduction de la mortalité (31,3 % contre 39,8 % pour les patients recevant le placebo). ces résultats ont justifié la reprise d'une étude sur l'efficacité de cette molécule au cours des pac sévères. l'efficacité des ig au cours des pac dues à des staphylocoques producteurs de la leucocidine de panton-valentine n'est suggérée qu'à partir de quelques cas. 88 l'efficacité des facteurs de croissance (granulocyte colony-stimulating factors) reste controversée : la seule étude randomisée incluant des pac moyennement sévères n'a pas montré de modification de la mortalité et de la durée d'hospitalisation. 89 la prévention des pac permet de réduire l'incidence et la mortalité des pac. elle dépend des vaccinations disponibles. les deux vaccins faisant l'objet de recommandations sont le vaccin antipneumococcique et le vaccin antigrippal. un bénéfice synergique des deux est retenu par la spilf à partir des travaux de nichol. 90 c'est essentiellement la population de plus de 65 ans qui est la cible de la vaccination. si la vaccination antigrippale est bien acceptée en france dans cette population, la diffusion du vaccin antipneumococcique est très limitée en france par rapport aux autres pays européens et à l'amérique du nord. en france, le vaccin antipneumococcique polyosidique 23 valent est recommandé tous les 5 ans chez les sujets âgés de plus de 65 ans, particulièrement ceux vivant en institution, et chez les patients splénectomisés, les drépanocytaires homozygotes, les patients atteints de syndrome néphrotique, les insuffisants respiratoires, les patients alcooliques, les insuffisants cardiaques et les sujets ayant des antécédents d'infection pulmonaire ou invasive à pneumocoque. cette vaccination peut être effectuée à la fin de l'hospitalisation. la mortalité des pac reste élevée. la rapidité de la prise en charge en réanimation et de l'antibiothérapie probabiliste est susceptible d'améliorer le pronostic. la mortalité des pac sévères pourrait être diminuée par les nouveaux traitements modulant la réponse inflammatoire. le diagnostic de pac sévère étant posé, l'isolement du micro-organisme responsable est un objectif majeur. les hémocultures et l'analyse de l'expectoration, autant que les prélèvements invasifs, permettent assez souvent l'identification du microorganisme. malgré l'apport de nouvelles techniques d'identification, dans un nombre non négligeable de cas, l'agent pathogène reste méconnu. une recherche devrait permettre de réduire ces inconnues. les recommandations thérapeutiques, régulièrement réactualisées, tiennent compte de l'évolution des résistances bactériennes. pour le moment, l'évolution des résistances des pneumocoques ne justifie pas de modifier les schémas thérapeutiques proposés. cependant, l'augmentation constante de ces résistances rend l'avenir incertain et incite à valider l'efficacité et la tolérance de nouvelles traitements adjuvants et prévention • malgré l'amélioration de la prise en charge des pac sévères, la mortalité reste élevée. des molécules adjuvantes, comme la protéine c activée recombinante, ont fait la preuve de leur efficacité au cours du sepsis sévère ; d'autres sont en cours d'évaluation. • la vaccination antipneumococcique doit être plus largement diffusée en france chez les patients âgés. associée à la vaccination antigrippale, elle devrait améliorer la protection de cette population à risque. thérapeutiques, incluant les fluoroquinolones actives sur le pneumocoque, dans le traitement des pac sévères. si la vaccination contre la grippe est largement répandue en france, il n'en est pas de même pour la vaccination antipneumococcique. des campagnes de vaccination doivent être suscitées afin d'élargir la protection vaccinale de la population. severe community-acquired pneumonia: etiology, epidemiology, and prognostic factors severe community-acquired pneumonia: epidemiology and prognostic factors severe communityacquired pneumonia: factors influencing need of intensive care treatment and prognosis the british thoracic society. the etiology, management and outcome of severe community-acquired pneumonia on the intensive care unit a five-year study of severe communityacquired pneumonia with emphasis on prognosis in patients admitted to an intensive care unit resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in pathogenesis of pneumococcal infection association between fcgammariia-r131 allotype and bacteremic pneumococcal pneumonia septic shock and respiratory failure in communityacquired pneumonia have different tnf polymorphism associations efficacy and safety of recombinant human activated protein c for severe sepsis new and emerging for community-acquired pneumonia with implications for therapy. a prospective multicenter study of 359 cases community-acquired pneumonia requiring hospitalization: 5-year prospective study association between staphylococcus aureus strains carrying gene for panton-valentine leukocidin and highly lethal necrotising pneumonia in young immunocompetent patients scores de gravité a prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia processes and outcomes of care for patients with community-acquired pneumonia. results from the pneumonia patient outcomes research team (port) cohort study patients hospitalized after initial outpatient treatment for community-acquired pneumonia guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention severe community-acquired pneumonia. assessment of severity criteria update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study british thoracic society standards of care committee. guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults simplified prediction rule for prognosis of patients with severe community-acquired pneumonia in icus enquête nationale sur les pneumonies communautaires à pneumocoque chez des malades adultes hospitalisés quality of care, process, and outcomes in elderly patients with pneumonia timing of antibiotic administration and outcomes for medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia révision de la iv e conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse de la société de pathologie infectieuse de langue française (spilf) prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. a meta-analysis severe community-acquired pneumonia: use of intensive care services and evaluation of american and british thoracic society diagnostic criteria practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. infectious diseases society of america diagnosis of bacterial infection of the lung etiology of communityacquired pneumonia. evaluation by transtracheal aspiration, blood culture or serology severe community-acquired pneumonia: etiology, prognosis, and treatment is streptococcus pneumoniae the leading cause of pneumonia of unknown etiology? a microbiologic study of lung aspirates in consecutive patients with communityacquired pneumonia invasive diagnostic techniques for pneumonia: protected specimen brush, bronchoalveolar lavage, and lung biopsy methods diagnostic fiberoptic bronchoscopy and protected brush culture in patients with community-acquired pneumonia diagnostic fiberoptic bronchoscopy in patients with community-acquired pneumonia. comparison between bronchoalveolar lavage and telescoping plugged catheter cultures noninvasive positive-pressure ventilation vs. conventional oxygen supplementation in hypoxemic patients undergoing diagnostic bronchoscopy communityacquired pneumonia in adults: guidelines for management. infectious diseases society of america the value of routine microbial investigation in community-acquired pneumonia community-acquired pneumonia: impact of immune status the influence of the severity of community-acquired pneumonia on the usefulness of blood cultures predicting bacteremia in patients with community-acquired pneumonia ackroyd-stolarz s. the contribution of blood cultures to the clinical management of adult patients admitted to the hospital with community-acquired pneumonia: a prospective observational study the impact of blood cultures on antibiotic therapy in pneumococcal pneumonia evaluation of the immunochromatographic binax now assay for detection of streptococcus pneumoniae urinary antigen in a prospective study of community-acquired pneumonia in spain community-acquired pneumonia: importance of initial noninvasive bacteriologic and radiologic investigations community-acquired pneumonia due to gram-negative bacteria and pseudomonas aeruginosa: incidence, risk, and prognosis impact of respiratory virus infections on persons with chronic underlying conditions the severe acute respiratory syndrome critically ill patients with severe acute respiratory syndrome pneumonia in residents of long-term care facilities: epidemiology, etiology, management and prevention tuberculosis as an endemic and nosocomial infection among the ederly in nursing home nursing home-acquired pneumonia. a case-control study bacteremia in a long-term care facility: a five-year prospective study of 163 consecutive episodes canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the canadian infectious diseases society and the canadian thoracic society. the canadian community-acquired pneumonia working group characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis: use of the protected specimen brush technique in 54 mechanically ventilated patients community-acquired pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease. a spanish multicenter study bacterial pneumonia in persons infected with the human immunodeficiency virus centre national de référence des pneumocoques observatoires régionaux du pneumocoque: surveillance de la sensibilité aux antibiotiques des pneumocoques isolés en situation pathogène en france en 1999 decreased susceptibility of penicillinresistant pneumococci to twenty-four beta-lactam antibiotics antimicrobial resistance of 1 113 streptococcus pneumoniae isolates from patients with respiratory tract infections in spain: results of a 1-year (1996-1997) multicenter surveillance study observatoires régionaux du pneumocoque : analyse de la résistance aux antibiotiques et des sérotypes de streptococcus pneumoniae en decreased susceptibility of streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in canada resistance to levofloxacin and failure of treatment of pneumococcal pneumonia emergence of fluoroquinolone resistance among multiply resistant strains of streptococcus pneumoniae in hong kong active bacterial core surveillance team. invasive pneumococcal disease in older adults residing in long-term care facilities and in the community predictive factors for invasive disease due to penicillinresistant streptococcus pneumoniae: a population-based study epidemiological features of and risk factors for infection by streptococcus pneumoniae strains with diminished susceptibility to penicillin: findings of a french survey pneumonia caused by penicillin-non-susceptible and penicillin-susceptible pneumococci in adults: a casecontrol study pneumonia acquired in the community through drugresistant streptococcus pneumoniae penicillin-nonsusceptible streptococcus pneumoniae at san francisco general hospital in vitro susceptibility of streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae and moraxella catarrhalis: a european multicenter study during intrapulmonary concentrations of antimicrobial agents zurlinden e. intrapulmonary pharmacokinetics of clarithromycine and erythromycin european study on community-acquired pneumonia (esocap) comittee. guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections management of communityacquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from the drug-resistant streptococcus pneumoniae therapeutic working group confronting drug-resistant pneumococci bacteremic pneumococcal pneumonia in one american city: a 20-year longitudinal study, 1978-1997 monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia monotherapy versus dual therapy for community-acquired pneumonia in hospitalized patients anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics impact of antibiotic resistance on chemotherapy for pneumococcal infections severe community-acquired pneumonia as a cause of severe sepsis: data from the prowess study efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial neutralization of staphylococcus aureus panton valentine leukocidin by intravenous immunoglobulin in vitro a randomized controlled trial of filgrastim as an adjunct to antibiotics for treatment of hospitalized patients with community-acquired pneumonia the additive benefits of influenza and pneumococcal vaccinations during influenza seasons among elderly persons with chronic lung disease key: cord-353171-2mvap7fd authors: martinot, m.; giacobi, c.; de stefano, c.; rezzoug, d.; baubet, t.; klein, a. title: âge au diagnostic de trouble du spectre autistique en fonction de l’appartenance à une minorité ethnoculturelle ou du statut migratoire, une revue de la littérature systématisée date: 2020-10-10 journal: encephale doi: 10.1016/j.encep.2020.06.007 sha: doc_id: 353171 cord_uid: 2mvap7fd introduction: the early identification and access to health care of toddlers with autism spectrum disorder (asd) – or at risk of developing it – is a crucial public health issue, as care and intervention may be more effective in younger children in order to improve their development and prognosis. however, there are still disparities in identification and health care access for children with asd despite better screening methods. given that misdiagnosis and delayed diagnosis are often due to the cultural gap between clinician and patient in some psychiatric disorders such as depression or schizophrenia, we examined this question concerning asd and wondered to what extent ethno-cultural or migratory status might have an impact on the age at which a child is diagnosed. the only published review looking for independent factors influencing age of diagnosis concludes that the factors that have been proved to play a role are: socioeconomic status; symptom severity; level of parental concern, and family interactions with the health and education systems prior to diagnosis. the impact of ethno-cultural or migratory status is less clear. and yet, all these factors may be interconnected: migrants have on average a lower socioeconomic status, minorities don’t have the same access to health care, and cultural background can have an influence on what is expected of a child's development and health. in order to try and clarify this issue and to analyze the way in which the international literature approaches the subject, we carried out a systematic review. method: six databases were interrogated: pubmed, embase, psychinfo, webofscience, cochrane and cinahl using the key words “asd”, “pervasive developmental disorder”, “diagnosis”, “age”, “migrant”, “ethnicity”, “cross cultural”. we narrowed neither the period of time not selected the articles by their method, as our objective was to collect the entirety of the articles written on the subject. we completed this review by including the pertinent references made in the articles. results: twenty articles were included, all epidemiological and observational, about children diagnosed in specialized centers. published between 2002 and 2019, they cover a 20-year research period, between 1992 and 2016. the methods are disparate: the diagnosis criteria used are from dsm iv, iv tr and icd; data originate from medical records, phone or internet surveys, and medicaid healthcare claims. comparison of the age at diagnosis is the principal objective for only thirteen studies; statistical data analyses vary, especially concerning adjustments. seventy-five percent of the articles originate from north america where the compared populations are defined by ethnic and racial categories that are not used in some other countries, notably in europe. only five explore the link between migratory status and age at diagnosis. the research results concerning the impact of ethnicity are contradictory, while those concerning migratory status seem to indicate that migrant children are likely to be diagnosed later. but the articles and their methods being too heterogeneous, it was difficult to make a meta-analysis and impossible to reach a scientific conclusion. conclusion: nevertheless, this review highlights the existence of a lot of confounding factors and raises many issues. it shows that the united states produces most of the studies whose conclusions cannot be generalized because of the particular history and organization of this country. in europe, where belonging to minority groups is thought to be through migratory status, studies are rare. there is an urgent need for new research in order to clarify the connection between migratory status and socioeconomic factors, to precisely define the independent variables influencing diagnosis -such as access to healthcareand finally to explore the possibility of different symptomatic expressions depending on cultural backgrounds. this review falls within studies currently carried out by the psychiatric service at avicenne hospital in bobigny, france about asd in a transcultural context. introduction. -the early identification and access to health care of toddlers with autism spectrum disorder (asd) -or at risk of developing it -is a crucial public health issue, as care and intervention may be more effective in younger children in order to improve their development and prognosis. however, there are still disparities in identification and health care access for children with asd despite better screening methods. given that misdiagnosis and delayed diagnosis are often due to the cultural gap between clinician and patient in some psychiatric disorders such as depression or schizophrenia, we examined this question concerning asd and wondered to what extent ethno-cultural or migratory status might have an impact on the age at which a child is diagnosed. the only published review looking for independent factors influencing age of diagnosis concludes that the factors that have been proved to play a role are: socioeconomic status; symptom severity; level of parental concern, and family interactions with the health and education systems prior to diagnosis. the impact of ethno-cultural or migratory status is less clear. and yet, all these factors may be interconnected: migrants have on average a lower socioeconomic status, minorities don't have the same access to health care, and cultural background can have an influence on what is expected of a child's development and health. in order to try and clarify this issue and to analyze the way in which the international literature approaches the subject, we carried out a systematic review. method. -six databases were interrogated: pubmed, embase, psychinfo, webofscience, cochrane and cinahl using the key words "asd", "pervasive developmental disorder", "diagnosis", "age", "migrant", "ethnicity", "cross cultural". we narrowed neither the period of time not selected the articles by their method, as our objective was to collect the entirety of the articles written on the subject. we completed this review by including the pertinent references made in the articles. results. -twenty articles were included, all epidemiological and observational, about children diagnosed in specialized centers. published between 2002 and 2019, they cover a 20-year research period, between 1992 and 2016. the methods are disparate: the diagnosis criteria used are from dsm iv, iv tr and icd; data originate from medical records, phone or internet surveys, and medicaid healthcare claims. comparison of the age at diagnosis is the principal objective for only thirteen studies; statistical data analyses vary, especially concerning adjustments. seventy-five percent of the articles originate from north america where the compared populations are defined by ethnic and racial categories that are not used in some other countries, notably in europe. only five explore the link between migratory status and age at diagnosis. the research results concerning the impact of ethnicity are contradictory, while those concerning migratory status seem to indicate that migrant children are likely to be diagnosed later. but the articles and their methods being too heterogeneous, it was difficult to make a meta-analysis and impossible to reach a scientific conclusion. conclusion. -nevertheless, this review highlights the existence of a lot of confounding factors and raises many issues. it shows that the united states produces most of the studies whose conclusions cannot be generalized because of the particular history and organization of this country. in europe, where belonging to minority groups is thought to be through migratory status, studies are rare. there is an urgent need for new research in order to clarify the connection between migratory status and socioeconomic factors, to precisely define the independent variables influencing diagnosis -such as access to healthcare-and finally to explore the possibility of different symptomatic expressions depending on cultural backgrounds. this review falls within studies currently carried out by the psychiatric service at avicenne hospital in bobigny, france about asd in a transcultural context. © 2020 le repérage et l'accès aux soins des enfants atteints d'un trouble du spectre autistique (tsa) ou à risque de le développer, constituent un véritable enjeu de santé publique. les professionnels de santé s'accordent sur le constat que les soins prodigués précocement améliorent la symptomatologie de ces enfants [1], permettant une adaptation précoce des prises en charge [2] , un meilleur développement du langage et des capacités cognitives [3] , une amélioration de l'intégration scolaire [4] , et un meilleur accompagnement des parents [5] . s'il est démontré que l'âge au diagnostic pour tous les tsa aété abaissé ces dernières années grâce à un meilleur dépistage [6] [7] [8] , d'importantes disparités persistent : c'est ce que révèle la seule revue de la littérature sur le sujet, réalisée par daniels et mandell en 2013 [6] . l'impact du niveau socio-économique ou de la sévérit, des symptômes y est démontré, mais les résultats en ce qui concerne l'impact de l'« ethnie » sur l'âge au diagnostic y sont très contradictoires. la différence de culture entre le clinicien et le patient peut être cause d'errance diagnostique dans certaines pathologies psychiatriques (dépression, schizophrénie. . .) [9] . si l'appartenance à une minorité ethnoculturelle impacte l'âge au diagnostic de tsa, il est donc important de le documenter afin de porter une attention particulière à ces enfants. les auteurs du dsm v [10] soulignent que des « facteurs culturels et socio-économiques » peuvent affecter l'âge au diagnostic de tsa. ils citent l'exemple des enfants « afro-américains » pouvant être sous-diagnostiqués ou diagnostiqués tardivement. il est nécessaire de préciser que le terme de culture est par définition mouvant, et son utilisation différente à travers le monde. en france, ce terme désigne une grille de lecture du monde, partagée par un groupe, et transmise de manière implicite [11] . la culture peut influer sur les représentations du soin et du développement de l'enfant [12] . la france et de nombreux pays européensétant hostiles aux statistiques ethniques [13] , l'appartenance à des minorités est appréhendée en recherche par le statut migratoire. le concept de migrant est utilisé dans notre revue selon la définition de l'onu : personne résidant dans un pays dans lequel elle n'est pas née et y ayant des liens sociaux importants [14] . aux états-unis, comme le montre l'exemple donné dans le dsm avec le terme « afro-américain », le terme de culture peut dénommer des groupes « ethniques » ou « raciaux ». ces catégories sont fréquemment utilisées dans lesétudesépidémiologiques anglosaxonnes. nous avons mené une revue systématisée de la littérature sur les disparités d'âge au diagnostic de tsa en fonction de l'appartenance à une minorité ethnoculturelle ou du statut migratoire dans les pays dits développés (section 2) afin d'analyser la faç on dont la littérature internationale traite le sujet et d'apporter unéclairage sur cette question. ces derniersétaient identifiés jusqu'au 10 janvier 2020, sans limite concernant leur année de publication, afin de tenter de recueillir la totalité des articles parus sur le sujet. seuls les articles originaux en anglais ontétéétudiés s'ils comprenaient une comparaison de l'âge au diagnostic de trouble envahissant du développement (ted) ou de tsa entre populations de cultures différentes ou selon le statut migratoire. seuls les articles quantitatifs ontété inclus. pour une plus grande comparabilité des systèmes de soins, nous avons limité notre recherche aux pays au « niveau de développement trèsélevé », pays définis par l'onu par un indicateur de développement humain supérieur à 0,892 [15] . afin de refléter la littérature actuelle, nous avons fait le choix d'être exhaustif dans l'inclusion des articles, quelle que soit la qualité de leur méthodologie. nous avons exclu de cette recherche, après lecture des résumés, les articles hors sujet, lesétudes qualitatives, la littérature grise (thèse, chapitres de livres,éditoriaux. . .). les articles non consensuels ont fait l'objet de relectures complètes avant de décider l'exclusion ou l'intégration dans la revue. en cas de désaccord, ils ontété relus par un troisièmeévaluateur. l'algorithme de sélection est décrit sur la fig. 1 , en annexe. les résultats sont considérés significatifs lorsque p < .05. le protocole de recherche bibliographique aété soumis à pros-pero sous le numéro crd42020149053 1 . cette revue de la littérature s'inscrit dans les recherches en cours à l'hôpital avicenne sur la thématique des troubles du spectre autistique dans un contexte transculturel. la recherche initiale nous a permis d'identifier 1092 références. à l'issue du processus de sélection, vingt articles ontété retenus. l'écart entre le nombre de références identifiées par les moteurs de recherche et le nombre d'articles inclus s'explique par un très grand nombre d'articles hors sujet (thérapeutiques, génétique de l'autisme, autre diagnostic. . .). après retrait des doublons, l'interrogation des serveurs cochrane et cinahl n'a mis eń evidence aucun article correspondant aux critères d'inclusion. la diversité desétudes dans la littérature internationale est importante, il apparaît qu'aucune systématisation de leur méthodologie n'existe. ainsi, elles varient par : • leurs objectifs (la recherche des facteurs influenç ant l'âge au diagnostic est l'objectif principal de treize articles) ; • leurs modes de recueil des données (dossiers médicaux, registres de remboursement, questionnaires) ; • les analyses statistiques qu'elles effectuent (type d'ajustement lorsqu'il existe, variables d'ajustement, traitement des données manquantes) ; • les populationsétudiées (variabilité de la taille deséchantillons, du nombre et des caractéristiques des centres diagnostique, des paysétudiés, définition des sous-populations comparées) ; • les critères diagnostiques utilisés lorsqu'ils sont précisés (dsm iv, iv tr, v, cim 10) précisons que toutes utilisent le terme « tsa » bien qu'il n'apparaisse officiellement dans les nosographies qu'en 2013 avec le dsm v ; • leurs temporalités (données datant des années 1992 à 2016) les populations issues de minorités culturelles différentes sont souvent nommées à l'anglo-saxonne, par des catégories dites « ethniques, raciales voire » religieuses, non usitées dans d'autres pays, dont la france. elles seront retranscrites en italiques. nous utiliserons les termes « ethnoculturel, culturel » ou « ethnique » pour les désigner. lesétudes américaines se basent sur les catégories du bureau de recensement, où l'appartenance à une race ou une « ethnie » est auto-déclarative. l'étude canadienne parle de « minorités visibles », l'étude israélienne de population dites « juive » ou « arabe ». les critères de définition des populations sont donc très disparates et liés à l'histoire socio-politique des différentsétats d'où sont issus les articles. soulignons que nous n'avons retrouvé aucun article franç ais publié portant sur notre objet d'étude. d'autre part, seules cinqétudes comprennent des analyses sur l'impact du statut migratoire sur l'âge au diagnostic [7, [16] [17] [18] [19] . les informations extraites des vingt articles inclus sont résumées dans les tableaux. nous avons classé séparément les articlesétudiant l'âge au diagnostic selon l'appartenance à une minorité culturelle (tableau 1), et ceux comparant cet âge selon le statut migratoire (tableau 2). cinq articles [7, 17, [20] [21] [22] montrent un âge au diagnostic plus tardif pour certaines minorités ethnoculturelles (tableau 1). tous, sauf un, sont ajustés sur des facteurs confondants. les résultats de quatre autres publications [8, 16, 23, 24] suggèrent un âge au diagnostic plus précoce pour les enfants issus de minorités culturelles mais seules les trois premières sont ajustées [8, 16, 23] . neuf articles ne montrent pas de différence entre différents groupes culturels concernant l'âge au diagnostic [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] . quatre ne sont pas ajustés en fonction de facteurs confondants [27] [28] [29] [30] . les résultats de la différence d'âge au diagnostic en fonction de l'appartenance à des minorités ethnoculturelles sont nuancés, et ne permettent pas de conclure. troisétudes [7, 16, 17] suggèrent que la migration de l'enfant ou de ses parents retarde le diagnostic. deux sont ajustées sur des facteurs confondants [7, 16] (tableau 2). aucuneétude ne montre un âge au diagnostic plus précoce. deux articles [18, 19] ne trouvent pas de différence à l'âge au diagnostic selon le statut migratoire, mais aucun n'est ajusté. la tendance est à un diagnostic plus tardif chez les enfants de parents ayant migré. les résultats desétudes concernant l'impact de l'appartenance à une minorité ethnoculturelle sur l'âge au diagnostic sont contradictoires. en ce qui concerne l'impact du statut migratoire, la tendance semble être à un diagnostic plus tardif lorsque l'enfant ou ses parents ont migré. mais il nous est impossible de conclure scientifiquement en raison de la grande hétérogénéité des méthodes et des nombreux biais. néanmoins, cette revue de la littérature soulève de nombreux questionnements, nécessaires pour améliorer les futures recherches. l'échelonnement desétudes sur vingt ans rendégalement hétérogènes les moyennes d'âge au diagnostic, en raison de l'amélioration du dépistage. elles vont de 95 mois [20] pour uń echantillon d'enfants diagnostiqués entre 1993 et 1999, à 34,1 mois dans uneétude de 2015 [26] . les méthodes d'extraction des données sont variées. plusieurs se basent sur la déclaration de parents à travers des enquêtes internet ou téléphoniques, exposant à des biais de mémorisation et de sélection. d'autres tirent leurs données de dossiers médicaux et nous pouvons alors nous demander si le moment de l'inscription dans le dossier correspond à l'annonce du diagnostic aux parents. de même, les populations comparées sont très hétérogènes et les critères utilisés pour les définir non généralisables, malgré leś echantillons pour la plupart de grande taille (3277 en moyenne). dix-sept des vingtétudes sont anglo-saxonnes, dont quinze nord-américaines, les pays anglo-saxons utilisant des catégories « raciales » ou « ethniques » comme déjà explicité. de plus, 75 % des publications ne tiennent pas compte de la migration : les populations vivant dans le pays depuis des générations et celles qui viennent de s'y installer peuvent donc faire partie de la même catégorie ethnoculturelle. par ailleurs, la comparaison des âges au diagnostic n'est qu'un objectif secondaire pour sept des articles. leur méthodologie n'est donc pas construite pourévaluer l'existence de variations de cet âge entre les sous-populations. nous avons fait le choix d'être exhaustif dans l'inclusion des articles afin de refléter la littérature actuelle, nous exposant à l'impossibilité de comparer les résultats. enfin, la question des facteurs confondants est fondamentale. huitétudes n'ajustent pas leurs résultats. parmi les douze les ajustant, nous relevons une grande disparité des variables d'ajustement (revenus, niveau d'éducation de la mère, quartier de résidence, genre de l'enfant, ordre de naissance, sévérité des symptômes, sous-type diagnostic, quotient intellectuel. . .). pour exemple, trois articles n'ajustent pas sur la variable socio-économique [25, 31, 33] . l'unique revue de la littérature systématisée déjà publiée [6] détaille toutes les variables indépendantes influant sur l'âge au diagnostic des tsa, sans se centrer sur les différences d'âge au diagnostic en situation transculturelle. les articles sont issus uniquement de la base pubmed et sont publiés avant 2012. néanmoins, elle relève les variables à prendre en compte lors d'une analyse de l'âge au diagnostic : la sévérité des symptômes, le degré de préoccupations parentales, le niveau socio-économique, les interactions familiales avec les systèmes de santé et d'éducation avant le diagnostic et le lieu de vie. ces variables constituent egalement les facteurs confondants à l'appréciation de l'influence de l'appartenance à une minorité ethnoculturelle sur l'âge au diagnostic que nous retrouvons dans notre revue. le niveau socio-économique et les conditions d'accès aux soins constituent les facteurs confondants les plus forts à l'appréhension de l'âge au diagnostic en fonction de l'origine ethnoculturelle. rappelons que huit des vingtétudes incluses dans notre revue n'ajustent pas leurs résultats, et que sur les douze les ajustant, trois n'incluent pas les revenus. or de nombreusesétudes, menées notamment aux états-unis, montrent qu'il existe de grandes disparités d'accès aux soins et d'utilisation du système de santé entre deux groupes qu'ils distinguent : les blancs et les personnes issues de « minorités ethniques », et ce même lorsque les revenus et le type d'assurance sont identiques [34, 35] . l'intrication entre l'origine ethnoculturelle, le niveau socio-économique et l'accès aux soins est egalement démontrée par de nombreusesétudes, toutes pathologies confondues [36] [37] [38] [39] [40] . l'ocde (organisation de coordination et de développement economique) indique dans son rapport sur les revenus des ménages immigrés dans le monde en 2015 que « les immigrés sont deux fois plus présents dans le décile de revenu le plus bas et en dessous du seuil de pauvreté relative, surtout dans les pays riches où les taux de pauvreté sontélevés, comme aux états-unis » [41] . ces deux facteurs, utilisation du système de santé et niveau socio-économique, sont retrouvés comme facteurs indépendants influenç ant l'âge au diagnostic de tsa dans la littérature. nous pouvonsémettre l'hypothèse d'une intrication forte entre le fait d'avoir migré, être issu de minorités, le statut socio-économique et l'accès au système de santé, en ce qui concerne l'âge au diagnostic de tsa, compliquant la possibilité d'appréhender le rôle de l'origine ethnoculturelle de faç on isolée. la variabilité géographique de l'âge au diagnostic de tsa á egalementété identifiée dans de nombreusesétudes, suggérant que les ressources communautaires, le réseau de soins et les politiques locales jouent un rôle important dans l'identification précoce. pour exemple, l'étudeépidémiologique fédérale de 2012 aux états-unis indique des âges moyens allant de 37 à 53 mois selon les états [42] . bien que lesétudes inclues dans notre revue soient pour dixsept d'entre elles multicentriques, elles se situent pour la plupart à un niveau local (ville ouétat), rendant peu généralisables leurs résultats. en ce qui concerne les préoccupations parentales, daniels et mandell [6] précisent que l'attribution par les parents des symptômes de l'enfant à un problème de comportement ou une pathologie non développementale retarde le diagnostic. les théoriesétiologiques des parents, l'appréciation d'un comportement ou du développement d'un enfant peuvent être différentes selon le milieu culturel, amenant les parents à consulter un spécialiste plus ou moins rapidement [43] . quelquesétudes analysentégalement les symptômes mis en avant par les parents et suggèrent par exemple qu'aux états-unis les parents seraient plus inquiets du retard de langage [44] , en inde des difficultés relationnelles [45] , et que les mères « hispaniques » seraient plus préoccupées par le « tempérament » de leur enfant [26] . par ailleurs, la question de la variabilité de l'expression symptomatique en fonction du milieu culturel reste ouverte, lesétudes sur le sujetétant rares. celles cherchant à l'interroger se basent sur les scores obtenus auxéchelles diagnostiques. certaines trouvent des variations dans la répartition des items entre différents pays [46, 47] . là encore, la question de la validité interculturelle deséchelles diagnostiques dans les tsa n'est pasétablie, car la plupart deś echelles n'ont pasété validées transculturellement. cette validité interculturelle estégalement remise en cause pour d'autreś echelles, celles mesurant le qi par exemple [12] . enfin, l'appréhension de la sévérité des symptômes en tant que facteur confondant est très variable selon lesétudes incluses dans notre revue. ainsi la sévérité peut êtreévaluée via le quotient intellectuel, l'absence de langage, le sous-type diagnostique, la régression dans le développement. . . certainesétudes n'ajustent sur aucun marqueur de sévérité. d'autresétudesépidémiologiques sont donc nécessaires afin de clarifier ces associations, sources potentielles de biais de confusion, en incluant notamment tous les facteurs confondants connus. la clarification de ces variables seraitégalement nécessaire : distinguer l'effet d'une migration récente ou ancienne du parent ou de l'enfant sur l'âge au diagnostic, spécifier le terme, très large et recouvrant plusieurs paramètres, « d'utilisation du système de santé ». des recherches à propos de la variation de l'expression symptomatique en fonction de la culture et de l'application d'échelles diagnostiques à des populations migrantes sontégalement hautement nécessaires. nous avons fait le choix d'intégrer des articles très disparates en terme notamment de méthodologie, de définitions des souspopulationsétudiées, de modes de recrutement, de référentiel diagnostique utilisé, et de ne pas limiter de période de temps. cela tient tout d'abord à notre objectif de rendre compte de faç on systématisée des publications produites sur le sujet, et ensuite au nombre restreint d'articles publiés. une méta-analyse auraitété souhaitable afin de répondre à nos objectifs, d'autant que leséchantillons s'avèrent numériquement importants. toutefois, nous avons décidé de ne pas la réaliser car l'hétérogénéité des articles rendrait les résultats impossibles à interpréter. bien entendu, une sous-population donnée (par exemple : asiatique en australie) ne peut pas être considérée comme assimilable à une autre minorité dans un autre contexte géopolitique (exemple : asiatique dans la région de los angeles). en plus des disparités relevées ci-dessus, les âges au diagnostic sont donnés en âge médian ou moyen selon les articles, voire ne sont pas publiés, et les données (en particulier l'âge et le diagnostic) proviennent de sources différentes (registres de soin, de remboursement, comme d'enquêtes auto-déclaratives). notreétude ne permet pas de conclure quant à l'existence de disparités d'âge au diagnostic de tsa dues à l'appartenance à une minorité ethnoculturelle ou à la migration, bien qu'une tendance à un diagnostic tardif lorsque l'enfant ou ses parents ont migré semble se dégager. au total, les vingt articlesétudiés ne sont pas comparables entre eux, leurs méthodologiesétant trop disparates, et impossible à reprendre sous la forme d'une méta-analyse. notré etude met toutefois enévidence l'existence de nombreux facteurs confondants retardant le diagnostic, notamment en ce qui concerne les conditions socio-économiques et l'accès au système de santé, et appelle à une vigilance clinique accrue envers ces enfants. cette revue de la littérature met en lumière le fait que les critères de définition des sous-populations sont très disparates entre les articles, ce qui peut questionner le lecteur franç ais. en effet, les états-unis produisent la majorité de cesétudes dont les résultats ne sont pas généralisables car basés sur des catégories de populations propres à l'histoire et l'organisation de ce pays. en europe, où l'appartenance à des minorités est appréhendée par le statut migratoire, lesétudes sont très peu nombreuses. les questions de disparités à l'âge au diagnostic de tsa selon le statut migratoire, de son intrication à des facteurs socio-économiques, et de la possibilité d'une expression symptomatique différente chez les enfants migrants restent insuffisamment explorées dans le contexte franç ais. il devient donc urgent de préciser ces questions. les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. diagnosis of autism before the age of 3 autism spectrum disorders: early detection, intervention, education, and psychopharmacological management age and iq at intake as predictors of placement for young children with autism: a four-to six-year follow-up a meta-synthesis on parenting a child with autism explaining differences in age at autism spectrum disorder diagnosis: a critical review age of diagnosis for autism: individual and community factors across 10 birth cohorts predictors of age of diagnosis for children with autism spectrum disorder: the role of a consistent source of medical care, race, and condition severity peut-on objectiver etéviter les erreurs diagnostiques en situation transculturelle american psychiatric association. diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5 th edition tr culture, cultural factors and psychiatric diagnosis: review and projections troubles du spectre autistique, migration et concept d'ethnicité définitions « réfugiés et migrants réfugiés et migrants correlates of age at diagnosis of autism spectrum disorders in six canadian regions age at diagnosis of autism spectrum disorders autism in a recently arrived immigrant population an incidence study of diagnosed autism-spectrum disorders among immigrants to the netherlands race differences in the age at diagnosis among medicaid-eligible children with autism factors affecting age at initial autism spectrum disorder diagnosis in a national survey age of initial identification of autism spectrum disorder in a diverse urban sample age of diagnosis among medicaid-enrolled children with autism age at autism spectrum disorder (asd) diagnosis by race, ethnicity, and primary household language among children with special health care needs, united states examination of the time between first evaluation and first autism spectrum diagnosis in a population-based sample cultural effects on the diagnosis of autism spectrum disorder among latinos a comparison of autism spectrum disorder dsm-iv criteria and associated features among african american and white children in philadelphia county how many doctors does it take to make an autism spectrum diagnosis? clinical characteristics of autism spectrum disorder in israel: impact of ethnic and social diversities autism, ethnicity and maternal immigration the timing of identification among children with an autism spectrum disorder: findings from a population-based surveillance study factors associated with age of diagnosis among children with autism spectrum disorders the role of demographics in the age of autism diagnosis in jerusalem defining cultural competence: a practical framework for addressing racial/ethnic disparities in health and health care access to care for autism-related services racial discrimination in health care and utilization of health care: a cross-sectional study of california adults health care utilization and unmet need among youth with special health care needs ethnoracial disparities in medicare annual wellness visit utilization: evidence from a nationally representative database racial/ethnic differential effects of medicaid expansion on health care access postponing a general practitioner visit: describing social differences in thirty-one european countries organisation de coopération et de développementéconomiques. revenus des ménages immigrés. les indicateurs de l'intégration des immigrés prevalence and characteristics of autism spectrum disorder among children aged 8 years -autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, united states the role of culture in families' treatment decisions for children with autism spectrum disorders early concerns of parents of children with autistic and nonautistic disorders from symptom recognition to diagnosis: children with autism in urban india a multinational study examining the cross cultural differences in reported symptoms of autism spectrum disorders: israel, south korea, the united kingdom, and the united states of america examining the role of race, ethnicity, and gender on social and behavioral ratings within the autism diagnostic observation schedule key: cord-021279-wvobkcm1 authors: guillon, a.; gibot, s.; ait-oufella, h.; uhel, f.; monneret, g.; sharshar, t.; taccone, f. s.; textoris, j.; tamion, f.; zafrani, l.; de prost, n.; pène, f. title: comprendre le poumon agressé. actes du séminaire de recherche translationnelle de la société de réanimation de langue française (6 décembre 2016) date: 2017-04-22 journal: nan doi: 10.1007/s13546-017-1279-7 sha: doc_id: 21279 cord_uid: wvobkcm1 the 2016 translational research meeting of the french intensive care society was focused on lung defense and repair. the lung represents a crucial interface between the host and the environment, and is therefore constantly prone to various insults. the development of critical care medicine was largely linked to the management of acute respiratory failure. beyond etiological treatments and ventilatory support, the potentially harmful effects of unleashed pulmonary inflammation in critically ill patients led researchers to assess the benefits of adjuvant immunomodulatory therapies. the development of such innovative treatments not only depends on a better understanding of the pathophysiology of acute lung injury, but also required the validation of dynamic assessment tools to be used at the bedside. la société de réanimation de langue française est engagée dans la promotion de la recherche fondamentale et translationnelle en réanimation. à ce titre, la commission de recherche translationnelle organise un séminaire annuel qui vise à réunir des cliniciens et des chercheurs autour d'une thématique d'intérêt de la discipline. le séminaire 2016 s'est focalisé sur les mécanismes de réponse à l'agression et de réparation pulmonaire. les premières interventions ont porté sur les différents acteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans les mécanismes de l'inflammation pulmonaire et dans les processus de réparation, en réponse notamment à des agressions infectieuses bactériennes et virales. la seconde partie a permis d'appréhender les techniques d'imagerie émergentes permettant de visualiser l'inflammation pulmonaire. enfin, des perspectives thérapeutiques basées sur des approches pharmacologiques ou technologiques ont été évoquées. réponse épithéliale à l'agression pulmonaire (d'après la communication de mustapha si tahar, inserm u1100, cepr -centre d'étude des pathologies respiratoires, tours) les cellules épithéliales sont des acteurs majeurs de l'immunité de la muqueuse respiratoire. leur rôle dans la mise en place d'un ascenseur mucociliaire est bien connu. il fait intervenir les cellules épithéliales ciliées et les cellules sécrétrices de mucus qui permettent l'élimination mécanique de la majorité des particules nocives et des microorganismes inhalés (bactéries, virus, champignons). cependant, une très grande variété d'autres mécanismes de défense de l'hôte sont également mis en jeu par l'épithélium respiratoire. les cellules épithéliales régulent les réponses immunitaires innées et adaptatives grâce à la production de médiateurs spécifiques. la réponse immunitaire innée met en jeu des récepteurs spécifiques, les prrs (pattern recognition receptors) qui reconnaissent des « signaux de danger » : soit des motifs associés aux micro-organismes, les pamps (pathogen associated molecular patterns), soit des signaux endogènes dérivés de cellules endommagées, les damps (damage associated molecular patterns). les cellules épithéliales sont donc pourvues de prrs qui peuvent être classés en quatre grandes catégories : les récepteurs de type toll-like receptors (tlrs), les récepteurs de type nod-like receptors (nlrs), les retinoid acid-inducible gene-i (rig-i) -like receptors (rlrs) et un groupe plus récemment découvert de senseurs intracytosoliques d'adn et d'arn [1] . une meilleure compréhension de ces voies de signalisation a permis de mettre en évidence le rôle immunorégulateur de la cellule épithéliale respiratoire au cours de l'infection grippale. en effet, les conséquences cliniques de la grippe résultent surtout de l'inflammation dérégulée du tissu pulmonaire (cytokine storm), qui peut provoquer des lésions sévères, voire mortelles. ainsi, il a été montré que la réponse inflammatoire à une infection grippale (virus influenza a, h3n2) dépendait de l'activation de tlr3 et de rig-i [2] [3] [4] . finalement, m. si-tahar et son équipe se sont interrogés sur le rôle bénéfique ou délétère de ces voies de signalisation dans ce contexte. ils ont finalement pu démontrer, dans un modèle murin d'infection respiratoire par le virus h3n2, que la délétion homozygote du gène codant pour tlr-3 était un facteur protecteur (40 % de décès à 20 jours post-infection chez les souris tlr-3 -/contre 100 % de mortalité chez les souris contrôles) [4] . de façon extrêmement intéressante, ce résultat était associé à une réponse inflammatoire plus faible dans les poumons des souris tlr-3 -/alors même que la charge virale pulmonaire était supérieure à celle des souris contrôles (tlr-3 +/+ ). de façon similaire, il a été démontré que l'inhibition de rig-i (par la surexpression de lgp-2) avait un effet protecteur lors d'une infection respiratoire par le virus de la grippe [5] . finalement, l'ensemble de ces travaux, confirmés par d'autres équipes, a conduit à proposer le ciblage pharmacologique de la cellule épithéliale respiratoire pour prévenir les dérégulations inflammatoires délétères lors d'une infection grippale. les calpaïnes (calpaïne 1 et calpaïne 2) sont des enzymes exprimées de manière ubiquitaire dans l'organisme et impliquées dans la cascade inflammatoire, selon un mécanisme calcium-dépendant. or, le virus de la grippe accroît le calcium dans la cellule et la réponse inflammatoire. m. si-tahar et son équipe ont montré que l'inhibition de ces enzymes réduisait la capacité du virus à se répliquer dans les cellules épithéliales respiratoires, inhibait l'intensité de la réponse inflammatoire et accroissait ainsi le taux de survie de l'hôte infecté [6] . ces résultats apportent de nouvelles perspectives dans la lutte contre la grippe : le blocage de la machinerie des cellules de l'hôte serait en effet une alternative intéressante car il limiterait la pression sélective des traitements antigrippaux et donc l'émergence de souches virales résistantes. le potentiel thérapeutique des calpaïnes reste à étudier dans les grippes graves des patients de réanimation. rôle des plaquettes au cours de l'infection pulmonaire (d'après la communication de béatrice riteau, inserm umrs 1062, aix-marseille université) les grippes sévères sont liées à une inflammation pulmonaire majeure avec des dommages tissulaires dont la physiopathologie demeure imparfaitement comprise. si les cellules épithéliales constituent la cible primaire du virus influenzae, les lésions pulmonaires de la pneumopathie grippale font intervenir d'autres acteurs cellulaires comme les cellules endothéliales et les polynucléaires neutrophiles [7] et, de manière plus inattendue, les plaquettes auxquelles plusieurs travaux récents attribuent des propriétés inflammatoires et immunitaires susceptibles de moduler la réponse à l'infection. dans un modèle murin d'infection à virus influenza a, une augmentation du nombre de plaquettes est observée dans les lavages broncho-alvéolaires de souris infectées. de plus, des agrégats de plaquettes (marquées par le cd41) et de polynucléaires neutrophiles ont été objectivés lors d'analyses histologiques et immunohistochimiques des zones sousendothéliales pulmonaires. par ailleurs, la présence du virus h1n1 induit une activation plaquettaire mise en évidence par l'expression membranaire de p-sélectine ainsi que la production de marqueurs d'activation (sérotonine et p-sélectine soluble) chez les souris infectées [8] . deux approches expérimentales ont permis d'évaluer le rôle des plaquettes dans l'infection grippale. premièrement, l'utilisation de souris déficientes pour la gpiii (gpiii -/-) et infectées par la grippe a permis de montrer qu'un défaut d'activation plaquettaire était un facteur protecteur lors de l'infection. deuxièmement et de façon réciproque, l'activation plaquettaire induite par un agoniste d'un récepteur, protease-activated receptor (par)-4, (aypgkf-nh2) était associée à une augmentation de mortalité. les coupes pulmonaires des animaux traités par l'agoniste de par-4 démontraient une infiltration sous-endothéliale majeure par des agrégats de plaquettes et de polynucléaires neutrophiles dans les zones sous-endothéliales, mais sans impact sur la clairance virale. ces résultats suggèrent qu'une activation plaquettaire joue un rôle délétère dans l'infection grippale sévère par le biais d'une exacerbation de la réponse inflammatoire pulmonaire [9, 10] . au-delà de leurs classiques fonctions hémostatiques, il a été démontré des propriétés immunomodulatrices des plaquettes dans des situations d'infections aiguëspropriétés jusqu'à très récemment inconnues. la mise en évidence du rôle des plaquettes dans la pathogénie de l'infection grippale permet d'envisager de nouvelles approches thérapeutiques par modulation de la réponse inflammatoire pulmonaire. ainsi, dans un modèle expérimental, l'eptifibatide (antiagrégant plaquettaire inhibiteur des récepteurs des glycoprotéines iibiiia) améliorait la survie d'animaux infectés par le virus grippal [10] . ce type d'approche, qui cible une protéine de l'hôte et non pas un composant microbien, présente l'intérêt majeur de s'affranchir des mécanismes d'échappement du pathogène après exposition à des médicaments antiviraux. les agressions pulmonaires conduisent à une réaction inflammatoire locale ainsi qu'à des lésions de l'épithélium et de la membrane basale, et ont potentiellement pour conséquence clinique le syndrome de détresse respiratoire aiguë (sdra). la réponse à ces agressions inclut un processus de réparation, caractérisé par des phénomènes exsudatifs et prolifératifs [11] . la profondeur des lésions épithéliales et de la membrane basale ainsi qu'une dérégulation des mécanismes de réparation peuvent toutefois conduire à une évolution fibrosante irréversible. la réaction inflammatoire au cours des agressions pulmonaires induit initialement un recrutement de polynucléaires neutrophiles et une migration de cellules mésenchymateuses locales ou circulantes sous l'effet de médiateurs inflammatoires et de chimiokines. dans un second temps, la réparation tissulaire nécessite la résorption de l'exsudat inflammatoire, l'apoptose des cellules mésenchymateuses et la prolifération des cellules épithéliales. le succès de ce processus dépend essentiellement de la survie des pneumocytes de type 2 et des remaniements de la matrice extracellulaire [12] . plusieurs médiateurs solubles jouent un rôle essentiel. le kgf (keratinocyte growth factor) produit par les cellules mésenchymateuses ou encore l'hgf (hepatocyte growth factor) produit par les polynucléaires neutrophiles sanguins et alvéolaires permettent une prolifération des pneumocytes de type 2 [13, 14] . secondairement, les macrophages recrutés dans les alvéoles peuvent également, à travers la production d'interleukine 1, stimuler la production d'hgf et de kgf par les cellules mésenchymateuses [15] . au-delà de leurs propriétés pro-inflammatoires, ces cellules immunitaires peuvent ainsi jouer un rôle dans la réparation pulmonaire. si les cellules mésenchymateuses sont essentielles à la réparation pulmonaire physiologique, la persistance d'un nombre important de fibroblastes pourrait toutefois conduire à une évolution vers la fibrose et participer à la mortalité au cours du sdra. ces fibroblastes proviennent essentiellement d'une amplification du pool local, et dans une moindre mesure du recrutement de précurseurs circulants. la migration des fibroblastes dans les zones d'agression pulmonaire est une étape déterminante du processus fibro-prolifératif. ainsi, dans des modèles murins d'agression pulmonaire, l'inhibition de la migration des fibroblastes diminue les lésions de fibrose et améliore la survie [16] . chez les patients atteints de sdra, la capacité de migration des fibroblastes est corrélée à la sévérité de l'atteinte alvéolaire et associée à un mauvais pronostic. elle est régulée par les concentrations respectives de pdgf (platelet-derived growth factor) et de son récepteur soluble pdgf-rα [17] . les fibrocytes sont des cellules mésenchymateuses circulantes dérivées des monocytes. ils ont la capacité de se différencier en fibroblastes, d'interagir avec les autres cellules mésenchymateuses par la production de tgf ß (transforming growth factor ß) et de produire des protéines de la matrice extracellulaire. ils sont nécessaires à la cicatrisation normale mais leur recrutement excessif ou inadapté pourrait participer au processus fibrosant. ainsi, dans les modèles murins d'agression pulmonaire à la bléomycine, l'inhibition du recrutement ou de la différenciation des fibrocytes prévient le développement de la fibrose [18] . chez les patients atteints de sdra, le nombre de fibrocytes dans le lba est proportionnel au degré d'agression pulmonaire et constitue un facteur de risque indépendant de mortalité [19] . l'inhibition de la différenciation ou du recrutement de ces cellules pourrait ainsi avoir un effet bénéfique au cours des agressions pulmonaires. la protéine sap (serum amyloid p) pourrait en particulier jouer un rôle bénéfique en inhibant la différenciation des monocytes en fibrocytes [20] . plusieurs essais thérapeutiques visant à favoriser la réparation pulmonaire tout en limitant la fibrose sont actuellement en cours. les cellules souches mésenchymateuses issues de la moelle osseuse produisent du kgf et de nombreux facteurs de croissance épithéliaux. suite à de premiers résultats encourageants, elles font actuellement l'objet d'un essai de phase 2 chez les patients atteints de sdra [21] . dans un modèle humain d'agression pulmonaire par lps inhalé, l'administration préalable de kgf augmentait les concentrations alvéolaires de protéines du surfactant, de cytokine anti-inflammatoire il-1ra et de gm-csf (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) [22] . un essai clinique est également en cours chez les patients atteints de sdra [23] . netose, nouvelle facette de l'immunité innée pulmonaire ? les nets (neutrophil extracellular traps) sont des filaments de chromatine associés à des protéines nucléaires, cytoplasmiques et granulaires, issus des polynucléaires neutrophiles activés [24] . la netose est un phénomène actif, très différent de l'apoptose ou la nécrose qui nécessite la citrullination des histones (par l'enzyme pad4 -peptidylarginine deiminase 4 -) avec décondensation de la chromatine et explosion oxydative. la désintégration de la membrane nucléaire permet à la chromatine de fixer différentes protéines cytoplasmiques et granulaires parmi lesquelles des enzymes et des molécules microbicides. l'étape finale consiste en l'expulsion de la chromatine dans le milieu extracellulaire et la libération des nets. en immunofluorescence, les nets peuvent être mis en évidence par des marqueurs de l'adn et des anticorps dirigés contre les histones h3 citrullinés, la lactoferrine ou l'élastase. les nets peuvent avoir des rôles bénéfiques et délétères selon le contexte pathologique. au cours des infections, ils permettent de piéger et contenir les pathogènes et de les détruire grâce aux composants microbicides présents à leur surface [25] . la netose est particulièrement utile pour les pathogènes de grande taille dont la phagocytose est impossible pour le neutrophile. cependant, les nets induisent et entretiennent des réactions auto-immunes (lupus, polyarthrite rhumatoïde, vascularites à anca), activent la coagulation de façon pathologique, et peuvent être toxiques pour les tissus environnants, via les substances microbicides fixées sur la chromatine (histones, protéases). par exemple, le rôle pathogène de nets circulants a été démontré dans la polyarthrite rhumatoïde. plusieurs données de la littérature sont en faveur d'une toxicité pulmonaire des nets. en transplantation pulmonaire, les nets sont d'autant plus présents sur les greffons pulmonaires que la durée d'ischémie a été longue. dans la mucoviscidose, des données récentes suggèrent que certains composants des nets pourraient induire une auto-immunité en plus de leur effet toxique direct. dans le sdra, il existe une compartimentalisation sang/poumon des nets avec une augmentation des nets au niveau alvéolaire qui semble corrélée à la sévérité du sdra. les nets circulants dans le sang ne semblent, à l'inverse, pas corrélés à la sévérité de l'atteinte respiratoire. dans les sdra post-traumatiques, les histones circulants ont une toxicité propre et vont participer aux lésions alvéolaires. les nets sont présents dans les bronches des patients ayant un asthme allergique et sont corrélés à la sévérité de l'asthme. les nets peuvent modifient la maturation des cellules dendritiques et induire une polarisation th2 qui joue un rôle majeur dans la maladie asthmatique. enfin, si la recherche s'est beaucoup concentrée sur les neutrophiles, d'autres sous-populations leucocytaires peuvent sécréter des équivalents de nets, comme les éosinophiles (eosinoets), les basophiles (basoets) ou les monocytes (monoets). plusieurs stratégies thérapeutiques sont actuellement à l'étude pour moduler les nets : la dnase, capable de dégrader l'adn extracellulaire, les inhibiteurs de pad4 qui inhibent la citrullination des histones, les inhibiteurs de l'ifnα produits en excès par les cellules dendritiques en réponse aux nets (siflimumab) ou les inhibiteurs de c5 (eculizumab) qui empêchent l'activation des neutrophiles et l'induction de netose. inflammation pulmonaire induite par la ventilation mécanique (d'après la communication de nicolas de prost, service de réanimation médicale, hôpital henri mondor, créteil) la survenue des lésions pulmonaires induites par la ventilation mécanique ou ventilator-induced lung injury (vili) est déterminée essentiellement par des paramètres mécaniques: hauts volumes télé-inspiratoires et bas volumes télé-expiratoires, associés aux phénomènes d'ouverturefermeture répétés des voies aériennes distales et à l'atelectrauma [26] . l'observation, dans des modèles animaux de vili sur poumons initialement sains, d'une infiltration massive des poumons par des polynucléaires neutrophiles et la mise en évidence par tremblay et al. en 1997 d'une production massive de cytokines par le poumon agressé [27] ont suggéré qu'une réaction inflammatoire pulmonaire, appelée biotrauma, pourrait être délétère par elle-même et contribuer au développement de ces lésions induites par la ventilation mécanique. plusieurs modèles expérimentaux d'agressions pulmonaires multiples (multiple hit injury) ont non seulement confirmé que le poumon pouvait être le siège d'une réponse inflammatoire intense, mais ont également mis en évidence une réponse inflammatoire synergique lorsque l'agression mécanique survenait sur un poumon préalablement lésé [28] . l'inflammation pulmonaire est un marqueur précoce de vili et a une distribution pulmonaire hétérogène. l'utilisation de l'imagerie pulmonaire par tomographie par émission de positrons (tep) utilisant le 18f-fluoro-deoxyglucose (18f-fdg) comme traceur a permis de mettre en évidence dans un modèle de vili chez la brebis l'existence d'une augmentation précoce du métabolisme pulmonaire, reflétant l'infiltration du poumon par des polynucléaires neutrophiles activés [29] . de manière intéressante, cette augmentation de métabolisme pulmonaire survenait avant même l'apparition d'une altération de la densité pulmonaire. dans des modèles associant agression pulmonaire mécanique et endotoxémie, il a été mis en évidence l'existence d'un gradient ventrodorsal de fixation du 18f-fdg, les régions postéro-basales étant le siège d'une réaction inflammatoire plus intense. de manière intéressante, une analyse voxel par voxel démontrait que la fixa-tion du traceur était dépendante de la perfusion et de la perte d'aération régionale [30] . dans un modèle de ventilation mécanique prolongée (24h) chez la brebis exposée à l'endotoxine bactérienne, l'hétérogénéité de la réponse inflammatoire pulmonaire était non seulement confirmée, les régions dépendantes du poumon fixant plus le traceur que les régions non-dépendantes, mais une expression régionale différentielle de certaines cytokines était mise en évidence, les régions dépendantes exprimant plus certaines cytokines (ex cxcl-1) que les régions nondépendantes [31] . plusieurs essais thérapeutiques ont été conduits pour tester l'efficacité d'une modulation de la réponse inflammatoire pulmonaire au cours du sdra. à l'exception de quelques essais ayant évalué l'effet d'une corticothérapie qui ne seront pas discutés ici, toutes les autres interventions se sont avérées négatives. l'une des tentatives les plus récentes portait sur l'administration de statines au cours du sdra, sans effet sur la mortalité ni sur aucun des critères de jugement cliniques prédéfinis [32] . il semble donc illusoire de moduler la réponse inflammatoire pulmonaire en bloquant une voie de signalisation cellulaire particulière et ce à cause de la complexité de la physiopathologie du sdra et de la multitude des voies de signalisation impliquées. cependant, une application prometteuse de l'étude de la réponse inflammatoire pulmonaire pourrait être l'identification de sous-groupes de patients ayant des pronostics différents et des réponses différentes à des interventions thérapeutiques. ainsi, calfee et al. ont récemment utilisé une méthode d'analyse statistique dite en « classe latente » pour séparer deux groupes de patients ayant un sdra en fonction de l'expression d'un certain nombre de variables cliniques, mais aussi biologiques, intégrant en particulier l'expression de cytokines pro-et anti-inflammatoires [33] . parmi les deux phénotypes identifiés, les patients ayant un phénotype « hyperinflammatoire » avaient une mortalité nettement supérieure aux autres et une mortalité plus élevée lorsque soumis à une stratégie de remplissage vasculaire « libérale » [34] . en conclusion, les modèles animaux nous ont appris l'existence : 1) d'un biotrauma, dont la relation de cause à effet avec la survenue de lésions secondaires n'est pas bien établie ; et 2) d'une réaction inflammatoire pulmonaire qui précède la constitution de l'oedème pulmonaire induit par la ventilation mécanique lorsque plusieurs agressions sont combinées. les données cliniques chez les patients atteints de sdra ont mis en évidence que : 1) les interventions thérapeutiques directes visant à contrecarrer la réponse inflammatoire pulmonaire n'ont pas fait la preuve de leur efficacité ; 2) l'individualisation de phénotypes de réponse inflammatoire permet de distinguer des groupes de patients ayant des pronostics et des réponses différentes à des interventions thérapeutiques. imagerie pulmonaire de l'inflammation (d'après la communication de jean-christophe richardréanimation médicale, hôpital de la croix-rousse, lyon) l'imagerie pulmonaire permet d'étudier l'inflammation en appréciant à la fois son hétérogénéité spatiale et son évolutivité au cours du temps. trois techniques d'imagerie sont actuellement utilisées dans cette indication : l'imagerie isotopique, l'imagerie optique et l'imagerie par résonnance magnétique (irm). l'imagerie isotopique par tomographie par émission de positon (tep) ou par tomographie monophotonique (spect) a l'avantage d'être une des techniques les plus sensibles. elle peut détecter jusqu'à 10-12 mol.l -1 de traceur et quantifier de façon absolue sa concentration dans les tissus biologiques. l'étude du poumon en imagerie isotopique est toutefois gênée par trois phénomènes justifiant des corrections spécifiques : l'hétérogénéité spatiale de la densité pulmonaire, les mouvements respiratoires, et le volume sanguin régional très élevé et prédominant dans les régions postérieures. en tep, le 18f-fdg a été beaucoup utilisé pour imager l'inflammation pulmonaire, mais n'en est pas spécifique puisqu'il quantifie l'activité métabolique cellulaire en ciblant glut-1 : une protéine transporteur du glucose dans les cellules. d'autres traceurs (comme le 11c-pk111-95 ou de 18f-fedac) ciblant la protéine de translocation exprimée sur les mitochondries lors du burst oxydatif ont montré des performances prometteuses pour tracer l'activation macrophagique pulmonaire. l'activation cholinergique paracrine lymphocytaire impliquée dans l'immunomodulation peut aussi être détectée par des traceurs ciblant l'acétylcholinestérase ou le transporteur à l'acétylcholine. enfin, le développement du dota (un chélateur du galium-68) a récemment ouvert la possibilité de cibler n'importe quelle voie métabolique impliquée dans l'inflammation. l'imagerie optique par bioluminescence ou tomographie moléculaire par fluorescence détecte les photons émis par une sonde optiquement neutre, mais activée par un processus physiologique. l'imagerie par bioluminescence utilise un gène rapporteur contrôlé par un facteur de transcription de la voie métabolique qu'on souhaite étudier. l'activation du gène va aboutir à la synthèse d'une protéine rapporteuse capable d'activer la bioluminescence d'un substrat (historiquement le couple luciférase (protéine rapporteur)-luciférine (substrat)). la tomographie moléculaire par fluorescence utilise des sondes moléculaires injectées par voie intraveineuse, dont la fluorescence est activée par l'interaction avec le processus physiologique que l'on souhaite explorer. la performance de ces techniques a été récemment accrue par l'utilisation de sondes émettant dans le proche infra-rouge considérablement moins absorbée dans les tissu biologiques, et permettant de détecter jusqu'à 10-17 mol.l -1 de traceur. les limites de l'imagerie optique sont : 1) une résolution spatiale médiocre ; 2) son utilisation limitée au petit animal en raison de l'absorption de la lumière dans les tissus biologiques ; 3) la réponse immunitaire de l'hôte aux sondes utilisées. l'irm est maintenant également proposée comme une nouvelle technique d'imagerie pulmonaire de l'inflammation. cependant, les défis technologiques inhérents à l'imagerie du poumon sont importants pour l'irm : faible densité pulmonaire en protons, mouvements respiratoires, inhomogénéité du champ magnétique régional liée aux interfaces air-tissu. par conséquent, la sensibilité est relativement faible (de l'ordre de 10-6 mol.l-1 de traceur). deux stratégies ont été développées pour imager l'inflammation en irm : l'injection de particules d'oxyde de fer avec une très forte affinité pour le système monocyte-macrophage, et l'utilisation de produits de contraste fluorés permettant d'augmenter le rapport signal sur bruit, dans la mesure où il n'existe pas de signal à l'état de base (les atome de fluor contenus dans l'os et les dents ont des temps de relation t2 très courts non visibles en irm conventionnelle). les perfluorocarbones sont ainsi particulièrement intéressants pour détecter l'inflammation en irm en raison de leur forte concentration en fluor. ils sont biochimiquement inertes et phagocytés par les macrophages et les polynucléaires neutrophiles: le signal irm obtenu est ainsi spécifique de l'inflammation. en conclusion, les développements technologiques continus ont permis le développement de techniques non invasives de l'inflammation. de nouvelles perspectives sont offertes par l'arrivée de l'imagerie moléculaire au scanner en utilisant comme produit de contraste des nanoparticules d'or ou de bismuth et par l'arrivée du scanner spectral ou des méthodes d'imagerie combinée (pet-irm, spect-irm). de la transcriptomique pulmonaire au traitement (d'après la communication de julien textoris, biomérieux, lyon) ces dernières décennies ont été marquées par l'émergence de virus responsables d'épidémies plus ou moins sévères. les stratégies préventives (vaccination, …) sont prises à défaut, et l'arsenal antiviral curatif est limité. par ailleurs, le développement de nouvelles molécules nécessite un délai incompatible avec la réponse rapide nécessaire lors d'une épidémie d'envergure ou d'une pandémie. c'est la raison pour laquelle de nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires. un concept novateur est le repositionnement de molécules déjà sur le marché en exploitant leur capacité à inverser la réponse transcriptomique cellulaire de l'hôte infecté. en identifiant des molécules qui visent l'hôte et non le virus, cette stratégie permet d'avoir un large spectre d'action et d'être potentiellement actif sur de nouveaux variants. le succès de telles stratégies repose en grande partie sur la capacité à caractériser davantage la biologie cellulaire de ces virus respiratoires et leurs interactions moléculaires et fonctionnelles avec l'hôte. l'exploitation des profils d'expression des gènes modulés en réponse à l'infection par des virus influenza a posé le postulat d'un état cellulaire globalement favorable à leur réplication. de fait, des molécules associées à une signature cellulaire transcriptomique inverse pourraient induire un état cellulaire globalement défavorable à l'infection. les premiers travaux ont permis de caractériser des signatures in vitro spécifiques de l'infection par différents virus influenza humains et aviaires [35] . une méthodologie d'analyse bioinformatique de criblage in silico a permis de sélectionner des molécules sur la base de leur signature cellulaire anti-corrélée à celle de l'infection. cette analyse repose notamment sur l'exploitation de la base de données connectivity map [36] , qui recense les profils transcriptomiques cellulaires obtenus après traitement par 1309 molécules différentes, la plupart possédant une autorisation de mise sur le marché. parmi les dix molécules sélectionnées, la présence de la ribavirine, connue pour son activité antivirale [37] , a ainsi constitué une première validation de la stratégie de criblage non conventionnelle. à l'issue de leur évaluation dans différents tests in vitro cellulaires spécifiques, quatre de ces molécules ont été caractérisées pour leur propriété antiantivirale à large spectre contre plusieurs virus influenza humains et aviaires. ces résultats d'efficacité constituaient ainsi une seconde validation de la stratégie de criblage et de repositionnement de médicaments. parmi les molécules identifiées, la midodrine, un agoniste des récepteurs alpha-1 adrénergique, présentait la meilleure activité antivirale à dose non cytotoxique contre tous les virus testés in vitro. un essai clinique multicentrique et randomisé avait pour but d'évaluer l'activité antivirale in vivo de cette molécule dans la prise en charge des grippes ambulatoires, donc non sévères. l'objectif principal de l'essai était d'atteindre une efficacité antivirale significative 48h après le traitement dans le bras midodrine, en comparaison du bras placebo. les analyses de cet essai actuellement terminé sont en cours. cette stratégie a été optimisée dans le cadre du projet flunext en exploitant des échantillons de patients hospitalisés afin d'établir une signature transcriptomique in vivo de l'infection par le virus h1n1 pdm09. l'analyse de la signature d'infection in vivo et l'exploitation de la base de données connectivity map a permis d'identifier 34 composés candidats. la détermination in vitro de leur cc50 (concen-tration cytotoxique médiane) et ic50 (concentration inhibitrice médiane) a révélé des activités antivirales plus importantes que celles des molécules identifiées dans l'étude pilote flumed, validant la valeur ajoutée de la signature physiologique de l'infection. les dix meilleures molécules ont fait l'objet d'une évaluation in vivo dans un modèle murin. deux molécules, déjà sur le marché pour d'autres indications thérapeutiques, se sont révélées particulièrement performantes et plus efficaces que l'oseltamivir. en traitement préchallenge, la mortalité viro-induite passe ainsi de 60 % dans le groupe contrôle et 40 % dans le groupe oseltamivir, à 30 et 10 % respectivement pour le diltiazem et l'étilefrine. de plus, la combinaison de ces deux molécules avec l'oseltamivir présente un effet additif en termes de survie, y compris dans des conditions de traitement post-infection. sur la base de ces résultats et grâce à l'obtention d'un financement , un nouvel essai clinique labellisé par le réseau trial group for global evaluation and research in sepsis (triggersep) est prévu pour évaluer les propriétés antivirales des deux molécules candidates en combinaison avec l'oseltamivir chez des patients hospitalisés en réanimation pour prise en charge d'une grippe grave. cette étude prospective multicentrique randomisée en double aveugle comptera trois bras parallèles, afin de comparer l'efficacité de l'association de chacune des molécules à l'oseltamivir, contre l'oseltamivir seul. cette stratégie innovante de criblage de molécules antivirales ciblant la cellule plutôt que le virus, est bien adaptée aux infections aiguës par des virus respiratoires. celle-ci s'inscrit dans une démarche de repositionnement thérapeutique. outre les perspectives de limiter l'émergence de résistances, les avantages réglementaires et financiers de cette stratégie sont évidents par rapport au processus long et coûteux du développement de molécules de novo. en perspective, il est tout à fait envisageable que cette stratégie puisse permettre de puiser dans la pharmacopée existante pour constituer une force de réaction rapide en cas de pandémie, ou d'émergence de nouveaux virus. réhabilitation ex vivo du greffon pulmonaire (d'après la communication de j de wolfhôpital foch, suresnes) la pénurie des greffons limite largement l'utilisation de la transplantation pulmonaire [38] . à titre d'exemple, la fédération des associations pour le don d'organes et de tissus humains en france rapportait en 2015 que 345 patients avaient pu être greffés du poumon mais que 154 patients figuraient encore sur la liste d'attente pour la prise en charge d'une insuffisance respiratoire terminale. en effet, un greffon pulmonaire ne peut être prélevé que dans 15 % des prélèvements d'organes issus de donneurs décédés de mort encéphalique. les infections précoces, la réanimation liquidienne du donneur et l'ischémie prolongée du poumon explanté (>8 heures) réduisent significativement la qualité des greffons potentiels et contre-indiquent leur utilisation. en 2003, les critères relatifs aux donneurs avaient déjà été élargis par l'ishlt (the international society for heart and lung transplantation) pour permettre une augmentation du nombre d'organes disponibles [39] . ainsi, pouvaient-être considérés comme éligibles les greffons issus de donneurs entre 56 et 70 ans, avec un rapport pao 2 /fio 2 entre 200 et 400, une radiographie du thorax anormale et/ou inhalation du contenu gastrique. ces greffons à critères élargis constituent environ 30 % des greffons proposés aux équipes de transplantation pulmonaire en france, mais 28 % d'entre eux sont toujours considérés comme « non transplantables ». depuis quelques années, la recherche dans le domaine de la transplantation pulmonaire vise à augmenter le nombre de greffons disponibles en réhabilitant ex vivo des poumons de qualité initialement insuffisante pour une greffe. initialement développée au canada, cette méthode de préservation et de reconditionnement pulmonaire ex vivo a été pratiquée avec succès par l'équipe de transplantation pulmonaire de l'hôpital foch (suresnes) qui a réalisée avec succès 45 transplantations avec greffons pulmonaires réhabilités sur un total de 53 procédures de reconditionnement ex vivo. dans une étude prospective bicentrique (2011-2013), qui utilisait un appareil de reconditionnement ex vivo de ventilation et perfusion de greffons en normothermie (organ care system), 32 greffons de donneurs à critères élargis, initialement rejetés par les onze équipes françaises de transplantation pulmonaire, ont été réhabilités ex vivo. sur les 32 greffons réhabilités, 31 avaient une fonction satisfaisante (pao 2 /fio 2 >500) et ont été transplantés par la suite. cette cohorte de patients a été comparée avec 81 transplantations pulmonaires réalisées avec des greffons conventionnels dans la même période. l'incidence de défaillance primaire sévère du greffon (grade iii) à 72 heures était de 6,5 % dans le groupe reconditionnement ex vivo et de 8,5 % dans le groupe contrôle. la mortalité, la durée de séjour hospitalière et la survie à un an étaient également similaires entre les deux groupes [40] . des résultats similaires avaient déjà été publiés par l'équipe de toronto dans une étude incluant 20 transplantations pulmonaires issues de greffons réhabilités ex vivo [41] et sur une cohorte de sept patients en italie [42] . la réhabilitation ex vivo ouvre également d'autres perspectives. elle permet d'affiner l'évaluation de la qualité fonctionnelle des greffons. la durée de la préservation peut aussi être prolongée pour des receveurs hyperimmunisés afin d'approfondir les tests de comptabilité donneurs / receveur et de réduire les risques de rejet sans compromettre la qualité du greffon [43] . le poumon est au centre des préoccupations des réanimateurs. les études expérimentales permettent maintenant d'appréhender l'extraordinaire plasticité de cet organe envers la diversité des agressions auxquelles il est constamment soumis. les avancées physiopathologiques permettent d'envisager des perspectives réalistes de modulation de l'inflammation pulmonaire. soulignons qu'une telle démarche a déjà abouti en pratique clinique courante, avec l'application généralisée de la ventilation dite protectrice visant à limiter l'aggravation iatrogène des lésions pulmonaires. immunité de la muqueuse respiratoire : physiologie et implications en réanimation involvement of toll-like receptor 3 in the immune response of lung epithelial cells to double-stranded rna and influenza a virus cutting edge: influenza a virus activates tlr3-dependent inflammatory and rig-i-dependent antiviral responses in human lung epithelial cells detrimental contribution of the toll-like receptor (tlr)3 to influenza a virus-induced acute pneumonia protective role of lgp2 in influenza virus pathogenesis targeting host calpain proteases decreases influenza a virus infection endothelial cells are central orchestrators of cytokine amplification during influenza virus infection influenza virus h1n1 activates platelets through fcγriia signaling and thrombin generation par1 contributes to influenza a virus pathogenicity in mice platelet activation and aggregation promote lung inflammation and influenza virus pathogenesis chronology of histological lesions in acute respiratory distress syndrome with diffuse alveolar damage: a prospective cohort study of clinical autopsies idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy hepatocyte growth factor is produced by blood and alveolar neutrophils in acute respiratory failure keratinocyte growth factor is a growth factor for type ii pneumocytes in vivo regulation of hepatocyte growth factor secretion by fibroblasts in patients with acute lung injury the lysophosphatidic acid receptor lpa1 links pulmonary fibrosis to lung injury by mediating fibroblast recruitment and vascular leak alveolar fluid in acute respiratory distress syndrome promotes fibroblast migration: role of platelet-derived growth factor pathway reduction of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by serum amyloid p alveolar fibrocyte percentage is an independent predictor of poor outcome in patients with acute lung injury serum amyloid p contained in alveolar fluid from patients with acute respiratory distress syndrome mediates the inhibition of monocyte differentiation into fibrocyte mesenchymal stem (stromal) cells for treatment of ards: a phase 1 clinical trial keratinocyte growth factor promotes epithelial survival and resolution in a human model of lung injury keratinocyte growth factor in acute lung injury to reduce pulmonary dysfunction--a randomised placebocontrolled trial (kare): study protocol neutrophil extracellular traps kill bacteria neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity ventilatorinduced lung injury: historical perspectives and clinical implications injurious ventilatory strategies increase cytokines and c-fos m-rna expression in an isolated rat lung model mechanical ventilation and hemorrhagic shock-resuscitation interact to increase inflammatory cytokine release in rats regional gas exchange and cellular metabolic activity in ventilator-induced lung injury mild endotoxemia during mechanical ventilation produces spatially heterogeneous pulmonary neutrophilic inflammation in sheep lung metabolic activation as an early biomarker of acute respiratory distress syndrome and local gene expression heterogeneity simvastatin in the acute respiratory distress syndrome subphenotypes in acute respiratory distress syndrome: latent class analysis of data from two randomised controlled trials acute respiratory distress syndrome subphenotypes respond differently to randomized fluid management strategy gene expression signature-based screening identifies new broadly effective influenza a antivirals the connectivity map: a new tool for biomedical research megaribavirin aerosol for the treatment of influenza a virus infections in mice comprehensive care of the lung transplant patient a review of lung transplant donor acceptability criteria lung transplantation from initially rejected donors after ex vivo lung reconditioning: the french experience normothermic ex vivo lung perfusion in clinical lung transplantation ex vivo lung perfusion to improve donor lung function and increase the number of organs available for transplantation logistic ex vivo lung perfusion for hyperimmunized patients liens d'intérêts : le séminaire de recherche translationnelle a été financé grâce à un soutien des laboratoires bio-mérieux, lunginnov, air de bretagne. j. textoris est salarié de la société biomérieux. les autres auteurs déclarent ne pas avoir de lien d'intérêt. key: cord-298007-0n6r6egw authors: cléro, j.-p. title: nouvelles voies ou avancées en bioéthique date: 2020-09-29 journal: ethics med public health doi: 10.1016/j.jemep.2020.100588 sha: doc_id: 298007 cord_uid: 0n6r6egw this paper examines the impact of the exceptional events of the 2020 pandemic and the government containment responses it triggered on two ethical issues that arose before the virus took its toll. these two questions – chosen among others – were those of the unity of the medical ethics and of the specific nature of the pharmacist's ethics. the answers to these questions were deeply changed in meaning and value after the events we experienced. when reality intrudes, it does not only change practices but it equally changes theory. the questions formerly asked continue to be asked, but a certain number of solutions have been discredited among those that we thought should be taken into account: a certain bureaucracy, in one case, to resolve illusory questions of ethical efficiency; a vague metaphysics of morals in the other, to believe that the distinction between a drug and a commodity can be fulfilled cheaply. a reading of kierkegaard appeared to us like a salutary issue in the first case; whereas ethical and political research about pharmaceutical matters seemed to be absolutely urgent to our eyes, in the second case. j.-p. cléro death; pandemic; pharmacy; proportionality; time; unity of ethics questions were deeply changed in meaning and value after the events we experienced. when reality intrudes, it does not only change practices but it equally changes theory. the questions formerly asked continue to be asked, but a certain number of solutions have been discredited among those that we thought should be taken into account: a certain bureaucracy, in one case, to resolve illusory questions of ethical efficiency; a vague metaphysics of morals in the other, to believe that the distinction between a drug and a commodity can be fulfilled cheaply. a reading of kierkegaard quand, en février dernier, cet article m'a été proposé par la direction du présent journal, et que, selon mon habitude, je me suis mis aussitôt à jeter quelques notes spontanées sur le papier, destinées à être rectifiées plus tard, je songeais à regarder l'éthique dans une perspective de longue durée et m'apprêtais à concentrer mon attention sur ce qui constituait, au début de l'année 2020, l'unité de l'éthique ; non pas son autonomie que je crois désormais acquise par rapport au droit, aux religions et aux morales. mon intérêt s'orientait aussi presque spontanément sur la question de l'autonomie de l'éthique des pharmaciens par rapport aux éthiques élaborées par diverses catégories de soignants. à la réflexion sur la composante industrielle de la pharmacie, nous aurions pu joindre celle de l'élaboration d'instruments et de machines et reprendre un problème que nous avions déjà posé dans un article précédent 1 . tels étaient les thèmes qui nous paraissaient fondamentaux il y a quelques mois. on parlait bien, déjà, depuis la fin de l'année 2019, d'une pandémie à wuhan et dans sa région, mais enfin c'était en chine et, en dépit même de la mondialisation, il reste vrai que -comme l'ont souligné les philosophes des lumières pour le déplorer -on éprouve une empathie décroissante pour les hommes à mesure de leur éloignement par rapport à nous 2 . de plus, dans l'imaginaire qui m'habitait alors, bien à tort d'ailleurs, la chine paraissait résoudre ses problèmes par des procédés dignes de la fiction que camus a élaborée à partir de la peste d'oran. nul ne songeait que les vagues de la pandémie nous atteindraient un jour sous une autre forme que celles des images que les statisticiens affectionnent particulièrement pour parler de la forme des courbes auxquelles ils soumettent des phénomènes qui affectent les populations qu'ils étudient ; et puis vint la crise du coronavirus qui a fondu sur nous, sans épargner ceux qui s'intéressent à l'éthique depuis plusieurs décennies, et fait l'effet d'un choc, d'autant plus durement ressenti qu'il fut inattendu et comme venu d'un autre monde sur lequel nous n'avions aucun contrôle. je me croyais très critique à l'égard des sciences et de la médecine, de leur puissance et leur accordais surtout une sorte de pouvoir symbolique, même si dans ma propre vie, j'étais moi-même changé par des médicaments qui m'assuraient une survie confortable et continue de jouir à présent d'un tel confort. or, par cette incroyable crise -que l'on a pu désigner du mot un peu faux de guerre, choisi en raison de résonances mythiques, lesquelles vont se révéler à double tranchant -, j'ai vu à l'oeuvre des scien1 ce problème est celui du couplage avec les machines qui ne doit pas être compris comme la liaison d'un sujet avec une machine, mais plutôt comme un couple nouveau qui sent pour lui et non pas comme une partie de lui contre l'autre. on ne sent plus de la même façon lorsqu'on est couplé avec un médicament puissant ou avec quelque auxiliaire machinal ou chimique qui permet de vivre. qui est lié à la machine ? ou plutôt : qui est cette liaison ? s'il s'agit d'une sorte de « nous », quel est ce « nous » et qui « veut l'être » ? 2 hume et diderot parlaient plutôt de l'indien dont les européens acceptaient la souffrance et la mort sans état d'âme quand la satisfaction d'un de leurs plaisirs les rendaient inévitables. tifiques, des médecins, des soignants, extraordinairement dévoués, mais tout en faisant le constat d'une science relativement impuissante qui nous a fait « revivre », à travers je ne sais quelle conscience collective, des épisodes que nous croyions, bien naïvement, dépassés, dignes des pestes et des choléras du xix e siècle et de la grippe espagnole, ultime cadeau laissé outre-tombe par la guerre de [14] [15] [16] [17] [18] . jamais je n'aurais pu penser que nous allions nous trouver assez démunis, en temps de paix, vivant dans une relative prospérité, partagée, dans nos contrées du moins, non sans inégalités il est vrai, par le plus grand nombre, devant une maladie pour que nous devions nous enfermer entre gens présumés sains ou pour séquestrer les gens malades jusqu'à ce que dieu reconnaisse les siens, emportant les uns et laissant en sursis les autres. rien n'est décidément jamais acquis sans que de brusques retours ne soient possibles. ce traitement drastique, qui a probablement, pour un temps du moins, enrayé la progression géométrique de la contamination, salutaire par ses effets de désenchantement, allait apporter, à son tour, par-delà la réalité du surcroît des morts et de la multiplication des malades que l'on ne parvenait pas à soigner, son lot de mythes 3 alimentés par une peur entretenue par le pouvoir et plus encore par les médias. le mythe de prométhée se commuait alors en celui du rivage des syrtes ou en celui de remarque : celui de l'attente indéfinie d'un danger derrière des lignes de défense que l'on savait, pour une bonne part, aussi précaires que la ligne maginot ou que le mur de l'atlantique ; avec les atermoiements de l'imaginaire de la guerre précédente provoqués par les intermittences touchant la question des masques, d'abord conseillés, puis -sous la pression des événements 4 -devenus inutiles, avant de redevenir une obligation. nous n'en faisons pas grief au gouvernement d'alors. la durée que nos statuts démocratiques accordent aux politiques et aux actions des politiciens est de trop courte durée pour que nous nous y risquions. les gouvernants sont d'abord des héritiers et ils gèrent les affaires qui ont été traitées par des gens qui eux-mêmes disposaient d'aussi peu de temps qu'eux. le temps haletant du politique a ses limites. les gouvernements des pays libres ont fait globalement ce qu'ils ont pu pendant cet étrange épisode et ils n'ont pas « péché contre la raison », pour reprendre une formule célèbre. ainsi, on ne s'étonnera guère que des événements majeurs frappant au bon endroit, comme les choses savent ironiquement le faire, puissent remettre en cause les appréciations et les décisions de notre vie pratique ; ce sur quoi on estimait important de mettre l'accent ne l'est plus ; ce qu'on aurait pris pour un simple exercice scolaire a pu s'inviter parmi les soucis de tout premier plan. mais le point qui va nous retenir ici est que ce qui est vrai dans la pratique ne l'est pas moins dans la réflexion théorique : ce sur quoi nous estimions fondamental de travailler peut -indépendamment de notre volonté -glisser au second plan, tandis que ce que nous prenions pour un simple exercice de disputation qui n'impliquait aucune croyance peut devenir le réel. ce que nous estimions aussi hautement improbable que certains événements cosmiques racontés par la science-fiction a été, mutatis mutandis, notre lot plusieurs mois durant, mettant à l'épreuve nos jugements de valeur et nos jugements théoriques. je pensais donc, il y a quelques mois, que le temps était venu de risquer une première tentative d'unification de l'éthique des soins. depuis quatre ou cinq décennies, des théorisations s'effectuaient en tous sens, plutôt sous la forme d'articles et de réunion d'articles. je me demandais s'il ne fallait pas commencer à parachever l'édifice. de deux façons à la fois distinctes et solidaires : administrative, d'une part, et conceptuelle ou plutôt principielle, de l'autre. commençons par la seconde façon, principielle. chacun convient pourvu qu'il réfléchisse de façon loyale aux problèmes proposés -je veux dire sans le parti pris d'une religion adoptée ou défendue de façon dogmatique -que toute réflexion éthique, toute décision éthique est souvent circonstancielle et tient le plus grand compte, certes du droit en cours en tel lieu, mais aussi des positions morales et religieuses des protagonistes du cas qui se présente. ainsi pourrions-nous dire de l'éthique ce que bachelard disait des méthodes scientifiques 5 [3 ; p. 139] : que toute éthique n'est jamais qu'éthique de circonstances. ce qui ne l'empêchait pas de distinguer des âges de chaque science ; il est clair qu'il existe aussi des âges de l'éthique et qu'on ne fait déjà plus de l'éthique aujourd'hui comme on en faisait dans les années 1980 lorsque, en france, le ccne commençait son travail. est-il possible que l'éthique donne lieu à des énoncés principiels ? ou en restera-t-on encore longtemps, si ce n'est toujours, à inventorier les problèmes et leurs « solutions » en analysant, de façon très empirique et sans aucun « préjugé », les concepts qui président à leur position ? cette liberté de recherche sans aucune quête de système est sans doute ce qui domine dans les revues françaises, anglophones, roumaines. certes on voit bien se dessiner chez les auteur.e.s des appartenances à des familles d'esprit : celles et ceux qui se revendiquent de la phénoménologie ne posent pas les questions dans les mêmes termes qu'un utilitariste. un.e utilitarist.e se démarque d'un.e kantien.ne. un.e éthicien.ne des vertus ne raisonne pas comme un.e éthicien.ne des principes à la façon de beauchamp et de childress [4] . mais, pourvu qu'il n'enfouisse pas son propos dans une gangue amphigourique, chacun peut intéresser les autres et donner lieu à des polémiques enrichissantes. ces discussions, ces expériences de pensées, la production de ces exemples destinés à embarrasser l'adversaire sont extrêmement importantes et contribuent à constituer un entrelacs rationnel qui prélude à une sorte d'identification des problèmes, ne procédât-elle pour le moment que par archipels, marcottages, lancements de ponts. mais si l'unification est en marche dans ces directions -comment le travail de la raison éviterait-il d'unifier et de constituer « de l'un » ? -dans des problèmes généraux, en va-t-il de même dans les questions ponctuelles, singulières, biscornues et hirsutes comme elles le sont très souvent -même si elles posent aussi des problèmes généraux -, que posent les cas où l'éthique est sollicitée et se trouve sommée d'intervenir pour régler un différend entre personnes impliquées dans un soin, une sortie d'hôpital ou un internement, un décès ? nous concevons facilement que les questions générales puissent se régler par des variations d'expériences de pensées, par des exemples conçus ad hoc. c'est ainsi par exemple que l'on peut se demander s'il faut admettre la gestation pour autrui, préconiser le paiement de l'offre de sang ou de celle d'un organe, reconnaître le bien-fondé d'un paiement par la sécurité sociale d'une utilisation de vira, et attendre, de ce genre de problème dûment posés, et résolus pas à pas, des solutions qui satisfont le plus grand nombre, pourvu que ces gens ne soient pas d'entrée de jeu liés à une doctrine qui les empêche dès le début d'avoir la clarté d'esprit nécessaire et la disponibilité de se mettre à la place d'autrui -ce qui est pourtant le principe même de l'utilisation de la raison -. mais chacun comprend tout aussi immédiatement qu'un problème particulier qui se pose dans un service -un refus opposé, lors d'un soin, par un proche d'un malade alors qu'aucune consigne n'a été laissée par le patient, le refus de se faire soigner les uns par une femme, les autres par un homme, un différend concernant la sortie de l'hôpital, un conflit concernant la responsabilité de se trouver hors délais par la demande d'un acte encadré par la loi sur le plan temporel, l'utilisation extensive d'une chambre d'internement -ne sera pas résolu de la même façon, puisque la façon dont le problème est envisagé et dont il peut recevoir une solution dépend de l'interprétation que s'en font les protagonistes, du rapport de force ou d'autorité qui existe entre les membres de la situation, de la marge de manoeuvre que laisse le droit, du temps dont on dispose pour résoudre la difficulté, de la bonne volonté de chacun pour parvenir à un consensus ; cette fois, il ne saurait y avoir une solution idéale valable pour tous les cas, mais plutôt un accord ponctuel qui fait des vainqueurs et des vaincus, qui provoque des amertumes, qui peut donner l'impression que le droit a été bafoué, que l'on a simplement réussi à faire un équilibre de plaisirs et de douleurs qui ne soit pas en défaveur du patient dont on a fait en sorte que les intérêts priment. ce dernier aspect de l'éthique ne saurait se traiter entièrement par principes, même si la réflexion de ces cas est essentielle de ce point de vue, ces cas laissassent-ils la rancoeur d'avoir été mal traités ; elle l'est même d'autant plus qu'elle laisse ce goût désagréable, car il est bon de savoir pourquoi on a cédé sur le droit dans un cas, ce qu'on n'aurait pas fait dans l'autre ; pourquoi on a laissé le dernier mot -celui qui a emporté la décision -à telle personne plutôt qu'à telle autre. cette flexibilité à l'égard des principes, qu'ils soient juridiques, moraux ou religieux, est intéressante ; elle peut se rationaliser, même si on a différé sa rationalisation ; elle doit être rationalisée ne serait-ce que pour comprendre après coup et à rebours où on a eu raison et où on a eu tort de laisser la solution s'orienter dans tel sens plutôt que dans tel autre. si dans le cas où l'éthique raisonne sur des principes généraux, comme lorsque le ccne est saisi ou s'empare d'un problème et tente de le résoudre 6 , ses modes de raisonnement ne diffèrent guère de celui qu'on trouve dans les sciences et en philosophie, dans le dernier cas, en revanche, le raisonnement prend une tout autre allure, que nous définirons volontiers de mode « diplomatique » de fonctionnement. le diplomate, s'il n'est pas tout à fait désintéressé dans une discussion et s'il défend -explicitement ou secrètement -les intérêts de l'état qu'il représente, n'en travaille pas moins dans tous les cas avec les valeurs et les modes d'argumentation des partenaires. l'habileté est de les insérer dans un plan commun et de les faire collaborer à ses intérêts propres ou à ceux des positions qu'il estime rationnelles. chacun comprend ici que la contingence et les composantes très hétérogènes des situations jouent un rôle décisif. et pourtant nous ne dirons pas que cette volonté de dénouer pratiquement les situations n'est pas sans composante rationnelle forte ; simplement, il ne serait pas toujours possible d'énoncer par principes la façon dont la situation a finalement été dénouée. nul ne dira que la diplomatie est sans règle, sans principe, qu'elle ne poursuit pas de buts qui soient communs à toute entreprise de ce genre. si les arrière-pensées font partie du jeu, les siennes et celles qu'on scrute chez les partenaires, la volonté d'en venir à un accord est aussi l'objectif et la règle de l'entreprise, quelles que soient les valeurs sur lesquelles on s'appuie pour l'obtenir, pourvu qu'elles ne soient pas inacceptables pour l'un des partenaires. les diplomates qui s'assoient à une table de concertation le savent bien et, d'une certaine façon, appartinssent-ils à des pays différents les uns des autres, leurs façons de se concerter ne diffèrent pas assez d'un pays à l'autre qu'il n'y ait de points communs dans leurs modalités d'action. il s'agit dans tous les cas de prendre exactement conscience des doléances de l'autre ou des autres et de travailler avec elles, qu'elles nous plaisent ou qu'elles ne nous plaisent pas, qu'elles soient faciles ou qu'elles soient difficiles à satisfaire. même si des principes sont en jeu dans ce type de rationalité diplomatique, ils n'agissent que comme des paramètres dans un calcul qui est plutôt celui de la connaissance pratique, comme l'appelaient les anciens, l'orthodoxa, comme l'appelait platon, et relèvent de considérations probabilistes comme nous les connaissons chez bayes depuis le xviii e siècle. la question de l'unité rationnelle se pose toujours et elle est bien à l'arrière-fond des recherches en éthique, qu'elles portent délibérément sur des principes ou qu'elles ne s'y réfèrent qu'indirectement, au coup par coup, ne les faisant fonctionner qu'à propos de valeurs et d'informations toujours différentes ; toutefois, dans le second cas, si elle convainc celui à qui on a appris quelques rudiments du calcul des probabilités, elle ne laisse pas d'embarrasser le sens commun qui constate que son traitement par le calcul permet de justifier des positions contraires, qu'il ne permet pas, dans un débat, de dire nettement qui a raison et qui a tort, et qu'il permet même de donner raison à quelqu'un dont l'action a paru démentie par les faits. à cette rationalité compliquée, qui n'est pas un savoir comme les autres -même s'il n'est pas impossible d'en rendre compte par des mathématiques spécifiques -, qui est inévitable par son importance 7 et qui est pourtant trop subtile pour le sens commun lequel y voit souvent des fauxfuyants destinés à échapper à la justice par exemple 8 , il faut ajouter une volonté de rationalisation de l'éthique, par le biais de l'administration. valentin muresan y a travaillé en roumanie en comparant les systèmes d'éthique mis en place par les politiques en france, en allemagne, en angleterre et partout où, en europe, l'éthique médicale est prise au sérieux 9 . prenant surtout ses exemples dans le domaine de la corruption qui sévit en roumanie 10 , fléau auquel le plus grand nombre aspire à mettre un terme, muresan rêvait d'un système qui, à tous les niveaux et dans les secteurs de la société -université, médecine, politique, finance, . . . -, aurait, à la manière de la cour des comptes française, observé, apprécié, divulgué, les irrégularités en cherchant les moyens de les combattre. il lui semblait impossible d'en rester à des appréciations au coup par coup, en ne s'élevant que par inductions risquées à des principes de faible valeur, alors qu'il était nécessaire d'en passer par plus de généralité, moins de « réflexivité » et plus de prégnance dans la société de telle sorte que soit partout diffusée en elle l'exigence d'éthique. la bonne foi des revendications de cessation de la corruption lui semblait passer par cette imprégnation de la société par une surveillance éthique qui en aurait unifié les principes en un autre sens que celui dont nous avons parlé dans le paragraphe précédent (i.1). et c'est bien là où se trouve la difficulté. on peut discuter le peu d'autorité des conseils d'éthique et déplorer leur manque de pouvoir, s'intéresser au mode de constitution de leurs membres, à leur formation, à leur compétence, à la composition des comités, aux informations auxquelles ils ont accès, au statut juridique des avis qu'ils formulent et justifient, de ce qui peut être fait par les instances dirigeantes à partir de ces avis que celles-ci les sollicitent ou ne les sollicitent pas. il est vrai que si ceux qui siègent dans les conseils d'éthique n'y sont qu'en raison de leurs cheveux blancs, sans autre justification que celle de devoir achever une belle carrière, s'ils sont à la place d'autrui, mais c'est la maxime de mon action qu'il s'agit d'universaliser ou celle du mineur qu'il s'agit d'aider à prendre ses décisions. mais l'éthique est le plus souvent un travail qui implique et requiert les décisions des autres plutôt que les miennes, lesquelles sont mises entre parenthèses. il se peut que l'éthique soit d'une importance capitale par rapport à la morale, mais son statut déontologique ne saurait dépasser celui du conseil. il en va de l'éthique, mutatis mutandis, comme de l'amour dans la religion chrétienne de kierkegaard : on peut bien tenir l'amour chrétien pour plus important que la loi morale, mais à la différence de celle-ci qui peut être commandée, celui-là -en dépit de sa valeur qui peut être supérieure et de ce que kierkegaard n'hésite pas à appeler sa nécessité -ne peut jamais être que conseillé 12 . il y a évidemment un lien entre la façon d'envisager les principes de l'éthique et la manière de les organiser administrativement. si l'on respecte une certaine contingence des positions éthiques et si l'on répugne à donner aux principes éthiques une allure et une consistance déductives, on sera évidemment réticent à organiser l'éthique comme une doublure dangereuse du politique et du droit et l'on s'interdira même de le faire. j'étais donc dans ces dispositions de pensée pour répondre à la question qui était celle du présent collectif, quand survinrent la pandémie et le confinement qui en a résulté et qui m'ont conduit à définir de tout autres priorités. mais explorons d'abord le deuxième champ que je considérais, il y a encore trois mois, comme contenant l'un des axes prioritaires de réflexion sur l'éthique et que la façon dont les états ont, chacun à sa façon et même chacun pour soi, traité la crise pandémique m'a fait reconsidérer. il s'agit de la spécificité de l'éthique de la pharmacie par rapport à l'éthique médicale et de sa place singulière dans l'éthique des soins. le paradoxe, surtout éclatant dans les pays francophones -moins dans les pays anglophones qui ont reconnu le défaut depuis longtemps et ont cherché à le pallier -, est que si les efforts de l'éthique ont surtout porté sur l'aspect médical des soins, ils ont plutôt délaissé l'aspect proprement pharmaceutique qui leur est pourtant largement inhérent. il est rarissime que le médecin puisse exercer un soin qui ne s'accompagne de la prescription et de l'administration de médicaments. le médicament doit être produit, distribué, acheté, absorbé, inoculé, appliqué et ces derniers actes constituent même souvent l'essentiel de la thérapie, une fois que le médecin l'a prescrite et qu'il en contrôle périodiquement l'effet jusqu'à la guérison ou, du moins, jusqu'à l'amélioration et au mieux-être. or, s'il existe des textes déontologiques régissant la profession de pharmacien, s'il existe un ordre des pharmaciens comme il en est un pour chaque catégorie de soignants : 12 « (tauler) dit excellemment que l'amour préfère les conseils aux préceptes. c'est donc, comme je l'ai aussi exposé, un conseil chrétien d'abandonner tout, comme un désir du christ que tu le fasses, mais il ne te l'ordonne pas, il ne juge pas non plus comme non chrétien, tout homme qui ne le fait pas » (viii a 587) [7; p. 213]. médecins, infirmières ou infirmiers, sages-femmes et kinésithérapeutes, force est de constater que l'éthique ne s'est guère intéressée à cet aspect du soin qui constitue pourtant l'essentiel de la vie du malade et le souci majeur des autres soignants. c'est à ce paradoxe que nous voulions nous intéresser, quand le traitement politique, national et international, de la pandémie est venu retourner les cartes du problème. quand on regarde les textes déontologiques des pharmaciens, on les trouve essentiellement orientés vers deux questions, les autres semblant comme occultées et ne relevant que du domaine de la politique, qu'elle soit celle des nations ou celle des grandes firmes qui produisent les médicaments et le matériel médical. ces deux questions paraissent épuiser les deux registres de l'éthique pharmaceutique. c'est bien cette limitation artificielle et contingente -en dépit de ses apparences de nécessité -que la récente crise pandémique a probablement à jamais bouleversée. l'éthique nous paraît s'être intéressée au médicament sous un angle essentiellement métaphysique, dans le sens où kant a parlé de « métaphysique des moeurs ». chacun comprend assez que, si le médicament se vend et s'achète, qu'il est donc une marchandise, dont il s'agit de tirer profit si elle est utile pour les soins, comme les autres marchandises peuvent l'être pour s'habiller, se nourrir, se loger, travailler, se distraire, et s'il a donc un prix que le marché lui confère, dans sa confrontation aux autres médicaments et aux autres marchandises, il a aussi une valeur, dans la mesure où, sans lui, périrait ou se dégraderait le sujet qui l'achète et s'en sert, qui cherche à recouvrer une santé qu'il a perdue et qui risquerait de compromettre son existence, son activité sociale, les valeurs qu'il promeut pour lui-même et pour les autres. on l'a dit et répété : le médicament n'est pas une marchandise comme les autres ; il n'est pas une simple chose et, étant utilisé pour le rétablissement de la santé des personnes, il a aussi une dignité et une valeur. ces considérations semblent presque directement issues des fondements de la métaphysique des moeurs de kant [8] . la faiblesse de ces considérations tient dans l'abstraction de ce qui se présente comme une opposition entre le prix et la valeur, alors que ce qui fait problème réside plutôt dans leur jonction et leur entretissage. que le médicament, le test ou le matériel aient une utilité spécifique par rapport aux autres marchandises, nul n'en disconviendra ; mais dans leur cas, les problèmes qui se posent sont plutôt de savoir, pour les patients, réels et potentiels, qui les paiera si on les leur a prescrits, dans quelle mesure et pour combien de temps ; qui les fabrique ; qui décide de les fabriquer ; comment les états se les procurent s'ils ne les fabriquent pas ; à quel prix ils les achètent ; quel contrôle ils peuvent exercer sur la qualité du médicament et sur le prix auquel il est acheté. or, ces questions et de multiples autres sont bizarrement éclipsées des registres éthique et déontologique. peut-être parce qu'on estime qu'elles appartiennent très directement aux sphères commerciale et politique et que l'éthique n'a aucune prise sur elles. mais cette estimation tombe alors sous le reproche, si souvent asséné à la morale kantienne, de manquer d'esprit dialectique et de découper arbitrairement des aspects de l'existence au lieu de les intégrer dans une vue d'ensemble. à quoi sert-il d'opposer abstraitement le prix et la valeur, si on ne poursuit pas des deux côtés l'analyse et si on ne présente pas comment elles sont inévitablement intriquées, sans que l'on puisse jamais revendiquer une valeur pure ni pointer une marchandise pure ? l'éthique doit continuer ses recherches bien au-delà du point de butée moral que semble lui assigner kant : si les médicaments sont fabriqués par des entreprises privées sur la production et les modes d'échange desquels les états n'ont aucune prise ou une prise insuffisante, il est clair que l'une des fonctions pour lesquelles les hommes acceptent d'être citoyens n'est pas remplie, puisque la sauvegarde de leur vie n'est pas (suffisamment) garantie et que l'on abuse de leur liberté pour un résultat médiocre. une masse de problèmes en résulte que l'on ne saurait exclure de considérations éthiques ; je ne dis pas que leurs solutions sont claires et qu'elles s'imposent ; je ne dis même pas qu'elles feraient l'unanimité entre les citoyens : au moins faudrait-il clairement poser les questions auxquelles elles sont censées répondre sans se contenter de l'aveugle considération métaphysique trop bornée quand on s'y tient. la seconde considération sur l'éthique pharmaceutique tient à ce qu'elle semble s'être diluée et vouloir se diluer dans l'éthique médicale, le pharmacien se faisant une sorte d'auxiliaire médical autant que le vendeur du médicament, catégorie qui l'enferme dans une pratique marchande qui a son éthique propre. car il faut prendre garde à cet aspect que kant n'a d'ailleurs pas ignoré même s'il l'a traité abstraitement : si, par quelque côté, on peut opposer les valeurs éthiques aux valeurs marchandes, les marchands ou les entreprises ont aussi leur éthique et, dans les exemples qui accompagnent les fondements de la métaphysique des moeurs [8] , il est question de cette éthique marchande au moins sous l'angle de la légitimité des prix qui ne doivent pas être différents pour les uns et pour les autres et qui doivent respecter des contrats transparents. l'éthique a beaucoup mieux à faire de l'argent que de se contenter de l'opposer comme prix à la dignité et elle a précisément à s'en occuper dignement, puisque la seule quête d'argent ne peut, d'un point de vue éthique, se gérer elle-même. depuis plusieurs décennies, le pharmacien se donne les tâches variées d'un auxiliaire médical qui conseillerait le patient-acheteur dans ses choix d'hygiène, de traitement, de médecin, de thérapeute, voire -dans certains cas -dans sa conduite juridique. ces fonctions diverses le conduisent à n'avoir pas une éthique très différente des autres soignants. ainsi, s'installe une sorte de manque de lisibilité de l'éthique pharmaceutique, dont on se demande parfois s'il n'a pas été voulu et entretenu par la profession qui n'entend pas insister sur ses règles propres et définir une autonomie, comme les cherchent la plupart des soignants pour se démarquer de celle des docteurs. située à l'articulation de deux éthiques différentes, la pharmacie semble s'effacer sur le plan éthique -sans qu'on sache si cet effacement est délibéré ou pas -alors que les médecins sont, depuis près d'un demi-siècle, en pleine lumière de ce point de vue et semblent l'avoir parfaitement accepté. le choc que furent la pandémie et les solutions -assez peu variées -que les états, pris de court, lui ont trouvées a été tant de fois décrit et l'est encore tant de fois quotidiennement, dans les journaux, à la télévision et sur internet, pour dire le plus souvent sensiblement la même chose, qu'il n'est pas question de reprendre ici une fois de plus sa description. nous voudrions plutôt envisager le déplacement temporel qu'il a pu exercer, tant dans les affaires pratiques que dans les affaires théoriques, si tant est qu'il soit pertinent de distinguer, comme si elles étaient autonomes, les sphères pratiques et théoriques. si nous comptons nous servir ici beaucoup de kierkegaard, loin de nous l'idée que l'éthique serait assimilable à la religion et fonctionnerait comme elle. nous nous sommes assez souvent expliqué là-dessus pour ne pas devoir y revenir : les religions, qu'elles soient dogmatiques ou non, fonctionnent, en éthique, comme des objets ou des paramètres qui la constituent ; elles ne sauraient en constituer la trame proprement active. nous avons souvent défendu l'idée que l'éthique était moins religieuse qu'elle n'est diplomatique et qu'elle travaille, pour instaurer ses propres valeurs sans les imposer, avec les valeurs des autres. mais la façon dont kierkegaard envisage le dépassement des morales et des codes juridiques par le religieux nous intéresse particulièrement en éthique, essentiellement sous l'angle temporel. il est une loi temporelle à laquelle n'échappe pas plus la théorie que l'action, qui est que nous n'évaluons pas les distributions essentielles de concepts et de valeurs de la même façon lorsque nous sommes proches d'un événement décisif, que ce soit celui que nous attendons ou un événement que nous n'attendons pas pourvu qu'il soit par lui-même assez important. le temps, c'est-à-dire les événements, ne cessent d'opérer des redistributions et des remaniements dans nos façons d'évaluer et même dans celles de constituer nos arguments. ainsi, « dans la vie de l'esprit, n'y a-t-il pas de pause et si donc un homme n'accomplit pas, à la seconde même, ce qu'il croit juste, la connaissance perd son effervescence ; elle est obscurcie à souhait et elle finit par être entièrement d'accord avec la volonté, car elle passe alors du côté de la volonté et reconnaît qu'il en est justement comme le veut celle-ci » [1 ; p1273]. ainsi, ne prend-on pas les mêmes résolutions en danger de mort -ou quand on s'estime en danger de mort -que lorsqu'on en paraît éloigné 13 . 13 dans le même volume, on trouve tout aussi nettement : « il est bien vrai qu'en danger de mort on peut faire maintes choses qu'autrement on ne ferait pas, qu'en plus d'une occasion décisive et solennelle on a des idées qu'en d'autres temps on n'a pas . . . sans pouvoir tirer de là pourtant une preuve directe que c'était juste, que c'était ce qu'on devrait aussi faire dans d'autres circonstances, dans celles de la vie courante. mais de là ne s'ensuit pas non plus en revanche que le point de vue de la grande décision ne soit pas l'essentiel au regard de l'existence. les deux points que nous avons soulevés précédemment (en i et en ii) sont sortis de l'épisode pandémique profondément remaniés. on sait que certaines oeuvres se sont trouvées fendues par une découverte majeure et l'auteur de ses premiers volumes ignorait une découverte essentielle dont l'auteur des autres volumes a tenu compte 14 . ici, c'est la question posée par le professeur hervé qui s'est trouvée profondément remaniée par l'enchaînement des événements lequel a conduit au confinement puis au déconfinement progressif organisé par les états qui se sont imités les uns les autres et qui ont oeuvré, en apparence du moins, sous l'effet des opinions des scientifiques. l'urgence circonstancielle a été si grande et a tellement pris chacun de court, projetant au premier plan des problèmes que, dans nos contrées au moins, on n'aurait jamais cru pouvoir se poser ailleurs que dans les livres, que la question de l'unité de l'éthique s'est trouvée comme disqualifiée ; le problème étant plutôt de savoir, dans une situation de pénurie, qui allait bénéficier de soins qu'il était impossible de partager 15 . ne cédons toutefois pas à un relativisme radical qui ferait dire que décidément l'unité de l'éthique est impossible et que toute circonstance, pour peu qu'elle soit exceptionnelle, la met essentiellement en cause. ce qui est, en revanche, probablement compromis, c'est la structuration de l'éthique sous une forme bureaucratique dans la dépendance de grands principes, afin qu'elle se rende utile auprès du politique et de l'administrateur. seul le mode d'unité pensé par kierkegaard peut, ici, nous inspirer. kierkegaard sait que l'enseignement du christ ne consiste qu'en traces disjointes, qu'il n'est pas possible ni ne sera jamais possible de constituer en dogme. mais il n'en voit pas moins dans le religieux un dépassement du moral. et, exactement comme fichte voulait dépasser la philosophie de kant par une sorte de philosophie de la philosophie, s'inspirant pour le faire -comme l'a montré j. vuillemin -du mathématicien lagrange en ce que celui-ci élabore une algèbre de l'algèbre, qui dépasse ainsi la particularité des problèmes, kierkegaard n'hésite pas à se référer à une sorte d'algèbre du christianisme 16 qui, à la fois, dépasse les morales, par une rationalité supérieure à celles-ci 17 et 14 par exemple, les publications de rabelais sont coupées par la conception de l'univers que copernic développe dans le de revolutionibus [9] . 15 si nous n'avons fait que craindre en france des situations de désarroi, l'italie et l'espagne, pourtant si proches de nos frontières, ont réellement connu ces circonstances terrifiantes. 16 17 dans des textes souvent ardus, kierkegaard n'hésite pas à montrer que l'inconnaissable n'est nullement un obstacle à une symbolisation : « jusqu'à maintenant, on a toujours entendu ce discours : dire qu'on ne comprend pas ceci ou cela ne satisfait pas la science qui, elle, veut comprendre. c'est là l'erreur : il faut dire inversement : si la science humaine ne veut pas reconnaître qu'il y a quelque chose qu'elle ne peut pas comprendre, ou plus exactement encore : quelque chose dont avec clarté elle comprenne qu'elle ne peut pas le comprendre : alors tout est confusion. car c'est là une tâche pour la connaissance humaine de comprendre qu'il y a qui, pourtant -comme nous l'avons dit -, ne peut jamais dépasser le niveau d'un conseil. on n'impose pas une religion, ne serait-ce que parce qu'elle ne peut pas avoir une compréhension universelle mais qu'elle ne peut jamais se présenter que comme une symbolique qui s'adresse à tous sans travailler autrement que sur des signes qu'il est difficile d'honorer par ce que hume appelait des « conceptions » c'est-à-dire des contenus représentatifs ; on n'imposera jamais non plus l'éthique, comme on impose une loi à tous les citoyens, y compris à ceux qui n'en veulent pas mais qui seront forcés de la respecter s'ils ne veulent pas être punis de leur exaction 18 . peut-être y a-t-il -comme nous le croyons -une nécessité de l'éthique, de ses positions de problèmes comme de leur solution ; toutefois cette nécessité ne saurait être imposée, comme l'est une règle déontologique. le paradoxe, à nos yeux indiqué et peut-être résolu par kierkegaard, est que l'on peut n'accorder que des solutions circonstancielles à des problèmes, selon des normes à chaque fois singulières, et dépasser pourtant réellement et efficacement la généralité des normes morales en proposant des conseils qui, s'ils finissent par constituer l'équivalent de lois, n'en cherchent pas forcément la valeur d'unité. s'il est une unité de l'éthique, elle est obtenue par le relief exceptionnel qu'elle donne à l'existence, toujours singulière, des cas qu'elle s'efforce de résoudre, qu'elle est obligée de résoudre 19 . elle s'obtient en leur portant une conscience aiguë plutôt qu'en tentant de les soumettre à la contrainte d'entrer dans des cadres universels. il y a éthique quand l'existence est prise en compte et non pas déniée par les règles au moyen d'une subsumption forcément douteuse. le principe est de se rendre contemporain d'un noeud existentiel en inventant la normativité qui lui convient plutôt que de se servir de règles déjà-là pour prétendre résoudre les problèmes. quelque chose [qui est telle] qu'elle ne peut pas [la] comprendre. elle s'affaire d'ordinaire à comprendre, mais si en plus elle veut s'appliquer à se comprendre elle-même, elle n'a tout simplement qu'à établir le paradoxe. le paradoxe n'est pas une concession, mais une catégorie » [7 ; p. 92-3, viii a 11]. 18 elle n'est pas non plus -notons-le bien -un dépassement de la raison par le sentiment ou par le coeur, comme c'est le cas chez pascal ou chez jacobi : « toute cette sentimentalité sur la profondeur, la sublimité, l'amitié, etc. n'est que phraséologie » [7; p. 328]. 19 il s'agit de « rédupliquer » dans l'existence la dialectique de pensée. si la morale est, à l'égard de l'existence, une espèce de jeu qui consiste à la faire entrer dans des règles, l'éthique est proprement le moment où l'on se met à jouer de telle sorte que notre existence elle-même soit en jeu : « une chose est d'être perspicace dans des livres, autre chose est de doubler dialectiquement dans l'existence ce qu'on a pensé. la première forme de dialectique rappelle ces jeux où l'on joue sans enjeu, mais seulement pour le plaisir de jouer ; la réduplication est comme le jeu, où le plaisir de jouer est porté à la nième puissance du fait de jouer de gros enjeux. la dialectique dans les livres n'est que dialectique de pensée, mais la réduplication de cette pensée, c'est l'action dans la vie. mais tout penseur, s'il ne réduplique pas la dialectique de sa pensée, ne fait que produire sans cesse un mirage. sa pensée n'atteint jamais l'expression décisive de l'action. [. . .] seul le penseur éthique peut, par l'action, s'assurer contre l'illusion inhérente à tout message » [7; p. 109-10]. nous sommes parvenus au point où nous voudrions montrer deux choses touchant les deux thèmes que nous avons commencé à traiter, dans les deux parties précédentes, selon l'ancienne manière : celle qui aurait été appliquée sans trop de scrupule si n'avaient eu lieu l'étrange expérience de la pandémie et les « solutions » qui lui ont été trouvées par les pouvoirs publics. les expériences que nous avons faites ont immédiatement permis de comprendre que l'éthique ne s'unifiait pas à la façon dont kant imaginait pouvoir unifier la morale selon un minimum de règles 20 et à la limite selon une seule 21 ; elle nous a aussi fait comprendre que l'industrie pharmaceutique, la distribution de ses produits, leur vente, les décisions qui permettent de s'intéresser à telle maladie plutôt qu'à telle autre, devaient être considérées d'un point de vue beaucoup plus large que celui que nous nous apprêtions à prendre et que nous trouvions dans les codes de déontologie qui nous paraissent à présent globalement dissimuler plutôt qu'ils ne révèlent les caractéristiques de l'éthique de la pharmacie. regardons ces deux points avec quelque précision. nos sociétés -même quand elles s'honorent du nom de démocraties -. une mesure qui, considérée en elle-même, pouvait sembler de bon sens -celle de confiner l'intégralité de la population d'une nation pour casser la multiplication géométrique des contaminations -, s'est révélée en réalité plus meurtrière dans certains quartiers où de médiocres logements contraignent à la promiscuité que si on avait laissé les gens vivre dans la rue et dans les lieux publics dont on voulait les préserver, malgré eux, des dangers. à cette brusque perte de confiance dans une toutepuissance prométhéenne accordée spontanément, mais non sans naïveté, à la médecine et à cette brutale prise de conscience que les inégalités économiques ont des répercussions jusque dans l'application des lois qui paraissent les plus justes et les moins contestables, s'est ajoutée une autre dimension qui a complètement renversé l'ordre des priorités que nous croyions encore au mois de février être celles de l'éthique médicale : le sommet de la vague pandémique n'étant pas atteint et tandis que se profilait le manque de respirateurs artificiels, de matériels et de traitements de réanimation, on a vu apparaître un problème que l'on avait tout lieu de croire limité à la seule littérature éthique, plutôt anglo-saxonne d'ailleurs, toujours friande de pseudo-exemples et d'expériences de pensée pour traiter les problèmes en feignant quelque prise sur le réel. loin d'être une hypothèse d'école -même si, à notre connaissance, le problème ne s'est jamais posé réellement de façon aussi cruciale dans notre pays 23 -, on a vu réapparaître une question qui ne semblait guère avoir de sens que dans des polémiques scolastiques qui opposaient les utilitaristes aux tenants de dogmes adverses : à supposer que l'on n'ait qu'une place à accorder en réanimation, alors qu'un certain nombre de personnes la requièrent pour avoir quelque chance d'être sauvées d'une mort autrement certaine, à qui faudrait-il l'attribuer ? au plus jeune ? au plus vieux ? au plus valide ? au moins valide ? à celui qui paraît avoir le plus de chances de profiter du traitement ? (et comment peut-on se faire une idée de ce genre de choses ?) à celui dont la vie et l'oeuvre présentent déjà un intérêt social tel que la survie de l'auteur.e paraît potentiellement plus importante encore ? chaque spécialiste d'éthique s'était évidemment essayé à ce genre d'exercice comme on le fait à l'école 24 ; mais qui aurait imaginé que ce genre de problème pût devenir le réel, et que, par leur métier, certains d'entre nous auraient à l'affronter et à le trancher quotidiennement ? il est très vraisemblable que l'organisation médicale fut telle, en notre pays, que nul médecin, nulle équipe, n'aient eu à prendre ce genre de décisions, mais on a pu redouter pendant quelques jours que la question ne se posât dans ces termes. l'actuel président du ccne lui-même, le professeur delfraissy, est venu la poser sans fard sur les écrans de la télévision. on est alors, de toute évidence, loin de la question de l'éthique médicale dont on peut réfléchir l'unité dans le calme d'un bureau et parfois en laissant libre cours à des fantasmes bureaucratiques : de la façon la plus violente sont revenues en éthique les questions circonstancielles, la question des normes pour les résoudre et celle de savoir qui doit les résoudre et d'où vient ce devoir ? comprenons qu'il ne s'agit pas ici, comme on a pu l'écrire, d'un rapport métaphysique à la mort qui se trouverait ainsi simplement ravivé et tiré de sa torpeur ou de son refoulement habituels 25 , mais bel et bien d'un rapport éthique, dans ses particularités qui ont fait que tout homme qui avait dépassé 65 ans pouvait légitimement se demander dans quelles conditions éthiques on allait s'occuper de lui si le besoin devait s'en faire sentir. le memento mori de la métaphysique n'est pas celui de l'éthique ou n'en constitue tout au plus qu'un moment éloigné des points d'incandescence. on pourrait presque parler de violence, puisque la question a paru être de savoir si un homme âgé n'avait pas fait son plein d'années par rapport à un homme plus jeune. c'est ce rationnement des années de vie et les pesées de valeur des vies que l'on compare qui ont fait problème. l'irruption de la proportionnalité dans les balances éthiques -dès lors que l'on prenait conscience de son opération -a pu être vécue comme une extraordinaire violence d'une toute autre nature que la certitude de notre mortalité. ce qui fait la particularité du memento mori éthique tient son dégradé en fonction des moments où il trouve son expression ; de ce dégradé, qui se ressent très différemment selon le moment crucial auquel il est relevé mais qui n'est ni hirsute ni irrégulier, on peut établir les lois essentielles, dont on a déjà quelque aperçu chez kierkegaard ou chez husserl [12] . ce n'est pas que la question de l'unité de l'éthique ne se posait plus ; mais trop de faces cachées de l'éthique apparaissaient subitement pour tenter d'entreprendre de la résoudre et certaines dispositions dont on pouvait rêver qu'elles lui fussent des solutions perdaient tout leur sens. si, de l'éthique, l'unification est possible, c'est uniquement en prenant en compte la singularité des cas existentiels ; l'universalité et la nécessité qui la régissent et qui sont exigibles en elle ne devant pas être gagnées dans des règles qui lui sont extérieures. quand le problème qui s'est posé en relation avec la carence attendue en matériel et en traitement s'est trouvé exhibé en caractères généraux et en dehors des circonstances concrètes dans lesquelles il s'enracinait, chacun a compris dans quel horrible porte-àfaux conduisait son énoncé abstrait. l'éthique ne gagne pas son universalité et sa nécessité par des règles abstraites qui peuvent servir de guide-âne destiné à se sortir de difficultés d'universitaires, d'enseignants, mais pas de personnes réellement en prise sur les situations. c'est au niveau de ces prises sur les situations que l'éthique prend son sens et non pas dans les déclarations survolantes sur les critères et les filtres où elles peuvent aller jusqu'à se rendre odieuses, sous les couleurs d'une justice abstraite. il y a plus et la question suivante va faire l'objet de notre dernier paragraphe : la carence de matériel, de traitements, de tests, de masques, telle qu'elle a été présagée, peut-être en empirant sa gravité, a créé l'impression que la dépendance des états à l'égard d'un approvisionnement qu'ils n'avaient pas prévu de garantir par eux-mêmes, a 25 bien mise en scène par tolstoï et remarquablement analysée par heidegger. suscité un peu partout des réflexes régressifs et nationalistes, dont l'europe nous paraît faire dangereusement les frais : si l'on peut admettre une dépendance à l'égard de pays étrangers situés partout dans le monde pour ce qui est de l'approvisionnement en un grand nombre de marchandises qui ne sont pas de première nécessité, ne faut-il pas que les nations « sanctuarisent » l'approvisionnement en médicaments et en matériel médical de telle sorte qu'une des raisons d'être de la citoyenneté -au moins dans son acception hobbésienne -soit respectée ? le droit à la vie, à la vie individuelle, pas seulement à celle de l'espèce, n'est-il pas un de ceux qui nous attachent viscéralement à la souveraineté ? si ce droit n'est pas respecté, y a-t-il encore un sens et quelque avantage à être citoyen d'un état ? si les questions d'éthique médicale ont subi le choc de la pandémie et celui de la réaction des états à son égard en transformant ce qui était un jeu intellectuel en réalité extrêmement cruelle, ou seulement potentiellement cruelle, l'éthique pharmaceutique a soulevé un tout autre problème : la dépendance de la pharmacie à l'égard de l'industrie pharmaceutique et, par le biais de cette dépendance, celle de la médecine à l'égard de cette même industrie, car il n'est guère de soins sans médicaments et parfois même sans appareillage plus ou moins complexe, pour détecter les maladies, pour les opérer, pour pallier un handicap. l'épisode pandémique a massivement montré aux malades, comme à ceux qui risquaient de l'être, que la dépendance des pays dont ils sont citoyens à l'égard d'autres pays qui fournissent à bas prix ce qu'ils n'auraient pu produire eux-mêmes si ce n'est à un coût beaucoup plus élevé, n'était pas sans inconvénient, surtout lorsque ces pays qui vendent à bas prix ont eu eux-mêmes besoin -affrontant simultanément la même maladie -des produits mêmes qu'ils auraient pu fournir sans réticence dans d'autres circonstances. cette dépendance est graduée et relative ; elle est admissible pour tous les produits et la mondialisation des marchandises et des services est, dans un très grand nombre de cas, à l'avantage de tous ; mais quand le salut d'un grand nombre de vies humaines requiert une aide dans l'urgence, elle s'avère beaucoup plus scabreuse et discutable. essayons d'esquisser quelques problèmes et de faire quelques pas en direction de solutions forcément très délicates et sujettes à caution. on a vu, au plus fort de la pandémie, se produire, entre états, certains gestes qui ont refroidi les espoirs que l'on pouvait concevoir sur les avantages de laisser des produits pharmaceutiques suivre une logique commerciale alors que la vie de milliers de personnes dépendaient directement de l'acheminement de ces produits. certains produits pharmaceutiques promis par certains états ont pu être vendus in extremis à des acheteurs plus offrants. est-ce à dire qu'un état soucieux de la protection sanitaire de ses citoyens ne doit pas du tout dépendre des autres états ? certainement pas, car aucun état ne pourrait par lui-même assurer la satisfaction de tous les besoins sanitaires de ses ressortissants ; mais la qualité et la modalité des relations qu'il entretient avec les autres états dont il accepte de dépendre doivent être sérieusement analysées. il est de fait que certains états n'ont aucun intérêt à nous vouloir du bien ; il serait, en revanche, peut-être grand temps de rechercher une intégration plus étroite des états européens en une fédération qui permît qu'ils se répartissent la tâche de produire des marchandises et des services pharmaceutiques et qu'ils puissent compter les uns sur les autres en cas de difficultés imprévues voire imprévisibles. ce qui fait ici une difficulté particulière, c'est qu'une pandémie du style de celle que nous avons traversée et traversons -pare qu'elle n'est pas terminée -est fort rare, qu'elle ne se présentera jamais deux fois de la même façon, et que s'y préparer est très probablement aléatoire, certainement onéreux et paraît presque toujours rétrospectivement une dépense inutile dès lors que ce qu'on a fabriqué pour pallier une maladie restée probable et potentielle n'a pas servi mais aurait seulement pu servir. il en est d'un certain nombre de médicaments, de tests, de vaccins, de matériaux comme de la dissuasion militaire qui, quoiqu'elle soit fort coûteuse aux états qui veulent être indépendants, ne sert qu'à la condition qu'elle ne serve pas directement ; ce qui n'empêche pas que les stocks que l'on a constitués et qui ne serviront probablement pas en vue de gagner des batailles fictives devront être remplacés pour être opérationnels au cas où on en aurait besoin dans des batailles livrées réellement. aux plus grands frais du contribuable, qui ne veut pas toujours comprendre cette logique dont l'exigence requiert du courage, voire une certaine témérité. le commerce en flux tendu des produits médicaux et pharmaceutiques, qui paraît une pratique inacceptable et fort répréhensible en période de danger, semble à tous, en période ordinaire, la rationalité même, celle qui pousse à éviter les stocks qui prennent de la place, qu'il faut entretenir, qui vieillissent et sont constamment à renouveler. on le voit : jusqu'à ces derniers mois, quand on lisait une phrase comme : le médicament n'est pas une marchandise comme une autre, on ne pensait pas forcément à travers elle, quand on n'était pas spécialiste de la question, que la pharmacie était une affaire de grand enjeu politique. on pouvait la lire à la façon kantienne et prendre le temps de distinguer un prix et une valeur, ce qui a une valeur marchande et ce qui a une dignité. c'était, quand on les confrontait, tout au plus une affaire de « juste » revenu des pharmaciens ; mais le fait que le médicament fût fabriqué en chine, aux états-unis ou en france, ne paraissait pas d'un intérêt extrême aux yeux du lecteur. désormais, le problème revêt une importance de premier ordre. les clivages politiques risquent de se faire autour de problèmes de ce genre : l'occasion ne nous a-t-elle pas été donnée de faire de la production des médicaments un problème si important qu'il faut désormais qu'il devienne une affaire nationale ? ou alors qu'il devienne une affaire européenne mais de telle sorte qu'une sortie à l'anglaise ne soit plus possible ? si l'europe n'est pas constructible de telle sorte qu'elle puisse garantir la vie de ses ressortissants, alors il faut que les états se rabattent, pour résoudre des problèmes vitaux, sur des décisions nationales selon la logique du fameux dilemme des prisonniers de la théorie des jeux. mais cette simplification binaire des problèmes risque d'être fatale à des constructions un peu fines et exigeantes à réaliser. en outre, si scandaleux que fussent les propos de paul hudson qui, au nom de la filière française de sanofi qu'il dirige, a fait savoir, non sans maladresse dans les circonstances où ils ont été prononcés, que les meilleurs payeurs seraient évidemment les mieux et prioritairement servis si un vaccin pouvait être trouvé pour lutter contre le coronavirus et quand il le sera, ils ont leur logique voire leur morale qui est celle même des contrats commerciaux. évidemment, il ne s'agit pas de faire payer de la même façon des personnes de niveau économique extrêmement dissemblable, mais il n'est ni louable ni raisonnable que l'on puisse revendiquer un avantage -fût-il de santé -auquel on n'a pas contribué par ses efforts pécuniaires alors qu'on aurait pu le faire. on peut in abstracto demander que les médicaments et le matériel médical soient mis au service de tous sans distinction, mais -en dépit de l'allure humaniste ou humanitariste du propos -il ne va pas sans injustice de demander aux uns des efforts qu'on ne demande pas aux autres pour un même avantage. les médicaments, les vaccins, les matériaux médicaux ont un prix ; ils représentent du travail extrêmement sophistiqué et précaire qui, s'il est traité justement, doit être rémunéré en tenant compte de ses caractéristiques. sans entrer dans le détail des affaires de patente et de générique, qui ont leur logique et leur justice, il apparaît toutefois clairement que la logique commerciale des grands groupes de production et de commercialisation qui tendent à être de moins en moins nombreux, se heurtent aux considérations médicales et à celles des politiques de santé des états qui dépendent de ces grands groupes. l'intérêt des gouvernements, qui sont presque toujours impliqués dans les questions de santé, publique et privée, qu'ils le veuillent ou que -par idéologie -ils prétendent ne pas le vouloir, est évidemment de faire baisser un prix que le producteur ne peut que vouloir être très élevé, avec un passage au générique le plus tardif qu'il se peut dans des conditions ordinaires. la logique du marché qui permet d'établir les prix est constamment confrontée à celle des gouvernements qui veulent protéger la santé de leurs citoyens au coût le plus bas possible. elle est entravée encore en ce qu'elle concerne un certain type d'acheteurs qui ne sont pas absolument libres de faire l'achat de tel médicament, de telle prothèse, de tel matériel. elle l'est aussi par le fait que, une fois un médicament lancé sur le marché, il n'est plus question de le retirer pour des questions uniquement commerciales. ce qui complique encore les choses, c'est que la recherche médicale ambitionne de fabriquer et propose à la fabrication des molécules et des instruments, des machines qui ne coïncident pas forcément avec des objectifs de marché, lesquels -qu'ils soient ou non aidés par les états -s'orientent vers les plus rentables. mais le choix des maladies que l'on traite ne saurait se faire sur des critères exclusivement commerciaux. il semblerait même que la rationalité de la recherche doive l'emporter d'un point de vue éthique. la rationalité du marché est contrée par un autre biais encore. la recherche médicale trie, parmi les innovations -d'un médicament, d'une prothèse -, à tous les degrés de l'évolution de leur production, l'acceptable et l'inacceptable, rejetant à chaque fois des masses de travail qui ne se trouveront compensées par aucun profit et favorisant des politiques commerciales assez frileuses de conservation plutôt que de création. d'où l'innovation doit-elle partir d'ailleurs ? peut-on imaginer qu'elle parte de l'industrie elle-même ou convient-il que ce soit des comités d'éthique qui en débattent au préalable et avec quelle compétence ? mais, d'un autre côté, jusqu'à quel point la logique de marché pour traiter une maladie doit-elle être complètement écartée ? au nom de quoi pourrait-on empêcher quelqu'un qui en a les moyens, de se procurer des produits fabriqués par l'industrie pharmaceutique ? pour soigner ses citoyens de certaines maladies aujourd'hui inguérissables, jusqu'où une société -du type de celle dans laquelle nous vivons -peut-elle aller dans la dépense ? et est-il légitime qu'une société puisse accepter de soigner une personne d'un certain âge qui souffre d'un cancer et laisse mourir d'autres personnes plus jeunes qui ont le malheur d'être nées dans d'autres sociétés qui ne sauraient payer des soins pourtant faciles à prodiguer dans la première ? il y a plus encore sous cet angle : il y a déjà bien longtemps que l'industrie pharmaceutique, comme la chirurgie esthétique, se tourne, non plus seulement vers le soin des maladies à proprement parler, mais plutôt vers le confort et le plaisir de l'acheteur voire de l'affilié à la sécurité sociale. jusqu'où est-il légitime qu'une société se soucie du bonheur de ses membres ? il faut prendre garde ici à un point : certains moralistes parlent comme s'ils savaient où est la limite entre une demande légitime et une demande qui ne l'est pas et connaissaient la ligne de démarcation entre une demande de soin exagérée et la demande de soin d'une « vraie » maladie. la limite est en réalité beaucoup moins facile à tracer qu'il n'y paraît et elle semble souvent osciller, d'un patient à l'autre, d'un médecin à l'autre. estil si simple de décider que telle affliction est une maladie tandis que telle autre n'en est pas une ? dans un article pourtant fort intéressant [13] , pâques assène que « although the industry can prevent and heal physical and mental illness, it cannot be used to treat metaphysical anxiety ». et pourquoi donc l'anxiété métaphysique -telle qu'on la trouve chez kierkegaard par exemple -ne devrait-elle pas être traitée par des médicaments ? comment en déceler la spécificité ? comment l'identifier ? comment être sûr que l'on ait affaire à elle ? quels arguments décisifs pourrait-on avancer pour disqualifier la réponse médicale et médicamenteuse à l'anxiété métaphysique et pourquoi celle-ci devrait-elle être plus dédaignée que le traitement proprement philosophique ? « ne pas être heureux n'a rien à voir avec être malade », nous dit pâques. peut-être est-ce vrai in abstracto, mais comment distinguer les deux dans le concret de l'existence ? comment distinguer chez un homme qui souffre de dépression la partie curable de l'angoisse proprement métaphysique ? la question est d'une très grande difficulté et elle ne saurait être décidée en un tournemain : à qui d'ailleurs devrait-on laisser en dernière instance le soin d'établir la distinction ? la grande détresse de kierkegaard est-elle à soigner ou eût-il été sacrilège de la traiter par des moyens médicamenteux si dans le deuxième quart du xix e siècle, on avait eu les moyens de recourir aux psychotropes que nous possédons pour l'apaiser ? 26 et puis, il nous faut ajouter que, quand bien même ce ne serait pas au marché 26 il semble que kierkegaard ait eu quelque conscience de ce problème lorsqu'il oppose ce qu'il appelle la physiologie ou la physiologie d'esprit -ce que nous appellerions les neuro-sciences -à l'éthique et à la morale, en craignant que « la physiologie ne finisse par prendre de telles dimensions qu'elle englobe la morale » [7; p. 64] ; et, plus généralement, l'ensemble du texte vii a 182). de sélectionner les médicaments qui vaillent, d'effectuer le partage entre les médicaments dignes d'être consommés et ceux qui ne le sont pas et par qui, serait-ce davantage l'apanage des morales et des religions ? sur un autre registre, nous ne voulons nullement intimer ici l'idée que la nationalisation radicale des productions liées à la santé serait la meilleure solution ; s'il peut le sembler à l'occasion de telle ou telle difficulté rencontrée par les citoyens, il n'est nullement sûr qu'elle le soit dans tous les cas. l'état-providence, qui prévoit tout et pourvoit à tout, est une idée mythique, forcément déçue et décevante à l'épreuve de la réalité. on peut se consoler de ces déceptions en se demandant, avec plus de sérieux, à quoi il servirait que les états fissent toutes les productions, les mêmes chacun pour soi, de façon segmentaire et sans échange entre eux. un tel fantasme a-t-il même la moindre vraisemblance dès lors que les matériaux requis pour les fabriquer impliquent un nécessaire recours à des états étrangers ? on pourrait espérer que, la santé des hommes étant une priorité des états, ceux-ci s'entendent pour que cette fonction soit correctement remplie par chacun d'eux. mais le problème dépend beaucoup plus de la politique que de l'éthique, laquelle travaille avec les paramètres de la première sans avoir beaucoup le loisir de l'intimer. nous ferions volontiers nôtre une des conclusions de l'article que david taylor écrivit en 2015 sur the pharmaceutical industry and the future of drug development, selon laquelle « many people consider that the current research pharmaceutical business model is no longer sustainable, but no-one has yet come up with a better one » [14] . nous ajouterions volontiers : surtout à court terme ; en faisant le pari que la crise que nous venons de connaître et connaissons encore ne se renouvellera pas de si tôt et que, si quelque chose de même type ressurgit, elle ne présentera à coup sûr pas les mêmes composantes. est-il raisonnable de se préparer à des événements qui n'ont lieu que tous les cent ans et qui, surtout, ne se présenteront ni ne seront jamais traités comme on peut le prévoir aujourd'hui ? l'ironie du réel défie toutes les prévisions. premièrement, on dira qu'il était un peu léger de notre part de présenter ici, dans le même article, dans une démarche par trop subjective et allusive, le texte pré-pandémique que nous nous apprêtions à faire en le faisant suivre de son correctif post-pandémique. certes, même de prestigieux philosophes ont présenté leurs recherches en les offrant au public comme les leurs propres sans prétendre leur donner plus d'extension objective ; descartes ne le fait-il pas dans son discours de la méthode ? mais n'est-il tout de même pas discutable de présenter à un large public une hésitation toute personnelle ou quelque palinodie que l'on n'avait nullement à présenter comme l'essentiel de l'article en faisant la réponse à la question thématique proposée aux auteurs ? nous avons osé ce mode peu ordinaire de présentation pour la raison que cette temporalité et ce faux pas ainsi développés nous ont semblé assez exemplaires du mode d'objectivité propre à l'éthique. deuxièmement, nos dernières conclusions portent sur le bayesianisme pratique et théorique. on ne perçoit pas -individuellement ou collectivement -les événements de la même façon selon que l'on s'estime loin d'eux ou proche d'eux. les événements, selon la perception que nous avons d'eux, nous incitent, s'ils ne nous contraignent pas, à des choix extrêmement différents. un très grand nombre de politiques, peu instruits des règles de probabilités ou, s'ils le sont, de très mauvaise foi en feignant de les ignorer, pour s'attirer les faveurs d'un public qui, en général, ne les connaît pas, fustigent les hésitations des savants, les contradictions qui se trouvent dans les discours des hommes au pouvoir prononcés parfois à très peu de jours de distance dans des situations mouvantes ; ils le font parfois sans vergogne à la télévision, mais le plus souvent dans la pénombre d'internet où il est plus facile de dire n'importe quoi sans preuve, sans signature, sans vérification, sans risque de procès, de la façon la plus grossière qui soit. la représentation nationale a donné parfois lieu, ces temps derniers, à un déploiement d'assez pitoyables discours qui voudraient faire de leur propre déraison une règle pour tous. un certain nombre de députés, malicieusement ou pas, n'envisagent la liberté d'opinion que comme le droit de dire n'importe quoi en toute impunité ; ainsi voit-on régulièrement fonctionner le principe selon lequel il suffit qu'un événement soit passé, pour qu'il perde sa contingence, soit devenu nécessaire et permette ainsi de juger ce qui a été fait par ceux qui, en position d'agir, lui étaient contemporains ; or nul n'est forcé de souscrire à pareil postulat : un événement devenu passé, qui a été contingent à un certain moment, reste contingent une fois passé 27 ; le fait qu'il y ait de l'inchangeabilité dans le passé ne le rend pas pour autant nécessaire et ne justifie pas la sévérité avec laquelle certains actes et certaines hésitations se trouvent jugés. l'inculture en matière de probabilité -dont laplace, il y a déjà deux siècles, demandait qu'on la corrige -est l'une des niches les plus propices à la conception complotiste de la politique et de l'histoire. devant les difficultés de gérer une pandémie, l'argument revient invariablement avec sa fausse clarté : si le gouvernement ne savait pas ce qui allait se passer, il fait preuve, par cette ignorance de sa coupable incompétence ; mais il savait puisqu'il avait tous les moyens d'en savoir plus que les autres, et il n'a rien fait, soit par paresse, soit par haine de ses concitoyens qu'il jubilerait de voir mourir ou en difficulté. ou alors : le gouvernement a été ballotté par les événements et il a tenu des discours fluctuants jusqu'à la contradiction. avec toutes sortes de variantes, par ces remontrances, on s'arroge à bon compte une compétence, une autorité et une fermeté qu'il est facile d'avoir après coup, une fois que ce qui était alors inconnu 27 les miettes philosophiques comportent là-dessus des pages superbes essentiellement contenues dans l'intermède situé entre le chapitre iv et le chapitre v: le passé qui fut un temps à venir et qui, en ce temps, était contingent, n'est pas plus nécessaire une fois arrivé que ne l'est le futur qui ne l'est pas encore. le réel n'est pas destructeur du probable et de la liberté; il ne les transforme pas non plus en nécessité. ces considérations permettent de nuancer les « il était facile de savoir que », « il aurait fallu savoir que » que ceux qui n'agissent pas et n'ont pas mieux prévu que les autres assènent et reprochent à ceux qui ont risqué d'agir. devient mieux connu ; le malheur est que l'on ne trouve guère trace, chez ces remontrants, de leçons qu'ils auraient pu donner opportunément au moment où on en avait le plus besoin. l'avantage de cette rationalité à rebours est de laisser dégénérer les questions politiques et éthiques en querelles interminables, impossibles à trancher autrement que par une critique sévère et difficile de ces jugements. une opposition qui fait feu de tout bois n'est pas une opposition loyale ; elle se discrédite et discrédite la démocratie, laquelle ne peut avoir recours à quelque officine qui serait chargée -par qui et pour qui ? -de dire la vérité. sur cet autre registre, il serait souhaitable de ne pas donner à penser comme sérieux ce qu'on entend parfois comme s'il s'agissait d'une fine analyse : que les dictatures s'entendent mieux à régler des événements du style de celui que nous venons de vivre que les démocraties. une démocratie joue sur l'intelligence des citoyens et ne les contraint pas comme on forcerait des fourmis ou des rats ; des hommes, suffisamment instruits, peuvent très bien comprendre qu'une décision, prise dans telles conditions selon tel pronostic, doive être infléchie dès que ces conditions ont changé. il n'y a que les imbéciles qui ne comprennent pas cette nécessité et qui projettent à hauts cris leur propre sottise sur ce qu'ils ne comprennent pas en la déversant sur ceux qu'ils encouragent à ne rien comprendre. il faudrait, pour éviter que l'on ait recours à de tels arguments erronés, une culture des probabilités installée suffisamment tôt chez tous pour cultiver un bon sens capable d'envisager les réalités, de comprendre les mesures qui en tiennent compte et de discréditer celles qui n'en tiennent pas compte dans des situations où elles n'ont que des chances d'être efficaces. troisièmement, toutefois la réflexion sur la temporalité que nous sommes allés chercher du côté de kierkegaard a nuancé notre bayesianisme par trop militant ; quand bien même kierkegaard ne prononce pas une seule fois le nom de bayes, il ne serait pas difficile de montrer, à partir de ses analyses, que le bayesianisme peut tourner à l'avantage du scepticisme, puisque, que l'on fasse quoi que ce soit, on aura toujours raison aux yeux de la généreuse et trop charitable rationalité bayesienne, que les faits aient ou non cautionné ce que nous prévoyons. si bien que les arguments déployés par les politiques pour s'abriter derrière les recommandations des scientifiques ne sont guère des prétentions convaincantes. le roi est nu. que le bayesianisme soit une excellente justification des actions : nous en convenons volontiers ; mais que l'on s'appuie sur lui pour les sélectionner est plus contestable. car « rien n'est plus impossible et contradictoire que d'agir (décisivement) par réflexion. celui qui dit l'avoir fait ne fait que se dénoncer lui-même : ou il n'a pas de réflexion (car une réflexion qui n'oppose pas à un possible un contre possible n'en est pas une 28 ) ou il ignore ce qu'est agir » [7 ; tome 3, p. 39. xi a 66]. l'auteur déclare ne pas avoir de liens d'intérêts ou bien, la reprise, stades sur le chemin de la vie, la maladie à la mort librairie internationale le nouvel esprit scientifique les principes de l'éthique biomédicales, 39 e éd. paris: les belles lettres pourquoi avons-nous besoin d'une « infrastructure éthique critique de la raison pure fondements de la métaphysique des moeurs de revolutionibus orbium coelestium (1543) le concept de l'angoisse, traité du désespoir leçons pour une phénoménologie de la conscience intime du temps. paris: puf épiméthée the power of pharmaceutical industry the pharmaceutical industry and the future of drug development key: cord-337957-z9ssp0rs authors: berrouk, abdallah s.; lai, alvin c.k.; cheung, albert c.t.; wong, s.l. title: experimental measurements and large eddy simulation of expiratory droplet dispersion in a mechanically ventilated enclosure with thermal effects date: 2009-06-26 journal: build environ doi: 10.1016/j.buildenv.2009.06.016 sha: doc_id: 337957 cord_uid: z9ssp0rs understanding of droplet transport in indoor environments with thermal effects is very important to comprehend the airborne pathogen infection through expiratory droplets. in this work, a well-resolved large eddy simulation (les) was performed to compute the concentration profiles of monodisperse aerosols in non-isothermal low-reynolds turbulent flow taking place in an enclosed environment. good care was taken to ensure that the main dynamical features of the continuous phase were captured by the present les. the particle phase was studied in both lagrangian and eulerian frameworks. steady temperature and velocity were measured prior to droplet emission. evolution of aerosol concentration was measured by a particle counter. results of the present les were to compare reasonably well with the experimental findings for both phases. indoor air quality (iaq) issues have been receiving much research attention from various disciplines over the last couple of decades [1] [2] [3] [4] [5] [6] . this has been mainly triggered by the need of promoting more comfortable and healthy indoor environment on one hand, and by the necessity of protecting indoor environment against the intentional release of biological and/or chemical agents on the other hand. after the epidemic outburst of severe acute respiratory syndrome (sars) and avian influenza in east and southeast asia, there has been a growing research interest in studying the transport and control of airborne bacteria and viruses indoors and in confined environments such as aircraft cabin [7, 8] . dispersion of microorganism-laden aerosols exhaled from infected patients was recognised as a potential airborne transmission pathway. thus, proper understanding of aerosol transport is required to improve exposure assessment tools and models and adopt better ventilation strategies that can substantially reduce indoor particle concentrations and improve the indoor air quality. depending on the original and final size, droplet nucleus can remain suspended in air for several hours and thus distribute widely throughout indoors. this also depends on the ventilation scheme used. indeed, the ventilation system determines the airflow pattern in the room which in turn decides the droplet nucleus fate. displacement ventilation has been acknowledged to provide better indoor air quality than mixing ventilation. some existing studies that used passive gaseous and small inertial particles as contaminant sources stated that in the presence of heat sources, displacement ventilation is more contributive to pollutants removal without much mixing to the whole indoor environments and this compared to other types of ventilation [9, 10] . these studies also showed that in order to design an effective ventilation system, it is crucial to have a reliable tool that is capable to predict airflow pattern and particle distribution and dispersion indoors. this can be achieved through the use of computational fluid dynamics (cfd) which has the capacity to provide microscopic information on the indoor air environment like the air velocity, pressure, temperature, and pollutant's concentration distribution which are useful to obtain pertinent macroscopic parameters for engineering goals. among these cfd tools, reynolds averaged navier-stokes (rans) simulation has been extensively used for simulation of airflow indoors to predict the averaged velocity or temperature. large eddy simulation (les) solves directly for the transient behavior of the large-scale turbulent motion which tends to have the greatest influence on the turbulent transport but less adjustable constants are required [11] . les approach to model turbulent flows has been recognised as a powerful tool that is able to satisfy a continuing desire for higher fidelity of predictive capabilities. its use has been invigorated by the extraordinary development of computational facilities. since les solves time-dependant turbulent flows, it can provide detailed description of the turbulence phenomenon, such as three-dimensional instantaneous velocity field. thus, les properly accounts for the history and transport effects of turbulence on aerosol dispersion and deposition. the very informative picture of the turbulent transport provided by les has usually been associated with a large computational expense that has prevented its use in the past. however, many recent works have shown that les computations carried out on current computer workstations have been successfully applied to several indoor airflow problems with reasonable computation overheads [3] . among these studies, we can mention the work of emmerich and mcgrattan [12] and musser and mcgrattan [13] who applied les to investigate isothermal room airflow. jiang and chen [14] who explored the potential of les to study natural ventilation in buildings. zhang et al. [15] evaluated various turbulence models, including les, in predicting airflow and turbulence in enclosed environments and zhang and chen [11] proposed a filtered dynamic subgrid scale model to be used in conjunction with les of indoor airflow. all these investigations have shown the great potential of les in predicting turbulent airflow in enclosed environments but none of them have considered thermal effects generated by human. for les of two-phase turbulent flows, the numerical simulation of the particulate trajectories and dispersion pattern in airflows are treated along two streams namely the lagrangian and the eulerian methods. the eulerian methods consider the particle phase as another continuum. transport equation for the mass concentration is derived from the mass (species) conservation conditions and solved to give details of the particle concentration field. when the particle phase is considered as scalar species, the gravitational settling and the deposition rate should be taken properly into account to reflect the aerosol's inertial character [1, 6] . for the lagrangian methodology, the motion of the discrete matters are described by the force balance including those induced by the interactions with the carrier phase. in indoor particle studies, each method gains its own reputation depending on the research goals. the eulerian method is widely used to predict particle concentration distributions in rooms. generally these simulations agree well with experimental data although remarkable discrepancies exist in some studies [4] . if the particle motion and dispersion history is of interest, the lagrangian method is more suitable. indeed, the lagrangian approach appears to provide a more natural description of the actual physical phenomena compared to the eulerian approach. investigations using two-phase les to study particle transport in enclosed environments are rare in literature. we can mention the works of tian et al. [16] , bouilly et al. [17] and chang et al. [18] . almost all of the previous studies did not consider thermal effects. for conventional ceiling schemes the influence of high momentum airflow overwhelms the buoyancy effect and the pollutant transport is mainly governed by the bulk airflow [5] . nevertheless the working principle of displacement ventilations relies completely on the existence of internal heat sources, i.e. occupancy. hence it is very important to study aerosol transport by displacement ventilation with internal heat sources. in the present work, measurements and numerical simulations of contaminant particle concentration evolution in a mechanically ventilated room with heated sources have been carried out. this investigation aims to provide a realistic simulation of the time-dependant flow field in a chamber populated with two heated manikins using the wellresolved les approach. the potential of both the lagrangian and the eulerian approaches coupled to les of non-isothermal airflow to study dispersion characteristics of expiratory aerosols has been explored. it is important to mention that by conducting this study, there was no intention to treat the experimental and numerical findings as portable results and hence draw practical conclusions about the effectiveness of the displacement ventilation scheme for the contaminant removal in full-size model. this is because the scaling rules were not respected, in particular for the thermal aspects due to the physical restrictions imposed by the type of chamber used for the experiment. however, the aim of this work is twofold: (i) to test the capabilities of the in-house code code_saturne to investigate aerosol transport under displacement ventilation with two heated human models using les, (ii) to compare the aerosol concentration fields computed by both the lagrangian and the drift-flux eulerian approaches in the framework of les, and (iii) to compare the experimental results with model predictions. both measurements and numerical simulations of airflow field and particle concentration were carried out in a downscaled chamber with two identical model occupants as depicted in fig. 1 . the chamber is mechanically ventilated using the displacement ventilation scheme. table 1 shows the details of the room and occupants geometries and the boundary conditions. the center point of each object is indicated in the table. the geometry of the human occupant used in this study is the one originally proposed by brohus and nielsen [9] . an opening (0.004 m â 0.004 m), measured at 0.33 m above floor, located at the centerline of the head was added to simulate the mouth of the occupant. table 2 shows the details of the geometry of the model occupant used for this study. two planes are defined in the geometry; a plane (x-y) crossing through the human model near at the inlet and a midplane (y-z) at x ¼ 0.25 m. the wall temperature is set to 297 k while the occupant temperature is set to 317 k. one of the occupant is emitting droplets (source) and faces directly the second occupant (receptor). the source emits water spherical droplets with initial velocity of 10 m/s lasting for 0.1 s. similar duration period has been adopted in the literature [19] . in this work, some well-justified assumptions were made. first, the evaporation period of the emitted droplets was ignored and only the droplet nuclei is directly modelled. two recent reviews have demonstrated the time scale of evaporation. nicaset et al. [20] and morawska [21] estimated that the shrinkage time from the original droplet to droplet nuclei is rapid and is in the order of 0.5 s. this time scale is at least an order of magnitude shorter than the residence time of the droplet nuclei suspended in the room. also, the droplets are assumed trapped once they touch any surfaces and do not re-suspend or break up. these assumptions are valid for the present low air velocity environment. coagulation effect has been examined by applying a simple estimation [22] . the results revealed that the coagulation effect can be neglected. the filtered spatial and temporal evolution of non-isothermal incompressible newtonian fluid flow is governed by the following equations: where u i is the component of the filtered fluid velocity in the x i direction, p i is the fluid pressure, t is the filtered temperature, r is the fluid density, n is the fluid kinematic viscosity, g j is the gravitational acceleration, b is the thermal expansion coefficient, pr is the molecular prandtl number and d ij is the kronecker symbol. s ij and q j are the sub-grid scale (sgs) stress tensor and heat flux, respectively. the sub-grid scale (sgs) stress tensor s ij is modelled using the algebraic eddy-viscosity model proposed by smagorinsky [23] : table 1 geometry and boundary conditions. where n sgs is the sub-grid scale viscosity: here c s is the smagorinsky constant, its value is taken equal to 0.12. of-strain tensor. the length scale d is equal to the grid spacing, is the van driest damping function that accounts for the reduction of the sub-grid length near solid walls [24] . it is based on the dimensionless distance from the wall y þ ¼ yu s /n. u s is the friction velocity and a þ is taken equal to 25. in the same way the heat flux q j is modelled: the subgrid scale prandtl number pr sgs is taken equal to 0.5 [25] . an unstructured grid (non-conforming embedded refinement) consisting of 1,360,000 cells was used for the computational domain discretisation. the first grid point near the chamber walls and manikins at which the velocity is computed is located at y þ z 1. two grid points are placed within the viscous sublayer, the depth of which equals 5 wall units. a non-uniform grid is employed in the normal-to-the-wall and normal-to-manikins directions. this is done in order to locate more gridpoints where they are most needed. care should be taken when non-conforming embedded refinement is used. it is well known that the near-solid region is characterised by steep gradients and very small energy containing eddies that should be well captured. these near-solid coherent structures contain most of the turbulence and are responsible for the correct distribution of the turbulent energy from the streamwise into the other directions. moreover, the near-solid turbulence has a significant impact on the deposition of inertial particles and therefore it should be properly resolved. the different non-conforming layers were designed such that the aspect ratios between the different directions for all the cells do not exceed 5. this is done to avoid numerical instabilities that arise when using very flat cells in the les context. thus the use of non-conforming layers should be efficient since it allows a cell distribution that responds to the requirement of the flow dynamics without introducing further numerical errors. speziale et al. [26] pointed out that a reliable les is the one that becomes a dns when the grid resolution is as small as the kolmogorov scales. in this numerical study, the reynolds number is 1300 based on the length of the inlet opening and the expected kolmogorov microscale is 70 microns. consequently, one cannot seek a grid independent les, as we usually do for rans. this is because a grid independent les is essentially dns, and the philosophy of les that is based on grid dependency, looses its meaning. celik et al. [27] developed a method to assess the quality of les results. it consists of estimating an index of quality which is a measure of the percentage of the resolved turbulent kinetic energy. they stated that if more than 75% of the kinetic energy is captured, then the les is considered adequate. pope [28] has also stated that the amount of turbulent kinetic energy that is carried by the sgs scales should not exceed 25% for the les to be well resolved. a simple way of estimating the sgs kinetic energy can be made based on the assumption of equilibrium at the cutoff. then the dissipation rate and the sgs kinetic energy can be evaluated as the following: typically c e z 1 [29] . for non-equilibrium turbulent flows characterised for instance by zones of strong recirculation and/or boundary layers detachment, the assumption of equilibrium at the cutoff is not valid and it is necessary to solve a transport equation for the sgs kinetic energy to get an accurate estimation of the filtered out kinetic energy [30] . in this work, eqs. (9) and (10) were used to give such an estimation. a time step, dt ¼ 0.01t * was used to advance calculations. t * is the integral time scale defined as the ratio of the inlet height to the inlet velocity. the size of the time step was dictated by the numerical stability. the les computations are initiated from a randomly generated instantaneous inlet velocity with mean velocity and turbulent kinetic energy profiles fitted to analytical formulae [31] . the time advancement was carried out until t ¼ 150t * to achieve a flow field independent of the initial conditions. at t ¼ 150t * , residuals of eqs. (1)-(3) became smaller than the set convergence tests indicating that the computations had reached a nearly statistically steady state. from t ¼ 150t * , the calculations were continued until t ¼ 200t * . in this interval, the final statistical data was accumulated. a flow solver from the r&d section of electricite de france named code_saturne (http://www.code-saturne.org) was used as starting point of the present work. the discretisation in code_saturne is based on the collocated finite-volume approach. it allows solving navier-stokes and scalar equations on hybrid and nonconform unstructured grids. velocity and pressure coupling is ensured by the prediction/correction method with a simplec algorithm. the collocated discretisation requires the rhie and chow interpolation in the correction step to avoid oscillatory solutions. a second order centred scheme (in space and time) is used. the flow solver has been extensively tested for les of single-phase flows [32] . aerosols are released and tracked in the turbulent flow that is described in the previous section. the physical properties of these inertial particles are summarized in table 3 . as a result of the high density ratio between particle and fluid densities, the equation describing particle motion is reasonably simple and only the drag and gravity forces will be retained since other forces are in this case negligible [33] . since the dispersion of very small particles is investigated in this work, the brownian force should be taken into account. thus, the tracking of the inertial particles within the turbulent flow obeys the following system of equations: dx p;i ¼ u p;i dt; du p;i ¼ u p;i à u s;i s p dt þ n i ðtþdt à g i dt; here x p and u p are the particle position and velocity, u s is the fluid velocity seen by an inertial particle along its trajectory, g is the gravity force per unit of mass, d p and r p are the diameter and the material density of inertial particles, s p is the particle response time, c d is the drag coefficient and re p is the particle reynolds number, re p ¼ d p ju s à u p j=v with n is the kinematic fluid viscosity. c n is cunningham slip correction factor. it is considered herein to correct the drag coefficient in order to take into account the free-slip boundary conditions that occur at the surface of the particles. here l is the molecular mean free path. n i (t) is the brownian force per unit of mass. here g i is zero-mean, unit variance-independent gaussian random number, dt is the time step and s 0 is spectral intensity which is computed using: the number of particles injected was set to 500 per time step for a period of time lasting 0.1 s which corresponds to a number of iteration equal to 500 iterations. both particle and fluid seen velocities were set equal to the fluid velocity at the secondary inlet (occupant's mouth); i.e. 10 m/s. calculations were repeated using 1000 particles and only slight differences in the concentration fields were noticed (around 2%). because of the high velocity at the secondary inlet, the time step of the simulation was decreased to dt ¼ 0.001t * to keep the courant-friedrichs-lewy number around 1. for the eulerian approach, the concept of a particulate phase consisting of individual, distinguishable droplets is abandoned. the particulate matter phase is considered as continuum that can be described using a set of generalized equations similar to the equations used to solve the gas phase. this approach is known in the literature as the two-fluid approach. if only the instantaneous mass concentration of the particulate phase c is of interest as it is the case of this study, a transport equation by turbulent motion for this property can be derived: where g is the particulate matter mass diffusivity and s c is the rate of creation or destruction of the mass concentration per unit volume. in the context of les, eq. (16) should be spatially filtered giving rise to the filtered transport equation for particulate phase mass concentration: the term vf j =vx j is considered as a supplementary turbulent diffusional process occurring at the sub-grid scales. this additional concentration flux is approximated following: where sc sgs is taken equal to 1. eq. (18) the sink term s c is computed as the mass wall flux per unit of volume. it is computed for all the cells that have at least one wall face. this sink terms account for a decrease in mass concentration due to loss of mass to the walls. this sink term corresponds to particle deposition in the lagrangian approach. where a is the area of the wall face linked to its corresponding cell. v d is the deposition velocity estimated for the different wall orientation using the three-layer model developed by lai and nazaroff [34] . this was done by integrating the particle loss across the boundary layer. this afformentioned approach is not a new approach and its use in the framework of rans has been discussed by holmberg and li [1] and chen et al. [6] . residual charge. the airflow was induced by means of a dc fan and regulated by a power supply. the inlet duct length was sized at least 60 times of hydraulic diameter of the size of the duct to ensure that the flow is fully developed at the chamber inlet. monodisperse particles of 10 mm were generated by atomization of diluted standard polystyrene microsphere suspensions (thermo fisher scientific). the diluted suspension was pre-filled to the cup container attached to a spray gun. the spray gun was fixed at the centreline (x ¼ 0.25 m, y ¼ 0.33 m, z ¼ 0.4 m) of the head of the source. a flow regulating valve was used to adjust the emission velocity to match with the simulation boundary conditions. the expiratory process was mimicked by a short release of particles through a spray gun connected to a compressor. the spraying duration was controlled by a timer circuit and it can be adjusted by a labview program. in this work 0.1 s was selected. hepa filters were installed at inlet and outlet to minimize the background particle count inside the chamber and to prevent crosscontamination. type t thermocouples were selected as it has better accuracy than the other types of thermocouples. prior to the temperature measurement, the thermocouples were all calibrated in-situ by 5-points measurement. the two manikins that are made of aluminuim were heated by wrapping heating wire around the body. thirteen thermocouples were used to measure inlet, manikins' surface temperature and different pre-fixed locations inside the chamber. the air inlet temperature is the room temperature and during the entire experimental period the inlet air temperature was maintained at approximate 24 c. the temperature difference between the inlet air and the surface temperature of the manikins was kept at 20 c. all the temperatures were monitored and controlled through the same labview program. the emission velocity was measured by a thermal anemometer (tsi, 9555). the particle concentration was measured by an optical particle counter (tsi, 3775). conductive sampling tube was used to sample the particles to minimize the electrostatic loss. since there was one counter available, only a single point measurement made at a time. background concentration was measured 5 min prior to the emission starting. the measured concentration was subtracted from the background. figs. 2 and 3 show the predicted steady state averaged velocity contour at the mid-plane of section y-z and at the plane crossing the manikin closer to the air inlet respectively. a cooled-jet can be easily identified near the low-level of the floor and a strong vertical buoyancy-plume is formed above the heated manikin. one key feature of displacement ventilations is the low inlet velocity. as the cold air flows around the manikin and picks up the heat, the velocity increases rapidly. it is noticed that the low momentum cooled air (0.2 m/s) near the floor level absorbs heat from the two occupants and creates a dominant vertical thermal plume in the boundary layer around each occupant. the airflow velocity is fairly weak in all regions except inside the buoyancy plume [35] and the bulk velocity is less than 0.1 m/s. this low velocity will influence significantly the convective transport of aerosol. fig. 4 shows the predicted averaged temperature contour along the mid-plane of y-z direction. this shows you a clearer picture on how the temperature varied from the cooled-inlet to the exhaust. fig. 5 shows an instantaneous velocity at the same plane. two similar but unequal strengths of vertical plumes can be observed. inferring carefully from both figures, it can be seem that the buoyancy plume of the heated manikin near the inlet is warmer and stronger than another one. it is due to the coolest air contacting that heated manikin while the air contacting the other manikin has been warmed. it is not straightforward to compare the experimental data with those modeling results directly. the particle counter output is number (or mass) concentration expressed in particle number (mass) per cm 3 . the native output for the eulerian and lagrangian models are concentration or dimensionless concentration. to compare with both eulerian and lagrangian modeling results, the (concentration) data obtained by the counter was transformed to a dimensionless concentration and is defined as where c(x, t) is the temporal concentration at the measuring point x and c vol ðt ¼ 0þ is the initial volume-averaged concentration for the entire chamber. it was evaluated by calculating the particle injected during the emission period (0.1 s) and divided by the volume of the chamber. figs. 6-8 show the experimental measured steady state airflow pattern and temperature distribution prior to the emission of aerosols. the results were compared with those predicted by the les. all the results were measured at mid-plane along y-z. the velocity profile along the centerline of the inlet duct (i.e. y ¼ 0.075 m) is shown in fig. 6 . excellent agreement between the modeling and experiment can be observed. due to the very low velocity and the sensitivity of the velocity probe used, there was no measurement data for z greater than 0.6 m. it is interesting to note that a small recirculation zone is existed at z ¼ 0.7-0.75 m. fig. 7 shows the temperature measurement along a central vertical line (i.e. y from 0 to 0.5 m). the computational prediction experimental data consistently overestimates the measured temperature for most of the locations. it is interesting to notice that the discrepancy decreases with the y-direction. the simulated results were fluctuated temperature while the experimental results were averaged value. besides, the discrepancy may also be attributed to the uncertainty of the thermocouples. fig. 8 depicts the temperature profile along the z-direction at the vertical height of the spray gun. since the separation of the two manikins was less than 0.2 m, seven thermocouples were placed. it can be seen that the measurements and modeling results agree well as it shows the increasing trend when it approaches the heated manikin. concentration evolutions were measured in three streamwise locations for two different transverse points. figs. 9-12 show the experimental results for four locations and the results are compared with the two modeling predictions. the x-axis is the elapsed time after the aerosol emission and the y-axis is the dimensionless concentration. it should be noted that unlike reynolds averaging methods les gives instantaneous concentrations of particles that are convected by a turbulent flow. all the reported results were measured downstream of the emission point. hence it can be anticipated that the concentration will decay with elapsed time. regardless of the modeling approaches or experimental results, first three figures show clear decay profiles. for fig. 12 where the location is at the exhaust, the result is more complex as both lagrangian and experimental results depict non-decay profiles. it can be seen that the variation of the experimental measurement at point f is very small which is ranging from 0.01% to 0.07%. further investigation is required to explain the observation. it is also interested to compare the ''decay'' rate for different locations as the decay magnitude should be correlated to the ''local'' air velocity. this issue will be addressed in future work. the experimental results were best fitted by an exponential function using the least square method and the corresponding decay rates are shown (figs. 9 and 10). inferring from the results figs. 9 and 10, the decay rates are comparable to each. by taking into account of the uncertainly of the particle counter used which is ae12%, the agreement between the experimental results and the computational modeling predictions is acceptable [36] . in this work observable discrepancy between the modeling results by lagrangian and eulerian approaches is seen. more experimental results are required to validate the accuracy of the model. in this work particle dispersion in a scaled chamber was studied numerically and experimentally. a well-resolved les was performed to study aerosol dispersion in a turbulent scaled chamber populated by two manikins. numerical predictions were compared to the experimental observations. due to the complexity of the turbulent flow in such an enclosed environment, a good deal of care has been taken to ensure that the simulation of the carrier phase is reasonably accurate. efforts were made to adapt the mesh to the dynamical features of the flow. the numerical predictions showed a good quantitative agreement with the experimental findings for both phases though some discrepancies were noticed in some regions of the chamber. both steady state and transient parameters were measured experimentally. the measured steady state temperature and velocity agreed well with the simulation. particle concentration was measured a cpc. the measured concentration was lower than that predicted by lagrangian and eulerian models. by taking into account of the measurement uncertainty of the instrument and some limitations of the set-up, the result comparison is acceptable. modelling of the indoor environment-particle dispersion and deposition a study of the dispersion of expiratory aerosols in unidirectional downward and ceiling-return type airflows using a multiphase approach numerical studies of indoor airflow and particle dispersion by large eddy simulation experimental measurements and numerical simulations of particle transport and distribution in ventilated rooms study of expiratory droplet dispersion and transport using a new eulerian modeling approach modeling particle distribution and deposition in indoor environments with a new drift-flux model role of ventilation in airborne transmission of infectious agents in the built environmenta multidisciplinary systematic review numerical simulation of airflow and airborne pathogen transport in aircraft cabins -part i: numerical simulation of the flow field personal exposure in displacement ventilated rooms removal of contaminants released from room surfaces by displacement and mixing ventilation: modelling and ventilation large eddy simulation of indoor airflow with a filtered dynamic subgrid scale model application of a large eddy simulation model to study room airflow evaluation of a fast large-eddy simulation model for indoor airflows study of natural ventilation in buildings by large eddy simulation evaluation of various turbulence models in predicting airflow and turbulence in enclosed environments by cfd: part 2 -comparison with experimental data from literature on the numerical study of contaminant particle concentration in indoor airflow effect of ventilation strategies on particle decay rates indoors: an experiment and modelling study transport mechanisms of airborne particulate matters in partitioned indoor environment comparison of the eulerian and lagrangian methods for predicting particle transport in enclosed spaces toward understanding the risk of secondary airborne infection: emission of respirable pathogens droplet fate in indoor environments, or can we prevent the spread of infection? aerosol technology general circulation experiments with the primitive equations on the turbulent flow near a wall large eddy simulation of non-isothermal room inflow, comparison between standard and dynamic type of smagorinsky model modelling the pressure-strain correlation of turbulence: an invariant dynamical system approach index of quality for large-eddy simulations ten questions concerning the large-eddy simulation of turbulent flows velocity filtered density function for large eddy simulation of turbulent flows subgrid scale model for finite difference simulations of turbulent flows in plane channels and annuli lengthscales and correlations for rans-les coupling internal report d3.3-15 for desider project code_saturne: a finite-volume code for the computation of turbulent incompressible flows -industrial applications equation of motion for a small rigid sphere in a nonuniform flow modeling indoor particle deposition from turbulent flow onto smooth surfaces numerical modeling of exhaled droplet nuclei dispersion and mixing in indoor environments model 3775 condensation particle counter operation and service manual key: cord-024253-zqedqh3s authors: nan title: pédiatrie date: 2012-12-21 journal: guide pratique de l'infirmi&#x000e8;re doi: 10.1016/b978-2-294-71458-0.50013-8 sha: doc_id: 24253 cord_uid: zqedqh3s nan définition l'hyperthermie est définie par une température centrale supérieure ou égale à 38°c. la fièvre est une hyperthermie liée au dérèglement du centre de contrôle de la température corporelle, par opposition aux hyperthermies où le système de contrôle fonctionne normalement mais est dépassé (coup de chaleur, par exemple). les causes de fièvre chez l'enfant sont très majoritairement infectieuses (virales, bactériennes). plus rares, certaines pathologies non infectieuses peuvent donner de la fièvre : maladies inflammatoires, tumeurs, pathologies neurologiques. le diagnostic de fièvre est effectué par mesure de la température corporelle (cf. fiche technique p. 1178). un examen clinique méticuleux recherche un foyer infectieux : angine, otite, pneumopathie, méningite, ostéoarthrite, infection abdominale. la bandelette urinaire est réalisée facilement chez le nourrisson en l'absence d'orientation clinique à la recherche d'une leucocyturie, d'une nitriturie. des examens complémentaires peuvent être réalisés en fonction de l'âge de l'enfant (systématiques avant 3 mois), de la tolérance de la fièvre (systématiques en cas de mauvaise tolérance), de l'existence d'un foyer clinique. le bilan comporte, selon le contexte : nfsplaquettes, hémoculture, crp ± procalcitonine, ecbu, ponction lombaire, radiographie de thorax ; en retour de zone d'endémie palustre, frottis sanguin et goutte épaisse systématiques. il s'agit d'une antibiothérapie ciblée sur le foyer suspecté en cas de fièvre présumée d'origine bactérienne. si la fièvre est bien tolérée, sans foyer bactérien suspecté, chez l'enfant de plus de 3 mois, la fièvre est présumée virale et aucun traitement antibiotique n'est prescrit. il comporte des mesures physiques : découvrir l'enfant, ne pas surchauffer la pièce, augmenter les apports hydriques. le refroidissement externe souvent préconisé ne se justifie qu'en cas d'hyperthermie majeure, notamment chez un nourrisson déshydraté et surcouvert donc ne pouvant assurer sa thermorégulation. dans les autres cas, le refroidissement externe est inutile car il ne modifie pas le point de contrôle hypothalamique de la température corporelle. on y associe un traitement médicamenteux qui abaisse le point de contrôle hypothalamique de la température corporelle et qui a pourþseul objectif d'améliorer le confort de l'enfant. il n'a en effet jamais été prouvé qu'il diminuait l'incidence des complications. en première intention, on utilise une monothérapie (le paracétamol, car il a moins d'effets secondaires). l'adjonction d'un autre médicament reste possible (aspirine ou ibuprofène) en alternance si le paracétamol ne suffit pas, en respectant les contre-indications de ces la démarche diagnostique devant une fièvre consiste à en trouver l'étiologie. il s'agit le plus souvent d'une infection virale, mais cela doit rester un diagnostic d'élimination et il faut toujours de principe éliminer une infection bactérienne sévère, d'autant plus que l'enfant est plus jeune. substances. une bithérapie d'emblée ne se justifie pas. les complications de la fièvre sont : • les convulsions hyperthermiques ; • la déshydratation aiguë ; • rarement, un syndrome d'hyperthermie majeure avec collapsus, atteinte multiviscérale (notamment cérébrale) chez un enfant en général trop couvert. en dehors de ces complications, le pronostic est uniquement celui de la maladie qui a causé la fièvre. • mesurer la température corporelle de l'enfant : cf. fiche technique p. 1178. • réaliser de principe une bandelette urinaire chez le nourrisson. • par ailleurs, réaliser les examens pour rechercher la cause de la fièvre. découvrir tout enfant fébrile. réaliser les mesures physiques de refroidissement lorsque celles-ci sont nécessaires et administrer les traitements antipyrétiques. surveiller la température corporelle : la guérison de l'infection se jugera notamment sur l'apyrexie. l'efficacité du traitement antipyrétique se juge quant à elle avant tout sur le confort de l'enfant. dépister toute modification clinique qui pourrait orienter vers une cause d'infection requérant un traitement spécifique (infection bactérienne). les signes suivants doivent notamment être recherchés : troubles de conscience, comportement anormal, tachycardie, mauvais teint, baisse tensionnelle, oligurie, polypnée, geignement. la fièvre est un symptôme, elle n'est pas grave en soi. elle témoigne en général d'une infection bactérienne, qui sera traitée par antibiotiques, ou d'une infection virale, qui guérira toute seule ; la fièvre mettra alors 2 ou 3 jours à disparaître. la cause de l'infection peut mettre quelques jours à se démasquer et il ne faut pas hésiter à consulter de nouveau si de nouveaux signes apparaissent ou si la fièvre persiste plus de 3 jours. insuffisance hépato-cellulaire. allergie au paracétamol (exceptionnelle). ne pas dépasser les doses maximales. espacer les prises de 8 h minimum en cas d'insuffisance rénale sévère. réactions allergiques (exceptionnelles) : rash cutané, urticaire. thrombopénies (exceptionnelles). surdosage (dose > 150 mg/kg en 1 prise) : cytolyse hépatique apparaissant dans les 24 premières heures avec risque de nécrose irréversible massive et mort par encéphalopathie hépatique. traitement : lavage gastrique précoce (2 premières heures ; inefficace si forme sirop), administration de n-acétylcystéine par voie orale ou en perfusion iv lente, traitement symptomatique. surveillance de la paracétamolémie et des transaminases. acétylsalicylate de lysine dérivés salicylés ayant un effet antalgique périphérique, antipyrétique, antiagrégant plaquettaire à faibles doses, anti-inflammatoire à fortes doses. résorption digestive rapide (taux sanguin max. en 2 à 4 h), liaison importante aux protéines plasmatiques. élimination urinaire (demi-vie 3 à 9 h) accrue par alcalinisation. allergie aux salicylés ou aux autres ains. ulcère gastroduodénal évolutif, gastrite, autres lésions organiques susceptibles de saigner. maladies hémorragiques constitutionnelles ou acquises. utiliser avec prudence en cas d'asthme, d'antécédents d'ulcère ou d'hémorragie digestive, en cas d'insuffisance rénale. ne pas administrer dans la semaine précédant une chirurgie, même mineure. associations contre-indiquées : méthotrexate >15 mg/sem. (potentialisé de façon majeure), anticoagulants oraux (si salicylés forte dose). associations déconseillées : antivitamines k, anti-inflammatoires non stéroïdiens, héparine, ticlopidine. associations à surveiller : corticoïdes, diurétiques, iec. réactions allergiques : choc anaphylactique, oedème de quincke, asthme, urticaire (réaction croisée possible avec ains). troubles digestifs : gastralgies, ulcérations gastroduodénales, hémorragies digestives patentes ou occultes (hématémèse ou méléna). hémostase perturbée pendant 4 à 8 j après traitement ; possibilité de saignements. surdosage (fréquent chez l'enfant) : • modéré : bourdonnements d'oreille, céphalées, vertiges, nausées ; • à sévère : fièvre, hyperventilation avec alcalose respiratoire, acidose métabolique, coma, collapsus, insuffisance respiratoire, hypoglycémie. traitement : lavage gastrique puis charbon activé, traitement symptomatique, hyperdiurèse alcaline, voire dialyse. une convulsion est dite fébrile lorsque l'enfant a une température corporelle supérieure à 38°c au moment de la convulsion (ou bien juste avant ou juste après). il faut distinguer : • les convulsions fébriles liées à une infection intracérébrale (méningite bactérienne, encéphalite herpétique, neuropaludisme) ; • les convulsions fébriles idiopathiques, beaucoup plus fréquentes, survenant entre 6 mois et 5 ans, où la fièvre est la seule cause de la convulsion. dans 90 % des cas, cette fièvre est d'origine virale ; • les convulsions favorisées par la fièvre chez des enfants ayant une épilepsie. le diagnostic de la convulsion est clinique tout comme celui de la fièvre. en présence d'une convulsion fébrile, l'examen clinique doit rechercher la cause de la fièvre, aidé si besoin d'examens complémentaires. il faut s'attacher à rechercher des signes d'infection intracérébrale, surtout si la convulsion est dite complexe, c'est-à-dire en présence d'un des éléments suivants : • âge < 1 an ou antécédents neurologiques. • crise focale. • crise de durée > 15 min ou se répétant dans les 24 h. • anomalie neurologique post-critique : raideur de nuque, troubles de conscience, signes de localisation. en cas de crise complexe et au moindre doute en cas de crise simple, l'examen clinique doit s'aider d'examens complémentaires : ponction lombaire, goutte épaisse, voire scanner cérébral, électroencéphalogramme. à ces examens s'ajoutent ceux prescrits dans le bilan étiologique de la fièvre (cf. fièvre chez l'enfant p. 1177). ce n'est qu'après avoir éliminé une cause intracérébrale qu'on peut conclure à une convulsion fébrile idiopathique (entre 6 mois et 5 ans). le traitement d'urgence comporte 3 volets : • traitement anticonvulsivant si l'enfant convulse encore : benzodiazépine, en général diazépam (valium) par voie intrarectale en l'absence de voie d'abord veineuse. • prise en charge optimale de la fièvre (cf.þfièvre chez l'enfant p. 1177). • traitement étiologique le cas échéant : traitement antibiotique si la fièvre est présumée d'origine bactérienne, aciclovir (zovirax) en cas de suspicion d'encéphalite herpétique, quinine (quinimax) en cas de suspicion de neuropaludisme (retour d'un pays d'endémie). le pronostic des crises convulsives secondaires à une infection intracérébrale est le pronostic de l'infection en question. le pronostic des crises convulsives idiopathiques simples est bon, avec une guérison sans séquelle sur le développement psychomoteur. le risque de récidive est important (30 % la première année) mais ne justifie pas de traitement anticonvulsivant au long cours. ce risque s'amende après l'âge de 5 ans. le pronostic des crises convulsives complexes est moins bon, notamment avant 1 an, car il existe un risque d'évolution vers une épilepsie ultérieure, parfois sévère. • mesurer la température corporelle de l'enfant et réaliser de principe une glycémie capillaire devant toute convulsion. • réaliser de principe une bandelette urinaire chez le nourrisson, ainsi que les examens pour rechercher la cause de la fièvre et/ou une infection intracérébrale. • préparer le matériel pour la réalisation de la ponction lombaire (cf. fiche technique, chapitre méningite, spécialité neurologie, page 843). si l'enfant convulse toujours, s'assurer de la liberté des voies aériennes, installer l'enfant en position latérale de sécurité pour éviter une inhalation en cas de vomissement, administrer de principe de l'oxygène, contrôler ses constantes vitales, puis administrer en urgence le traitement anticonvulsivant prescrit par le médecin. la voie iv est préférée si une voie d'abord est disponible. dans le cas contraire, administrer du diazépam (valium) par voie intrarectale, en adaptant une canule intrarectale à l'extrémité de la seringue ; pour éviter au produit de ressortir, les fesses de l'enfant doivent être maintenues serrées pendant plusieurs minutes. découvrir l'enfant fébrile. réaliser les mesures physiques de refroidissement lorsque celles-ci sont nécessaires, et administrer les traitements antipyrétiques. le cas échéant, injecter par voie iv les médicaments anti-infectieux prescrits. surveiller l'heure pour pouvoir noter la durée de la convulsion. la fin de la convulsion clinique est définie par l'arrêt des mouvements anormaux. il s'ensuit en général une période de coma post-critique avec respiration bruyante, stertoreuse, qui n'est pas la convulsion elle-même. dépister, pour prévenir le médecin, une récidive de convulsion : reprise de mouvements anormaux, parfois discrets (mouvements oculaires, mâchonnements). surveiller le retour normal à la conscience en 20 à 30 min ; s'assurer qu'il n'apparaît pas de signes neurologiques focaux (réactivité motrice, pupilles). surveiller la température corporelle. l'administration de benzodiazépines peut entraîner une dépression respiratoire ; surveiller la fréquence respiratoire, prévenir le médecin en cas de ralentissement de celle-ci. l'administration de benzodiazépines peut également entraîner une hypotension ; surveiller tension artérielle et fréquence cardiaque. la survenue d'une convulsion est très impressionnante pour les parents. expliquer qu'il est normal que l'enfant soit assez long à reprendre conscience. en cas de convulsions fébriles bénignes idiopathiques, rassurer les parents quant à la guérison sans séquelles. expliquer le risque de récidives en précisant que celles-ci ne mettent pas en jeu la vie de l'enfant. le traitement adéquat de la fièvre n'empêche pas toujours la récidive car la convulsion est souvent inaugurale de l'épisode fébrile. traiter la fièvre de manière adéquate peut aider à éviter la récidive de convulsions : • découvrir l'enfant pour lui permettre d'évacuer sa chaleur. • lui proposer régulièrement de l'eau à boire pour éviter une déshydratation. • expliquer l'administration des médicaments antipyrétiques. en cas de convulsions récidivantes, il est parfois proposé aux parents d'avoir du valium intrarectal à domicile en cas de récidive : montrer aux parents la manière de l'administrer. définition l'épilepsie est une maladie chronique caractérisée par la répétition de crises convulsives. examens nécessaires à l'exploration de la cause de la douleur. administration des antalgiques, par voie orale ou veineuse, en systématique ou selon la cotation de la douleur. évaluation régulière de la douleur avec l'échelle la mieux adaptée à l'âge de l'enfant. • prise de pression artérielle : elle doit être effectuée au repos, en position allongée. le brassard doit être de taille adaptée, c'est-àdire recouvrant les deux tiers du bras ou, mieux, adapté à la mesure du périmètre brachial du patient. la mesure manuelle est avantageusement remplacée par la mesure automatisée. trois mesures successives sont nécessaires pour affirmer l'hta. une hta dans la zone menaçante nécessite l'appel immédiat du médecin. • réaliser de principe une bandelette urinaire. • réaliser le bilan sanguin. l'administration d'antihypertenseurs par voie veineuse est effectuée obligatoirement à l'aide d'un pousse-seringue électrique, après vérification de la posologie administrée. la nifédipine (adalate) s'administre par voie orale, en utilisant la forme galénique adaptée à l'enfant (suspension). éviter l'administration sublinguale qui entraîne des chutes tensionnelles brutales. amoxicilline-acide clavulanique (augmen-tin) : en 3 prises per os. cefpodoxime proxétil (orelox) : en 2 prises per os. céfuroxime axétil (zinnat) : 30 mg/kg/j en 2 prises per os. âge > 18 mois idem (cf. ci-dessus) ou si absence de facteur de risque de pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline : érythromycine sulfafurazole (pédiazole) en 3 prises. en cas d'intolérance alimentaire associée possibilité de traitement par une injection unique (im ou iv) de ceftriaxone (rocéphine). contrôle otoscopique souhaitable en fin de traitement. définition dyspnée expiratoire survenant chez un nourrisson de moins de 2 ans en période automnohivernale (octobre à mars). affection virale (vrs dans 75 % des cas) qui cause une inflammation et un encombrement des bronches, responsable d'une symptomatologie proche d'une crise d'asthme : polypnée, dyspnée et sifflements ; dans un contexte de rhinopharyngite modérément fébrile. il est essentiellement clinique. une radiographie de thorax ne sera demandée qu'en cas de forme sévère ou très fébrile pour éliminer une atélectasie ou un foyer pulmonaire. le traitement est symptomatique, destiné à passer le cap de la dyspnée aiguë. il est réalisé le plus souvent à domicile mais une hospitalisation est nécessaire en cas de signes de luttes marqués (polypnée > 60/min), de difficultés alimentaires (quantités < 2/3 des quantités habituelles) ou d'hypoxie (spo 2 < 95 %). il est excellent avec guérison sans séquelle dans la majorité des cas. mais il existe un risque de récidives et d'évolution vers une maladie asthmatique (éventuel rôle propre du vrs + rôle du terrain atopique personnel ou familial). afin d'affirmer l'origine virale de l'infection, notamment chez les nourrissons fébriles de moins de 3 mois, on peut effectuer une recherche de vrs par immunofluorescence sur les sécrétions naso-pharyngées prélevées lors d'une aspiration. • installation en proclive. • oxygénothérapie nasale pour obtenir une spo 2 > 94 %. dans les formes les plus sévères, surtout chez les nourrissons de moins de 6 semaines et les anciens prématurés, une ventilation assistée transitoire en réanimation pourra être nécessaire. • dans les formes peu sévères, alimentation épaissie et fractionnée au biberon. si l'intensité de la dyspnée gêne l'alimentation, gavage gastrique ou duodénal, voire perfusion (glucosé à 5 % + électrolytes) 90 à 120 ml/kg/j selon l'âge. • kinésithérapie respiratoire (1 à 3 séance(s)/j). • désobstructions rhinopharyngées au sérum physiologique et aspirations à la demande. • la prescription d'aérosols de bronchodilatateurs n'est pas systématique ; elle ne ralentit pas l'évolution de la bronchiolite mais peut permettre de passer un cap difficile. plus l'enfant est jeune, moins le salbutamol (vento-line) a de chances d'être efficace. • antibiothérapie : indiquée uniquement en cas de surinfection bactérienne. • traitement antipyrétique. surveillance surveillance continue de la fréquence cardiaque, de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène par scope. surveillance des signes de lutte ; de la tolérance de l'alimentation. prévenir le médecin en cas de modification de ces paramètres pouvant faire craindre une aggravation nécessitant un passage en réanimation pour ventilation assistée. insister en maternité auprès des parents des bébés qui naissent pendant la période à risque (septembre à janvier) sur les conseils simples afin de prévenir la maladie : lavage des mains ; éviter le contact avec des enfants enrhumés plus grands (et donc décaler l'entrée en crèche au printemps si possible) ; port de masque pour les adultes malades. la mucoviscidose est la plus fréquente des maladies autosomiques récessives. son incidence en france est de 1/2 500 naissances (avec fréquence des hétérozygotes dans la population de 1/50). le gène de la mucoviscidose est situé sur le bras long du chromosome 7. ce gène code pour une protéine transmembranaire cftr, qui en cas de mutation (δf 508 dans 70 % des cas) entraîne un dysfonctionnement des canaux na et cl, conduisant à une hyperviscosité du mucus et à une hyperexcrétion de chlore. il est réalisé systématiquement en france depuis 2002, en même temps que le test de guthrie, par dosage de la trypsine immunoréactive plus ou moins recherche de mutation du gène de la mucovicidose par biologie moléculaire si le dosage est élevé. test de la sueur > 60 meq/l à 2 reprises (nécessite 100 mg de sueur minimum, poids > 4 kg, attention aux faux positifs) ; à confirmer par une recherche de mutation du gène de la mucoviscidose. la prise en charge est multidisciplinaire (médicale, infimière, kinésithérapique, diététique, psychologique) et organisée dans des centres de ressources et de compétences pour la mucoviscidose (crcm) en collaboration avec le médecin traitant ou l'hôpital de proximité. kinésithérapie respiratoire elle doit être systématique, dès le diagnostic. quotidienne, voire pluriquotidienne en période d'exacerbation, elle permet le drainage des sécrétions bronchiques. traitement des surinfections pulmonaires à envisager souvent dès la survenue de signes d'exacerbation (modification de l'expectoration, de la toux, de la tolérance à l'effort). • antibiothérapie guidée par les derniers ecbc. • germes fréquents : haemophilus influenzae, staphylococcus aureus, pseudomonas aeruginosa. régime hypercalorique normolipidique 130 % des apports recommandés pour l'âge, à équilibrer avec la diététicienne au cas par cas (utilité des suppléments nutritionnels type fortimel). apports de sodium (en cas de forte chaleur) 4 à 5 meq/kg/j (transpiration abondante). • vitamine a : 5 000 à 10 000 u/j. • vitamine d : 800 u/j. • vitamine e : 10 à 20 mg/kg/j. • vitamine k : 10 mg/trimestre (nourrisson). insuffisance pancréatique exocrine (85 %) extraits pancréatiques avant les repas, créon : 2 000 à 10 000 u/kg/j de lipase (max. 250 000 ul/j), réparties en 3 prises. dose individuelle à trouver pour un bon confort digestif. en cas de mauvais état nutritionnel utilisation ponctuelle ou au long cours : • de nutrition entérale (par sonde gastrique ou gastrostomie), souvent nocturne ; • de nutrition parentérale sur cathéter implantable. le pronostic dépend de l'importance de l'atteinte respiratoire qui est inéluctable. avec la prise en charge actuelle, la médiane de survie est d'environ 30 à 40 ans. le pronostic des transplantations pulmonaires reste sombre : taux de survie : 60-80 % à 1 an, 50 % à 5 ans. • radiographie de thorax au moins 1 fois/an ; scanner thoracique si besoin. • efr à la demande. • examen cytobactériologique des crachats (ecbc) régulièrement, pour recherche de colonisation à pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus. • bilan biologique au moins 1 fois/an : bilan nutritionnel, bilan inflammatoire, sérologies aspergillaires. • échographie abdominale et échographie cardiaque tous les 3 ou 4 ans. administration des antibiotiques par voie iv ou par aérosols si besoin. visite dans le crcm référent au moins une fois par mois jusqu'à l'âge de 6 mois, tous les 2 mois jusqu'à l'âge d'un an, puis tous les trimestres. surveillance de la fonction respiratoire : fr, spo 2 , peak-flow et/ou spirométrie, ecbc. surveillance de la fonction digestive : poids et indice de masse corporelle, alimentation, transit. la mucoviscidose, comme toutes les maladies chroniques de l'enfance, expose au risque de mauvaise observance des traitements notamment à l'adolescence. il faut donc profiter de chaque consultation ou hospitalisation pour insister sur l'importance des traitements et sur l'hygiène de vie : pas de tabac, ni d'alcool : • consulter rapidement un médecin en cas de douleurs abdominales, vomissements, perte de poids, grande fatigue avec perte de la soif, modification de l'état respiratoire ; • ne pas oublier la kinésithérapie respiratoire quotidienne ; • adapter les doses d'extraits pancréatiques à la richesse en graisse de chaque repas et à l'aspect des selles selon les prescriptions médicales ; • augmenter la supplémentation en sel et s'hydrater davantage en cas d'effort prolongé ou de forte chaleur selon les prescriptions médicales ; • respecter une hygiène de vie rigoureuse afin de diminuer le risque d'infection : se laver, et faire laver à l'entourage, régulièrement les mains, particulièrement avant et après les aérosols et la kiné, mais aussi dans tous les actes de la vie quotidienne (repas, …) ; porter un masque lors des consultations hospitalières, faire porter un masque à l'entourage s'il présente une infection orl ou bronchique ; ne pas fumer et ne pas s'exposer à la fumée de cigarette ; • vérifier les vaccinations : vaccinations classiques + pneumocoque tous les 3 ans + grippe tous les ans ; • ne jamais interrompre un traitement sans avis médical même si tout semble bien aller ; • pratiquer une activité physique ou sportive régulière adaptée aux capacités respiratoires ; • refaire tous les ans le projet d'accueil individualisé (pai) pour favoriser l'intégration scolaire ; privilégier un mode de garde individuel plutôt que collectif pour le nourrisson ; • toujours emporter avec soi la « carte de soins et d'information mucoviscidose » qui vous a été remise afin de pouvoir la présenter à tout médecin prenant en charge votre enfant en urgence. le test de guthrie (du nom du médecin américain qui l'a mis au point en 1962) ne dépistait initialement que la phénylcétonurie. il permet actuellement de dépister 5 maladies asymptomatiques à la naissance et dont la prise en charge précoce permet d'éviter une évolution défavorable : • phénylcétonurie ; • hypothyroïdie congénitale ; • hyperplasie congénitale des surrénales ; • mucoviscidose ; • drépanocytose. les quatre premières maladies sont dépistées chez tous les enfants ; la drépanocytose n'est recherchée que dans les populations à risques : enfant dont au moins un des parents est originaire d'un des pays suivants : pays d'afrique noire, cap-vert, antilles, guyane, amérique du sud (brésil), noirs d'amérique du nord, inde, océan indien (madagascar, réunion, maurice, seychelles, comores), pourtour du bassin méditerranéen : afrique du nord (algérie, tunisie, maroc), italie du sud et sicile, grèce, turquie, moyen-orient (liban, syrie, yémen, arabie saoudite, oman, emirats arabes unis, bahreïn) et corse. ce test nécessite le recueil de quelques gouttes de sang qui sont ensuite déposées sur du papier buvard lui-même envoyé dans des centres de référence pour analyse. le recueil de sang se faisait initialement par prélèvement capillaire au niveau du talon. de plus en plus, compte tenu du nombre plus important de maladies dépistées et de la douleur engendrée par le prélèvement capillaire (avec également des risques d'infection), ce prélèvement est effectué par voie veineuse sur le dos de la main. pour être fiable vis-à-vis du dépistage de la phénylcétonurie, le recueil ne peut être effectué qu'après 3 jours d'alimentation soit au mieux à 72 h de vie chez le nourrisson bien portant. les valeurs seuils des différents dosages ont été choisies pour ne pas méconnaître un seul malade ; de ce fait un certain nombre d'enfants dépistés ne sont en fait pas malade (faux positifs). tout test positif à la naissance nécessite donc une confirmation avant mise en route d'un traitement ou d'un suivi particulier. les enfants sont le plus souvent contaminés par un adulte de leur entourage. après contamination aéroportée au niveau bronchique, la maladie peut rester latente pendant plusieurs mois ou années avant de se déclarer : les formes pulmonaires sont les plus fréquentes mais il existe aussi des atteintes méningées, ganglionnaires, ou osseuses (mal de pott). en l'absence de signe clinique (tuberculose latente), le diagnostic repose sur la mise en évidence d'un virage tuberculinique : intradermoréaction à la tuberculine (tubertest) > 5 mm en l'absence de vaccination ou > 15 mm après vaccination. le test quantiferon (cf. fiche technique, p. 1272) pourrait être intéressant chez l'enfant. ce test sanguin permet de diagnostiquer les tuberculoses latentes. en présence de signes cliniques (tuberculose maladie : fièvre, toux, altération de l'état gé-néral avec amaigrissement), le diagnostic repose en plus sur la radio du thorax complétée par un scanner thoracique et sur la mise en évidence de la mycobactérie sur les tubages gastriques. cf. fiches pharmacologies, chapitre pneumologie, p. 1273 à 1279. anémie microcytaire arégénérative avec fer sérique bas, ferritine basse, coefficient de saturation bas, ctf augmentée ; secondaire àþun manque de fer par défaut d'apport, malabsorption ou pertes excessives. également appelle anémie par carence martiale. • carence maternelle importante. • prématurité, hypotrophie. • grossesse gémellaire. • hémorragie foeto-maternelle. polyglobulie des cardiopathies cyanogènes. • régime lacté exclusif prolongé. • pica, géophagie. • diarrhée chronique avec malabsorption (maladie coeliaque). • pertes digestives (oesophagite, diverticule de meckel, polypes, maladie de crohn, ankylostomiase). • prélèvements sanguins répétés (prématuré ++, hypotrophe). le diagnostic est biologique car l'anémie s'installant progressivement, elle est en géné-ral bien tolérée sur le plan clinique, avec leþplus souvent juste une pâleur cutanéomuqueuse et un souffle systolique à l'auscultation cardiaque. il repose sur : • le dosage de l'hémoglobine ; • le volume globulaire moyen (vgm) ; • la ferritinémie, le fer sérique ; • le coefficient de saturation ; • la capacité totale fixation transferrine (ctf). • apport de fer par l'intermédiaire de sels ferreux, en plusieurs prises par jour car l'absorption est mauvaise (20 % de la dose). ex. : sel ferreux (ferrostrane) : en 2 prises en dehors des repas. • on l'associe souvent à des folates (spécia-foldine). • exceptionnellement, en cas d'anémie sévère (< 5 g d'hb) et mal tolérée (tachycardie, dyspnée, hypotension), une transfusion de concentrés globulaires pourra être nécessaire initialement. pronostic l'anémie se corrige le plus souvent sous traitement mais risque de récidiver à l'arrêtþsi la cause n'a pas été objectivée et traitée. examens nfs et bilan martial initial ; à contrôler après 2 à 3 mois de traitement. mise en route de la supplémentation en fer. constantes (pouls, ta, spo 2 ) si anémie sévère. prévenir les parents de la coloration noire des selles et de la possibilité de troubles digestifs ; de l'importance de poursuivre le traitement 2 mois minimum. le fer administré sous forme de sels ferreux par voie orale est absorbé dans le duodénum et le jéjunum, le fer ferreux entre dans la formation de l'hémoglobine. 10 à 20 % du fer ingéré est absorbé. cette absorption intéresse l'ion ferreux. carence martiale. surcharge martiale normale ou hypersodérémique : thalassémie, anémie réfractaire, anémie par insuffisance médullaire. les sels ferreux sont à l'origine d'une irritation du tube digestif à l'initiation du traitement. les doses utiles peuvent être atteintes par paliers. nausées, épigastralgies, diarrhée ou au contraire constipation. ces effets sont rares. selles noires (avertir le patient). la voie iv peut entraîner exceptionnellement une réaction anaphylactique. absorption diminuée par l'alimentation. absorption augmentée par la prise concomitante d'acide ascorbique. -mauvaise surveillance parentale sur une diarrhée sévère ; -âge < 3 mois et/ou poids < 5 kg ; -terrain particulier (mucoviscidose, déficit immunitaire, etc.). non systématiques, ils sont indiqués dans les formes sévères. le bilan effectué varie selon la clinique : une réhydratation orale doit toujours être essayée. les risques de convulsion par variation brutale de la natrémie sont en effet bien moindres. par solutés de réhydratation orale (adiasi la tolérance digestive est bonne, augmenter peu à peu les quantités pour permettre à l'enfant de boire à volonté. l'échec d'une réhydratation orale bien conduite impose l'hospitalisation. il est toutefois rare de devoir imposer le repos digestif complet. après reprise de l'alimentation, le soluté de réhydratation est poursuivi entre les repas (meilleure absorption lorsqu'il est administré seul). indication : réhydratation orale impossible (vomissements, refus du biberon). elle doit être relayée dès que possible par une réhydratation orale. modalités : perfusion glucosée 5 % : additionner la perte de poids + les besoins de base + les éventuelles pertes persistantes. cette quantité totale est à perfuser sur 24 h soit en général 100 à 200 ml/kg/j. impérativement ajouter des électrolytes : nacl, kcl et ca 2+ : 30 mg/kg/j. les apports hydriques et les électrolytes sont à adapter au ionogramme sanguin et au volume des pertes. cas particulier de l'hyponatrémie menaçante (< 120 meq/l avec symptômes neurologiques : coma, convulsions) : cette part symptomatique doit impérativement être corrigée rapidement ; quantité de na à apporter : nb de meq = 2/3 x poids x (125 -natrémie). à perfuser sous forme de nacl 5,85 % (1 ml = 1 meq) sur environ 30 min. par la suite, l'hyponatrémie (tout comme l'hypernatrémie) doit être corrigée lentement, au plus de 0,5 à 1 mmol/l par heure. indications d'emblée fièvre importante avec état septique ou syndrome inflammatoire important. diarrhée glairo-sanglante profuse. céphalosporine de 3 e génération, ceftriaxone (rocéphine). indications (en fonction des résultats de la coproculture) diarrhée virale : pas d'antibiotiques. salmonelle : rocéphine si âge < 6 mois, hémoculture positive, si fièvre > 48 h, si s. typhi ou paratyphi a, b ou c. shigelle : antibiothérapie systématique, par exemple rocéphine. campylobacter : antibiothérapie non systématique. seulement si forme très fébrile ou prolongée ou âge < 6 mois par macrolide, érythromycine érythrocine 50 mg/kg/j en 2 prises orales. âge < 3 mois continuer l'allaitement au sein. -ionogramme sanguin, fonction rénale si déshydratation > 5 % ou si oligurie marquée ; -virologie des selles ; -coproculture (si selles glairo-sanglantes ou signes septiques) ; -nfs, crp, hémoculture (formes septiques) ; -urines : ionogramme, glycosurie et osmolarité (doute sur une autre cause de déshydratation) ; -asp +/-échographie (doute diagnostique lorsque les vomissements sont importants notamment pour éliminer une invagination intestinale aiguë) ; -ecg (si dyskaliémie). en cas d'allaitement artificiel, après 12-24 h de solution de réhydratation, réalimenter avec une formule sans lactose hypoallergénique (dia-rigoz) voire une formule à base d'hydrolysat de protéines (alfaré), systématique avant 1 mois. le lait habituel est réintroduit sur 3 ou 4 j après 1 semaine de selles normales. le lait est remplacé par une formule sans lactose (diargal, olac, al 110) à poursuivre quelques jours après normalisation des selles. éviter les aliments riches en fibres et les graisses cuites, les crudités, les fruits crus. utiliser les aliments constipants : riz, carottes, compotes de pommes, coings, bananes. le racécadodril (tiorfan) est le seul médicament ayant prouvé son efficacité pour diminuer le débit des selles. les pansements digestifs ne raccourcissent pas l'évolution, les ralentisseurs du transit sont contre-indiqués ++ (risque d'iléus, voire perforation). association éventuelle avec lactobacillus acidophilus (lactéol fort) ou argiles (smecta). l'évolution est le plus souvent rapidement favorable après réhydratation orale ou intra-veineuse, mais on estime à environ 20 par an le nombre de décès de nourrissons par déshy-dratation sur simple gastro-entérite virale en france. neurologiques à rechercher devant coma, convulsions : hématome sous-dural (très rare). thrombose veineuse cérébrale dans les déshydratations hypernatrémiques : il s'agit plus souvent de thromboses de petites veines intracérébrales que des sinus. oedème cérébral (réhydratation trop rapide). insuffisance rénale organique par nécrose tubulaire aiguë. thrombose des veines rénales. syndrome hémolytique et urémique, dans les diarrhées à e. coli ou à shigelle : toute diurèse ne reprenant pas dans les premières heures de réhydratation impose l'hospitalisation en réanimation. intolérance aux protéines du lait de vache secondaire (acquise) : si persistance de la diarrhée plus d'une semaine, ou récidive de la diarrhée ++ dès reprise du lait antérieur au régime, utiliser une formule à base d'hydrolysat de protéines (alfaré, pepti-junior, prégomine, pregestimil). prévention en systématique avant 1 mois de vie. diarrhée grave rebelle : diarrhée se pérennisant, nécessitant une alimentation parentérale. réaliser le bilan sanguin : nfs, crp, ionogramme sanguin. préparation et administration du soluté de réhydratation orale : « diluer 1 sachet dans 200 ml d'eau. ces solutés doivent être préférés à toute autre forme d'apport hydrique car ils sont riches en sel. proposer au biberon des petites quantités fractionnées (environ 20-50 ml initialement) de manière répétée (environ toutes les 15 min), éventuellement après antiémétisant ». mise en place de la perfusion en cas d'échec de la réhydratation orale ou d'emblée si signes de gravité (cf. fiche technique p. 1205). mise en place d'une poche à urine pour surveillance de la diurèse. surveillance clinique : mesure de la pa, de fc et de la température toutes les 3 à 6 h ; contrôle du poids 2 fois par jour ; vérifier la reprise de la diurèse avant la 6 e h de réhydratation ; surveiller la fréquence et la consistance des selles. surveillance de la voie d'abord : risque de diffusion si débit important. surveillance biologique : contrôle du ionogramme sanguin toutes les 6 h tant qu'il reste perturbé (hypo ou hypernatrémie, insuffisance rénale fonctionnelle). en cas de déshydratation avec perte de poids > 10 %, et surtout si signes de choc (tachycardie, allongement du temps de recoloration cutanée, extrémités froides et marbrées, hypotension), la priorité est à la mise en place d'une voie d'abord veineuse, si possible en moins de 5 à 10 min. en cas d'échec en périphérie, le médecin, ou l'infirmière si elle a été formée, pourra être amené(e) à poser une voie intra-osseuse au niveau du tibia. sur cette voie on passera initialement : 20 ml/kg de sérum physiologique, en moins de 15 min, à répéter 1 ou 2 fois si besoin jusqu'à disparition des signes de choc ; puis relais par la perfusion prescrite par le médecin. solutés de réhydratation orale adiaril énergie 105 kcal/l, osmolarité 250 mosm/l, glucose 13,3 g/l, saccharose 12,5 g/l, na + 60 mmol/l, k + 20 mmol/l, citrate 10 mmol/l. 10 sach. 7 g 6,2 65 % 0,62 solutés de réhydratation orale ayant un apport équilibré en glucose et en électrolytes permettant de compenser les pertes digestives causées par une diarrhée aiguë. prévention et correction des déshydratations au cours des diarrhées aiguës de l'enfant. conserver à l'abri de l'humidité et de la chaleur. une fois la solution reconstituée (1 sach. pour 200 ml d'eau), conservation possible au réfrigérateur pendant 24 h. pour une meilleure absorption, administrer entre les repas. les quantités administrées sont régulées par la soif du nourrisson. l'efficacité du traitement doit être surveillée rigoureusement (poids, état d'hydratation, etc.). reprendre l'alimentation dès que possible. administrer exclusivement ces solutés plus de 3 j entraîne rapidement une dénutrition importante. les vomissements chez l'enfant diarrhéique ne sont pas une contre-indication à la réhydratation orale. celle-ci doit être particulièrement fractionnée. l'apport de glucose fait rapidement cesser des vomissements entretenus par une cétose de jeûne. intolérance à une protéine, le gluten, contenue dans les céréales (blé, orge, seigle). cette intolérance conduit à une atrophie des villosités de la muqueuse de l'intestin grêle responsable d'une diarrhée chronique par malabsorption, entraînant une cassure de la courbe de poids, puis de la taille. traitement régime sans gluten. exclusion complète de tous les aliments contenant une des 3 céréales suivantes : blé, orge, seigle. l'avoine, jadis incriminée, semble actuellement pour de nombreux auteurs être non pathogène, permettant ainsi son introduction dans l'alimentation. le régime sans gluten strict est très difficile car l'étiquetage des produits de grande consommation n'est pas toujours complet : orienter les patients vers le site de l'association française des intolérants au gluten (www.afdiag.org) qui recense les produits permis et interdits. après un minimum de 5 ans de régime, et au mieux après la fin de la puberté, ont peut discuter une réintroduction du gluten car un certain nombre d'enfants peuvent devenir tolérants. en cas de récidive des symptômes cliniques (diarrhée) ou biologiques (malabsorption), il faut reprendre le régime à vie. manifestations cutanées (eczéma, urticaire), digestives (diarrhées, vomissements) ou respiratoires (crise d'asthme, oedème de quincke) liées à l'ingestion d'un aliment. les principaux allergènes chez l'enfant sont le lait, l'oeuf, l'arachide, le poisson et la moutarde. il ne faut pas confondre sensibilisation cutanée (prick test positif) et allergie réelle ; en effet, devant des prick tests positifs, il faudra rechercher une positivité des ige spécifiques associés en l'absence de laquelle pourra se discuter une éventuelle réintroduction de l'allergène incriminé. le seul traitement est l'éviction complète du ou des aliment(s) incriminé(s). pour certains aliments (oeuf, arachide, etc.), détermination d'un seuil de tolérance après test de provocation orale en milieu hospitalier permettant, en cas de seuil élevé, une alimentation en collectivité scolaire. dans l'allergie aux protéines du lait de vache, remplacement du lait par une formule à base d'hydrolysat de protéines (alfare, peptiju-nior). prescription d'une trousse d'urgence comprenant au minimum un antihistaminique h1 oral, un corticoïde oral et selon les cas de l'adrénaline injectable en sous-cutané sous forme de stylo injecteur (anapen). rédaction d'un projet d'accueil individualisé (pai) avec prescription d'une trousse d'urgence + éventuels paniers repas, si enfant fréquente une collectivité. dans un certain nombre de cas, notamment en cas d'allergie aux protéines de lait, l'allergie peut disparaître en grandissant. parfois, au contraire, l'allergie s'aggrave à chaque nouveau contact avec risque vital. réalisation possible des tests cutanés après formation par le médecin allergologue. risque de choc anaphylactique lors des tests de provocation par voie orale ou lors des tests de réintroduction après éviction : mise en place d'une voie d'abord ; surveillance de la pression artérielle, du pouls, de l'apparition de signes cutanés ou muqueux ou respiratoires d'allergie ; préparation d'une seringue d'adrénaline (ampoules d'1 ml = 1 mg) : injecter 0,01 ml / kg sans dépasser 0,5 ml, par voie intramusculaire ; en cas de réaction allergique sévère. un régime d'exclusion stricte d'un aliment est d'autant plus difficile à réaliser que l'enfant est jeune et fréquente une collectivité. la prévention d'une réaction allergique sévère passe donc par l'éducation des parents : remise d'une liste écrite des aliments interdits ; formation des parents à la lecture des étiquettes des produits alimentaires du commerce, au dépistage des premiers signes d'allergie, à l'administration de l'adrénaline im (anapen). rejet actif et involontaire par la bouche du contenu gastrique. c'est un symptôme très fréquent, aux étiologies multiples, la plupart du temps bénignes ; certaines causes sévères sont toutefois à écarter. il est donc important de trouver l'étiologie des vomissements. bilan biologique à visée étiologique (nfs, crp) et pour apprécier le retentissement (ionogramme sanguin). bilan radiologique à visée étiologique (asp, échographie). perfusion pour réhydratation intraveineuse si vomissements persistants malgré les antiémétisants. noter la fréquence, l'abondance et l'aspect des vomissements : tout vomissement bilieux (« vert ») doit faire évoquer une origine chirurgicale. neuroleptiques antiémétiques, sans effet anticholinergique. la dompéridone passe très faiblement la barrière hémato-encéphalique alors que le métoclopramide peut être considéré comme un véritable neuroleptique. ces molécules renforcent le péristaltisme du tube digestif supérieur : • augmentation du tonus du sphincter inférieur de l'oesophage ; • inhibition de la relaxation du fundus gastrique et stimulation de l'activité motrice ; • élargissement du pylore au moment de son ouverture ; • augmentation de la fréquence, de l'amplitude et de la durée des contractions duodénales. la dompéridone normalise les contractions anarchiques de la maladie des spasmes étagés de l'oesophage. elle ne modifie pas les fonctions sécrétoires. nausées, vomissements. reflux gastro-oesophagien, oesophagite. dyskinésies tardives aux neuroleptiques. hémorragie, obstruction ou perforation gastro-intestinale. prolactinome (dompéridone). phéochromocytome (métoclopramide). réduire la posologie chez l'insuffisant rénal ou hépatique. troubles extrapyramidaux (rares). gynécomasties, galactorrhée, aménorrhée. methémoglobinémie (métoclopramide). somnolence (métoclopramide). pour le métoclopramide : lévodopa (contreindiqué), alcool, autres dépresseurs du snc, antihypertenseurs. cf. fiches pharmacologies, chapitre gastroentérologies p. 487 à 489. il repose sur l'interprétation de l'ecbu qui doit montrer une leucocyturie ≥ 10 000/ml et une bactériurie monomicrobienne ≥ 100 000/ml. la difficulté avant l'acquisition de la propreté est de recueillir les urines stérilement soit par pose de poche urinaire, soit par sondage. après l'âge de 3 mois, une bandelette urinaire négative permet d'éliminer une infection urinaire. en cas de fièvre, on recherche des signes biologiques d'inflammation. antibiothérapie probabiliste initiale puis adaptée à l'antibiogramme : • soit d'emblée par voie orale en cas de cystite : sulfaméthoxazole + triméthoprime (bac-trim) ou céfixime (oroken) ; • soit initialement par voie veineuse pendant 3 à 4 jours avant relais oral en cas de pyélonéphrite : ceftriaxone (rocéphine) si bacilles gram négatif ou amoxicilline (cla-moxyl) si cocci gram positif. le pronostic d'un premier épisode infectieux urinaire est excellent, mais il existe un risque de récidive qui peut conduire à des cicatrices rénales responsables d'hta en cas de pyélonéphrites répétées. c'est pourquoi on réalise systématiquement une échographie devant tout premier épisode infectieux urinaire et une cystographie rétrograde à la recherche d'un reflux vésico-urétéral si l'échographie est anormale ou en cas de récidive de pyélonéphrite. examens nfs, crp. examen cytobactériologique des urines (ecbu). échographie rénale. administration des antipyrétiques et des antibiotiques iv : rocéphine en ivdl ou clamoxyl en ivdl. surveillance de la température en cas de pyélonéphrite. conseils pour limiter le risque de récidive : lutte contre la constipation, boissons suffisantes et mictions régulières, bonne hygiène aux toilettes. former les parents à la lecture de la bandelette urinaire (leucocytes, nitrites), à réaliser à domicile en cas de fièvre inexpliquée pour dépister une récidive. absence de contrôle mictionnel nocturne après l'âge de 5 ans. il s'agit le plus souvent d'une énurésie primaire isolée avec antécédents familiaux identiques fréquents ; mais il faut savoir éliminer une : • anomalie neurologique : atteinte de la commande nerveuse vésicale (miction par regorgement), comitialité ; • malformation urologique (abouchement urétéral ectopique) ; • infection urinaire, urétrite, oxyurose ; • polyurie (diabète insipide, diabète sucré) ; • immaturité vésicale, dyssynergie vésicosphinctérienne. aucun examen n'est nécessaire si l'interrogatoire est typique et si l'examen clinique de la région périnéale est normal. traitement éducatif information des parents bannir les mesures répressives, corriger un laxisme excessif. expliquer le caractère incontrôlé et inconscient de l'énurésie. ne pas mettre de couches.̈i appareil à louer en pharmacie, il réveille l'enfant dès l'émission des premières gouttes d'urine. utilisable après 7 ans (l'enfant doit pouvoir s'en servir seul), il permet de nets progrès en quelques semaines. psychothérapie seulement en cas de troubles du comportement associés. utiliser un des deux médicaments suivants : • antispasmodique anticholinergique, oxybutynine (ditropan) : uniquement dans les énurésies associées à une immaturité vésicale ; tenir par ailleurs un calendrier mictionnel diurne (mictions régulières et complètes) ; • analogue de l'adh, desmopressine (minirin) : le soir au coucher par cure de 3 mois renouvelable si récidive. ne pas prendre de boisson dans les 8 h après la prise de minirin. ne pas chercher à obtenir la propreté trop tôt (avant 16 mois). le pronostic est globalement bon, avec ou sans traitement, mais l'énurésie peut parfois persister jusqu'à l'adolescence. hyperglycémie chronique par défaut d'action de l'insuline. chez l'enfant, il s'agit presque toujours d'une maladie auto-immune, le diabète de type 1 ou insulinodépendant, qui est liée à une destruction des cellules sécrétrices d'insuline dans le pancréas. le diagnostic est en théorie facile devant l'association d'un syndrome polyuro-polydipsique avec amaigrissement : la bandelette urinaire retrouve la présence d'une glycosurie et la glycémie capillaire est > 2 g/l. malheureusement, par défaut d'information des parents et des médecins, la maladie se révèle encore une fois sur deux par une acidocétose : l'enfant est alors déshydraté, parfois dans le coma, avec présence d'acétone en plus du sucre dans les urines, présence d'une acidose sur les gaz du sang. la recherche d'anticorps anti-insuline et antiîlots permet de confirmer la nature auto-immune du diabète. le traitement vise à maintenir la glycémie des patients aussi proche que possible de la normale (5,5 mmol/l, 1 g/l) : il associe des mesures médicamenteuses (insuline) et diététiques. doses d'insuline 0,8 à 1,5 u/kg/j, variables selon l'âge de l'enfant (plus élevées à la puberté), selon son ac-tivité, à adapter en fonction des résultats des glycémies capillaires réalisées plusieurs fois par jour, afin de maintenir un taux d'hémoglobine glyquée < 7 %. après la phase initiale qui peut nécessiter (indispensable en cas d'acidocétose) une perfusion intraveineuse continue d'insuline à la seringue, l'insuline est administrée par voie sous-cutanée au stylo. il existe une contradiction entre la précision du traitement qui demande de mieux répartir le nombre d'injections et le confort qui s'accommode à moins de 3 ou 4 inj/j. l'injection doit être immédiatement préprandiale avec l'insuline ultrarapide (analogue type humalog ou novorapid). -1 injection avant le petit déjeuner : 70 % de la dose quotidienne répartis en 1/3 ultrarapide et 2/3 intermédiaire. -1 injection avant le dîner : 30 % de la dose quotidienne répartis en 1/3 ultrarapide et 2/3 intermédiaire. -1 injection avant le petit déjeuner : insuline ultrarapide (20 % de la dose totale quotidienne). -1 injection avant le déjeuner : insuline ultrarapide (20 % de la dose totale quotidienne). -1 injection avant le dîner : insuline ultrarapide (20 % de la dose quotidienne) + ultralente (40 % de la dose quotidienne). l'insuline à la pompe est utilisée par les équipes spécialisées chez certains enfants (jeune nourrisson, parfois l'adolescent, devant des difficultés d'équilibration majeures). sous-cutanée stricte, dans les bras ou le ventre le matin et les cuisses ou les fesses le soir (sans alterner car vitesse de résorption différente). déplacer le point d'injection pour éviter les lipodystrophies. utiliser des aiguilles courtes ++ chez l'enfant (5 mm ou 8 mm surtout). ration quotidienne 1 000 kcal + 100 kcal par année d'âge avec répartition des glucides 55 %, lipides 30-35 %, protides 10-15 % de la ration calorique quotidienne, à répartir harmonieusement entre les 3 repas sans modifier au quotidien cette répartition ; éviter les sucres à index glycémique élevé (sucres rapides). donner des sucres lents à chaque repas.̈e n cas de schéma à 2 injections petit déjeuner, éventuelle collation vers 10 h (sucres lents), déjeuner vers 12 h, goûter sans sucres lents vers 16 h (laitage, fruit), dîner. parfois, collation vers 22 h chez l'adolescent. en cas de schéma à 3 injections trois repas d'horaires plus libres : petit déjeuner (20 % des glucides quotidiens), déjeuner (35 % des glucides), dîner (45 % des glucides). modulation possible des doses d'insuline en fonction de la richesse glucidique des repas. les progrès des traitements insuliniques ont permis d'améliorer la qualité de vie des diabétiques au quotidien, mais il persiste un risque de complications à long terme si l'équilibre n'est pas optimal : lésions oculaires, rénales ou nerveuses. le traitement peut lui-même être source de complications : les hypoglycémies. (cf. diabète adulte) cf. fiches pharmacologies chapitre endocrinologie, p. 303 à 308. définition il s'agit des signes cliniques et radiologiques liés à un défaut d'apport de vitamine d. maladie devenue exceptionnelle en france du fait de la supplémentation systématique des nourrissons. la vitamine d est rare dans l'alimentation et sa principale source provient de l'exposition solaire trop rare en europe, surtout l'hiver. la vitamine d sert à l'absorption du calcium au niveau digestif et à sa fixation sur les os. en son absence, on observe des déformations progressives des os bien visibles aux membres inférieurs chez tous les enfants de la naissance à 18 mois vitamine d, ergocalciférol (uvestérol d) : dose n 1 (= 1 000 ui) per os par jour ; chez les prématurés, les enfants noirs : dose n 2 (= 1 500 ui) par jour. en raison de la présence d'aspartam dans certains produits, l'administration devra alors être évitée en cas de phénylcétonurie. constipation, flatulence, éructations, nauséesþ; une sensation de bouche sèche a été signalée au moment de la prise des comprimés. hypercalciurie, hypercalcémie en cas de traitement prolongé à fortes doses, ou d'association à la vitamine d. risque d'hypophosphatémie. digitaliques : l'administration orale de calcium, surtout si elle est associée à la vitamine d, traitement étiologique si possible. traitement freinateur selon certains critères à discuter au cas par cas (âge < 9 ans, avance d'ao de plus de 2 ans, pronostic de taille finale mauvais, etc.) : analogue de la gnrh, leuproréline (enantone lp 3,75 mg) en im ou sc 1 fois/mois. traitement étiologique principalement (étiologie souvent tumorale). en cas de bloc surrénalien, traitement freinateur par hormones glucocorticoïdes (hydrocortisone). classes i, ii, iii pas de traitement étiologique, mais suivi de la plombémie tous les 3 mois. si plombémie > 250 μg/l, envisager un traitement (cf. classe iv) si plombémie reste élevée avec anémie persistante. traitement per os par dmsa pendant 5 jours : 3 cures à 10-15 jours d'intervalle. classe v hospitalisation en urgence pour hyperhydratation iv 3 l/m2/j et traitement chélateur du plomb. si plombémie entre 700 et 1 000 μg/l : chélateur du plomb, calcium édétate de sodiumþ(edta) (calcitétracémate disodi-que)þ: 1þ500þmg/m 2 /j en ivc, pendant 5 jours + dmsa 30 mg/kg/j (ou 1 000 mg/m 2 /j) en 3 prises pendant 5 jours : 5 cures. si plombémie > 1 000 μg/l et/ou troubles neurologiques : chélateur du plomb, dimercaprol (bal) : 450 mg/m 2 /j en 4 à 6 inj. im jusqu'à l'obtention d'une plombémie < 700 μg/l, associé à calcium édétate de sodium (edta) (cal-citétracémate disodique) : 1 500 mg/m 2 /j en iv continu, dilué dans 250 ml/m2 de glucosé 5 % : plus de 5 cures sont nécessaires dans ce cas. chélateur des métaux lourds (plomb, cuivre, fer, cobalt, métaux radioactifs) éliminé par filtration glomérulaire (72 % en 24 h) sous forme de composé stable avec ces métaux. intoxications saturnines. intoxications par les métaux lourds (chrome, fer, cobalt, cuivre, métaux radioactifs, etc.). insuffisance rénale. grossesse : effet tératogène non exclu (utilisation chez la femme enceinte à discuter selon risque propre de l'intoxication). injection iv lente (irritation veineuse). perfusion trop rapide : céphalées, vomissements, fièvre. hypotension transitoire. congestion nasale. risque de majoration brutale d'une hypertension intracrânienne en cas d'encéphalopathie saturnine (associer le dimercaprol à l'edta). surdosage : insuffisance rénale aiguë par tubulopathie aiguë. chélateur des métaux qui inhibent le système pyruvate oxydase (or, arsenic, mercure, etc.). excrétion urinaire complète en moins de 24 h sous forme de composé stable avec ces métaux. intoxications par l'arsenic, le mercure, les sels d'or. traitement adjuvant des saturnismes graves, en association à l' edta. grossesse : tératogène à fortes doses chez l'animal (utilisation chez la femme enceinte à discuter selon risque propre de l'intoxication). ne pas dépasser 50 mg lors de la 1 re injection (teste la sensibilité individuelle). associer une hyperhydratation. absence d'intérêt en cas d'anurie. toxicité augmentée en cas d'insuffisance rénale ou hépatique. injection im stricte. risque d'hémolyse en cas de déficit en g6pd. le paludisme est une infection à parasite du genre plasmodium, transmise par la piqûre de moustiques de type anophèle dans les pays tropicaux et subtropicaux. une fois transmis par la piqûre du moustique, le parasite migre vers le foie où il se multiplie activement. puis il est libéré dans le sang et infecte les globules rouges, provoquant leur lyse et l'apparition des symptômes de la maladie, 8 jours à plusieurs semaines après la piqûre infectante (voire plusieurs mois pour certaines espèces). les signes cliniques et biologiques évocateurs d'accès palustre chez un enfant ayant voyagé ou vivant en zone d'endémie sont : une fièvre, un « syndrome grippal » (céphalées, sueurs, douleurs diffuses), des signes digestifs (diarrhée, vomissements), une hépatomégalie ou une splénomégalie, une anémie, une thrombopénie, une cytolyse hépatique, un ictère. il faut rechercher des signes d'accès sévère (état de choc, hémorragies, insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique, anémie intense, ictère, acidose, hypoglycémie) ou de neuropaludisme (coma, convulsions). le diagnostic est confirmé par la recherche de parasites dans les globules rouges, sur un frottis sanguin et sur une goutte épaisse (la goutte épaisse est plus sensible car elle cocentre les parasites mais ne permet pas le diagnostic d'espèce). il existe maintenant des tests diagnostic au lit du malade, sous forme de bandelettes réactives qui recherchent la présence d'antigènes de plasmodium dans le sang. le traitement est médicamenteux. l'enfant est particulièrement exposé aux formes sévères du paludisme à plasmodium falciparum. le traitement de toute suspicion d'accès palustre est donc urgent. il doit être entrepris sur la simple suspicion clinique si la confirmation ne peut être obtenue rapidement, y compris en cas de prophylaxie bien conduite. il diffère selon la sévérité de l'accès palustre : • traitement oral en cas d'accès simple. les médicaments les plus couramment utilisés sont la chloroquine (nivaquine), l'halofantrine (halfan), la méfloquine (lariam), l'atovoquone (malarone), la quinine (qui-nimax). la nivaquine n'est pas utilisable en cas d'accès à plasmodium falciparum en zone de chloroquino-résistance. • traitement iv par quinine en cas d'accès sévère, de neuropaludisme ou de vomissements empêchant l'absorption orale. • chimioprophylaxie : par chloroquine (niva-quine) en zone de chloroquino-sensibilité (pays de zone 1) ; ou par chloroquine (nivaquine) + proguanil (paludrine) en zone de chloroquinorésistance modérée (pays de zone 2) ; ou soit par méfloquine (lariam), soit par atovaquone (ma-larone) en zone de chloroquino-résistance élevée (pays de zone 3) ; à prendre tous les jours (une fois par semaine pour la méfloquine) depuis la veille du départ (1 semaine avant pour la méfloquine) et jusqu'à 4 semaines après le retour (1 semaine pour l'atovaquone). sous traitement efficace, la guérison clinique survient en 3 ou 4 jours, la guérison parasitologique en 6 jours (une goutte épaisse positive à j7 définit la résistance au traitement). réaliser les examens prescrits par le médecin ; en général : frottis sanguin, goutte épaisse, nfs-plaquettes, ionogramme sanguin, fonction rénale, transaminases, bilirubine. ces examens sont en général répétés dans les premiers jours, à une fréquence variable selon la sévérité. administrer le traitement antipaludéen, par voie orale ou par voie iv. surveiller que le traitement oral n'est pas vomi. surveillance de la température (qui met plusieurs jours à décroître la quinine iv doit être administrée par perfusion lente (en général sur 4 h). il existe un risque mortel en cas de surdosage ou de perfusion trop rapide. la prescription doit être claire, la posologie et la dilution doivent être vérifiées et l'administration effectuée par un dispositif contrôlant la vitesse d'administration (pousseseringue ou pompe à perfusion). cardiaque ou de l'aspect des complexes peut témoigner d'un surdosage et doit être signalée d'urgence au médecin. le paludisme est une maladie liée à un parasite transmis par le moustique. l'évolution est en règle générale favorable si le traitement a été débuté précocement. il est normal que les symptômes mettent plusieurs jours à disparaître. il n'est pas nécessaire d'isoler l'enfant, il n'y a pas de transmission interhumaine directe. le traitement doit être administré sur toute la durée prescrite. la quinine provoque de manière systématique des acouphènes qui ne doivent pas faire interrompre le traitement. s'assurer de l'absence de vomissements lorsque le traitement est administré par voie orale. insister sur la prophylaxie du moustique, au moins aussi importante que la chimioprophylaxie. insister sur la durée de la chimioprophylaxie, qui n'a d'intérêt que si elle est poursuivie, comme prescrit, plusieurs semaines après le retour de zone d'endémie. infection localisée au niveau des méninges, liée à une bactérie pyogène (provoquant l'apparition de pus). injecter les médicaments prescrits. l'administration des antibiotiques est réalisée par voie veineuse et représente une priorité. la fièvre peut persister plusieurs jours. il faut dépister cliniquement la survenue de complications par une évaluation neurologique répétée, notamment dans les 24 premiè-res heures où la dégradation peut être très rapide : état de conscience, convulsions, signes déficitaires, symétrie et réactivité pupillaire. l'hypertension intracrânienne peut se manifester par des variations brutales de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle. chez le nourrisson, la surveillance du périmètre crânien est quotidienne. en dehors d'éventuelles allergies médicamenteuses, la tolérance au traitement ne pose pas de problème. si des médicaments anticonvulsivants ont été administrés, il faut toutefois surveiller l'absence de signes de dépression respiratoire. la méningite est provoquée par la prolifération de bactéries dans les méninges. si le tableau initial est peu sévère et que le traitement est précoce, l'évolution est souvent favorable. il est normal que la fièvre dure plusieurs jours. il y a un risque de séquelles ul-térieures, notamment des convulsions ou une hypoacousie qui sera dépistée par un audiogramme réalisé à distance. le traitement doit être administré par voie veineuse à l'hôpital. une ponction lombaire de contrôle sera effectuée vers le deuxième jour de traitement pour vérifier l'efficacité de celui-ci (sauf en cas de méningite à méningocoque). aucune. conservation entre + 2 et + 8°c. ne pas vacciner avant 18 mois (6 mois en cas de contage avec un méningocoque du groupe a). inefficace contre les autres germes responsables de méningite en particulier contre le méningocoque b. rougeur au point d'injection, fébricule. compatible avec la vaccination contre le tétanos, la diphtérie, la rougeole, la poliomyélite (injectable), la typhoïde. définition infections transmises de la mère à son bébé avant, pendant ou après la naissance. le nouveau-né est en général contaminé par voie ascendante par les germes qui colonisent le périnée de sa mère juste avant, juste après, ou pendant l'accouchement. administration des antibiotiques. soins habituels de tout nouveau-né. monitorage cardio-respiratoire. dépistage du portage du streptocoque b par réalisation systématique en fin de grossesse d'un prélèvement vaginal qui permet, si positif, d'administrer préventivement des antibiotiques à la mère pendant l'accouchement ; mesure qui a permis une nette diminution des infections materno-foetales à streptocoque b. définition l'ictère est la coloration jaune de la peau et des muqueuses (cornée) secondaire à l'accumulation dans le sang de bilirubine. il repose sur la mesure sanguine de la bilirubine totale et de sa fraction conjuguée. • ictère à bilirubine mixte ou conjuguée : traitement de la cause. • ictère à bilirubine libre : traitement de la cause et photothérapie : l'éclairement de la peau par une lumière bleue spécifique permet une photodécomposition de la bilirubine libre en métabolites hydrosolubles ensuite éliminés par voie urinaire. l'ictère régresse en général en quelques jours, permettant d'arrêter la photothérapie. la guérison se fait sans séquelles. la prise en charge précoce et énergique des ictères sévères a en effet quasiment fait disparaître l'ictère nucléaire (la bilirubine libre est toxique pour le cerveau). mesure des taux de bilirubine. photothérapie classique : le nouveau-né doit être installé en simple couche dans sa cou-veuse, alternativement sur le dos et sur le ventre, les rampes de photothérapie étant placées à 35-40 cm au-dessus du bébé. photothérapie continue ou discontinue (3 h sur 6) selon l'importance de l'ictère. photothérapie intensive pour les ictères les plus sévères : le nouveau-né est installé dans un ha-mac avec des rampes de photothérapie placées au-dessus et en dessous de lui. séances de 4 h à répéter selon l'évolution du taux de bilirubine. la photothérapie est toxique pour les yeux, il est donc indispensable de veiller à ce que les yeux des nouveau-nés sous lampe soient protégés par des lunettes opaques qui ne doivent pas obstruer les narines. monitorage cardio-respiratoire. surveillance régulière de la température corporelle et de l'état d'hydratation (si photothé-rapie ≥ 12 h/24 majorer l'apport hydrique de 10 à 20 %). bilicheck : appareil permettant la surveillance d'un nourrisson ictérique par mesure transcutanée de la bilirubine. les mesures doivent être effectuées à distance d'une séance de photothérapie. le dosage sanguin de la bilirubine est plus précis et doit être préféré dans le situation à risque : ictère sévère, prématurité. allaitement maternel le lait maternel est parfaitement adapté à la physiologie du nouveau-né (besoins nutritionnels et capacité de digestion) et présente des avantages, notamment immunitaires, que le lait artificiel n'a pas. il est contre-indiqué dans certaines pathologies maternelles : psychose grave, vih, tuberculose évolutive, prise de médicaments toxiques pour l'enfant, abcès du sein. allaitement mixte compléter chaque tétée par du lait artificiel (suspicion d'insuffisance de lait maternel) ou alterner tétée et biberon (convenance maternelle). allaitement artificiel proposer un lait 1 er âge jusqu'à 4 mois (révolus), puis un lait 2 e âge à partir du 5 e mois. en cas de prématurité ou d'hypotrophie, proposer un aliment lacté de régime pour nouveaunés de faible poids de naissance. • durant le premier mois : -1 re semaine : j1 : 6 × 10-20 ml puis augmenter chaque jour de 10 ml chaque repas (6 × /j) jusqu'à j8 ; -2 e semaine : 6 × 70-80 ml ; -3 e semaine : 6 × 80-90 ml ; -4 e semaine : 6 × 90-100 ml. -répartition en général entre 6 ou 7 repas par jour. • durant le deuxième mois : 6 × 120 ml. • vers 3-4 mois : 5 × 150 ml. • quand l'enfant grandit, les besoins en fonction du poids diminuent (120 ml/kg/j à 6 mois, 100 ml/kg/j à 1 an, 80 ml/kg/j à 2 ans). ne pas oublier que ces quantités sont indicatives et que l'enfant régule sa soif. on peut chez le petit nourrisson s'aider de la méthode de calcul suivante : diviser le poids (en g) par 10 + 200 ml, à diviser par le nombre de repas quotidiens. de manière indicative : • 6 ou 7 repas chez le nouveau-né eutrophique à terme, 7 ou 8 repas chez le nouveauné hypotrophe ou prématuré ; • 5 repas à partir de 2 mois ; • 4 repas à partir de 4 mois. adjointes au biberon, elles peuvent être utilisées à partir de 2 mois, en utilisant des farines sans gluten avant 6 mois. elles ne sont pas indispensables avec les laits artificiels actuels. débuter celle-ci au 5 e mois (soit 4 mois révolus). introduire les nouveaux aliments un par un et par petites quantités au début pour familiariser l'enfant au goût du nouvel aliment. l'alimentation à la cuillère peut débuter rapidement après le début de la diversification, en maintenant un apport de 500 ml minimum de lait par jour. le risque allergique d'une introduction précoce de protéines végétales ou animales chez des nourrissons à haut risque d'allergie (atopie familiale importante) est soulevé par de nombreux auteurs et justifie de repousser la diversification après 6 mois, et même après 9 mois pour le poisson et l'oeuf, mais pas après un an car les dernières études montrent qu'une introduction trop tardive est aussi délétère qu'une introduction trop précoce (notion de « fenêtre » d'introduction idéale). jus de fruits (ampoules buvables vers 4 mois). introduction de fruits cuits vers 5 mois (petits pots, compote), de fruits frais vers 9 mois. eviter les fruits allergisants avant 1 an (fraises, kiwi, fruits exotiques)̈l égumes vers 5 mois, ils peuvent être au début mélangés au biberon, puis administrés à la cuillère sous forme de purée (légumes frais cuits ou surgelés en galets ou petits pots), en commençant par 2-3 càc. protéines animales • initialement volailles puis boeuf puis jambon, elles sont introduites vers le 6 e mois, bien cuites et hachées, en commençant par 10 g puis rapidement 30 g (au déjeuner). porc (sauf jambon) et mouton vers 1 an. • puis sont introduits rapidement les poissons. plus tard, introduction de l'oeuf (le jaune vers 9 mois, puis le blanc vers 12 mois, max. × 2 /sem.). • introduction des petits-suisses, fromages blancs vers 5-6 mois en diminuant la ration lactée du biberon du repas correspondant. introduction du fromage vers 9 mois. • introduction du gluten vers 6 mois sous forme de farines avec gluten ou biscuits pour nourrisson vers 8 mois. à partir de 1 an, passage au lait de croissance (enrichi en fer) ou au lait de vache classique. à partir de 1 an, l'alimentation est assez proche de celle de l'adulte. allaitement maternel • déroulement de la tétée : nettoyage du mamelon avec de l'eau minérale, un seul sein (en alternant) ou les deux par tétée, durée 15-20 minutes au calme. • éviter pour la mère : les excitants (alcool, thé, café, drogues, etc.), les aliments acides trop fréquents (agrumes, tomates, etc.), les aliments donnant un goût au lait (chou, ail, etc.). • si le lait maternel ne suffit pas à l'enfant, il peut être complété par un lait artificiel, habi-tuellement un lait hypoallergénique (surtout si terrain atopique familial). • tous les laits en poudre se reconstituent à raison d'une mesurette rase de lait pour 30 ml d'eau (minérale ou bouillie) ; la stérilisation des biberons n'est pas indispensable mais le biberon doit être donné juste après sa préparation. • respecter si possible un minimum de 2 h et maximum 5 h entre chaque repas (sein ou biberon), en laissant l'enfant s'adapter à son propre rythme. le développement psychomoteur est lié à la maturation du système nerveux et à la stimulation affective. un développement psychomoteur normal nécessite une intelligence normale, des fonctions motrices et sensorielles efficaces, une stimulation et un niveau affectif suffisants. les éléments du développement psychomoteur à analyser sont la motricité, l'adaptivité (préhension manuelle), le langage, la vision, l'audition, le contrôle sphinctérien, l'adaptation sociale. en cas de retard confirmé, un bilan étiologique pluridisciplinaire doit être réalisé. l'infirmière a un rôle d'alerte lorsqu'elle constate un comportement de l'enfant différent du comportement attendu à cet âge. les éléments suivants doivent tout particulièrement éveiller l'attention : • asymétrie de gesticulation. • absence de réaction au bruit précoce. • absence de suivi oculaire à 1 mois. • absence de tenue tête ou de redressement à 5 mois. • absence de la station assise seul à 10 mois. • absence du réflexe de parachute à 10-12 mois. • absence de marche autonome à 18 mois. • enfant silencieux, stagnation du langage. • enfant qui se met debout sans se mettre assis (hypertonie). le score d'apgar (du nom de la pédiatre américaine qui l'a mis au point en 1952) est une des méthodes qui permet d'évaluer rapidement la bonne adaptation du nouveau-né à la vie extra-utérine juste après sa naissance : il est calculé à une, trois, cinq et dix minute de vie par la sage-femme ou le pédiatre. il repose sur l'appréciation de cinq paramètres : la fréquence cardiaque prise au cordon, la respiration, le tonus, la réactivité et la coloration (cf. tableau ci dessous). chaque paramètre est côté 0, 1 ou 2 : le score total peut donc varier de 0 à 10. si le score est supérieur ou égal à 8, le nouveau-né présente une bonne adaptation à la vie extra-utérine, la prise en charge sera peu agressive et consistera en une simple désobstruction des voies aériennes supérieures associée à un séchage ; un apport d'oxygène transitoire peut être nécessaire. si le score est compris entre 4 à 7, le nouveau-né est en détresse modérée et des soins sérieux sont nécessaires : en plus de la désobstruction des voies aériennes supérieures et du séchage, l'administration d'oxygène est indispensable, le plus souvent au masque et au ballon. si le score est inférieur ou égal à 3 à une minute, le bébé est dit né en état de mort apparente et des manoeuvres lourdes de réanimation (ventilation au masque et au ballon et massage cardiaque externe) doivent être entreprises et l'enfant sera transféré dans un service de réanimation en l'absence d'amélioration spectaculaire. l'origine précise du trouble est inconnue ; mais il existe en fait un défaut de la vigilance qui entraîne une hyperactivité paradoxale ; c'est pourquoi le traitement fait appel à des psychostimulants, les amphétamines. il repose sur l'interrogatoire et l'examen clinique afin d'éliminer certaines pathologies qui peuvent présenter un tableau d'hyperactivité en plus de leurs caractéristiques propres. hyperthyroïdie, hypoglycémie, intoxication au plomb, divers troubles neurologiques avec ou sans retard mental. autisme, dépression ou manie, environnement social perturbé, comportement oppositionnel. information et soutien adapté aux familles : guidance interactive. il vise à diminuer l'agitation motrice, améliorer le contrôle des impulsions et de la coordination motrice, améliorer les interactions sociales. il associe prise en charge de groupe et thérapie individuelle. controversé, c'est un appoint à l'abord psychothérapique, surtout en cas d'hyperactivité invalidante. en traitement de fond, on peut dans certains cas utiliser après l'âge de 6 ans un psychostimulant, méthylphénidate (ritaline) : 0,3 mg/kg/j en 2 prises à distance des repas ; puis augmenter progressivement en plusieurs semaines jusqu'à 0,5 à 1 mg/kg/j (maximum 2 mg/kg/j syndrome hyperkinétique non amélioré par l'abord psychothérapique. plus rarement : céphalées, somnolence, vertiges, dyskinésies, troubles de l'accommodation, exacerbation de tics. douleurs abdominales, nausées, vomissements, sécheresse buccale. possibilité de ralentissement de la croissance sans retentissement sur la taille finale. augmentation des transaminases, rarement hépatite sévère. occasionnellement : palpitations, tachycardie, hta. hypersensibilité (éruption, prurit, arthralgies, etc.). risque carcinogène chez l'animal, non constaté chez l'homme. potentiel tératogène non exclu. surdosage : vomissements, tremblements, hyperréflexie, convulsions, agitation, confusion, hallucinations, céphalées, hta, tachycardie, réactions vasomotrices, mydriase. traitement symptomatique. imao non sélectifs contre-indiqués. déconseillés : vasopresseurs, alcool, guanéthidine. diminuer la posologie d' anticonvulsivants, de phénylbutazone, de tricycliques. arrêter le traitement avant une anesthésie par halogénés. rechercher une cause exogène • pathologie intercurrente (asthme, allergie alimentaire, poussée dentaire, coliques, etc.). • cause environnementale (bruit). • erreurs de régime chez le nourrisson. rechercher une cause psychologique • peurs du coucher (obscurité, fantômes). • angoisse de séparation. • relation opposante avec les parents. • s'assurer de l'absence de maladie psychiatrique sous-jacente. le plus souvent, des mesures éducatives simples et un soutien psychologique permettent de bien améliorer la situation (veilleuse la nuit, porte entrouverte, comportement adapté des parents, respect des rites d'endormissement). en cas d'échec, si l'insomnie est mal vécue par l'enfant, il est possible d'utiliser un traitement médicamenteux sur une courte durée, par exemple antihistaminique h1, niaprazine (nopron) : 0,7 à 1 mg/kg/j en 1 prise le soir (réservé à l'enfant de plus de 3 ans). ne pas utiliser d'hypnotiques puissants, dont les effets secondaires sont trop importants. très fréquents entre 3 et 5 ans, ils ne nécessitent un traitement qu'en cas de troubles sousjacents relevant d'une psychothérapie. elles touchent les enfants de 3 à 6 ans : éveil brutal avec peur intense, hallucinations, impossibilité de contact, amnésie de l'épisode. les épisodes peu fréquents ne nécessitent pas de traitement, mais leur répétition peut faire envisager une prise en charge comportementale (relaxation, etc.), voire un traitement médicamenteux, par exemple antidépresseur tricyclique, imipramine (tofranil) le soir au coucher. somnambulisme fréquent, il débute souvent entre 4 et 8 ans. le somnambulisme ne nécessite pas de traitement sauf dans les formes sévères avec épi-sodes répétés, déambulation prolongée, prise de risques faisant craindre un accident. on propose alors une prise en charge comportementale (relaxation, etc.), voire un traitement médicamenteux par antidépresseur. fréquents, ils ne nécessitent habituellement pas de traitement. chez le grand enfant (2 e dentition), le bruxisme peut nécessiter une gouttière plastique la nuit pour éviter des anomalies de positionnement dentaire. elles sont fréquentes. se poser la question d'un terrain psychiatrique si elles persistent au-delà de 3 ans. les sévices regroupent les violences physiques ou psychologiques, et les négligences affectant gravement la santé physique ou psychologique de l'enfant. différents types de sévices sont rencontrés : • syndrome des enfants battus : ecchymoses, fractures multiples d'âges différents, hématomes sous-duraux, voire plaies, brûlures. • syndrome des enfants secoués : hématomes sous-duraux, contusions parenchymateuses cérébrales, hémorragies rétiniennes provoqués par des secousses violentes. • sévices sexuels. • carences : il peut s'agir d'une carence nutritionnelle (cassure staturo-pondérale), d'une carence affective, d'une carence de soins pouvant aboutir à des accidents (manque de surveillance). • syndrome de münchhausen par procuration : c'est le plus souvent la mère qui simule par des gestes iatrogènes volontaires une pathologie chez son enfant (saignement, injections d'insuline). l'hospitalisation est impérative en cas de danger immédiat, soit avec l'accord des parents, soit par l'intermédiaire du procureur de la république (dérogation légale au secret professionnel) qui peut faire une ordonnance de placement provisoire (opp). l'hospitalisation permet de faire le bilan et le traitement des lésions, de conforter le diagnostic par les entretiens avec les parents et l'observation de l'enfant en l'absence et en présence de la famille, d'évaluer le danger encouru par l'enfant. en l'absence de danger immédiat, l'hospitalisation ne s'impose pas. il est possible de faire un signalement auprès du médecin de la protection maternelle et infantile (pmi). la conjonction des divers éléments recueillis au cours de l'hospitalisation permet d'élaborer un projet thérapeutique, de décider d'un signalement adapté : procureur de la république, médecin de l'aide sociale à l'enfance (ase), médecin de la pmi. ce signalement peut aboutir à un suivi social (pmi), à des aides matérielles ou éducatives (ase), à un signalement au procureur de la république qui peut saisir le juge pour enfants. ce dernier pourra décider si nécessaire de mesures d'assistance éducative, d'un placement, voire d'une déchéance de l'autorité parentale. pronostic à court terme, il existe un risque de récidive. à long terme, les séquelles psychologiques sont très fréquentes, parfois invalidantes. il s'y associe parfois des séquelles physiques des sévices. l'infirmière a un rôle d'alerte médicale en cas de constatation de sévices à un enfant. le signalement est obligatoire sous peine de non-assistance à personne en danger ; il n'y a pas de secret médical opposable à ce devoir de signalement. il n'est pas nécessaire d'apporter la preuve des faits pour effectuer un signalement. signalement ne veut pas dire sanction ; un signalement à la pmi n'aboutit pas forcément à un signalement judiciaire et l'affaire sera classée sans suite si la maltraitance suspectée ne se confirme pas. le signalement permet d'aider l'enfant mais aussi d'aider la famille de l'enfant lorsque celle-ci est dépassée par la gestion de la prise en charge d'un enfant. définition il s'agit des recommandations nationales éditées tous les ans par le haut conseil de la santé pu-blique en matière de vaccination. seules les vaccinations contre la diphtérie, le tétanos et la poliomyélite restent obligatoires en france. le vaccin contenant une dose réduite d'anatoxine diphtérique (dtpolio) peut être utilisé en cas de pénurie du vaccin combiné contre la diphtérie, le tétanos et la poliomyélite, à partir de l'âge de 6 ans (amm provisoire). durant la période initiale de mise en place de la vaccination systématique des nourrissons de 12 à 24 mois, et en attendant son impact optimal par la création d'une immunité de groupe, une vaccination de rattrapage selon le même schéma vaccinal à 1 dose est aussi recommandée jusqu'à l'âge de 24 ans révolus. gesticulation spontanée globale et symétrique. réflexes archaïques présents (succion, grasping, marche automatique, moro, points cardinaux) joue avec ses mains : 3-4 mois. porte les objets à la bouche : 7-8 mois. passage d'objet d'une main à l'autre : 6 mois. préhension pouce-index : 9 mois. pointe les objets avec l'index : 9-10 mois. lâche volontairement les objets : 12 mois vision, oculomotricité poursuite oculaire brève possible dès la naissance. suit transitoirement des yeux : 1 mois. suivi oculaire sur rythme sommeil : 18 h vers 2 mois ; 16-18 h vers 4 mois ; mois : satisfaction des besoins digestifs et importance des contacts physiques la vaccination est recommandée chez les jeunes femmes n'ayant pas eu de rapports sexuels ou au plus tard dans l'année suivant le début de leur vie sexuelle moins l'un des parents est originaire de l'un de ces pays ; devant séjourner au moins un mois d'affilée dans l'un de ces pays ; ayant des antécédents familiaux de tuberculose (collatéraux ou ascendants directs) ; résidant en île-de-france ou en guyane ; dans toute situation jugée par le médecin à risque d'exposition au bacille tuberculeux, notamment enfants vivant dans des conditions de logement défavorables sont concernés : a/ les enfants à partir de l'âge de 6 mois s'ils sont atteints des pathologies spécifiques suivantes : affections broncho-pulmonaires chroniques, dont asthme, dysplasie broncho-pulmonaire et mucoviscidose cardiopathies congénitales mal tolérées, insuffisances cardiaques graves et valvulopathies graves ; néphropathies chroniques graves, syndromes néphrotiques purs et primitifs ; drépanocytoses, homozygotes et doubles hétérozygotes s/c, thalassodrépanocytose ; diabète insulinodépendant ou non-insulinodépendant ne pouvant être équilibré par le seul régime ; déficits immunitaires cellulaires (y compris infection à vih), ou dont l'état de santé nécessite un traitement prolongé par l'acide acétylsalicylique ; b/ l'entourage familial des nourrissons âgés de moins de 6 mois avec des facteurs de risque de grippe grave sont concernés : a/ les jeunes de plus de un an séjournant dans des structures collectives pour l'enfance et la jeunesse handicapée ; b/ les enfants atteints de mucoviscidose ou d'une maladie chronique du foie ; c/ les enfants des familles dont l'un au moins des membres est originaire d'un pays de haute endémicité et susceptibles d'y séjourner deuxième et troisième doses respectivement à 1 et 6 mois d'âge. schéma en 4 doses (0-1-2-6 mois) pour les prématurés < 32 semaines ou de moins de 2 kg. l'efficacité de cette prévention doit être évaluée à partir de l'âge de 9 mois par une recherche d'antigène et anticorps anti-hbs sont exposés à un risque particulier les adolescents: a/ accueillis dans les services et institutions pour l'enfance et la jeunesse handicapées ; b/ accueillis dans les institutions psychiatriques ; c/ ayant des relations sexuelles avec des partenaires multiples / toxicomanes utilisant des drogues parentérales ; f/ susceptibles de recevoir des transfusions massives et/ou itératives (hémophiles, dialysés, insuffisants rénaux, candidats à une greffe d'organeppp) / entourage d'un sujet infecté par le virus de l'hépatite b ou porteur chronique de l'antigène hbs (famille vivant sous le même toit) h/ partenaires sexuels d'un sujet infecté par le virus de l'hépatite b ou porteur chronique de l'antigène hbs la vaccination est recommandée pour les sujets non vaccinés contacts d'un cas d'infection invasive, les enfants aspléniques ou ayant un déficit en complément ou en properdine ; selon le schéma suivant : pour les nourrissons entre l'âge de 2 mois et 1 an, 2 doses à au moins 2 mois d'intervalle et 1 rappel entre 12 et 24 mois une dose complémentaire de vaccin pneumococcique conjugué est recommandée à 3 mois (avec un rappel entre 12 et 15 mois) pour les prématurés et les nourrissons à haut risque de faire une infection invasive à pneumocoque (c'est-à-dire présentant l'une des affections suivantes : asplénie fonctionnelle ou splénectomie ; drépanocytose homozygote ; infection par le vih ; déficits immunitaires congénitaux ou secondaires à une insuffisance rénale chronique ou un syndrome néphrotique, à un traitement immunosuppresseur ou une radiothérapie pour néoplasie, lymphome ou maladie de hodgkin, leucémie, transplantation d'organe ; cardiopathie congénitale cyanogène pour les enfants à risque de 24 à 59 mois (cfp ci-dessus note n 14) non préalablement vaccinés, la vaccination pneumococcique est recommandée selon le schéma suivant : 2 doses de vaccin conjugué pn13 à 2 mois d'intervalle suivies d'une dose de vaccin polyosidique 23 sont considérés comme à risque élevé d'infections à pneumocoque les personnes atteintes de : a/ asplénie fonctionnelle ou splénectomie ; b/ drépanocytose homozygote ; c/ infection à vih / insuffisance respiratoire ; f/ insuffisance cardiaque ; g/antécédents d'infection pulmonaire ou invasive à pneumocoque le schéma vaccinal est de 2 doses espacées de 4 à 8 semaines ou de 6 à 10 semaines selon le vaccin utilisé, quel que soit l'âge ; recommandé chez des enfants, sans antécédent de varicelle et dont la sérologie est négative la vaccination contre la varicelle chez une adolescente en âge de procréer doit être précédée d'un test négatif de grossesse et une contraception efficace de 3 mois est recommandée après chaque dose de vaccin • papillomavirus humain (hpv) : vaccination recommandée pour toutes les adolescentes à 14 ans (2 doses à 2 mois d'intervalle et un rappel à 4 mois) avec un rattrapage possible jusqu'à 23 ans au plus tard dans l'année qui suit les premiers rapports sexuels.• grippe : vaccination universelle tous les ans pour toutes les personnes âgées de plus de 65 ans. vaccination annuelle recommandées à partir de 6 mois chez l'enfant à risque de forme sévère (asthme, cardiopathie, diabète, maladie rénale). vaccination également fortement recommandée pour tous les professionnels de la santé. key: cord-335644-gt1ey9wz authors: wang, weiwen; ng, edward title: air ventilation assessment under unstable atmospheric stratification — a comparative study for hong kong date: 2018-02-15 journal: build environ doi: 10.1016/j.buildenv.2017.12.018 sha: doc_id: 335644 cord_uid: gt1ey9wz in most current air ventilation assessment (ava) studies, a simple neutral assumption that does not consider thermal effects is adopted, particularly for numerical simulation practices. with statistics of daytime observations during summer in hong kong as an example, this study demonstrates that neutral atmospheric boundary conditions occur with a very low probability, which implies that current practices are indeed far away from reality. this study is devoted to addressing this knowledge gap by cross-comparisons of field measurements, wind tunnel tests, and large-eddy simulations (les) under neutral and unstable conditions. it is found that les-computed velocity ratios under unstable conditions are in line with field measurements, while results of simulations under neutral conditions are close to those of wind tunnel tests. enhanced vertical mixing due to surface heating produces improved ventilation performance in the unstable case. the neutral assumption tends to underestimate pedestrian-level velocity ratios compared to a diabatic condition; hence it is deemed conservative when it is adopted in ava practices. moreover, stronger wind direction variance under unstable conditions results in weaker correlation between velocity ratios and frontal area indices than neutral conditions, which implies that street orientations become less important in ventilation under unstable conditions. wind comfort and wind safety for pedestrians are important requirements for city design and urban planning [1] . for subtropical high-density cities such as hong kong, in order to mitigate the negative effects of the urban heat island, good ventilation is required for healthy living and comfortable thermal sensations [2, 3] . after hong kong was hit by the severe acute respiratory syndrome (sars), from which many people died in 2003, the hong kong government started discussions among various government departments and consulted relevant professional institutes and stakeholders regarding the standards, scope, and mechanism for application of an air ventilation assessment (ava) system to improve the urban wind environment [4] . afterwards, a set of planning guidelines was promoted based on a series of studies. the housing, planning and lands bureau and the environment, transport and works bureau jointly issued the air ventilation assessment technical guidelines (ava-tc06-01) in 2006. meanwhile, a new chapter on ventilation assessment was also incorporated into the hong kong planning standards and guidelines (hkpsg). these two documents, setting out the framework and requiring all major government departments to include ava as one of their planning and design considerations, were the first to address weak wind problems [5] . unlike the guidelines of many countries for dealing with wind gust problems, the hong kong ava is specifically designed to deal with weak wind conditions in congested urban areas under a hot and humid subtropical climate [4] . the world's first weak-wind urban ava system has been applied in hong kong in the city's design and planning practices for more than a decade. however, the current ava methodology is known to have limitations in that it cannot correctly predict urban air ventilation performance in some areas of hong kong where convective motion is prominent due to inhomogeneous surface heating in weak wind conditions [6] . one possible cause is that the current ava methodology adopts the neutral assumption for the atmospheric boundary condition, which is justified only when mechanical turbulence has a greater influence on ventilation than buoyancy-induced turbulence under high background wind speed. however, the neutral assumption does not adequately represent the actual situation, as the daytime atmospheric boundary is likely to be unstably stratified, particularly under clear sky and low wind conditions [7] . more importantly, the most crucial situations for urban ventilation are those in which only a low-speed background wind is present. the neutral assumption that supposes that buoyancy-induced turbulence has only a minor influence on ventilation is not true in such a condition. the atmospheric stability of the urban boundary layer is well known [8] . meanwhile, many urban ventilation studies have used wind tunnel testing and computational fluid dynamics (cfd) models with a neutral assumption [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] . but very few studies have addressed the effects of diabatic conditions on urban ventilation. a study of thermal effects on turbulence coherent structures found that when thermal effects are included by surface heating in large-eddy simulation (les), the spanwise flow is stronger within an idealized building array compared to the neutral case [16] . another les study suggested that roof heating, in combination with building walls and ground heating, is important in the strength and location of the canyon vortex [17] . both of these les studies used idealized urban geometries (cubical building arrays). using reynolds-averaged navier-stokes (rans) simulations of two simplified hong kong city models, yang and li pointed out that airflow in street canyons is dependent on thermal stratification when wind speed is small relative to the buoyancy force [18] . however, how pedestrianlevel ventilation under thermal stratification differs from neutral conditions in a realistic urban complex is indistinct. the neutral assumption is widely adopted in ava practices, mainly because of its low computational cost and the ease with which it can be realized in numerical simulations and wind tunnel tests. when thermal conditions, specifically unstable stratification, are considered in ventilation, there will be additional challenges: first, a larger model domain is required to catch the larger turbulent structures in unstable simulations than in the neutral condition, while the grid size has to be kept small to sufficiently resolve the street-level air flows [19] . second, special attention should be paid to the lateral boundary conditions to ensure that they will not artificially modify the wind environment within the assessment region. for instance, the radiative outflow condition in the non-cyclic boundary requires a positive outflow at all times [20, 21] . therefore, while a weak background wind is provided for generating buoyancy-driven turbulence, extra model domain is needed on the leeward side of the city. this also requires extra computational cost. third, more uncertainties will be incorporated in the estimation of initial thermal conditions. heat fluxes are more difficult to monitor than winds. in such cases, validation of model results can be another obstacle. the objective of this study is to demonstrate the knowledge gap between current practices and reality by comparing wind tunnel test results, field measurements, and a pair of les experiments in hong kong, and to propose possible adaptations for future ava practices based on the comparative results and knowledge of atmospheric boundaries under various conditions. in ava studies, we are especially interested in pedestrian-level wind velocity. the wind velocity ratio (vr) is used as an indicator, which is calculated by vr = v p /v ∞ , where v p is the wind velocity at the pedestrian level (2 m above the ground), and v ∞ is the wind velocity at the boundary layer not affected by ground roughness. apart from the meteorological data used in estimating the atmospheric stability class, this study includes some wind tunnel test results and field measurements from previous ava studies, and a pair of les experiments are undertaken for cross-comparison. utilizing observations from two urban weather stations in hong kong during 2006-2015, we estimate the probability of stability classes according to pasquill's atmospheric stability classification scheme [22] . hourly cloud cover data are taken from hong kong observatory headquarters, while wind speed and global solar radiation data are taken from king's park. the locations of these two weather stations are indicated in fig. 1 . we consider daytime hours (6 a.m.-8 p.m.) during all summer (june-august) days in 2006-2015. as listed in table 1 , atmospheric turbulences are categorized into six stability classes, namely a, b, c, d, e, and f, with class a being the most unstable, class f the most stable, and class d corresponding to neutral conditions. thresholds for wind speed and cloud cover are quantitatively specified, while the threshold for daytime insolation is given only qualitatively, in terms of "strong," "moderate," and "slight," which has to be transferred as specific values. based on hourly observations of global solar radiation from 6 a.m. to 8 p.m. on summer days, the 25th, 50th, and 75th percentiles are computed as 0.16, 0.79, and 1.84 mj m −2 , respectively. according to table 1 , daytime stability is classified. for example, when wind speed is lower than 2, classifications a and b are divided by the 50th percentile of solar radiation; when wind speed is between 2 and 3, classifications a and b are divided by the 75th percentile of solar radiation, classifications b and c are divided by the 25th percentile, and so forth. the probability of various classes of stability is calculated using all summer data during 2006-2015. the estimated result suggests that neutral conditions occur with a very low probability of about only 2%; even the weak unstable class c occurs less than 20% of the time. during most of the daytime (about 80%), atmospheric stratification in urban hong kong can be classified as moderate and strongly unstable (classes b and a). however, the estimation may not be very accurate due to some deficiencies of this methodology. there are three limitations to the use of the pasquill stability classification scheme: first, the pasquill scheme is widely used mainly because it requires only routine meteorological data, but it was originally developed in the united kingdom at a location some miles from the coast, and should be restricted to the insolation values and climate conditions there. it has been found that various stability classification methods result in large discrepancies [23] . second is the restriction of local observations to hong kong. hko is one of the two sites that have cloud cover observations (the other site is hong kong international airport). it is located in a small park that is surrounded by a high-density urban area in tsim sha tsui (fig. 1) , with an altitude of 32 m above mean sea level. kp is surrounded by a relatively larger green space on a small hill with an altitude of 65 m on the kowloon peninsula. the uncertainties introduced to the classification of stability by such environmental conditions are difficult to control. finally, there is no information available as to how the parameters of strong, moderate, and slight should be chosen when the pasquill scheme is used locally in hong kong. due to the abovementioned limitations of stability classification using the pasquill scheme and ordinary meteorological observations, we use some samples of radiosonde observations to further demonstrate the probability of various types of atmospheric conditions in hong kong in summer. the radiosonde data are observed at king's park (fig. 1 generally, sounding data are available only at 00:00 and 12:00 greenwich mean time (gmt), that is, 08:00 and 20:00 hong kong local time. in this study, sounding data recorded at 20:00 local time are used. we demonstrate the results from september 2006 (fig. 2 ), when the street-level field measurements (introduced in section 2.3) are conducted. meanwhile, data from july 2006, representing midsummer of the same year, are shown in fig. 2 as well. fig. 2a boundary conditions should increase during summer afternoon hours compared to this time. in september, when the weather is cooler, the probability of unstable conditions decreases while the probability of stable and near-neutral conditions increases compared to july (fig. 2b ). in general, using both the pasquill stability classification scheme and the vertical gradient of θ e from radiosonde observations suggests that the probability of a neutrally stratified boundary layer in urban hong kong in summertime is not high; specifically, it is lower than the possibility of a thermally stratified boundary layer. the assumption of a neutral atmospheric boundary condition in air ventilation studies of hong kong is not representative. wind tunnel data are taken from an earlier ava study [25] . the study was conducted by local researchers under the instruction of the hong kong planning department (hkpd). final reports can be downloaded from the hkpd web page [26] . the wind tunnel tests were undertaken in accordance with international practice requirements and conducted at the clp power wind/wave tunnel facility (wwtf) of the hong kong university of science and technology [27] . the clp power wwtf has a state-of-the-art subsonic boundary-layer wind tunnel. the overall size is 61. ground measurement data are adopted from the field measurements in "urban climatic map and standards for wind environment -feasibility study" [28] . spot measurements were conducted using handheld equipment along preselected paths in tsim sha tsui. measurements were made along the paths at fixed points (fig. 4) . the equipment used in the measurement included a 3-function sensor probe from testo [29] for the measurement of air temperature and wind speed, and a testo 400 data logger for instant processing of the measured data. the data logger was set with a sampling time of 10 s and an averaging time of 3 min. all the equipment was iso certified and was cross-calibrated in the laboratory before actual measurements were taken. field measurements carried out on 19 september 2006 from 14:30 to 15:50 local time are utilized. it was a sunny and hot summer day. the air temperature observed at hko during the field measurements was 28-29°c, and the relative humidity was 60%-65%. the field measurements covered 54 measurement points and 1 reference point at the seafront in tsim sha tsui (fig. 4) . twelve trained researchers were employed and grouped into 6 teams to conduct the measurements. each group started the measurements at the first point (close to the seashore) of their corresponding path at the same time; that is, group 1 started at g1-1, while group 2 started at g2-1, etc. (fig. 4) . during the measurements, measuring sensors were located 2 m above the ground and logged the data. when the measurement time was up, the researchers recorded the data and moved on to the next point at the designated time. both temperature and wind speed were measured, but only wind data are used in this study. the values are listed in table 2 . the rightmost column of table 2 gives the time of measurement. mapping of the spatial distribution requires relatively stable weather conditions during the entire measurement period; that is, temporal variation of the weather conditions should be insignificant [30] . this requirement has been fulfilled for the field measurements used in this study. however, as all test points cannot be measured at the same time, uncertainties that could affect the results of the comparison between the measurements and numerical simulations are unavoidable. moreover, the limited sampling time (5 min) for each point could import another uncertainty, as the les represents a more stable situation with an hourly average. the realistic environment is difficult to fully consider in numerical modeling-for instance, the effects of greenery and traffic. we employ an les model to carry out cfd simulations in this study. les overcomes the deficiencies of the rans model by explicitly resolving large, energy-containing turbulent eddies and parameterizing only subgrid-scale (sgs) turbulence [31, 32] . les provides not only mean flow fields but also instantaneous turbulences, which are especially important for human comfort at the pedestrian level in the urban canopy layer. the les model used in this study is the parallelized les model (palm), which was developed in 1997, when it was one of the first parallelized les models for atmospheric research [33] . the les model has six prognostic quantities by default: the velocity components u v w , , on a cartesian grid, the potential temperature θ, specific humidity q v or a passive scalar s, and the sgs turbulent kinetic energy e. the governing equations are based on the non-hydrostatic, filtered, incompressible navier-stokes equations with boussinesq approximation and are filtered implicitly using the volume-balance approach of schumann [34] . the governing equations of palm are given in maronga et al. [35] . the modified version [36, 37] of the 1.5-order deardorff scheme [38] is used for turbulence closure. the temperton algorithm [39] for the fast fourier transform is used to solve the poisson equation for the perturbation pressure. for the time integration, a third-order runge-kutta scheme [40] is used. the advection scheme used is the secondorder scheme of piacsek and williams [41] . alternatively, a fifth-order scheme developed by wicker and skamarock [42] can be utilized. the monin-obukhov similarity theory (most) is applied between the surface and the first grid level. following the most, a constant flux layer is assumed as the boundary condition between the surface and the first grid level where scalars and horizontal velocities are defined [35] . a prandtl layer is assumed at each surface. if non-cyclic horizontal boundary conditions are used, palm provides the possibility of generating time-dependent turbulent inflow by using a turbulence-recycling method, which follows the one described by lund et al. [43] with modifications introduced by kataoka and mizuno [44] . in front of the simulation domain, a recycling area is attached. the outflow boundary of this recycling area is the recycling plane, from where the turbulence signal ′ φ y z t ( , , ) is recycled: where x recycle is the distance from the inflow boundary to the recycling plane, that is added to the mean inflow profile after each time step. the recycling area length x recycle should be much larger than the integral length scale of the respective turbulent flow to avoid the same turbulence structures being recycled repeatedly. hence a precursor run, which can have a comparatively small domain horizontally for generating the initial turbulence field of the main run, is promoted [35] . the computational domain is depicted in fig. 5 . the urban area is taken from the black box in fig. 1 , which encloses an area of 1 km by 1 km on the southeastern edge of the kowloon peninsula. in front of the city, a turbulence recycling area is added to the domain, where the turbulence-recycling method is applied to create a turbulent inflow for the simulation. the size of the recycling area is 480 m by 1 km, and it is 520 m away from the city area. the 520 m × 1 km buffer zone between x recycle and the city helps prevent the blocking effects of the buildings from reaching the recycling area, while the 1 km × 1 km buffer zone on the leeward side of the city helps ensure a positive outflow. as introduced, the radiative outflow condition in this non-cyclic boundary always requires a positive outflow. the topography was rotated 180°( north is downward) due to the requirement of the turbulence-recycling method that inflow must come from the left. horizontal grid spacing is equidistantly 2 m. grid-sensitive tests using palm 4.0 for urban ventilation simulations have been conducted in recent studies and suggest that a grid size of 2 m is sufficient for such a task [19, 45] . vertical grid spacing is 2 m below 300 m and is stretched with a stretch factor of 1.08 above. with 195 vertical levels, the top level is at about 1072 m. in the les model, scalar variables are defined at the grid centers, while velocity components are shifted by half of the grid spacing. therefore, horizontal wind velocity output from the 1 m and 3 m levels is linearly interpolated (averaged) to obtain v p at 2 m above the ground. the no-slip bottom boundary condition and the freeslip top boundary condition are applied to the horizontal velocity components. a cyclic (periodic) boundary condition setup in the spanwise direction is implemented. a low-velocity wind of 1.5 ms-1 is prescribed. as introduced, we focus on the crucial situation for urban ventilation in which only a lowspeed background wind is present. under such low wind conditions, the influence of buoyancy-induced turbulence becomes important, and ventilation will depend on the balance between thermal forcing and wind forcing. in addition, if high wind speed is used, more computational time will be needed because the time step has to be shorter. but a low background wind speed also requires a large buffer zone behind the city to ensure a positive outflow (fig. 5) . the time step lengths are optimized in the les model. in the les experiments described below, the mean time step lengths are between 0.34 s (for the unstable cases) and 0.68 s (for the neutral case). a 1 h precursor run, with a horizontal domain of 240 m × 240 m and the same height as the main run, is promoted for generating initial turbulent inflow profiles. the total simulation time for the main run is 2 h. the first hour is excluded in the analysis of the results, as the turbulences need this time to spin-up. the simulated results of the second hour are averaged for analysis. simulations are performed with different atmospheric stratification. the first simulation features a neutral stratification in which the influence of temperature on the flow field is excluded; that is, the calculation of the temperature equation is switched off. in this case, the major output elements are velocity components. other simulations feature an unstable stratification realized by a prescribed homogeneous potential temperature of 300 k below 800 m and a capping inversion layer above with a potential temperature gradient of 1 k per 100 m, which is a general temperature setup for simulations of a convective boundary layer. more importantly, prescribed heat fluxes are generated from building rooftops and side walls. as in a realistic urban area with rather complex urban form, the thermal conditions and their balance with the velocity field are difficult to quantitatively decide by heat flux table 3 for details. generation in the numerical simulation. therefore, we carry out a set of test runs, namely t 0 , t 1 , t 2 , and t 3 , with various prescribed rooftop and side wall heat flux settings, as listed in table 3 . we deem that the approaching winds are always under neutral stratification due to general high wind speeds and very small surface roughness over open sea waters. therefore, no surface heat fluxes are prescribed in the turbulence recycling area and the buffer zones. the bulk richardson number (r b ) is estimated to examine the unstable stratified boundary layers of the simulations: where = − g m s 9.8 1 is the acceleration of gravity, z ct is the height of the canopy top, estimated at 200 m in this study (refer to fig. 6 ), θ 0 is the potential temperature at the bottom (the lowest model level), and θ ct and u ct are the potential temperature and wind speed at the canopy top (200 m), respectively. the parameters in table 3 are averaged from the 1 km × 1 km city area. herein, r b for 4 diabatic test runs is estimated, ranging from −0.12 to −0.35 in table 3 . the more heat fluxes that are given in the les, the larger the absolute r b value that will be obtained. fig. 6 demonstrates the potential temperature profiles averaged from 3 y-z sections that cross the city (at x = 1400 m, 1500 m, and 1600 m in fig. 5 ) from 4 diabatic les experiments. the les model has been validated for simulating flows and turbulence characteristics at the street-canyon and neighbourhood scale [46] and has been widely used in studies of urban street-canyon flows [47] [48] [49] [50] , including high-density urban areas in hong kong [51] and macau [45] . the code used in this study (palm version 4.0) has been validated by a cfd guideline [52] for pedestrian-level ventilation under neutral atmospheric conditions in recent studies [53, 54] . for simulation of the thermally stratified urban boundary layer, the model has been validated by uehara's wind tunnel data [55] for thermally stratified street canyons [56] . this study focuses on pedestrian-level ventilation. simulation outputs from the les model are cross-compared with wind tunnel tests (under neutral conditions) and field measurements (under unstable conditions), which will be presented in the following section. wind tunnel test data, field measurements, and les outputs are cross-compared to quantify their similarities and differences. we attempt to discover what causes deviations in pedestrian-level ventilation in different atmospheric conditions. in addition to wind speed, wind direction will be investigated as well. but first of all, we have to determine which diabatic simulation (t 0 , t 1 , t 2 , or t 3 ) best represents the typical actual boundary conditions. the atmospheric stability of the urban boundary during the field measurements is estimated by meteorological observations. it is found that the hourly-averaged wind speed and global solar radiation observed at king's park (fig. 1) at 4 p.m. on 19 september 2006 are 2.9 ms -1 and 1.77 mj m −2 , respectively. according to pasquill's classification scheme (table 1 ) and the thresholds introduced above (here we simply apply the summer thresholds to the field measurement days in september), it can be deduced that there were unstable (class b) atmospheric conditions at the time the field measurements were taken. there are very few data regarding r b in urban areas, and we are short of quantitative measurements for estimating r b in the urban boundary in hong kong. nakamura and oke measured the temperature and wind distribution in a real street canyon and provided an r b range from −0.45 to −0.17 on a clear midsummer afternoon [57] . the estimated values of r b for the 4 diabatic runs in the present study, ranging from −0.12 to −0.35 (table 3) , are close to the field-measured values of nakamura and oke [57] . the stratified conditions of the les experiments can reproduce those observed in realistic urban areas. meanwhile, taking the comparison of the observed r b in nakamura and oke [57] into consideration, wind tunnel experiments with thermal stratification by uehara et al. [55] suggest a set of tested values of −0.12, −0.19, and −0.21 for a weakly to moderately unstable stratified urban boundary layer. evaluating our les results in table 3 by this set of tested values in wind tunnel experiments of unstable stratification, t 1 , with an r b of −0.2, is deemed to be the best at reproducing a typical unstable stratified urban boundary layer. it is noteworthy that the wind tunnel speed v ∞ of uehara et al. [55] is 1.5 ms -1 as well, the same as the setting in our les experiments. therefore, t 1 , with a mean kinematic heat flux of 0.1 km s-1 (about 117.5 w m -2 ) prescribed to all building rooftops, and a mean kinematic heat flux of 0.01 kms -1 prescribed to all building side walls, is chosen as the final diabatic simulation for the following comparative study. it is difficult to estimate v ∞ in calculating vr for field measurements. the reference point at the seafront (fig. 4) is deemed unsuitable, as it measures near-surface (2 m above the ground) wind speed in front of the city. we propose the wind observed at waglan island as v ∞ . waglan island is located approximately 5 km southeast of hong kong island and has uninterrupted exposure to winds (fig. 1) . with a very small surface roughness over open sea waters [58] and a relatively high anemometer elevation (83 m above mean sea level) [59] , data collected at waglan island are considered to be representative of the boundary-layer wind approaching hong kong. hourly wind speed observed at waglan island at 4 p.m. on 19 september 2006 is 6.4 ms -1 . the wind speeds in table 2 are divided by this value to gain the field-measured vr. wind tunnel tests described in section 2.2 are conducted under the neutral assumption. among 94 wind tunnel test points and 55 field measurement points, there are 37 overlapping points (excluding the reference point at the seafront). the ids of these 37 points in both the field measurements and wind tunnel tests are listed in table 4 , together with their corresponding vr values. the mean values in table 4 suggest that the wind tunnel experiments may have underestimated the mean vr compared to field measurements. les-computed vr under neutral and unstable atmospheric conditions in tsim sha tsui are shown in fig. 7 . it is obvious that the overall ventilation inside the city in the unstable experiment is better (with larger vr) than that in the neutral experiment. the overlapping test points of the wind tunnel and field measurements are located on the vr map of les. corresponding values are listed in table 4 to enable crosscomparison. the mean values given in table 4 show that the les experiment under neutral conditions is more comparable to the wind tunnel tests, while the les experiment under unstable conditions is more comparable to the field measurements. this is further demonstrated in the scatter plots and linear regressions in fig. 8 . fig. 8 shows that the wind tunnel predicts a relatively lower vr compared to field measurements, with a regression coefficient of 0.51 in fig. 8a . also, given an r-squared of 0.35, the regression between wind tunnel tests and field measurements is not very convincing. the [60] . v bl is the boundary-layer velocity. building and environment 130 (2018) [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] regression between the wind tunnel and les neutral is better, with a regression coefficient closer to 1 (0.89) and a larger r-squared of 0.67 (fig. 8b) . the linear relation between field measurements and the diabatic les experiment is like that of fig. 8c , giving a regression coefficient of 0.87 and an r-squared of 0.67 (fig. 8c) . moreover, geometrical features of pedestrian-level vr obtained from these methods are shown in fig. 9 . the best-ventilated areas are located around the main chatham road south (see fig. 4 ) for all cases in fig. 9 . in the narrow streets west of chatham road south, vr is around 0.2 for field measurements and the les unstable run, but decreases to about 0.1 in the les neutral run and even below 0.1 in some areas in the wind tunnel tests. according to our knowledge of boundary-layer meteorology, nearsurface velocity over boundary-layer velocity is larger in an unstable atmospheric boundary layer than in a neutral one (fig. 10) . therefore, the wind tunnel tests predict a lower vr for the 37 overlapping test points compared to the field measurements, which should be caused by the difference in atmospheric conditions; that is, neutral in the wind tunnel but unstable in the field measurements. wind profiles under different types of atmospheric boundary layers in fig. 10 also explain why ventilation in the diabatic les experiment is overall better than that under neutral conditions. fig. 11 depicts some les-simulated zonal wind (u-wind) profiles, both in front of the city and in the middle of the city. these profiles demonstrate that the diabatic les experiment produces greater near-surface velocity than the neutral case, especially inside the city where surface (building) heating is provided. the higher wind speed in the diabatic case is related to the additional convective motion caused by heating from the buildings, which increases vertical mixing throughout the boundary layer in and above the city and leads to higher pedestrian-level ventilation compared to the neutral case. the vertical velocity sections in fig. 12 show that in front of the city, the vertical velocity fluxes are generated by the turbulence recycling method, without the surface heating difference, and the diabatic case (fig. 12b) is similar to the neutral case (fig. 12a) in the lower levels. the differences in the top levels are produced by temperature gradients in the capping inversion. in the middle of the city, much stronger vertical motion is found in and above the street canyons in the unstable case (fig. 12d ) than in the neutral case (fig. 12c) . the previous section illustrates that better ventilation under unstable conditions is caused by surface heating and enhanced vertical mixing. in this section, the differences between the les experiments under neutral and unstable conditions will be quantitatively compared. this is shown in fig. 13 , which compares vrs taken from random test points in the city of the two les experiments. in this procedure, all street (unbuilt) grid points in each les experiment are stored in a one-dimensional array, and 50,000 test points (about 30% of the total unbuilt grid points) are randomly taken from each array. the random function calculates the interval between test points using a normal distribution with a mean of the array size divided by the number of test points (50,000) and a standard deviation of 25% of the mean. the test points are randomly spread throughout the entire assessment area. sensitivity tests were conducted regarding the number of test points, and no significant differences were found when the number of test points was larger than 50,000, which means that 50,000 test points are sufficient to produce the graphs in fig. 13 . both the probability and the boxplot are produced by these 50,000 data points. fig. 13a shows that the diabatic les experiment improves ventilation performance by increasing (decreasing) the probability of vr above (below) 0.15 compared to the neutral case. in each box of building and environment 130 (2018) [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] fig. 13b, the central mark is the median, the edges of the box are the 25th and 75th percentiles, and the whiskers extend to the most extreme data points [61] . it is obvious that all statistics except the minimum value in the diabatic les experiment are significantly larger than in the neutral case. the median of vr in the unstable case is 0.26, twice that in the neutral case (0.13). the maximum vr in the unstable and neutral cases is 0.94 and 0.73, respectively. additional convective motion caused by heating in the unstable experiment increases not only wind speed, but also fluctuations in wind direction. we select two points, one located in a narrow street parallel to the input wind direction (point 1 as denoted in fig. 5 ), the other located in a wide street perpendicular to the inflow wind direction (point 2 as denoted in fig. 5 ). the surrounding building shapes of these two points vary largely, but we focus only on the wind variation under the two atmospheric conditions, rather than the surrounding urban wind direction in the parallel street canyon is more homogeneous (fig. 14a ) compared to that in the perpendicular location (fig. 14b) , where intense rotations of wind occur in the lee of the buildings. but in both locations, we experience larger variance of wind direction in the unstable case than in the neutral case. additional convective motion and enlarged eddy size due to surface heating should be major contributors to this difference in wind direction variance between the neutral and unstable cases. stronger variation in wind direction under unstable conditions implies that street orientation may be less important in urban ventilation compared to neutral conditions. this is verified by fig. 15a . the frontal area index (λ f ), which is defined as the frontal area of buildings in a certain wind direction over a site area [62] , is calculated from building data used in the simulations. this index has been widely used in urban wind environment investigations and is found to be an important morphological factor that influences urban ventilation [63, 64] . we compute only the frontal area index, rather than frontal area density, as we have only one inflow wind direction. frontal area density is the accumulation of frontal area indices in all wind directions, weighted by the observed occurrences of different directions. frontal area indices are calculated from 100 m × 100 m averaging areas inside the 1 km × 1 km city domain. in order to obtain more data samples, the averaging areas overlap. this is also a way to guarantee that the results are not influenced by random positioning of the averaging areas. in this procedure, the first averaging area covers a 100 m × 100 m region in one corner, say, the left-bottom corner of the city domain. the next averaging area moves 20 m (10 model grids) forward in one (x or y) direction, and so forth. in this way, a total of 2116 data samples are obtained in the 1 km 2 city domain. the vrs are also averaged in such a way in both the neutral and unstable cases. fig. 15a demonstrates that pedestrian-level vr under neutral conditions gives a correlation of −0.45 with the λ f , which is significantly larger than −0.25 in the unstable case. hence, street orientation seems to be less important for urban ventilation under unstable conditions due to larger wind direction variance compared to neutral conditions. the limitation of this is that the relationship between ventilation and λ f is hard to justify given that only one wind angle is tested. fig. 15b further demonstrates a scatter plot and regression between vr and the ground coverage ratio (λ p ), which is defined as the ratio of ground area that is covered by the building to the site area. this parameter is computed using the same averaging areas and moving-window algorithm that were used in the calculation of λ f . more importantly, λ p is independent of wind direction. fig. 15 suggests that the correlation between vr and λ p is higher than that between vr and λ f in both the neutral and unstable cases. the vr under neutral conditions gives a correlation of −0.51 with λ p , which is still larger than −0.4 in the unstable case (fig. 15b) . one possible cause is that stronger convective motion (fig. 12 ) and greater wind direction variance (fig. 14) in the unstable case reduce the effects of urban form and urban density on ventilation. nevertheless, these results are still restricted by the limited domain and the complexity of the realistic urban morphology tested in the simulations. future studies using parametric urban forms and urban densities while considering more input wind directions should be conducted to expand the preliminary result of this study. in general, the neutral assumption, which does not consider thermal stratification in air dynamics, is a simple but widely accepted assumption for urban wind studies. but the fact that neutral conditions occur with a relatively low probability in summertime, as shown in both the pasquill stability classification scheme and the vertical gradient θ e from radiosonde observations in section 2.1, invokes the consideration of thermal stratification in studies of urban ventilation. in this case study, we cross-compare pedestrian-level vr taken from field measurements, wind tunnel tests, and a pair of les experiments in a high-density area of hong kong. the wind tunnel test under the neutral assumption is found to underestimate the ventilation as measured by pedestrian-level vr compared to the field measurements, which were taken during unstable atmospheric conditions (fig. 8a) . at the same time, the results of the les experiment under the neutral assumption are consistent with those of the wind tunnel tests (fig. 8b) , while the unstable les run captures the reality (field measurements) well (fig. 8c) . such findings theoretically agree with our knowledge that near-surface wind speed over boundary-layer velocity should be significantly larger in unstable stratification than in neutral stratification (fig. 10) . the major cause is additional convective motion caused by surface heating, which increases vertical mixing throughout the boundary layer in and above the city. these thermodynamical features are well captured by the les experiments (figs. 11 and 12 ). the quantitative difference in the les results under neutral and unstable conditions are analyzed by vrs taken from random test points in the city (fig. 13) . impacts of different types of atmospheric conditions on wind direction variance in simulations of ventilation are evaluated. an unstable boundary induces stronger wind direction variance compared to a neutral boundary in the urban areas (fig. 14) . therefore, the effects of street orientation on urban ventilation may be less important in an unstable boundary layer than in a neutral boundary layer. this is demonstrated by the regressions of the frontal area index and pedestrianlevel vr under different types of atmospheric conditions (fig. 15) . according to the findings in sections 3.2-3.4, we can deduce that current ava practices under the neutral assumption are conservative if the actual atmospheric boundary is unstably stratified. but it is also noteworthy that unstable stratification generally occurs under weak wind conditions ( table 1) . as the background wind (the boundary-layer velocity in fig. 10) is weak, though the pedestrian-level vr under unstable conditions is significantly larger than that under neutral conditions, the actual wind environment, that is, the absolute wind speed at the pedestrian level, will not improve as much as the vr. we considered only neutral and unstable stratifications in this study and did not look at stable stratification. urban ventilation studies under stable atmospheric conditions are difficult due to a lack of in situ observations, and modeling (with a wind tunnel or cfd) of this type of thermal stratification is challenging. but the effects of a stably stratified boundary on urban ventilation should be the subject of a future study. according to fig. 10 , stable boundary conditions may be the worst situation for urban ventilation, as they produce the smallest near-surface velocity over boundary-layer velocity compared to the other two types of conditions, and the background wind is generally not very strong (table 1) . to conclude, wind tunnel tests under the neutral assumption underestimate the overall ventilation as measured by pedestrian-level vr compared to field measurements, which were conducted during an unstably stratified atmospheric boundary. vrs in the unstable les case are in line with field measurements, while those in the neutral case are close to the wind tunnel tests. overall ventilation under unstable conditions is found to be better than that under neutral conditions. current ava practices under the neutral assumption are conservative if the actual situation includes an unstably stratified boundary layer. enhanced convective motion due to surface heating in unstable conditions is the main reason the neutral assumption can be conservative. moreover, stronger wind direction variance under unstable conditions results in weaker correlation between vrs and frontal area indices than under neutral conditions. this implies that street orientation is less important in street-level ventilation under unstable conditions than in neutral conditions, due to the importance of surface heating effects in unstable conditions. cfd simulation for pedestrian wind comfort and wind safety in urban areas: general decision framework and case study for the eindhoven university campus urban heat islands in hong kong: statistical modeling and trend detection urban human thermal comfort in hot and humid hong kong, energy build policies and technical guidelines for urban planning of high-density citiesair ventilation assessment (ava) of hong kong urban climate challenges in the tropics: rethinking planning and design opportunities determining site wind availability for air ventilation assessment in hong kong's coastal and highly complex topographical conditions parametric studies of urban morphologies of high density cities and their air ventilation performance under neutral and unstable atmospheric conditions using advanced large-eddy simulations progress in observing and modelling the urban boundary layer building porosity for better urban ventilation in high-density citiesa computational parametric study natural ventilation assessment in typical open and semi-open urban environments under various wind directions pedestrian-level wind conditions around buildings: review of wind-tunnel and cfd techniques and their accuracy for wind comfort assessment impacts of cross-ventilation on the air quality in street canyons with different building arrangements pedestrian level wind environment assessment around group of high-rise cross-shaped buildings: effect of building shape, separation and orientation the impacts of building height variations and building packing densities on flow adjustment and city breathability in idealized urban models cfd simulation of flow in a long street canyon under a perpendicular wind direction: evaluation of three computational settings a large-eddy simulation study of thermal effects on turbulence coherent structures in and above a building array realistic solar heating in urban areas: air exchange and street-canyon ventilation thermal conditions and ventilation in an ideal city model of hong kong effects of unstable stratification on ventilation in hong kong a simple boundary condition for unbounded hyperbolic flows radiation conditions for the lateral boundaries of limitedarea numerical models the estimation of the dispersion of windborne material analysis of various schemes for the estimation of atmospheric stability classification working paper 2b: wind tunnel benchmarking studies, urban climatic map and standards for wind environment -feasibility study hkpd wwtf methodologies and results of field measurement, urban climatic map and standards for wind environment -feasibility study mapping the urban microclimatic spatial distribution in a sub-tropical high-density urban environment status of large eddy simulation: results of a workshop towards practical use of les in wind engineering palm -a large-eddy simulation model performing on massively parallel computers subgrid scale model for finite difference simulations of turbulent flows in plane channels and annuli the parallelized large-eddy simulation model (palm) version 4.0 for atmospheric and oceanic flows: model formulation, recent developments, and future perspectives spectral analysis of large-eddy simulations of the convective boundary layer large-eddy simulation of the stably stratified planetary boundary layer stratocumulus-capped mixed layers derived from a three-dimensional model, boundary-layer meteorol a generalized prime factor fft algorithm for any n = 2 p 3 q 5 r low-storage runge-kutta schemes conservation properties of convection difference schemes time-splitting methods for elastic models using forward time schemes generation of turbulent inflow data for spatiallydeveloping boundary layer simulations numerical flow computation around aeroelastic 3d square cylinder using inflow turbulence first results of high resolution large-eddy simulations of the atmospheric boundary layer high resolution urban large-eddy simulation studies from street canyon to neighbourhood scale a new aerodynamic parameterization for real urban surfaces analysis of airflow over building arrays for assessment of urban wind environment large-eddy simulation of coherent flow structures within a cubical canopy large-eddy simulations of convective boundary layers over flat and urbanlike surfaces les case study on pedestrian level ventilation in two neighbourhoods in hong kong aij guidelines for practical applications of cfd to pedestrian wind environment around buildings large-eddy simulations of ventilation for thermal comfort -a parametric study of generic urban configurations with perpendicular approaching winds evaluation of satellite-derived building height extraction by cfd simulations: a case study of neighborhood-scale ventilation in hong kong wind tunnel experiments on how thermal stratification affects flow in and above urban street canyons a large-eddy simulation study of thermal effects on turbulent flow and dispersion in and above a street canyon wind, temperature and stability condition in an east-west oriented urban canyon determining the power-law wind-profile exponent under near-neutral stability conditions at sea quantifying urban heat island an introduction to boundary layer meteorology variations of boxplots urban morphology detection and computation for urban climate research improving the wind environment in high-density cities by understanding urban morphology and surface roughness: a study in hong kong quantitative ventilation assessments of idealized urban canopy layers with various urban layouts and the same building packing density key: cord-007564-ljqrxjvv authors: leroy, o. title: 04 – apport des explorations microbiologiques au diagnostic des infections des voies respiratoires basses date: 2006-11-13 journal: med mal infect doi: 10.1016/j.medmal.2006.07.008 sha: doc_id: 7564 cord_uid: ljqrxjvv the diagnosis of community-acquired pneumonia is usually based on clinical and radiological criteria. the identification of a causative organism is not required for the diagnosis. although numerous microbiological techniques are available, their sensitivity and specificity are not high enough to guide first-line antimicrobial therapy. consequently, this treatment remains most often empiric. if the causative organism is identified, the antimicrobial treatment is adapted. sputum analysis may be proposed as a diagnostic tool for patients with an acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, in specific cases (prior antibiotherapy, hospitalization, failure of the empiric antimicrobial treatment). les infections respiratoires basses de l'adulte peuvent correspondre à des tableaux cliniques très différents selon que l'infection touche le parenchyme pulmonaire ou l'arbre bronchique, selon l'état sous-jacent de ce dernier (sain, asthme, bronchite chronique, bronchiectasies, mucoviscidose…), selon communautaire, c'est-à-dire acquise en milieu extrahospitalier ou se révélant au cours des 48 premières heures du séjour hospitalier [2] . puis celui de l'exacerbation des bronchopneumopathies chroniques obstructives (bpco). de nombreuses explorations complémentaires sont disponibles pour isoler l'agent causal d'une pneumonie aiguë communautaire (pac). bien évidemment, ne serait ce que pour des raisons logistiques et économiques, il est illusoire de penser qu'une recherche étiologique exhaustive s'avère nécessaire pour tous les patients souffrant d'une pac. pour tenter de clarifier l'exposé, les points suivants seront successivement évoqués : • analyse critique des examens microbiologiques disponibles ; • indications selon le type de patients (ambulatoire, en médecine, en réanimation, en institution pour personnes âgées) et les situations (voyage, contexte épidémique) ; • stratégie d'utilisation et modalités de réalisation en ville, à l'hôpital ; • prospective : méthodes de diagnostic rapide. pour des raisons thérapeutiques évidentes, l'enquête microbiologique au cours d'une pac a pendant de nombreuses années été exclusivement centrée sur la recherche d'agents bactériens. en l'absence d'antiviraux efficaces sur les virus à tropisme respiratoire, la recherche de ces pathogènes est longtemps apparue sans impact thérapeutique pratique et a peutêtre été délaissée par les cliniciens. actuellement, les données se modifient avec d'une part la mise sur le marché de traitements antiviraux, et d'autre part, la reconnaissance accrue de la responsabilité de nombreux virus à l'origine d'infections du tractus respiratoire inférieur. toutefois, le caractère récent de cette recherche d'agents viraux à l'origine de pac fait que les techniques utilisées sont encore souvent du domaine de laboratoires hautement spécialisés. il nous est donc apparu plus aisé d'envisager dans les trois premiers chapitres de l'exposé uniquement le versant bactériologique du diagnostic des pac. le versant virologique sera uniquement envisagé dans le quatrième et dernier chapitre. pour les exacerbations des bpco, nos propos seront très limités dans la mesure où il existe des recommandations consensuelles très récentes à propos du rôle des explorations microbiologiques. avant toute chose, il importe de souligner le point suivant : il n'existe pas de « gold standard » pour le diagnostic microbiologique d'une pac. ce point fondamental explique que, pour la plupart des techniques microbiologiques, les valeurs de sensibilité et de spécificité qui seront rapportées pourront être difficiles à comparer d'une étude à l'autre et seront, parfois, soumises à caution. sur un échantillon de sécrétions trachéobronchiques obtenu par expectoration, de nombreuses techniques microbiologiques, plus ou moins complexes, peuvent être appliquées. dans ce chapitre, seules les techniques simples que sont l'examen direct après coloration de gram et la culture sur milieux usuels seront évoquées. cet examen cytobactériologique simple, tel qu'il a été défini, revêt en fait de nombreux écueils. tout d'abord, techniquement, il n'est pas toujours aisé d'obtenir une expectoration correcte, sans souillure par les sécrétions oropharyngées. ensuite, il n'est pas simple microbiologiquement de différencier une colonisation des voies aériennes inférieures d'une infection parenchymateuse pulmonaire. enfin, l'absence de standard diagnostique rend illusoire la comparaison d'études n'ayant pas utilisé la même référence pour chiffrer les valeurs de sensibilité et de spécificité. ces difficultés expliquent peut-être les variations considérables dans les résultats des diverses études à notre disposition et sûrement dans l'idée que chacun se fait de cet examen. ainsi, à titre d'exemple, dans une méta-analyse publiée en 1996 et prenant en compte des données publiées entre 1966 et 1993, reed et al. [3] notent que la sensibilité et la spécificité de l'examen direct du crachat pour le diagnostic des pac à pneumocoque varient respectivement de 15 à 100 et de 11 à 100 %… avant d'être analysé et mis en culture, l'échantillon bactériologique doit être validé. il faut, en effet, s'assurer qu'il s'agit bien d'un prélèvement issu du tractus respiratoire inférieur. bien que les critères varient parfois d'une étude à l'autre, la plupart des auteurs considèrent que lorsqu'il y a moins de dix cellules épithéliales squameuses et plus de 25 leucocytes par champ à faible grossissement, l'échantillon est valide. cette validation ne semble pas toutefois facile comme en témoignent les résultats de l'étude de cooper et al. [4] . cinquante échantillons consécutifs de secrétions trachéobronchiques (expectoration ou aspiration endotrachéale) ont donné lieu à une préparation sur lame en double exemplaire. trois bactériologistes ont lu la lame initiale, sa copie, puis à nouveau l'original. ainsi, 450 lectures ont été effectuées. une concordance concernant le nombre de neutrophiles et de cellules épithéliales par champ a été complète dans respectivement 76 et 57 % des cas. la difficulté de préparation de l'échantillon pour l'examen direct et la culture a également été soulignée. nagendra et al. [5] ont évalué la reproductibilité de l'examen direct de l'expectoration et de la culture lors de l'élaboration de la lame et de la mise en culture. dix échantillons d'expectoration ont été fournis pendant quatre mois par cinq centres hospitaliers. chaque échantillon a donné lieu à une préparation technique par trois techniciens différents qui chacun préparait une lame pour l'examen direct et la culture. pour être valides, les échantillons d'expectoration devaient contenir moins de 25 cellules épithéliales. ainsi, 26 échantillons ont été considérés comme tels. dans 56 % des cas, il existait des variations dans l'identification, par l'examen direct, d'au moins un des morphotypes bac-tériens. de même, dans 38 % des cas, il a été constaté des variations dans le résultat des cultures pour au moins un des germes. le rôle de la quantification bactérienne dans la prise en compte du résultat de la culture doit être également discuté. selon les recommandations usuelles françaises, un résultat positif ne doit être pris en compte que « s'il existe une culture pure d'un micro-organisme unique ou au moins 10 7 cfu/ml » [6] . bien évidemment, une telle exigence n'est requise que si le pathogène isolé peut être un germe colonisant usuel des voies aériennes. toutefois, il faut souligner que ce seuil bactérien n'est pas requis dans les recommandations usuelles nordaméricaines ou britanniques. de même, dans la plupart des publications émanant d'équipes non françaises, la mise en évidence en culture d'un pathogène est considérée comme valide, quel que soit le nombre de colonies identifiées, dès lors que l'échantillon est microscopiquement valide. enfin, malgré d'importantes recherches, je dois avouer mon incapacité à retrouver le travail princeps qui avait permis de fixer ce seuil de 10 7 cfu/ml comme étant celui en deçà duquel le résultat devait être considéré comme invalide. abstraction faite de ces problèmes d'interprétation, l'intérêt de l'examen direct et la culture de l'expectoration, en termes de résultat positif, semble hautement dépendant de la gravité de la pneumonie. quatre publications récentes illustrent ce propos : • dans une série de 507 patients traités en ambulatoire, marrie et al. [7] notent que seuls 241 ( (19,5 %) des échantillons avec examen direct négatif. dans la plupart des cas, le pathogène retrouvé par l'examen direct et/ou la culture est le pneumocoque. au vu des données de la littérature [9, [11] [12] [13] [14] , les pourcentages de résultats positifs au cours des pac à pneumocoque bactériémiques varient entre 20 et 69 % pour l'examen direct et entre 29 et 94 % pour la culture de l'expectoration (tableau 1). ces résultats pourraient apparaître à première vue relativement décevants. toutefois, il s'agit le plus souvent de travaux anciens, comportant peu de patients et n'ayant pas toujours exclu les patients déjà sous antibiotiques au moment du prélèvement. un travail récent de musher et al. [15] relativise ces pourcentages bruts et fournit des résultats plus encourageants. dans un collectif de 105 patients ayant une pac à pneumocoque bactériémique, les auteurs ont étudié les fréquences de positivité de l'examen direct et de la culture de l'expectoration selon que cet examen était réalisé, valide et en fonction de la durée de l'éventuelle antibiothérapie instaurée avant que le prélèvement soit réalisé. les critères de validité de l'échantillon étaient plus de dix polynucléaires/cellule épithéliale au grossissement × 400. trentetrois examens directs et 46 ces données montrent que l'examen direct et la culture de l'expectoration dès lors qu'ils sont correctement effectués chez un patient sans antibiothérapie sont fréquemment positifs au cours des pac à pneumocoque les plus graves, c'est-à-dire bactériémiques. si l'on fait abstraction des problèmes d'interprétation liés aux résultats faussement positifs consécutifs à des souillures, l'hémoculture est usuellement reconnue comme une méthode diagnostique fiable et spécifique en pathologie infectieuse. tableau 1 pourcentage d'isolement du pneumocoque par l'examen direct et la culture de l'expectoration au cours des pac à pneumocoque bactériémiques [9, [11] [12] [13] [14] année nombre la relation entre la gravité de la pneumonie, non plus appréciée par le lieu d'hospitalisation, mais par un élément objectif tel que le « pneumonia severity index » (psi = score de fine) a fait l'objet d'au moins deux études qui malheureusement apportent des résultats contradictoires. une première étude, publiée en 2001 [17] , portant sur 209 patients, retrouve une augmentation de la fréquence de positivité de l'hémoculture avec celle du risque de décès apprécié par la classe de risque établie selon le psi initial. la seconde [21] jusqu'à ces dernières années, la détection d'antigènes pneumococciques au niveau urinaire par les techniques telles que la contre-immunoélectrophorèse, l'agglutination sur latex, la coagglutination ou les tests enzymatiques s'était toujours avérée décevante. la sensibilité de ces techniques est usuellement inférieure à 50 %. récemment est apparu sur le marché un test immunochromatographique (binax now ® ) capable de détecter un polysaccharide c de la paroi cellulaire, commun à tous les pneumocoques, et dont les résultats sont disponible en 15 minutes. [33, 34] , il semble que la colonisation oropharyngée par le pneumocoque soit rare chez l'adulte et ne soit donc pas à l'origine de faux résultats positifs [35] . au vu de ces résultats, il est possible de penser que ce test permettrait un diagnostic rapide, en moins de 15 minutes, de près de 80 % des pac pneumococciques bactériémiques et de près de 50 % des pac pneumococciques non bactériémiques. à l'heure où se posent des questions concernant la prise en charge des pac pneumococciques bactériémiques (mono-ou bithérapie ?) [36] et où la résistance du pneumocoque peut poser des problèmes, avoir à disposition une méthode de diagnostic rapide de la pneumonie pneumococcique serait loin d'être négligeable. au vu des travaux de marcos et al. [30] , il est même possible de penser que la sensibilité du test pourrait être accrue par la concentration des urines au détriment toutefois d'une réponse un peu moins rapide. le caractère apparemment hautement spécifique de ce test pourrait également permettre une interprétation d'un résultat positif chez les patients ayant une pneumonie pour laquelle un pathogène autre que streptococcus pneumoniae a été isolé et chez les patients pour lesquels la recherche étiologique est restée négative (tableau 5). dans le premier cas, cela pourrait vouloir dire qu'un s. pneumoniae, non isolé par les techniques traditionnelles, est associé au(x) pathogène(s) isolé(s) chez au moins 5 à 10 % des patients. dans le second cas, cela pourrait signifier qu'au moins 15 à 25 % des pac sans étiologie apparente sont d'origine pneumococcique. il convient bien sûr d'émettre quelques réserves, liées au caractère récent de ce test qui n'a pas encore fait ses preuves en routine et de répondre aux questions suivantes : [35] . dans la première étude [31] , prospective, portant sur 107 patients présentant une bactériémie à pneumocoque (77 avaient une pneumonie et 30 une bactériémie sans pneumonie), les auteurs ont répété pour 45 patients, ayant un test initial positif, le test au cours de la première semaine d'antibiothérapie (tableau 6). à j7, 90 % des examens étaient encore positifs. dans la seconde étude, murdoch et al. [35] ont montré que 48 % des patients ayant un test initial positif avaient encore un test positif en moyenne six semaines après le début des symptômes. le plus long délai de positivité observé a été de 89 jours. ces données suggèrent deux commentaires, l'un positif, l'autre négatif. le commentaire positif concerne la possibilité d'affirmer l'origine pneumococcique d'une pneumonie au cours de la première semaine du traitement antibiotique. le commentaire négatif concerne les éventuels résultats faussement positifs chez les patients ayant déjà présenté une pneumonie pneumococcique au cours des quelques semaines (six semaines, voire plus) précédant l'épisode actuel. le diagnostic de rechute ou de récidive précoce d'une pneumonie pneumococcique ne peut donc être fondé sur cette technique. ainsi, en résumé, ce test semble pouvoir permettre un diagnostic rapide des pac pneumococciques, notamment celles associées avec une bactériémie. non influencé par l'antibiothérapie antérieure ou en cours, il permet également un diagnostic étiologique « rétrospectif » chez les patients ayant des prélèvements usuels, fondés sur la culture, négatifs. bien que ce test demeure longtemps positif, sa spécificité globalement élevée doit être soulignée. ces données ne doivent pas toutefois faire perdre de vue, comme le souligne pesola [37] que dans plus de 10 % des cas, les pac ont une étiologie plurimicrobienne et qu'il n'est peut être pas raisonnable de focaliser l'antibiothérapie uniquement sur le pneumocoque en cas de test positif. depuis la découverte de la maladie en 1977, 48 espèces et 70 sérogroupes de legionella sp. ont été décrits. l. pneumophila comporte 15 sérogroupes dont le plus fréquemment incriminé à l'origine des pac est le sérogroupe 1 [38] . dans la littérature récente, au moins cinq revues ont été consacrées au diagnostic microbiologique de la légionellose [38] [39] [40] [41] [42] . au vu de ces publications, il apparaît important de souligner les points suivants à propos de la recherche d'antigènes urinaires de l. pneumophila. environ 80 % des patients présentant une infection à l. pneumophila du sérogroupe 1 excrètent au cours de leur maladie des antigènes au niveau urinaire. cette excrétion apparaît un à trois jours après le début de la maladie et peut durer un an. initialement, la recherche d'antigènes urinaires se faisait par technique radio-immunologique. celle-ci a été remplacée par une technique elisa au milieu des années 1980. la concentration des urines par chauffage durant cinq minutes améliore la sensibilité de la technique et sa spécificité en éliminant les faux positifs liés à des antigènes d'autres bacilles à gram négatif. il existe également une technique immunochromatographique. les ces données intéressantes ne doivent pas cependant cacher les limites de la méthode. tout d'abord, il faut insister sur le fait que cette technique ne dépiste que les infections liées à l. pneumophila du sérogroupe 1. la sensibilité de la méthode dépend donc hautement de la prévalence de ce sérogroupe dans l'ensemble des cas de légionellose. moins ce sérotype sera prévalent, moins la technique sera sensible. ensuite, il faut souligner que l'excrétion à la fois retardée par rapport au début de la maladie et prolongée pendant plusieurs semaines peut être à l'origine de faux résultats, négatifs et positifs. au début de la maladie, il est fréquent que le test soit négatif. il faudra donc savoir le répéter quelques jours plus tard. à l'inverse, le test demeure longtemps positif et il faudra éviter d'évoquer trop vite le diagnostic de récidive. pour conclure, il semble important de rapporter les propos de waterer et al. [39] qui estiment que la sensibilité de cette technique est trop faible pour qu'un clinicien puisse exclure formellement legionella spp. à l'origine d'une pneumonie et qui pensent que cette recherche est très probablement peu coût-efficace. à partir d'échantillons provenant du tractus respiratoire inférieur (expectoration, voire prélèvements endoscopiques) ou supérieur (prélèvement nasopharyngé), un certain nombre de techniques ont été mises au point pour le diagnostic des infections liées à des germes tels que chlamydia pneumoniae, mycoplasma pneumoniae ou legionella spp. nous allons passer en revue pathogène par pathogène les avantages et les inconvénients de ces diverses techniques. 2.5.1. infections à m. pneumoniae [43, 44] une culture peut être réalisée à partir d'échantillons du tractus respiratoire inférieur ou nasopharyngés. elle est lente (de quelques jours à plusieurs semaines d'incubation), laborieuse et coûteuse (milieux hautement spécifiques, nombreuses manipulations). de plus, il est assez difficile d'en connaître les valeurs de sensibilité et de spécificité. en prenant pour référence la sérologie ou la pcr, la culture aurait une sensibilité de l'ordre de 60 %. sa spécificité serait plus élevée, proche de 100 %. toutefois, concernant cette dernière, il importe de souligner les points suivants : • seulement, un peu plus de la moitié des patients avec culture positive présentent une multiplication par 4 du titre des anticorps en réaction de fixation du complément [45] [47, 48] c. pneumoniae est une bactérie intracellulaire obligatoire. la technique de culture est complexe. toutefois, il s'agit de la seule méthode capable de démontrer la viabilité d'un pathogène, sa sensibilité aux antibiotiques, ses caractéristiques microbiologiques et son évolution sous traitement. les prélèvements sur lesquels la culture peut être réalisée sont les écouvillons naso-ou oropharyngés, les expectorations, les lba et les biopsies pulmonaires. la sensibilité et la spécificité de la culture sont mal connues. il faut cependant savoir que des cultures positives sur des échantillons prélevés au niveau des voies aériennes supérieures ont déjà été rapportées chez des patients asymptomatiques. 2.5.3. infections à l. pneumophila [38] [39] [40] la culture demeure l'examen de référence pour le diagnostic des légionelloses. celle-ci peut s'effectuer sur des échantillons issus d'expectoration, d'aspiration endotrachéale, de lavage bronchoalvéolaire (lba) ou de biopsie pulmonaire. la spécificité de la culture est élevée, voire absolue. la sensibilité est en revanche faible, notamment pour les raisons suivantes : ainsi, en prenant pour référence les données sérologiques, la sensibilité diagnostique de la culture se situerait de façon optimale aux alentours de 60 %. elle apparaît toutefois, pour les raisons que nous venons de citer, souvent inférieure à 10 % [49] [50] [51] . en prenant pour référence l'immunofluorescence directe sur les crachats, la sensibilité de la culture atteint dans une étude 61 % [52] . cependant, dans des séries où le diagnostic de légionellose est fait sur des arguments sérologiques ou sur la présence d'antigène urinaire, les cultures sont négatives chez 33 à 66 % des patients présentant une recherche positive par immunofluorescence [53] [54] [55] . en conclusion, la plupart des experts soulignent la faible utilité diagnostique de la culture pour le diagnostic de légionellose en raison de la faible sensibilité de la méthode et du délai nécessaire à l'obtention du résultat. à partir d'échantillons respiratoires, il est également possible d'effectuer une recherche de legionella spp par la technique d'immunofluorescence directe par anticorps. il s'agit d'une technique délicate à réaliser, ce qui est une source d'erreur potentiellement fréquente. les limites immédiates de la technique sont au nombre de deux. la première concerne les échantillons analysés. bien évidemment si le patient n'expectore pas, il n'y a pas de matériel analysable et il faudra alors réaliser soit une aspiration endotrachéale soit un prélèvement endoscopique. la seconde concerne les anticorps utilisés. ceux-ci sont spécifiques du sérotype de legionella. la sensibilité de la méthode dépendra donc du ou des sérotypes recherchés et de la fréquence respective des différents sérotypes incriminés en clinique humaine. la sensibilité de cette technique dépend aussi de la méthode de référence utilisée. en référence à la culture, la sensibilité est comprise entre 33 et 68 %. par rapport à la sérologie, elle est de l'ordre de 50 %. en prenant en compte toutes les modalités diagnostiques (culture, antigène urinaire, sérologie), elle est également de l'ordre de 50 %. en prenant pour référence ces trois méthodes diagnostiques, la spécificité est proche de 100 %. il faut toutefois signaler que des faux positifs par contamination par des pathogènes tels que pseudomonas fluorescens ou haemophilus influenzae ont été rapportés. cela est plus fréquent lorsque des anticorps polyvalents sont utilisés. ainsi, il faut retenir de l'immunofluorescence directe qu'il s'agit d'une méthode spécifique dont la sensibilité est proche de 50 % chez les patients pouvant fournir un échantillon respiratoire. de plus, bien que cette technique procure des résultats rapides, elle ne peut être réalisée que par des laboratoires très spécialisés. les méthodes sérologiques ont longtemps été les seules techniques à même d'évoquer la responsabilité étiologique d'agents tels que chlamydia spp, mycoplasma spp et legionella spp. nous envisagerons, pathogène par pathogène, les diverses techniques disponibles. 2.6.1. infections à l. pneumophila [38] [39] [40] les méthodes sérologiques représentent encore actuellement la méthode de diagnostic la plus communément utilisée. différentes techniques ont été décrites : immunofluorescence indirecte, agglutination sur latex, micro-elisa, contreimmunoélectrophorèse ou microagglutination. en europe, le test rapide de microagglutination est largement utilisé. le test de référence serait toutefois plutôt représenté par l'immunofluorescence indirecte [41] . la sensibilité diagnostique de ces méthodes varie selon le test utilisé, la méthode de référence et selon le sérogroupe de legionella incriminé. ainsi, globalement, la sensibilité varie dans les séries entre 41 et 75 %. elle serait plus élevée avec le test de microagglutination (80 %) et lorsque qu'il s'agit d'un sérogroupe 1-4 (75-80 %). les points suivants permettent éventuellement de comprendre ces différences et fixent les limites de la technique sérologique : • le temps requis pour une séroconversion excède parfois plusieurs semaines. si environ 80 % des patients développent des anticorps au cours des quatre premières semaines de la maladie, certains patients ne font leur séroconversion qu'après deux mois ou plus. il est donc nécessaire d'attendre un long délai de plusieurs semaines pour recueillir l'échantillon de convalescence nécessaire à l'affirmation de la séroconversion ; • les infections liées à des legionella spp autre que l. pneumophila ne donnent une séroconversion que dans moins d'une fois sur deux. concernant la spécificité de la sérologie, les points suivants doivent être mis en exergue : • chez près de 33 % des patients, la présence d'anticorps est encore détectable 48 mois après le début de la maladie ; • la prévalence d'anticorps anti-legionella dans la population générale est élevée ; ces faits soulignent la non-pertinence diagnostique d'un seul taux élevé d'anticorps. le travail de plouffe et al. est à ce titre tout à fait exemplaire [56] . il démontre qu'un seul titre supérieur à 1/256 ne différencie pas les patients avec une légionellose de ceux ayant une pac d'autre étiologie. soixante-huit patients avec une légionellose certaine et 636 patients avec une pac mais sans culture positive ni séroconversion ont été étudiés. un taux d'anticorps initial supérieur à 1/256 est retrouvé chez 10 % des légionelloses prouvées versus 6 % chez les autres (p > 0,05). au terme de cette revue, il apparaît clairement que le sérodiagnostic est plus un outil épidémiologique qu'une technique utile pour le diagnostic et le traitement initial d'un patient souf-frant de pac. pour terminer, il apparaît important de souligner que des experts français [42] ont récemment suggéré que le diagnostic de légionellose probable pouvait être retenu devant un titre unique d'anticorps supérieur à 1/256. cette suggestion va à l'encontre des données colligées plus haut et notamment de celles rapportées par plouffe et al. 2.6.2. infections à chlamydia spp. [47, 48, 57] l'isolement de c. pneumoniae étant délicat, le diagnostic de ces infections repose usuellement sur la sérologie. différentes techniques sont disponibles : micro-immunofluorescence, réaction de fixation du complément, réaction immunoenzymatique. toutefois, la méthode de micro-immunofluorescence est la méthode sérologique de choix. outre le fait que le délai de résultat soit long (en cas de primo-infection, la réponse igm apparaît en trois semaines. la réponse igg apparaît en six à huit semaines), cette technique a de nombreuses limites : la méthodologie n'est pas standardisée, l'interprétation des résultats est subjective et, enfin, la présence chez les sujets sains d'une séropositivité résiduelle, voire celle d'un seul titre élevé d'igg chez des sujets âgés ou bpco sans signe apparent d'infection rend délicate l'interprétation d'un seul taux d'anticorps. il est donc actuellement proposé comme critères d'infection aiguë uniquement la séroconversion des igg avec une multiplication par 4 du taux ou un taux unique d'igm supérieur ou égal à 16. comme pour c. pneumoniae, le diagnostic d'une infection due à c. psittaci repose sur soit sur une séroconversion avec multiplication du taux des anticorps par 4 en réaction de fixation du complément ou en micro-immunofluorescence, soit sur un titre d'igm supérieur ou égal à 16 en microimmunofluorescence. 2.6.3. infections à m. pneumoniae [43, 44] en raison du manque de sensibilité et de la complexité de la culture, la sérologie a longtemps représenté la méthode de référence pour le diagnostic des infections à m. pneumoniae. historiquement, la réaction de fixation de complément a été la première utilisée. ont ensuite été proposées les techniques suivantes : immunofluorescence indirecte, agglutination sur microparticules et méthodes immunoenzymatiques. avant d'envisager les valeurs respectives de sensibilité et de spécificité de ces diverses techniques sérologiques, il convient de savoir qu'elles auront d'importantes limites pour les simples raisons suivantes : • les igg ne sont généralement pas détectables durant la première semaine de la maladie. elles atteignent un pic cinq semaines après le début de la maladie ; • les igm apparaissent la première semaine de la maladie et atteignent un pic au cours de la troisième semaine. toutefois, chez l'adulte, la production d' différentes techniques invasives ont été évaluées pour le diagnostic microbiologique des pac. il s'agit notamment de la ponction transtrachéale, de la ponction transpariétale et des endoscopies bronchiques avec simple fibroaspiration, brossage distal protégé et/ou lavage bronchoalvéolaire (lba). les deux premières méthodes avaient été développées pour s'affranchir de la contamination oropharyngée. en raison de son caractère trop invasif, la ponction transtrachéale est tombée en désuétude. la seconde est encore utilisée par quelques cliniciens. une revue récente de la littérature a fait le point sur cette technique [59] . la ponction transthoracique s'effectue, sans anesthésie, dans la zone de condensation pulmonaire repérée par une radiographie thoracique face et profil. environ 0,5 ml de liquide est aspiré pour analyse. les données obtenues chez les sujets ou animaux sains suggèrent que le tissu pulmonaire sain comporte rarement assez de pathogènes pour produire une culture significative à partir d'une ponction transthoracique. la spécificité de la technique apparaît donc très élevée. les faux positifs peuvent avoir trois origines : • contamination du prélèvement lors de la ponction. celle-ci ne devrait pas dépasser ce qui est observé avec les hémocultures soit environ 1 à 3 % de contamination ; • détection d'une infection sanguine par piqûre vasculaire. en cas de pneumonie, le fait de savoir si le pathogène provient du sang ou du poumon ne semble pas avoir d'intérêt ; • culture d'une bactérie de surinfection. il ne s'agit pas à proprement parler de faux positifs et ces données bactériologiques doivent être prises en compte pour le traitement des patients. la sensibilité de la technique est difficile à évaluer dans la mesure où il n'y a pas de technique de référence… chez l'adulte, l'étude de 19 publications rapportées entre 1911 et 1999 et compilant 2432 patients montre que la ponction isole un ou plusieurs pathogènes dans 47 % des cas. d'une étude à l'autre, il existe une grande variation de résultats qui semble être expliquée par l'âge différent des patients étudiés, leur origine géographique disparate et, enfin, leur accessibilité aux soins très différente. en prenant pour référence les hémocultures, il est possible de chiffrer la sensibilité de la ponction transpariétale. à partir de 13 études publiées entre 1923 et 1999, les auteurs estiment la sensibilité de l'aspiration à 74 %. les auteurs estiment que la fréquence du diagnostic étiologique passe de 17 % avec des hémocultures isolées à 48 % lorsque la ponction est ajoutée aux hémocultures. en dehors de problèmes techniques, les faux négatifs des cultures des liquides obtenus par ponction semblent essentiellement liés à une antibiothérapie antérieure. la réalisation de pcr sur ces prélèvements devrait faire disparaître cet écueil. les complications sont représentées par le décès (< 0,1 %), le pneumothorax (3,3 %) et les hémorragies pulmonaires sévères (< 0,1 %). cette technique semble donc contreindiquée en cas de troubles de l'hémostase (tp < 50 % ou thrombopénie < 70 000/mm 3 ). de même, une hypoxie sévère rendant impossible une apnée de deux secondes, une hypertension artérielle pulmonaire primitive (htap) ou une bpco avec bulles d'emphysème contre-indiquent généralement cette technique. au terme de leur revue, les auteurs suggèrent que la ponction transthoracique pourrait être utile en cas d'échec du traitement initial, en cas de surinfection nosocomiale et, enfin, en cas de suspicion de tuberculose avec analyse négative de l'examen direct du crachat ou des tubages gastriques. l'endoscopie bronchique permet de réaliser une fibroaspiration, un brossage distal protégé et/ou un lba. la fibroaspiration n'apparaît pas supérieure à l'examen cytobactériologique usuel des expectorations dans la mesure où la contamination par la flore oropharyngée est fréquente. elle n'est donc potentiellement utile que chez les patients incapables d'expectorer. risque moindre de contamination oropharyngée. celles-ci seront cultivées et une quantification bactérienne sera obtenue en cas de culture positive. le seuil de 10 3 cfu/ml est considéré comme cliniquement pertinent pour la brosse. pour le lba, le seuil de significativité de la culture varie entre 10 3 et 10 5 cfu/ml selon les études [60] . les prélèvements endoscopiques ont dans la littérature été utilisés dans deux indications majeures chez les patients non immunodéprimés : le diagnostic microbiologique initial de la pac et la gestion de l'échec du traitement initial. les principales études consacrées au diagnostic primitif bactériologique de la pac ont été les suivantes : • dès 1993, jimenez et al. [61] pour conclure sur l'intérêt des techniques endoscopiques avec brossage distal protégé et/ou lba pour le diagnostic microbiologique des pac, il nous paraît important de rapporter les propos de marquette et tonnel [60] : « même si le lba peut être réalisé, en unité de réanimation, chez le patient sévèrement hypoxique, le risque de la technique n'est pas contrebalancé par un bénéfice suffisant dans les cadre des pac toutvenant. chez le patient dont la sévérité nécessite une intubation et une ventilation assistée, il est à notre sens déraisonnable de proposer un brossage, la sonde d'intubation offrant un accès direct permettant l'aspiration de sécrétions ». les techniques endoscopiques ont également été proposées pour guider la conduite thérapeutique en cas d'échec du traitement initial. les résultats retrouvés dans la littérature [64] [65] [66] [67] sont assez décevants dans la mesure où la culture obtenue par endoscopie est peu fréquemment positive (tableau 8). 3. indications selon le type de patients (ambulatoire, en médecine, en réanimation, en institution pour personne âgée) et les situations (voyage, contexte épidémique) envisager que les indications des explorations à visée microbiologique puissent être différentes selon le type de patients et/ou les situations épidémiologiques revient à penser qu'il existe peut-être des différences étiologiques selon la gravité de la pac (ou le lieu d'hospitalisation du patient souffrant de cette infection) et des éléments anamnestiques, cliniques ou radiologiques en faveur d'une étiologie particulière. ces deux questions seront envisagées tour à tour. le cas particulier des pac du sujet âgé sera évoqué séparément avec l'étude de l'impact potentiel de l'âge puis celui du lieu de vie (institution versus domicile) sur l'étiologie. enfin, nous verrons si le contexte épidémique et le lieu géographique où a été acquise la pac peuvent orienter le clinicien vers certaines étiologies particulières. • dans le premier travail [70] , portant sur 395 patients hospitalisés pour une pac, ils ont montré en analyse multivariée que les pac sévères, admises en réanimation, étaient significativement associées avec des agents étiologiques tels que s. pneumoniae (or = 2,5) ou les bacilles à gram négatif (entérobactéries, p. aeruginosa ; or = 2,5) ; • dans le second travail [71] , ils ont apparié 89 patients admis en réanimation pour une pac avec autant de patients hospitalisés pour une pac, en dehors d'un service de réanimation. il n'existait aucune différence étiologique significative entre les deux populations (tableau 10). enfin, il apparaît utile de rapporter le travail de roson et al. [72] . dans un collectif de 533 patients hospitalisés, les données étiologiques ont été analysées selon la sévérité de la pac appréciée par le pneumonia severity index (tableau 11). bien que les auteurs n'aient pas réalisé de tests statistiques sur ces données, un calcul rapide du χ 2 montre que l'incidence de s. pneumoniae et celle des pathogènes intracellulaires varient significativement selon les classes de psi. concernant le pneumocoque, même si la différence entre les classes est significative, elle apparaît difficile à interpréter… c'est plus simple pour les agents pathogènes intracellulaires dont la fréquence est plus élevée en cas de pac avec un pneumonia severity index bas. en résumé, l'aspect étiologique d'une pac varie selon sa sévérité et par conséquent son lieu de prise en charge. dans les formes ambulatoires, les agents intracellulaires tels que les mycoplasmes et les chlamydiae sont significativement plus fréquemment en cause que dans les pac nécessitant une hospitalisation. parmi ces dernières, il ne semble exister aucune différence entre les pac sévères admises en réanimation et celles traitées hors réanimation. comme cela a été récemment souligné par un groupe de travail [73] , « aucun signe clinique ou radiologique n'a de valeur discriminante suffisante pour préciser, sur ces seuls arguments, le micro-organisme en cause ». ce point clairement établi ne sera donc pas revu. [49, 76] . enfin, l'insuffisance cardiaque chronique sous-jacente serait plus en faveur d'une pneumonie virale que d'une pneumonie à pneumocoque [77] . le travail le plus abouti sur ce sujet est celui de ruiz [70] . à partir d'un collectif de 395 patients, cet auteur a pu retrouver certaines relations entre le terrain sous-jacent et l'étiologie (tableau 12). bien évidemment, ces résultats sont intéressants pour une enquête étiologique ciblée. toutefois, on peut se demander ce qui se passe lorsque les comorbidités se cumulent : qu'en est-il chez un alcoolique, fumeur, bronchopathe, de 55 ans ? dans deux publications récentes [78, 79] , les auteurs ont compilé les données de la littérature à propos des agents étiologiques de la pneumonie du sujet âgé de plus de 65 ans et de celle acquise en institution (tableau 13). les résultats sont déconcertants tant les variations de la fréquence d'isolement des divers pathogènes causals sont importantes. les nombreuses revues consacrées à la pneumonie du sujet âgé arrivent à des conclusions similaires, à savoir que l'aspect étiologique des pac du sujet âgé est mal connu [80] [81] [82] [83] . cette ignorance est particulièrement nette dans le cas des pneumonies acquises en institution. le rôle potentiellement majeur joué par les bacilles à gram négatif dans ces pneumonies a été souligné par une grande étude portant sur plus de 600 000 patients [84] . toutefois, ce résultat est soumis à caution dans la mesure où il est difficile chez de tels patients de différencier colonisation et infection. comme le souligne marrie [81] , la colonisation oropharyngée par des bacilles à gram négatif croît avec l'âge et est particulièrement fréquente chez les patients institutionnalisés. les prélèvements usuels de crachats sont donc potentiellement à l'origine de résultats bactériologiques erronés. comme précédemment, il nous est donc apparu important de rapporter les rares études comparant, sur le même site et avec les mêmes méthodes de recherche étiologique, les patients selon leur âge et selon le lieu d'acquisition de la pneumonie. deux études, l'une portant sur des patients hospitalisés pour une pneumonie acquise en ville [85] et l'autre sur des patients admis en réanimation pour une pneumonie acquise en ville [86] , ont comparé les données étiologiques obtenues selon l'âge des patients (tableau 14). concernant les bactéries usuelles, aucune différence majeure n'apparaît entre les patients âgés de plus de 65 ans, voire de plus de 75 ans et les patients plus jeunes. les bactéries dites atypiques sont en revanche, peutêtre plus fréquentes chez les sujets les plus jeunes. ce dernier point a d'ailleurs été souligné par ruiz et al. [70] qui ont montré qu'un âge inférieur à 60 ans était significativement corrélé la comparaison de l'aspect étiologique des pneumonies acquises en institution avec celles acquises en ville a fait l'objet de deux études (tableau 15). dans la première, réalisée en angleterre [87] , les patients ayant acquis une pneumonie en institution ont été appariés avec des patients du même âge ayant acquis leur infection en ville. aucune différence d'étiologie n'a été retrouvée entre les deux populations. dans la seconde, réalisée aux usa [88] , les patients admis en réanimation pour une pneumonie sévère acquise en institution ont bénéficié d'une recherche étiologique exhaustive comprenant un lba protégé. staphylococcus aureus est l'agent dominant des pneumonies acquises en institution avec un pourcentage non négligeable de souches résistantes à la méthicilline. bien évidemment, ces travaux sont difficilement comparables dans la mesure où ils n'ont pas été réalisés dans le même pays, n'ont pas utilisé la même méthodologie diagnostique et n'ont pas étudié des patients de gravité comparable. toutefois, ils mettent en exergue un problème majeur qui est celui de la définition même de la pneumonie acquise en institution. il paraît en effet « audacieux » d'inclure sous le même vocable toutes les pneumonies acquises au sein d'une collectivité de personnes âgées. cette nuance indispensable à faire entre les différentes pneumonies acquises par le sujet âgé en dehors de son domicile est le préalable incontournable à une conduite diagnostique rationnelle. dans la plupart des conférences d'experts telles que celles proposées récemment par les nordaméricains et les britanniques [57, 89, 90] , la pneumonie acquise en institution est considérée comme une pneumonie communautaire et doit donc être prise en charge en tant que telle. dans leurs recommandations de 2000, les experts de l'infectious diseases society of america [91] avaient toutefois rappelé que seules pouvaient être considérées comme communautaires les pneumonies acquises en ville ou survenant au cours des 15 premiers jours d'un séjour dans une institution de long séjour. enfin, pour certains auteurs [92] les pneumonies acquises dans les unités de long séjour devraient à l'inverse être considérées comme nosocomiales et donc être prises en charge différemment des pneumonies communautaires. comme on peut le voir, la situation demeure confuse. un travail récent d'el sohl et al. [93] pourrait apporter un début de solution. à partir de l'étude de 88 patients admis en réanimation pour une pneumonie sévère acquise en institution, cet auteur a pu construire un algorithme évaluant le risque qu'un germe résistant (s. aureus résistant à la méthicilline ou p. aeruginosa) soit incriminé en tant qu'agent causal de la pneumonie. ce risque est majeur (90 %) chez les patients ayant eu une antibiothérapie antérieure (plus de trois jours de traitement au cours des six mois précédant la pneumonie) et une autonomie limitée (score adl > 12,5). à l'inverse, le risque est nul chez les patients autonomes sans antibiothérapie antérieure. dans certaines circonstances, le lieu d'acquisition de la pac ou le contexte épidémiologique doivent inciter le clinicien à évoquer certaines étiologies spécifiques ou plus fréquentes qu'à l'ordinaire [89] [90] [91] . ces circonstances, en fait assez nombreuses, sont rapportées dans le tableau 16. selon le lieu de prise en charge de la pac, sa gravité, le terrain sous-jacent, voire le lieu d'acquisition, le spectre étiologique d'une pac peut avoir quelques particularités. toutefois, chez un patient donné, il n'existe aucun élément suffisamment pertinent pour exclure une quelconque étiologie… dans ce chapitre, il aurait pu être envisagé de passer en revue, pathogène par pathogène, les examens microbiologiques les plus à même d'affirmer leur responsabilité en tant qu'agent causal d'une pac. cet exercice apparaît toutefois plus fastidieux qu'utile. il semble préférable d'envisager la stratégie d'utilisation des diverses techniques microbiologiques sous un angle plus général pour tenter de répondre aux questions suivantes : • quel est l'impact d'une recherche étiologique sur le pronostic des patients ? 2,3 0 9 0 c. pneumoniae (%) 16 18 2 0 a dont 21 % de souches résistantes à la méthicilline. • quel est l'impact pronostique de l'antibiothérapie ? • quel est l'impact d'une donnée microbiologique positive sur la prise en charge des patients ? une fois les éléments de réponse obtenus, les modalités pratiques, quotidiennes, d'utilisation des explorations microbiologiques seront abordées. il n'existe que peu de travaux dans la littérature sur ce sujet. ils sont toutefois unanimes : la réalisation d'explorations microbiologiques et la connaissance de l'agent causal n'ont aucun impact pronostique significatif. deux études ont été réalisées chez des patients hospitalisés pour une pac [94, 95] . dans la première, les auteurs ont rétrospectivement évalué l'impact d'un diagnostic microbiologique positif dans une cohorte de 482 patients ayant bénéficié d'une analyse de l'expectoration, d'hémocultures et d'une analyse sérologique à la recherche de m. pneumoniae et des virus respiratoires [94] . les patients soumis à cette enquête étiologique ont, trois mois après l'épisode pneumonique, une mortalité plus faible que ceux sans enquête étiologique réalisée (9 versus 24 % ; p = 0,001). toutefois, cette différence semble plutôt liée à un terrain sous-jacent moins altéré qu'à l'enquête étiologique proprement dite. concernant le pronostic immédiat, aucune différence n'a été retrouvée entre les patients avec et sans diagnostic étiologique précis. dans la seconde étude, van der eerden et al. [95] ont comparé l'impact de deux démarches thérapeutiques : la première correspondait à une antibiothérapie probabiliste fondée sur les recommandations usuelles, la seconde à une antibiothérapie ciblée fondée sur les données des explorations microbiologiques. les taux de mortalité étaient identiques dans les deux groupes (14 versus 13 %, respectivement). rello et al. ont étudié 106 patients admis en réanimation pour une pac sévère [24] . un diagnostic microbiologique pré-cis a été fait pour 57,3 % des patients au prix d'explorations multiples y compris invasives. la mortalité a été de 26,4 % chez les patients avec diagnostic étiologique établi et de 19,5 % chez les patients sans diagnostic étiologique. sanyal et al. [96] ont étudié 54 patients avec une pac sévère. tous les patients ont bénéficié d'hémocultures et d'une analyse de l'expectoration. parmi eux, 14 patients en échec thérapeutique à la 24 e heure ont bénéficié d'une modification du traitement antibiotique, soit empirique (n = 11), soit fondée sur les données des explorations microbiologiques (n = 3). la mortalité a été la même dans les deux groupes (7/11 versus 2/3). enfin, el solh et al. [67] ont étudié 52 patients présentant une pac et admis en réanimation pour un échec du traitement instauré dans l'institution où ils séjournaient. tous les patients ont bénéficié d'explorations étiologiques multiples, y compris invasives. dans 20 cas, les explorations se sont révélées positives. la mortalité globale dans ce collectif de 52 patients a été de 42 %. elle n'était pas différente selon que les explorations avaient (50 %) ou non (39 %) isolé un agent étiologique précis. les données concernant l'impact pronostique de l'antibiothérapie n'existent que pour les pac nécessitant une hospitalisation. il n'existe à notre connaissance aucune donnée à propos des pac traitées en ambulatoire. bien que les définitions utilisées ne soient pas toujours identiques et que les études soient peu nombreuses et parfois discordantes, le rôle délétère d'une antibiothérapie inadaptée aux germe(s) causal(s) apparaît très probable : • roson et al. [97] le rôle pronostique du délai d'instauration de l'antibiothérapie par rapport à l'admission hospitalière du patient a été évalué dans deux études. dans la première, réalisée par meehan et al. dans six d'entre elles, il apparaissait qu'un traitement empirique par une quinolone ou par une association β-lactamine + macrolide, comparé avec un traitement par une β-lactamine seule, était associé avec une réduction de la mortalité. dans un souci de clarté, il nous est apparu important de rapporter seulement quelques-unes de ces huit études, auxquelles s'ajoutent quelques publications plus récentes, en différenciant le cas général des pac de celui des pac à pneumocoque. parmi les travaux sélectionnés par oosterheert et al. [102] , l'étude la plus significative est peut-être celle de gleason et al. [103] . dans un collectif de 12 945 patients de plus de 65 ans hospitalisés, les auteurs ont montré qu'en référence au traitement par une céphalosporine de troisième génération sans activité anti-pseudomonas utilisée en monothérapie, un traitement par une telle céphalosporine combinée avec un macrolide ou une quinolone en monothérapie était associé avec une diminution significative de la mortalité à 30 jours. deux études non prises en compte par oosterheert et al. en raison de leur publication postérieure apportent des résultats similaires : • brown et al. [104] avant d'envisager les modalités pratiques de réalisation des explorations microbiologiques au cours des pac, il faut d'emblée insister sur le fait que seul l'intérêt individuel immédiat du patient sera pris en compte dans ce chapitre. bien évidemment, les connaissances épidémiologiques globales sont importantes pour la prise en charge d'un patient. personne ne peut nier l'intérêt des travaux évaluant, par exemple, l'évolution de la sensibilité du pneumocoque. toutefois, aussi importantes que soient ces données, elles ne peuvent justifier une recherche étiologique exhaustive pour tous les patients souffrant de pac. de telles explorations exhaustives devraient peut être se limiter aux patients admis dans des centres pilotes dont les caractéristiques restent à définir. les points suivants seront donc successivement envisagés : • limites et intérêts individuels du diagnostic microbiologique ; • analyse critique des recommandations de sociétés savantes étrangères ; • propositions personnelles. pour définir au mieux ces points, il faut répondre aux trois questions suivantes. la première question concerne le diagnostic même de la pac : le diagnostic étiologique est-il nécessaire au diagnostic positif de pac ? même si l'isolement d'un pathogène par une technique spécifique peut conforter le diagnostic, le critère microbiologique ne fait pas partie des critères diagnostiques usuellement requis. la deuxième question est celle de savoir si une donnée étiologique pourrait guider le traitement antibiotique initial. ainsi que nous l'avons vu précédemment, le pronostic d'une pac peut être aggravé par une antibiothérapie tardive et inadéquate. comme la symptomatologie clinique, le tableau radiologique et les données anamnestiques sont incapables de prédire avec suffisamment de sensibilité et de spécificité l'étiologie de la pac, le traitement probabiliste initial ne pourra être fondé que sur des considérations épidémiologiques générales, voire sur d'éventuels examens microbiologiques dont le résultat peut être obtenu en quelques heures. dans l'état actuel des techniques, il n'y a que peu d'examens à même de fournir un résultat rapide. bien évidemment, il ne s'agit pas des hémocultures et encore moins des techniques sérologiques. certaines méthodes complexes (immunofluorescence par exemple) de recherche des pathogènes au niveau des sécrétions respiratoires fournissent théoriquement des résultats rapides. malheureusement, ces techniques n'étant disponibles que dans des laboratoires spécialisés, il est évident que le délai d'obtention du résultat est loin d'être aussi rapide qu'annoncé. ainsi, il n'existe que trois examens capables de fournir un résultat rapide. il s'agit de l'examen direct des expectorations et de la recherche d'antigènes pneumococciques ou de l. pneumophila type 1 dans les urines. ces examens ont toutefois d'importantes limites : premièrement, ils ne peuvent souvent incriminer que deux des pathogènes causals potentiels, s. pneumoniae et l. pneumophila. deuxièmement, même en cas de positivité, il ne faut pas perdre de vue que leur spécificité est loin d'être absolue et que dans un certain nombre de cas, la pac a une étiologie plurimicrobienne. il est donc peut-être déraisonnable de focaliser l'antibiothérapie sur le seul pathogène isolé. les experts de l'ats [89] insistent d'ailleurs sur le fait que l'examen direct de l'expectoration ne devra pas être utilisé pour diminuer la largeur du spectre antibactérien du traitement empirique mais, au contraire, pour l'élargir si un pathogène, non couvert par le traitement empirique usuel, est suspecté. enfin, en cas de négativité, leur sensibilité est trop faible pour exclure définitivement s. pneumoniae et l. pneumophila. comme on peut le voir, il ne semble donc pas exister réellement d'explorations microbiologiques capables de guider utilement l'antibiothérapie initiale. la troisième question concerne l'impact du diagnostic microbiologique sur l'adaptation éventuelle de l'antibiothérapie après 48 à 72 heures d'administration. à ce moment-là, le clinicien dispose d'une part de paramètres cliniques, biologiques et radiologiques permettant d'évaluer l'efficacité du traitement et, d'autre part, du résultat de certaines explorations microbiologiques telles que les cultures des expectorations ou sécrétions trachéobronchiques et telles que les hémocultures. sans entrer dans le détail des critères d'évaluation, quatre situations sont envisageables : • le traitement est un succès et les explorations microbiologiques sont négatives. il est logique de penser que le traitement ne sera pas modifié ; • le traitement est un succès et les explorations microbiologiques isolent un pathogène précis. la question est alors la suivante : faut-il modifier l'antibiothérapie sur la foi de cette donnée microbiologique avec notamment réduction du spectre antibactérien selon la sensibilité du pathogène isolé. plusieurs éléments semblent devoir être pris en compte. tout d'abord, il faut dire qu'il n'existe pas de techniques microbiologiques suffisamment rapides pour infirmer en 48 à 72 heures la responsabilité d'un pathogène tel que l. pneumophila, c. pneumoniae ou m. pneumoniae. comme, par ailleurs, les données de la littérature soulignent le bénéfice thérapeutique d'une antibiothérapie incluant à la fois une β-lactamine et un macrolide, il semble déraisonnable de stopper un traitement efficace sur ces pathogènes sur la seule foi de l'isolement d'une autre bactérie usuelle. ensuite, concernant le pneumocoque, certaines données récentes suggèrent qu'une bithérapie efficace est bénéfique en cas de bactériémie. ainsi, en cas d'hémocultures positives à pneumocoque, le bien-fondé d'une simplification du traitement n'est pas certain. ces données expliquent peutêtre les résultats de la littérature où l'adaptation du traitement aux données microbiologiques est loin d'être la règle [21, 111] ; • le traitement est un échec et les données microbiologiques permettent d'incriminer un pathogène résistant au traitement initial empirique. bien évidemment, le traitement sera adapté. malheureusement, il est probable que ce retard à l'instauration d'un traitement adéquat ait des conséquences délétères irrémédiables [97, 99] ; • le traitement est un échec et les données microbiologiques initiales sont négatives. il se pose le problème de nouvelles explorations microbiologiques, notamment invasives. malgré la logique de cette démarche, il semble malheureusement qu'un diagnostic étiologique tardif ne modifie pas le pronostic sévère observé dans ces circonstances [67] . comme, on peut le constater, les contraintes de l'antibiothérapie au cours de la pac sont telles que la place laissée aux explorations microbiologiques dans la prise en charge globale d'un patient avec pac pourrait dans l'état actuel des techniques être minimale. depuis 2000, diverses sociétés américaines (infectious disease society of america, american thoracic society) [89, 91, 112] et anglaises (british thoracic society) [90, 113] ont émis des recommandations concernant les explorations microbiologiques à réaliser chez un patient présentant une pac. elles sont schématisées dans le tableau 18. comme on peut le voir, aucun bilan étiologique n'apparaît indispensable pour les patients traités en ambulatoire. pour les patients hospitalisés, en dehors des services de réanimation, le bilan proposé varie d'une recommandation à l'autre. les experts américains proposent tous des hémocultures. ils sont plus nuancés vis-à-vis de l'analyse cytobactériologique des expectorations. les recommandations récentes font état de l'intérêt de la recherche des antigènes urinaires pneumococciques. les recommandations britanniques sont simplifiées à l'extrême puisque les experts suggèrent que les hémocultures puissent ne pas être utiles et que l'analyse de l'expectoration n'est utile que chez les patients indemnes de toute antibiothérapie antérieure. pour les patients admis en réanimation, le bilan proposé est plus complet avec hémocultures, analyse cytobactériologique des expectorations et recherche d'antigè-nes urinaires de l. pneumophila et de pneumocoque. vis-àvis des sérologies et des explorations invasives endoscopiques les avis semblent partagés. tout d'abord, il apparaît indispensable de différencier les pneumonies acquises au domicile des pneumonies acquises en milieu institutionnalisé. pour les pneumonies acquises en ville, en dehors d'une institution : • il apparaît inutile de proposer un quelconque bilan pour les patients traités en ambulatoire ; • pour les patients hospitalisés en dehors d'un service de réanimation, les propositions minimalistes britanniques sont séduisantes. il est en effet clair que les hémocultures, en raison de leur faible fréquence de positivité et de leur résultat tardif, ne sont que peu contributives à la prise en charge thérapeutique initiale. il en va de même pour l'analyse cytobactériologique des expectorations. dans un contexte épidémique évocateur, la recherche d'antigènes urinaires de l. pneumophila apparaît cependant indispensable ; • en cas de pneumonie admise en réanimation, la recherche d'antigènes urinaires de pneumocoque pourrait être utile dans la mesure où, positive, elle pourrait être le témoin initial d'une bactériémie. un tel résultat pourrait, de fait, conduire à la mise en route d'une bithérapie antipneumococcique efficace. de même, la recherche d'antigènes urinaires de l. pneumophila pourrait conduire à l'instauration d'un traitement adéquat d'une légionellose grave. les hémocultures seraient intéressantes, ne serait ce que pour stopper une bithérapie initiale en cas de négativité. enfin, l'analyse cytobactériologique des sécrétions trachéobronchiques prélevées lors de l'intubation, chez les patients nécessitant une ventilation mécanique, apparaît utile et semble pouvoir remplacer les prélèvements endoscopiques. pour les patients non ventilés, l'obtention d'une expectoration permettant une analyse correcte apparaît plus illusoire. de même, la place de [120] [121] [122] [123] . jusqu'à ces dernières années, affirmer l'origine virale d'une infection pulmonaire communautaire n'était ni aisé ni utile : [131] [132] [133] [134] [135] [136] . la plupart de ces travaux ont été réalisés sur des échantillons de population comportant à la fois des enfants et des adultes. les résultats (tableau 20) montrent que la sensibilité de ces tests rapides est de l'ordre de 50-60 % avec une spécificité supérieure à 90 %. les progrès récents des méthodes du diagnostic moléculaire, telles que la pcr, permettent d'imaginer que la plupart des agents viraux responsables d'infections respiratoires basses puissent être rapidement identifiés. il importe toutefois de signaler d'emblée que ces techniques, ainsi que l'interprétation des nombreuses études réalisées sur le sujet, ont d'importantes limites. tout d'abord, il s'agit de techniques complexes qui ne sont disponibles que dans des laboratoires spécialisés. ainsi, même si elles peuvent potentiellement fournir un résultat rapide en quelques heures, elles ne sont pas d'une disponibilité aisée d'une part et d'autre part, même dans les laboratoires de pointe, elles ne sont pas toujours accessibles 24 heures sur 24. ensuite, bon nombre d'études ont été réalisées avec des techniques « maison » ce qui rend les résultats parfois difficilement comparables d'un travail à un autre. enfin, comme toujours, l'absence de « gold standard » diagnostique rend aléatoire les valeurs de sensibilité et de spécificité rapportées [137] . quoi qu'il en soit, pour certains virus, comme les picornavirus, les hantavirus ou les coronavirus, il n'existe pas de technique d'immunofluorescence directe permettant leur dépistage rapide dans des échantillons cliniques. la pcr apparaît donc comme l'un des seuls moyens de diagnostic rapide. un travail réalisé par johnston et al. [138] a ainsi montré, dans une population essentiellement pédiatrique, que la pcr permettait d'identifier un picornavirus trois fois plus souvent que la culture. pour les coronavirus, l'émergence du sras soulignait l'importance du diagnostic microbiologique rapide. la littérature revue par murdoch [137] permet de souligner les points suivants. pendant les deux premières semaines de la maladie, la mise en évidence du virus par pcr est la méthode la plus sensible, tandis que la sérologie devient la méthode privilégiée de détection dans la phase de convalescence. différentes techniques de pcr ont été mises au point. le virus peut être détecté au niveau d'échantillons respiratoires supérieurs tableau 20 comparaison des tests de diagnostic rapide de la grippe avec la culture virale et/ou l'immunofluorescence directe [131] [132] [133] [134] [135] [136] ou inférieurs ainsi qu'au niveau des urines ou des selles. pendant les cinq premiers jours de la maladie, la positivité de la pcr chez les patients qui auront un sras sérologiquement prouvé est au niveau de l'expectoration, des aspirations nasopharyngées, des écouvillons de gorge ou de nez, des selles et de l'urine respectivement de 56, 30, 28, 20 et [146] [147] [148] . il est assez difficile d'évoquer des chiffres de sensibilité et de spécificité dans la mesure où la pcr détecte généralement plus de virus que les autres techniques (tableau 22). soit il s'agit de vrais résultats positifs et on doit alors parler de sensibilité supérieure à celle des autres techniques, soit il s'agit de faux résultats positifs et alors il faut évoquer une faible spécificité. à l'heure actuelle, il semble impossible de trancher en faveur de l'une ou l'autre des deux hypothèses. nous avons largement passé en revue dans les chapitres précédents les divers examens permettant l'isolement des bactéries causales des pac. il importe toutefois d'évoquer le rôle que peut ou que pourrait jouer la technique de pcr pour le diagnostic bactériologique de ces infections. deux revues récentes de la littérature, réalisées par murdoch [137, 149] [146] [147] [148] infections bactériennes au cours des pac. celui-ci semble être double : d'une part, cette technique peut identifier des pathogènes pour lesquels la culture in vitro est impossible, insensible, complexe ou longue. d'autre part, elle est indépendante, à l'opposé des cultures, de la viabilité du pathogène causal. la sensibilité ne semble donc pas influencée par une éventuelle antibiothérapie antérieure. parmi les désavantages et/ou limites actuelles, il faut citer : • l'absence d'étude possible de la sensibilité du pathogène identifié ; • la difficulté à évaluer, en l'absence de « gold standard » diagnostique, la sensibilité et de la spécificité de la pcr. il faut toutefois insister sur les points suivants : ○ la présence dans les échantillons étudiés d'inhibiteurs, dont la nature est souvent inconnue, peut diminuer la sensibilité de la méthode ; ○ à l'inverse, la spécificité de la technique est grandement influencée par son incapacité à différencier contamination, colonisation et infection ; • l'absence fréquente de pcr commerciales rend la validité des résultats hautement dépendante des techniques utilisées par le laboratoire qui les produit. cela est à l'origine d'un manque de reproductibilité des résultats, ce qui rend la comparaison interlaboratoire difficile ; • la sensibilité de la pcr dépend de la nature des échantillons étudiés. selon les données actuelles, la pcr pourrait être appliquée pour la recherche de nombreuses bactéries (tableau 23). la technique de pcr a ainsi été évaluée pour le diagnostic des pac dues à l. pneumophila, m. pneumoniae, chlamydia spp et coxiella burnetii. bien que cela apparaisse d'emblée moins utile et, en contradiction avec nos propos précédents, la pcr a également été évaluée pour le diagnostic des infections à pneumocoque… 5.2.1. rôle de la pcr pour le diagnostic des infections pneumococciques un certain nombre de travaux ont été consacrés à l'étude de la technique de pcr pour le diagnostic des pac à pneumo-coque. malheureusement, il est très difficile de savoir quelle peut être la sensibilité ou la spécificité d'une telle technique en raison du manque patent de référence diagnostique. de plus, la spécificité de la pneumolysine dépistée par la pcr ne semble pas absolue. les gènes codant la pneumolysine ont été retrouvés chez d'autres streptocoques tels que le s. mitis. par conséquent, la spécificité de la technique pourrait être faible. selon murdoch [137] [150] [151] [152] [153] [154] [155] . ces données montrent bien que même en se limitant aux pac avec hémoculture(s) positive (s), la fréquence de positivité de la pcr réalisée sur le sérum varie considérablement d'une étude à l'autre. quant à l'interprétation des résultats positifs de la pcr chez les patients ayant des cultures négatives, on peut tout autant évoquer une faible spécificité de la méthode qu'une meilleure sensibilité de celle-ci… 5.2.2. rôle de la pcr pour le diagnostic des infections à l. pneumophila une grande variété de techniques de pcr ont été évaluées pour la recherche des legionella spp. quand elles sont appliquées sur des échantillons respiratoires, elles apparaissent aussi sensibles voire plus sensibles que la culture. chez les patients incapables d'expectorer, ce qui est fréquent au cours de la légionellose, le recours à des prélèvements tels que le lba les nombreuses études évaluant l'intérêt de la pcr pour le diagnostic des pac à m. pneumoniae ont été récemment colligées par daxboeck et al. [44] . selon ces auteurs, cette technique s'avérerait plus sensible que toutes les autres méthodes diagnostiques. toutefois, la pcr pourrait poser des problèmes de spécificité. en effet, plusieurs études ont retrouvé un manque de corrélation entre une pcr positive et la réponse immunitaire avec apparition d'anticorps. bien que cette discordance apparente soit également connue pour la culture et la sérologie [157] , elle demande réflexion. plusieurs explications à cette discordance entre culture ou pcr positives et absence d'anticorps ont été avancées : • la première correspond au fait que la présence de m. pneumoniae au niveau du tractus respiratoire n'est pas obligatoirement associée avec une symptomatologie clinique [46] ; • la deuxième correspond au fait que la réponse immunitaire est retardée et que la présence de m. pneumoniae peut au cours de la maladie précéder l'élévation des anticorps… malgré cela, les auteurs considèrent qu'une pcr positive associée avec un tableau clinicoradiologique de pac doit conduire à instaurer un traitement efficace sur m. pneumoniae. cette technique de pcr peut s'appliquer sur des échantillons issus du tractus respiratoire inférieur mais aussi sur des échantillons provenant d'un écouvillonnage pharyngé. ce dernier point est tout particulièrement intéressant car il exonère le clinicien des difficultés éventuelles de prélèvement. avant de considérer cette technique comme étant celle devant faire référence, il convient toutefois de standardiser les protocoles de prélèvements et de comparer les très nombreuses techniques actuellement employées. 5.2.4. rôle de la pcr pour le diagnostic des infections à chlamydia spp. [137] bien que la pcr apparaisse pour certains experts au moins aussi sensible que la culture [158] , il semble assez difficile de se faire une idée précise de l'intérêt de cette technique pour de nombreuses raisons : les résultats des différentes études sont souvent contradictoires. l'absence de standardisation de la technique rend difficile la comparaison entre les différentes publications. enfin, l'absence de « gold standard » rend difficile l'évaluation de la sensibilité et de la spécificité. le travail de verkooyen et al. [159] illustre parfaitement ce dernier point. les auteurs ont étudié 156 patients avec une pac nécessitant une hospitalisation. la pcr a été réalisée soit sur un prélèvement nasopharyngé, soit sur un prélèvement de gorge soit sur un lba. vingt-trois patients avaient une évaluation sérologique compatible avec le diagnostic d'infection à c. pneumoniae. neuf de ces patients avaient une pcr positive. à l'inverse, 22 patients avaient une pcr positive avec une sérologie négative. bien évidemment, il est difficile de savoir si la pcr est plus sensible que la sérologie ou, à l'inverse, moins spécifique… enfin, actuellement, il est difficile de savoir quel est le meilleur site de prélèvement pour rechercher par pcr une infection à c. pneumoniae. signalons enfin qu'il n'existe que peu de données sur l'intérêt de la pcr pour le diagnostic des infections à chlamydia psittaci. diagnostic des pac à pneumocoque par la pcr [150] [151] [152] [153] [154] [155] études milieux de réalisation pcr référence pcr+/référence+ pcr+/référence[150] liquide [160] . l'immunofluorescence est la technique de référence. il semble toutefois que les techniques de pcr puissent également être appliquées pour le diagnostic de cette infection [161] . une publication récente [162] suggère même que deux techniques de pcr soient associées (pcr et pcr nichée) pour accroître la sensibilité et la spécificité de la méthode. comme précédemment avec les virus, avoir à disposition une technique de pcr multiple capable d'identifier à la fois m. pneumoniae et/ou c. pneumoniae et/ou l. pneumophila pourrait être très utile. quelques études [163] [164] [165] portant sur un faible nombre de patients, montrent des résultats intéressants dans la mesure où la technique de pcr apparaît au moins aussi performante que la sérologie en termes de sensibilité (tableau 25). dans un futur assez proche, la pcr qui est encore une technique d'exception, pourrait devenir un examen incontournable pour le diagnostic rapide des pac. deux publications récentes, l'une consacrée aussi bien aux patients ambulatoires qu'aux patients hospitalisés [166] et l'autre consacrée aux patients admis en réanimation pour une pac sévère [167] laissent entrevoir le rôle que pourraient jouer les techniques de biologie moléculaire dans l'amélioration des performances du diagnostic microbiologique des pac (tableau 26). dans un futur plus éloigné, il faut évoquer le rôle potentiel des techniques de diagnostic par « micropuces ». ces techniques sont, dans l'absolu, capables de dépister dans le même temps de très nombreux agents pathogènes et d'évaluer l'interaction entre l'hôte et le pathogène [168] . toutefois, à notre connaissance, il n'existe pas encore actuellement de données précises concernant l'intérêt pratique de ces méthodes en pathologie infectieuse bronchopulmonaire usuelle. les agents bactériens et viraux incriminés au cours des exacerbations aiguës de bpco sont très nombreux. dans le tableau 27, quelques résultats d'études récentes ont été rapportés [169] [170] [171] [172] . bien évidemment, ces données sont très loin d'être exhaustives. leur seul but était de montrer d'une part que tous les pathogènes incriminés au cours des pac l'ont aussi été au cours des exacerbations aiguës de bpco et d'autre part que la responsabilité respective des différents pathogènes dépend de la méthode diagnostique utilisée. les recommandations récentes de prise en charge émanant de la société de pneumologie de langue française (splf), de l'afssaps et des sociétés européennes et américaines (ats/ ers) sont claires et assez unanimes. le seul examen à visée microbiologique proposé est l'examen cytobactériologique des sécrétions trachéobronchiques. ses indications et ses modalités de réalisation varient peu d'une recommandation à l'autre : • en 1997, la splf [173] soulignait que les prélèvements microbiologiques bronchiques ne devaient être réalisés qu'en cas de suspicion ou de risque d'infection bronchique à germes résistants aux antibiotiques usuels (malades porteurs de dystrophies bronchiques et/ou en échec d'antibiothérapie probabiliste). les prélèvements seront alors effectués soit de façon protégée perfibroscopique soit de façon moins fiable par fibroaspiration ou par ecbc ; • les recommandations de l'afssaps [1] en juillet 2001 soulignaient que l'examen cytobactériologique de l'expectoration n'est pas recommandé en routine. cet examen n'est indiqué que dans certaines situations d'échec. il doit alors comprendre un examen direct avec coloration de gram et culture ; agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. antibiothérapie par voie générale en pratique courante : exacerbations de bronchite chronique agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. antibiothérapie par voie générale en pratique courante : infections respiratoires basses de l'adulte sputum gram's stain in community-acquired pneumococcal pneumonia. a meta-analysis intra and intertechnologist variability in the quality assessment of respiratory tract specimens sampling variability in the microbiological evaluation of expectorated sputa and endotracheal aspirates conduite à tenir devant une infection respiratoire basse communautaire de l'adulte etiology of community-acquired pneumonia treated in an ambulatory setting nonvalue of the initial microbiological studies in the management of nonsevere community-acquired pneumonia prospective study of the usefulness of sputum gram stain in the initial approach to community-acquired pneumonia requiring hospitalization assessment of the usefulness of sputum culture for diagnosis of community-acquired pneumonia using the port predictive scoring system value of sputum culture in diagnosis of pneumococcal pneumonia rapid diagnosis of community-acquired bacterial pneumonia sputum gram stain assessment in community-acquired bacteremic pneumonia adult bacteremic pneumococcal pneumonia in a community teaching hospital, 1992-1996: a detailed analysis of 108 cases diagnostic value of microscopic examination of gram-stained sputum and sputum cultures in patients with bacteremic pneumococcal pneumonia utility of blood cultures in the management of adults with community acquired pneumonia discharged from the emergency department the influence of the severity of community-acquired pneumonia on the usefulness of blood cultures clinical utility of blood cultures in adult patients with community-acquired pneumonia without defined underlying risks predicting bacteremia in patients with community-acquired pneumonia communityacquired pneumonia. importance of initial noninvasive bacteriologic and radiographic investigations ackroyd-stolarz s. the contribution of blood cultures to the clinical management of adult patients admitted to the hospital with community-acquired pneumonia: a prospective observational study a five-year study of severe community-acquired pneumonia with emphasis on prognosis in patients admitted to an intensive care unit severe community-acquired pneumonia. epidemiology and prognostic factors microbiological testing and outcome of patients with severe community-acquired pneumonia severe community-acquired pneumonia: assessment of microbial aetiology as mortality factor severe community-acquired pneumonia. etiology, epidemiology, and prognosis factors. french study group for community-acquired pneumonia in the intensive care unit detection of streptococcus pneumoniae antigen by a rapid immunochromatographic assay in urine samples evaluation of a rapid immunochromatographic test for detection of streptococcus pneumoniae antigen in urine samples from adults with community-acquired pneumonia evaluation of the immunochromatographic binax now assay for detection of streptococcus pneumoniae urinary antigen in a prospective study of community-acquired pneumonia in spain rapid urinary antigen test for diagnosis of pneumococcal community-acquired pneumonia in adults rapid diagnosis of bacteremic pneumococcal infections in adults by using the binax now streptococcus pneumoniae urinary antigen test: a prospective, controlled clinical evaluation contribution of urinary pneumococcal antigen detection combined with the research of legionella antigen for diagnosis of pneumonia in hospitalized patients evaluation of binax now, an assay for the detection of pneumococcal antigen in urine samples, performed among pediatric patients sempertegui f. assessment of the binax now streptococcus pneumoniae urinary antigen test in children with nasopharyngeal pneumococcal carriage the now s. pneumoniae urinary antigen test positivity rate 6 weeks after pneumonia onset and among patients with copd the controversy of combination vs monotherapy in the treatment of hospitalized community-acquired pneumonia the urinary antigen test for the diagnosis of pneumococcal pneumonia diagnosis of legionella infection in legionnaires'disease legionella and communityacquired pneumonia: a review of current diagnostic tests from a clinician's viewpoint legionella and legionnaires' disease: 25 years of investigation current biological assessment of legionellosis société de pneumologie de langue française société de pathologie infectieuse de langue française (spilf) ; centre national de référence sur les légionelles mycoplasma pneumoniae and its role as a human pathogen laboratory diagnosis of mycoplasma pneumoniae infection the epidemiology of mycoplasma infections of the respiratory tract comparison of nasopharyngeal and throat swabs for the detection of chlamydia pneumoniae and mycoplasma pneumoniae by polymerase chain reaction current status of laboratory diagnosis of chlamydia pneumoniae and chlamydia psittaci pneumoniae workshop participants. standardizing chlamydia pneumoniae assays: recommendations from the centers for disease control and prevention (usa) and the laboratory centre for disease control (canada) comparative study of the clinical presentation of legionella pneumonia and other community-acquired pneumonias aetiology of community acquired pneumonia in valencia, spain: a multicentre prospective study microbial etiology of acute pneumonia in hospitalized patients legionnaires' disease in south australia, 1979-1988 diagnosis of legionnaires' disease. an update of laboratory methods with new emphasis on isolation by culture direct immunofluorescence in the diagnosis of legionnaires' disease prevalence and diagnosis of legionella pneumonia: a 3-year prospective study with emphasis on application of urinary antigen detection reevaluation of the definition of legionnaires' disease: use of the urinary antigen assay. community based pneumonia incidence study group infectious diseases society of america. update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults goossens h. evaluation of 12 commercial tests and the complement fixation test for mycoplasma pneumoniae-specific immunoglobulin g (igg) and igm antibodies, with pcr used as the "gold standard the value and complications of percutaneous transthoracic lung aspiration for the etiologic diagnosis of communityacquired pneumonia apport et limites des techniques endoscopiques pour le diagnostic des pneumonies bactériennes communautaires diagnostic fiberoptic bronchoscopy in patients with community-acquired pneumonia. comparison between bronchoalveolar lavage and telescoping plugged catheter cultures acute community-acquired pneumonia of moderate and grave severity investigated by bronchoscopy. analysis of 193 cases hospitalized in a general hospital an emergency department-based randomized trial of nonbronchoscopic bronchoalveolar lavage for early pathogen identification in severe community-acquired pneumonia diagnostic fiberoptic bronchoscopy and protected brush culture in patients with communityacquired pneumonia utility of fiberoptic bronchoscopy in nonresolving pneumonia antimicrobial treatment failures in patients with community-acquired 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pneumoniae pneumonia in hospitalized patients comparative study of community-acquired pneumonia caused by streptococcus pneumoniae, legionella pneumophila or chlamydia pneumoniae viral community-acquired pneumonia in nonimmunocompromised adults pneumonia in the very old pneumonia in residents of long-term care facilities: epidemiology, etiology, management, and prevention pneumonia in the elderly: overview of diagnostic and therapeutic approaches community-acquired pneumonia in the elderly nursing home-acquired pneumonia pneumonia in older persons hospitalized community-acquired pneumonia in the elderly: age--and sex-related patterns of care and outcome in the united states study of community acquired pneumonia aetiology (scapa) in adults admitted to hospital: implications for management guidelines community-acquired pneumonia in the intensive care unit: epidemiological and prognosis data in older people a prospective comparison of nursing home acquired pneumonia with community acquired pneumonia etiology of severe pneumonia in the very elderly guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention british thoracic society standards of care committee. bts guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. infectious diseases society of america nosocomial or healthcare facilityrelated pneumonia in adults indicators of potentially drug-resistant bacteria in severe nursing home-acquired pneumonia limited value of routine microbiological diagnostics in patients hospitalized for communityacquired pneumonia comparison between pathogen directed antibiotic treatment and empirical broad spectrum antibiotic treatment in patients with community acquired pneumonia: a prospective randomised study initial microbiologic studies did not affect outcome in adults hospitalized with community-acquired pneumonia causes and factors associated with early failure in hospitalized patients with community-acquired pneumonia international pneumococcal study group. an international prospective study of pneumococcal bacteremia: correlation with in vitro resistance, antibiotics administered, and clinical outcome prospective observational study of bacteremic pneumococcal pneumonia: effect of discordant therapy on mortality quality of care, process, and outcomes in elderly patients with pneumonia timing of antibiotic administration and outcomes for medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia how good is the evidence for the recommended empirical antimicrobial treatment of patients hospitalized because of community-acquired pneumonia? a systematic review associations between initial antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia impact of initial antibiotic choice on clinical outcomes in community-acquired pneumonia: analysis of a hospital claims-made database factors influencing in-hospital mortality in community-acquired pneumonia. a prospective study of patients not initially admitted to the icu monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia addition of a macrolide to a ß-lactam-based empirical antibiotic regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia international pneumococcal study group. combination antibiotic therapy lowers mortality among severely ill patients with pneumococcal bacteremia value of routine microbial investigation in community-acquired pneumonia treated in a tertiary care centre applying sputum as a diagnostic tool in pneumonia: limited yield, minimal impact on treatment decisions the impact of blood cultures on antibiotic therapy in pneumococcal pneumonia infectious diseases society of america. update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults update of bts pneumonia guidelines: what's new? the classification of viruses infecting the respiratory tract characterization of viral agents causing acute respiratory infection in a san francisco university medical center clinic during the influenza season respiratory syncytial virus pneumonia among the elderly: an assessment of disease burden rhinovirus and coronavirus infection-associated hospitalizations among older adults varicella-zoster virus pneumonia in adults: report of 14 cases and review of the literature respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults virological features and clinical manifestations associated with human metapneumovirus: a new paramyxovirus responsible for acute respiratorytract infections in all age groups sars study group. coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome human metapneumovirus infection in adults with communityacquired pneumonia and exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease the writing committee of the world health organization (who) consultation on human influenza a/h5. avian influenza a (h5n1) infection in humans new treatments for viral respiratory tract infections--opportunities and problems clinical and financial benefits of rapid detection of respiratory viruses: an outcomes study evaluation of a direct immunofluorescence assay, dot-blot enzyme immunoassay, and shell vial culture in the diagnosis of lower respiratory tract infections caused by influenza a virus use of fluorescentantibody staining of cytocentrifuge-prepared smears in combination with cell culture for direct detection of respiratory viruses simulfluor respiratory screen for rapid detection of multiple respiratory viruses in clinical specimens by immunofluorescence staining sensitivity of respiratory virus culture when screening with r-mix fresh cells performance characteristics of vidas and directigen respiratory syncytial virus (rsv) antigen detection assays and culture for the identification of rsv in respiratory specimens evaluation of biostar flu oia assay for rapid detection of influenza a and b viruses in respiratory specimens simultaneous detection and typing of influenza viruses a and b by a nested reverse transcription-pcr: comparison to virus isolation and antigen detection by immunofluorescence and optical immunoassay (flu oia) evaluation of a new dot blot enzyme immunoassay (directigen flu a+b) for simultaneous and differential detection of influenza a and b virus antigens from respiratory samples evaluation of the directigen flu a+b test for rapid diagnosis of influenza virus type a and b infections suboptimal detection of influenza virus in adults by the directigen flu a+b enzyme immunoassay and correlation of results with the number of antigen-positive cells detected by cytospin immunofluorescence comparison of binax now ® and directigen for rapid detection of influenza a and b molecular genetic methods in the diagnosis of lower respiratory tract infections use of polymerase chain reaction for diagnosis of picornavirus infection in subjects with and without respiratory symptoms rapid detection of respiratory syncytial virus in nasopharyngeal aspirates by reverse transcription and polymerase chain reaction amplification diagnosis of respiratory syncitial virus infection: comparison of reverse transcription-pcr to viral culture and serology in adults with respiratory illness prospective application of reverse transcriptase polymerase chain reaction for diagnosing influenza infections in respiratory samples from a children's hospital comparison of reverse transcription-pcr with tissue culture and other rapid diagnostic assays for detection of type a influenza virus effectiveness of reverse transcription-pcr, virus isolation, and enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of influenza a virus infection in different age groups comparison of smartcycler real-time reverse transcription-pcr assay in a public health laboratory with direct immunofluorescence and cell culture assays in a medical center for detection of influenza a virus evaluation of a multiplex real-time reverse transcriptase pcr assay for detection and differentiation of influenza viruses a and b during the 2001-2002 influenza season in israel evaluation of the hexaplex assay for detection of respiratory viruses in children comparison of a multiplex reverse transcription-pcr-enzyme hybridization assay with conventional viral culture and immunofluorescence techniques for the detection of seven viral respiratory pathogens rapid and sensitive method using multiplex real-time pcr for diagnosis of infections by influenza a and influenza b viruses, respiratory syncytial virus, and parainfluenza viruses 1, 2, 3, and 4 nucleic acid amplification tests for the diagnosis of pneumonia evaluation of the polymerase chain reaction method for detection of streptococcus pneumoniae dna in pleural fluid samples usefulness of pcr and antigen latex agglutination test with samples obtained by transthoracic needle aspiration for diagnosis of pneumococcal pneumonia value of the polymerase chain reaction assay in noninvasive respiratory samples for diagnosis of communityacquired pneumonia diagnosis of pneumococcal pneumonia by polymerase chain reaction (pcr) in whole blood: a prospective clinical study pcr detection of streptococcus pneumoniae dna in serum samples for pneumococcal pneumonia diagnosis evaluation of a pcr assay for detection of streptococcus pneumoniae in respiratory and nonrespiratory samples from adults with community-acquired pneumonia enzyme-linked immunoassay for detection of pcr-amplified dna of legionellae in bronchoalveolar fluid diagnosis of mycoplasma pneumoniae pneumonia: sensitivities and specificities of serology with lipid antigen and isolation of the organism on soy peptone medium for identification of infections molecular diagnosis of chlamydia pneumoniae infection evaluation of pcr, culture, and serology for diagnosis of chlamydia pneumoniae respiratory infections laboratory diagnosis of rickettsioses: current approaches to diagnosis of old and new rickettsial diseases molecular genetic methods for the diagnosis of fastidious microorganisms evaluation of pcr and nested pcr assays currently used for detection of coxiella burnetii in japan multiplex polymerase chain reaction for the simultaneous detection of mycoplasma pneumoniae, chlamydia pneumoniae, and chlamydia psittaci in respiratory samples development of a multiplex real-time quantitative pcr assay to detect chlamydia pneumoniae, legionella pneumophila and mycoplasma pneumoniae in respiratory tract secretions cap study group. multiplex pcr for the simultaneous detection of chlamydia pneumoniae, mycoplasma pneumoniae and legionella pneumophila in community-acquired pneumonia improved diagnosis of the etiology of community-acquired pneumonia with real-time polymerase chain reaction high prevalence of respiratory viral infections in patients hospitalized in an intensive care unit for acute respiratory infections as detected by nucleic acid-based assays chips with everything: dna microarrays in infectious diseases bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (copd) requiring mechanical ventilation relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of copd. study group of bacterial infection in copd microbial airway colonization is associated with noninvasive ventilation failure in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease infectious etiologies in acute exacerbation of copd recommandations pour la prise en charge des bronchopneumopathies chroniques obstructives standards for the diagnosis and treatment of patients with copd: a summary of the ats/ers position paper agents infectieux incriminés au cours des exacerbations de bpco [169] [170] [171] [172] key: cord-034225-fsacnpvk authors: lerat, pierre title: la terminologie juridique date: 2020-10-24 journal: int j semiot law doi: 10.1007/s11196-020-09794-7 sha: doc_id: 34225 cord_uid: fsacnpvk there are many ways to approach and analyze juridical terminology. every approach is useful, even though for a great number of linguists juridical vocabulary is not really considered as a terminology. the first part of this paper is devoted to the presentation of the state of art in the field under scrutiny, including traditional approaches (savant language, technical language, pure language, ‘general’ theory of terminology) and more recent approaches (socioterminology, text mining terminology, communicative theory of terminology, frame terminology, sociocognitive approach, pragmaterminological approach). the second part explains how the philosophy of language can shed some light on juridical terminology. for this branch of human sciences, legal words and groups of words are lexical units used in legal discourses. thus, relevant analysis perspectives include enunciation, reference, extension, predication and speech acts. selon ce qu'on entend par terminologie, l'expression terminologie juridique est plus ou moins acceptable. prudemment, l'équipe qui, dans la mouvance de l'association capitant [2] , est à l'origine du vocabulaire juridique coordonné par gérard cornu, a préféré parler de vocabulaire. quant aux frontières du juridique, il y aurait beaucoup à dire, si l'on en juge par les dictionnaires; ainsi, le taux de recoupement de la nomenclature du vocabulaire juridique et du dictionnaire de la diplomatie [76] n'est pas négligeable, et l'un des dictionnaires français-allemand les plus copieux, « le potonnier » [82] , associe le droit à des domaines voisins. dis-moi quelle est ta conception de la terminologie, je te dirai quelle culture linguistique tu as. d'où le besoin d'un état de l'art en terminologie, et surtout de l'adéquation ou non de telle approche à la matière juridique. après ce regard d'en haut, fortement influencé par la rédaction de dictionnaires (un général, le dictionnaire du trésor de la langue française, comme réviseur, d'autres juridiques, comme auteur ou coauteur), où l'on voit quelles innovations sont fécondes, et aussi quelles pistes sont moins utiles, et pourquoi, on passera de ce qui a été le plus étudié (la langue) à ce qui reste encore largement à explorer après quelques débuts suggestifs (le langage). quant à juridique, cet adjectif est pris ici dans un sens large, qui inclut les textes et documents de la vie quotidienne destinés à produire des effets de droit. un juriste professionnel peut trouver à redire à cet empirisme qui est celui de rasmussen et engberg [ [87] : 115] . mais à l'heure de la mondialisation « l'eurocentrisme » [88] est dépassé, et les contrats à la rédaction et au respect desquels veille un juriste d'entreprise sont, comme on dit très justement, « la loi des parties » . entre le « cours inaugural » en toge et le document utilitaire nécessaire au citoyen qui engage la responsabilité du signataire, comme 'birth certificate, diploma, medical certificate, police report' [ [109] :62], la distance est grande, socialement. mais il s'agit toujours de constater officiellement, s'engager ou prescrire, l'ordre public est dépendant de ces « actes de langage » . un mot sur l'état de l'art. comme le droit comparé, la terminologie a ses « luttes de clocher » [ [89] :63], mais la succession, globalement chronologique, d'émergences d'approches renouvelées, n'est nullement un palmarès où le fin du fin serait d'être le dernier belligérant, provisoirement. bien au contraire, l'idée est de montrer ce que la terminologie (comme discipline) peut apporter à l'étude du vocabulaire juridique, de façon cumulative, et comment, à chaque génération, les terminologues trouvent des échos variés chez les juristes. longtemps le grec et le latin ont passé pour universels. même l'esperanto, espoir de l'entre-deux-guerres, qui n'est jamais qu'une langue romane de plus, artificielle de surcroît, est une création d'européen. certes son fondateur, zamenhof, n'était pas un latin, mais le polonais, l'allemand et le russe font partie de l'héritage indo-européen. la mondialisation/globalisation a mis en évidence des difficultés non perçues ou minimisées à tort dans la communication internationale, y compris scientifique. pour ne prendre qu'un exemple, le préfixe tri-pose des problèmes de traduction résolus de façon variable selon les pays dans les manuels de chimie d'arabie saoudite, d'égypte, du maroc et de syrie [48] . l'anglais a-t-il remplacé le latin comme langue savante? lui-même doit trop aux langues romanes pour que ce soit le cas, mais les nomenclatures contemporaines (techniques, médicales etc.) sont fortement anglicisées. les sigles et les acronymes jouent un rôle de facilitateurs à cet égard. ainsi, le nom de pandémie récent covid 19 est caractéristique de l'anglais écrit international, avec une « motivation morphologique » anglophone et anglographe (covidisease 2019) et une prononciation selon chaque langue du monde. mais la querelle de l'hydroxychloroquine rappelle que le grec d'officine n'est pas mort. et les spécialistes ne voient pas de raisons de changer le nom d'embryologie, embryology, embrologia ou, en cyrillique, embriologiya. la lexicographie juridique aide les apprenants et les curieux en signalant les étymologies, ce qui est plus ou moins éclairant: peu pour quitus, un peu pour extradition, très peu pour exorbitant (du latin orbita, « ornière »). le conseil de mellinkoff est judicieux: 'where it helps in understanding legal usage' [ [73] : ix]. une information à la fois moins aléatoire (les datations évoluant) et suffisante, surtout dans un ouvrage pour débutants [65] , est une indication de tranche d'histoire (antiquité, moyen-âge, renaissance, époque classique, époque moderne, époque contemporaine). le dernier livre de sourioux, par le droit, au-delà du droit [102] , a pour titre une adaptation d'une formule célèbre de jehring citée par resta [88] ; l'un de ses articles de 2015, publié ici même, évoque gadamer, et c'est lui qui m'a parlé le premier de savigny. or sourioux n'est pas germaniste, mais les germanophones natifs ont longtemps été des références incontournables. inversement, en 1987, dire publiquement que l'anglais est déjà « la langue par défaut en terminologie » [59] a pu choquer, mais je ne faisais que prendre acte de la façon dont les canadiens eux-mêmes fabriquaient leurs bases de données termium et le grand dictionnaire terminologique. en 1995, au cnrs il restait recommandé de favoriser les publications en français, mais c'était déjà pénaliser les chercheurs francophones en matière de référencement international, c'est-à-dire américain. la langue de travail des organisations internationales de la suisse n'est ni l'allemand, ni le français, ni l'italien, mais l'anglais. il en va de même dans les organismes de l'ue. le brexit n'y changera probablement rien, pour deux raisons: l'habitude, et surtout la permanence de la cause de cette habitude, à savoir le besoin d'échanger sans perte d'information dans des débats où chacun essaierait de se faire comprendre dans sa langue. la seule exception est l'énonciation des délibérés de la cour de justice de luxembourg, pour les mêmes raisons: l'habitude imposée dès le traité de rome, et le souci d'éviter tout risque de malentendu. au demeurant la « langue par défaut » du commerce et des techniques innovantes est l'anglais, ce qui n'est pas sans conséquences sur la rédaction des règlements et des directives, d'autant que, comme on sait, le corpus de la « législation » communautaire est de plus en plus commercial et technique [7] . il existe des livres consacrés entièrement au latin juridique, et ce latin est quelquefois étrange: avec un vocabulaire variable selon la langue des auteurs, et des prononciations qui peuvent surprendre (comme sine die américanisé). c'est une bizarrerie qui rappelle les médecins de molière, mutatis mutandis, entre connotation et tic social, ce n'est pas important. ce qui l'est plus, c'est le risque d'incompréhension du non-initié quand, dans leur propre langue, les juristes utilisent un vocabulaire fossilisé socialement. prenons un exemple récent, emprunté par delphine cocteau-senn [ [19] : 255] à une recommandation de la commission française de terminologie juridique. il existe un mot arabe qui dénomme une sorte de tutelle sans adoption. c'est kefala. la traduction proposée est recueil légal, et pour le sens c'est satisfaisant: on recueille un enfant, il en résulte des obligations légales, ce n'est pas l'adoption à la française mais c'est une procédure qui tient compte d'une différence de culture juridique. le problème, c'est le choix des termes. en français du xvème siècle, une particularité morphologique de cette langue est la « dérivation régressive » , qui fournit des noms à partir de verbes (comme bail à partir de bailler). il en est resté recueil au sens d' « ensemble de textes publiés les uns à la suite des autres » . si vous demandez à un non juriste comment il comprend recueil légal, il pensera à un code de lois, pas à une particularité de la charia. on vient donc de créer un « faux ami » alors qu'il y en avait déjà beaucoup du fait du vieillissement des mots et de la permanence des concepts. peu importe que le mot exception n'ait de rapport qu'avec excepter en langue ordinaire et que pour le juriste le verbe correspondant soit souvent exciper de: ce dernier emploi est réservé aux initiés. ce qui est plus gênant, c'est le risque de méprise sur immeuble, les agences immobilières n'usant pas de ce mot comme le code napoléon. moderniser? pas facile, car le droit d'origine latine est textuel et la common law se perpétue avec des archaïsmes comme le charmant « oyez! » qui agrémente les séries télévisées américaines. un médiéviste ne serait pas surpris de l'existence du mot connaissement dans la nomenclature du vocabulaire juridique [2] : au xiième siècle c'était un synonyme de connaissance [ [108] : 328]. quel rapport avec le document qui importe en droit maritime? et la charte-partie? partir, c'est « séparer » . si vous le dites … on peut vraiment parler de « domaine » , en l'occurrence: le vocabulaire du droit maritime est incontestablement une terminologie technique, où chaque mot compte, au point que vouloir changer le moindre terme poserait inutilement des problèmes juridiques. quand on regarde de près une terminologie industrielle, par exemple automobile, on s'aperçoit que ce sont les définitions qui en font un vocabulaire spécial. tout conducteur sait que l'abs est précieux en cas de danger soudain sur la route, mais abs est technique parce que seuls les garagistes partagent avec les concepteurs et le personnel des usines de fabrication la connaissance du fonctionnement de ce mécanisme. le mot abs, au demeurant, se prononce selon les règles de la langue du locuteur, ce n'est pas un mot savant, ni un mot rare: c'est un sigle devenu familier. le droit n'échappe pas à cette double circulation sociale de mots véhiculant, selon leurs usagers, un « stéréotype ordinaire » ou un « stéréotype expert » [64] . comme abs, expropriation pour cause d'utilité publique est à la fois une expression relativement transparente et le nom d'une mesure dont le régime varie selon les institutions nationales. si l'on observe la genèse en france de cette mesure que le maire de la moindre commune est obligé de connaître et d'appliquer, on peut voir que les connaissances nécessaires ont fait l'objet d'une capitalisation cognitive au cours du xixème siècle, en fonction des questions d'application qui se posaient tour à tour [39] . dans un dictionnaire « de langue » en un volume, on n'apprendra pas grand-chose au lecteur moyen en indiquant qu'exproprier, c'est retirer à quelqu'un la propriété de quelque chose. mais juridiquement, dès le code napoléon, c'est une exception au droit de propriété qui a besoin d'être encadrée soigneusement: « nul ne peut être contraint de céder sa propriété si ce n'est pour cause d'utilité publique et moyennant une juste et préalable indemnité » (c. civ. art. 545). aucun jargon, tout le monde peut comprendre. mais dans quels cas peut-on invoquer légitimement une utilité publique? il faut une première liste, correspondant aux besoins recensés au moment de la loi du 3 mai 1841: les routes, les canaux et les voies de chemin de fer. qu'est-ce qu'une « juste indemnité » ? il va falloir créer des juges d'expropriation. ce n'est pas un « arbre du domaine » qui est pertinent en l'occurrence (on a glissé du droit privé au droit administratif), c'est la connaissance des conditions à remplir, des effets prévisibles et de la procédure à mettre en place. la vraie compétence n'a pas besoin de s'afficher, en principe, mais socialement elle s'accompagne volontiers de connotations (l'uniforme, la mise en scène, le vocabulaire). le transfert de technologie a des chances d'être plus lucratif si l'on exporte du know-how que si l'on parle tout bonnement de savoirfaire. de même, l'avocat a sur son client, outre l'essentiel, qui est l'expérience, l'avantage considérable de manier avec aisance un vocabulaire qui sort de l'ordinaire. imaginez que le juge des référés s'appelle demain juge des urgences: il en irait comme des services d'urgences des hôpitaux, tout le monde se croirait prioritaire. il est donc bon que le mot référé ait survécu à l'ancien régime pour dénommer une procédure particulière. il n'y a pas là seulement connotation, mais une dénotation stricte. on peut parler à ce propos de « limite infranchissable en matière de transparence » [ [105] : 333]. c'est tout le vocabulaire de la procédure judiciaire que certains voudraient « dépoussiérer » mais qui se maintient par nécessité, les archaïsmes concernés étant fonctionnels. le prévenu n'est pas quelqu'un qu'on prévient, la poursuite n'est pas une course, la comparution n'est pas un succès de librairie, pas plus qu'un treillis de mathématicien n'est une tenue de combat: la terminologie, c'est aussi de l'arbitraire institué. cet arbitraire institué est gage d'univocité et de cohérence, double exigence terminologique. la hiérarchie des normes en france (constitution/loi/décret/arrêté/ circulaire) est comparable d'une certaine façon aux nomenclatures d'ateliers (clé de 10, de 12 etc.). toute norme tend à l'exclusion de la synonymie; à cet égard, y compris avec son pluriel anachronique, fr. ayant cause a sur es. causahabiente et causante (présent dans un dictionnaire juridique selon une interprète spécialisée [94] ) l'avantage d'éviter les hésitations. de même, les familles de mots ne sont pas seulement un respect du « génie de la langue » mais une façon de systématiser des parentés de contenus; on le voit tout particulièrement dans les couples d'antonymes tels que donateur/donataire, aliénable/inaliénable etc. [84] . le sort des mots, y compris celui des termes techniques, n'est pas régi par des lois comparables à celles de la physique. tout au plus, au sein d'une langue, peuton observer des tendances fortes. la plus connue est la spécialisation d'un mot de la langue courante; cassation, indivis, interpréter et subroger n'étaient pas réservés à « la langue du palais » sous louis xiv. ce qui se voit moins, c'est la banalisation de mots venus de normes codifiées et popularisés par la vie sociale et par les médias, comme compétence, conflit, délai, détenteur, domicile, mutation et notoriété, par exemple [117] . réunissez quelques bénévoles, procédez à un brain storming consacré à la façon de traduire en français fake news, et vous aurez la bénédiction de l'académie française si le groupe est ingénieux. mais l'important, en l'occurrence, n'est pas l'ingéniosité de trouvailles in vitro: bien sûr, bravo à infox, mot-valise qui condense bien la double idée d' « information » et d' « intox » , mais si les médias ne suivent pas? pourtant, les français aiment bien les mots-valises (qui au demeurant ne sont pas une spécialité française). par bonheur, on ne leur soumet pas common law; tout au plus a-t-il été suggéré de dire le common law [ [57] : 307], comme le droit, étant donné qu'il s'agit plus d'un système juridique que d'une législation. l'argument ne tient pas contre la pression sociale: on a toujours dit la common law, c'est comme cela, et tant pis si l'arbitraire institué n'est pas le plus rationnel. aux frontières du droit et de la langue des affaires, il y a eu naguère une bataille d'experts linguistes entre les tenants de marketing, terme d'usage facilement interprétable parce que les professionnels concernés connaissent tous market, et surtout parce que c'est le terme en usage dans le monde entier, y compris les écoles de commerce, et les tenants de mercatique, qui disait la même chose en latin de cuisine. ce n'est pas seulement la lingua franca qui a triomphé, c'est l'évidence qu'il ne faut pas confondre synchronie (réalité de maintenant) et diachronie (étymologie). et l'invocation du « génie de la langue » est volontiers idéologique. il y a des mots bien faits, comme courriel pour désigner le courrier électronique, mais e-mail est également bien motivé morphologiquement et aussi bref, le reste est affaire de norme et d'usage. quel lexicographe du droit en français oserait, au nom du génie de la langue, se passer des mots audit, boycott ou budget? encore le français est-il une langue non dominée, mais que dire de l'expression du droit international dans les langues minoritaires? l'autarcie linguistique est un fantasme. la « langue pure » est un slogan (mobilisateur dans les quêtes légitimes d'émancipation, mais aussi sous les dictatures). c'est une politique, qui doit être jugée politiquement. la terminologie militante, qui a peu d'effet sur le vocabulaire du droit comme sur celui des inventeurs, est une composante du language planning, qui a ses succès et ses insuccès. succès dans le cas de l'hébreu moderne, demi-succès là où la langue d'un pays ex-colonisateur continue de dominer les langues autochtones, comme en afrique. ce qui est une vraie cause d'aliénation linguistique est un fait qui dépend de l'innovation intellectuelle et industrielle. le terminologue britannique sager [95] a montré que la « formation primaire » d'un terme, c'est-à-dire son antériorité dans le lieu de sa première émergence avant sa diffusion, lui donne une chance importante de s'imposer ailleurs. ainsi, quand est apparu à luxembourg le terme acquis communautaire, les anglophones l'ont maintenu à distance, comme un corps doublement étranger (linguistiquement, en conservant l'expression en français, en italique, parce que juridiquement ils rejetaient l'idée, en fait). n'en déplaise au ionesco de la cantatrice chauve, la philologie ne mène pas au crime. en revanche, elle peut être utilisée de façon pernicieuse. avant d'aborder la question de la pureté de la terminologie juridique, et sans entrer dans la réalité complexe de la « langue de bois » politico-juridique des régimes totalitaires, voici un exemple qui à la fois montre l'importance des « formations primaires » et les aberrations auxquelles peut conduire l'invocation du génie de la langue. on le sait, les chemins de fer doivent beaucoup à la grande-bretagne, et leur vocabulaire a fourni de multiples emprunts lexicaux à diverses langues, dont le français et l'allemand. en particulier, locomotive n'est plus seulement un mot de l'anglais, et electric locomotive se dit « naturellement » en français locomotive électrique et en allemand elektrische lokomotive. insupportable pour un nazi, qui proposa bernzieh. échec: même hitler n'a rien pu pour imposer le « bon allemand » [130] . « techniquement » (morphologiquement), bernzieh a tout pour être viable: la brièveté et la motivation lexicale (ziehen, c'est l'idée de « traction »). de même, et dans un meilleur état d'esprit, l'onu a cru bien faire en donnant également un nom « bien formé » à la haine contre les juifs: antisémitisme. le mot a pu déplaire à un linguiste tunisien militant des droits de l'homme et non soupçonnable de sectarisme (ministre lors du « printemps arabe » , dit « printemps démocratique » par un berbérophone), taïeb baccouche. selon baccouche, arabophone et francophone, « l'usage abusif du terme antisémitisme tend à réduire la race sémitique aux seuls juifs » [ [4] : 150], alors que les quatre cinquièmes des sémites sont arabes. si un organisme planétaire peut blesser par le choix des mots, comment ne pas craindre des choix lexicaux délicats dans une union européenne multilingue mais de plus en plus monosystématique? au moment de l'élaboration du langage du droit [103] , mounin avait approuvé le choix de langage plutôt que de langue. l'argument, qu'en bon marxiste il tirait d'un opuscule signé par staline, était que la révolution d'octobre n'avait rien changé à la langue russe, si ce n'est le plus superficiel, une partie du vocabulaire. cette idée se vérifie quand on regarde les changements dans le français juridique après 1789: des noms d'institutions disparaissent, d'autres apparaissent, quelques microsystèmes s'imposent (un calendrier, quelque temps; des poids et mesures, durablement). ce qui est plus remarquable, c'est le changement survenu en 1975 dans le grec juridique, lors du passage de la langue « savante » à la langue « populaire » . vlachopoulos cite l'exemple de l'équivalent de fr. locataire: on passe de μισθωτης à ενοικιατης [ [121] :143]. pourquoi le français juridique passe-t-il pour un modèle de rigueur? une explication est l'extrême précision du vocabulaire. pour rester dans l'exemple de locataire, on est dans un cas où il n'y a aucun risque d'ambiguïté: la location y est vue comme l'affaire du preneur d'un bien immeuble, non du bailleur, ni du client d'un loueur de véhicules. une explication complémentaire est l'imposition (ou du moins la forte recommandation), dans la rédaction juridique, traduction comprise, d'un vocabulaire d'accompagnement qui relève d'une phraséologie rigide; ainsi, là où l'anglais se contente de dire que tel article says tel contenu, le français « préfèrera » stipule [ [80] :273]. un cas plus remarquable est la variété des « équivalents » du verbe polyvalent make, dans le français juridique: prononcer (une condamnation), effectuer (un paiement), rendre (une décision) etc. [40] . bien entendu, le français, y compris juridique, n'est pas la langue des dieux. ce qui est vrai, en revanche, de toute terminologie juridique, c'est que c'est un vocabulaire épuré, si l'on entend par là des mots cantonnés dans un usage spécifique. cortelazzo [23] met en évidence le fait que l'italien juridique utilise des constructions verbales qui lui sont propres; il en va de même en français du point de vue de la transitivité: des exemples de différences entre langue juridique et langue ordinaire sont ceux de compromettre, connaître de, contracter avec, déposer, succomber etc. quant à la morphologie, ce qui est remarquable, ce sont des isolats maintenus exclusivement dans la langue du droit, avec un sens figé. pour un juriste, les mots qui suivent, et il ne s'agit que de la lettre a, sont normaux parce qu'on ne peut pas s'en passer, mais pour l'historien du français ce sont des survivances par spécialisation: afflictif, assises, attraire, avenant, tout comme ceux dont le sens juridique est noté comme « spécial » dans les dictionnaires de langue: abattement, appel, arrêt, assiette, atterrissement, avance. l'ajustement d'une vingtaine de langues épurées a été traité de façon pragmatique par la cour de justice de luxembourg, la curia. en particulier, une bonne idée a été de laisser les noms d'institutions dans la langue du pays qui leur a donné naissance, y compris quand ce sont des faux amis: une cour d'appel française (et non pas francophone) n'est pas une corte d'appello italienne. une idée plus discutée, parce qu'elle privilégie une langue, a été de faire du français la seule langue autorisée dans la partie des jugements qui est de grande portée: le dispositif, afin de ne pas prêter à l'interprétation (au nom de l'indispensable sécurité juridique). une autre, qui fait à peu près consensus malgré les difficultés d'application, est le recours à la corédaction. il est à peu près résolu au canada malgré les différences de systèmes juridiques, il donne satisfaction en suisse, où il n'y a de différences que linguistiques, il faut espérer qu'il se maintiendra à luxembourg car c'est un facteur de démocratie au sein de l'ue. le risque d'une terminologie communautaire différente de la terminologie nationale d'un pays membre est-il réel? l'avenir le dira, mais il faut toujours contextualiser les mots si l'on veut rester raisonnable face à la polysémie, qui est une invention de lexicographes. directive est le nom d'un type de norme communautaire, mais personne n'y pense quand un agent administratif demande à son chef de service des directives. de même, les institutions communautaires ne périment pas les institutions nationales. bien plus, l'usage quasi exclusif de l'anglais dans les interactions individuelles au sein des organismes communautaires ne menace absolument pas les citoyens européens de ne plus pouvoir parler leur langue natale chez eux. il en va de la langue juridique comme des terminologies techniques, où l'allemand est constamment tenu à jour par le din (deutsches institut für normung) depuis la première guerre mondiale, ou le français par l'afnor (association française de normalisation) depuis 1928. les banques de données lexicales sont pour l'heure surtout techniques (tnc en suède, rtt en norvège, tsf en finlande) [ [54] : 299], mais le web devrait pouvoir à l'avenir proposer un accès à des ressources incluant les vocabulaires juridiques en les localisant (ce que fait par des citations iate, mais de façon empirique, cumulative et en considération seulement de son public initial, celui qui est le mieux informé: le personnel communautaire. « l'égalité consisterait à accorder à la femme la même part d'héritage à chacun des deux sexes, tandis que l'équité consisterait à accorder à la femme une part égale à la moitié de celle de l'homme selon la loi islamique » [ [3] : 50]. selon qu'il a en vue les valeurs des rédacteurs de la déclaration universelle des droits de l'homme (la majuscule incite évidemment à une lecture générique) ou que le traducteur vers l'arabe est intransigeant sur le respect de la charia, il utilisera le mot qui dans sa langue veut dire « égalité » ou celui qui veut dire « équité » . tradutore traditore? equité = justice? justice qu'on rend, selon les lois en vigueur. pour simplifier, on va ici faire comme si l'iso était entièrement fidèle au père de la terminologie, eugen wüster. en fait, par souci de consensus, l'iso propose une approche descriptive, alors que pour wüster la terminologie est prescriptive: la norme y est une « soll-norm » (qui doit être), non une « ist-norm » (qui est) [ [130] :2]. dans le cas du droit, qui est auto-normé, ce sont les normes existantes qui dictent aux professionnels du droit ce qui doit être. voici les principales définitions concernant la terminologie de la terminologie à l'échelle mondiale. • la lexicographie n'est pas préoccupée au premier chef par les rapports entre les mots et leurs usages sociaux, mais elle en tient compte dans une certaine mesure; ainsi, là où l'on distingue couramment des « domaines » , il n'est pas rare que dès le xviième siècle on utilise plutôt comme repères des professions (exemple: « en termes de menuisier »). la lexicologie, sous la forme de la lexicométrie, est devenue un instrument des études de science politique, et les « analyses de discours à entrée lexicale » ont précédé de peu la socioterminologie, branche de la sociolinguistique à la française. ce courant a une spécificité importante par rapport à la « théorie générale » : c'est une approche où « le terme se caractérise par le fait que sa signification est socialement normée » [ [35] :86]. avant la thèse de gaudin [34] , le mot socioterminologie n'a qu'une histoire (ou préhistoire) brève mais significative. dans un compte-rendu de 1981, le québécois boulanger [10] s'intéresse aux « rapports de force en milieu socioprofessionnel » pour favoriser l' « aménagement linguistique » . c'est déjà une problématique qui va se retrouver chez gaudin. en 1984, lerat préconise au contraire d'infléchir la lexicologie vers une socioterminologie qui ne mêle pas « discours de la linguistique et discours de l'idéologie, qu'elle soit dominante ou dominée » [ [58] :163]: simple jalon. en 1987, gambier [33] préconise une socioterminologie qui prenne en compte les mots dans leurs contextes, en lien avec les pratiques sociales et la diversité des approches selon les domaines (le cas des « pluies acides » incite en effet déjà à la pluridisciplinarité), et qui ne néglige pas la diversité des canaux de diffusion des termes (revues scientifiques, médias, approches juridiques). le programme soutenu comme thèse (publiée en 1993), et développé dans un livre en 2002 ainsi que dans de nombreux articles, est résumé dans le slogan ci-dessus qui en rappelle un autre: de même que marx avait l'ambition de « remettre sur ses pieds » la dialectique de hegel, gaudin veut aller « des problèmes sémantiques aux pratiques institutionnelles » , comme le dit le sous-titre de la thèse. trois idées majeures se dégagent d'un ensemble très novateur et fécond malgré une faiblesse théorique: une conception du signe linguistique saussurienne, limitée à un jeu de signifiants et de signifiés [ [34] : 86], alors que la force de wüster est d'avoir opté pour une conception anglo-saxonne du signe, celle de l'américain peirce, illustrée notamment par les britanniques ogden et richards, où les relations qui importent sont triangulaires, par une prise en compte de la référence (et pas seulement des acteurs sociaux), comme dans la philosophie classique. • pour une « négociation terminologique » l'exemple du québec montre que les termes qui s'imposent sont ceux qui ont fait l'objet de concertations. dans un laboratoire (peut-être un peu idéalisé), l'innovation serait collective. c'est globalement vrai du travail réalisé, un peu moins des « papiers » publiés. • pour une diffusion organisée des résultats obtenus par la négociation terminologique l'adhésion du corps social, soutenue par une politique linguistique volontariste (notamment pendant que le parti québécois était au pouvoir), bénéficie d'une mobilisation de divers médias: l'affichage bilingue des nomenclatures dans les ateliers, un service de « terminologie ponctuelle » à la demande à la radio, l'accès gratuit en ligne à deux dictionnaires dits « terminologiques » (au sens large): au niveau provincial le grand dictionnaire terminologique, pour le canada tout entier termium. de façon prévisible, les « enquêtes d'implantation » menées en france par les pouvoirs publics dans l'esprit de gaudin afin d'évaluer l'effectivité de la francisation du français révèleront méconnaissance et faible motivation parmi les enquêtés. • pour une « terminologie diachronique » l'histoire des techniques et l'histoire des sciences se cristallisent autour de « mots témoins » [ [62] :67] qui donnent un nom aux innovations, quelquefois en série, comme dans le cas des emprunts du français au vocabulaire anglais des chemins de fer. les actes d'un colloque organisé par des terminologues belges portent précisément ce titre: terminologie diachronique (1989). sous l'intitulé néologie rétrospective, humbley a récemment montré comment, notamment, est né le vocabulaire français de l'audiovisuel. toutefois, dans les sciences et les techniques, la participation des spécialistes permet seule de valider de tels travaux, et rares sont ceux qui ont le temps et le goût de regarder en arrière. au total, la socioterminologie est un tournant important dans l'histoire de la terminologie. on peut parler de changement de paradigme dans la mesure où elle fait passer d'une terminologie à base de documentation à une sémiologie au sens saussurien: étude des signes (terminologiques, en l'occurrence) au sein de la vie sociale, et à une ingénierie sociale: « inventer des dispositifs facilitant l'harmonisation des vocabulaires émergents » [ [35] :85]. voilà qui peut aider à donner un contenu concret à l'idée, un peu vague, d' « alphabétisation juridique » [103] . il existe en france, et peut-être ailleurs, un vecteur peu connu de connaissances judiciaires: les fiches du ministère de la justice [83] . elles sont unilingues, mais visent à faire comprendre au justiciable un univers de discours où la langue est inévitablement technique. chiara preite parle à ce propos de « traduzioni intra-linguali » . là où le recours au mot juste est incontournable, le lecteur comprend grâce à des gloses entre parenthèses. exemple: « le huis clos (c'est-à-dire le déroulement du procès sans public » [ [84] :174]. les administrations ont un rôle de relais à jouer dans la vulgarisation des connaissances indispensables à l'assuré social, au contribuable, à l'électeur etc. des efforts sont visibles, notamment sur les sites des administrations. c'est une solution moyenne et réaliste entre l'écriture des normes en plain language (au risque de perdre la sécurité que vise toute terminologie) et l'absence de communication par ésotérisme. • la « négociation terminologique » cette idée s'applique mal au droit, sauf dans les lieux d'élaboration des lois, c'est-à-dire les parlements nationaux. elle a également du sens dans les instances qui veillent à la qualité de la langue, qui sont des collèges d'experts, entre pairs. elle va de soi dans les lieux d'élaboration des règlements et directives communautaires dans chaque langue officielle de l'ue [ [77] : 700], mais dans les mêmes limites. l'objectif est unique, mais difficile à réaliser: 'produce parallel texts which are equal in legal effects in practice' [ [111] : 71]. • la « terminologie diachronique » les changements, notamment dans le droit civil et le droit du travail, qui intéressent un maximum de gens, pourraient faire l'objet de regards rétrospectifs sur la terminologie. pour ne prendre qu'un exemple, beaucoup de couples savent assez bien ce qu'est en france le pacte civil de solidarité, mais ils seraient surpris d'apprendre que naguère une connotation péjorative allait avec le cas que le français populaire appelait vivre à la colle, que le code civil nommait concubinage notoire, et qui était une union de fait. dès 1990, groffier et reed témoignaient de ce que « concubin est en voie de disparition » [ [40] : 25]. la raréfaction du mot correspond à la fois à une raréfaction de cet état de fait depuis une législation plus clémente et à une raréfaction du concept dans la mémoire collective. • l'approche pluridisciplinaire l'évolution du droit de l'environnement est à la fois urgente et complexe. gambier a bien montré que sont concernés la chimie, l'agriculture, l'agroalimentaire etc., c'est-à-dire des connaissances non juridiques. il existe déjà une interdisciplinarité au sein des connaissances juridiques: le fiscaliste [ [99] : 261] et le commercialiste ont reçu un tronc commun de connaissances, comme l'épidémiologiste et le pneumologue. il y a bien des tentations et des tentatives de linguistique juridique sans linguistes, de sociologie du droit sans sociologues etc., mais il y aura fatalement tôt ou tard des besoins de vues réellement plurielles dans les lieux de décision, et il y en a déjà, sur le modèle de ce qui se fait en matière d'aménagement de l'espace public. il est d'usage d'appeler textuelle une terminologie à base de corpus textuels et utilisant des moyens informatiques. autour de 1990, l'analyse de discours à entrée lexicale, héritière de la philologie, a trouvé dans l'informatique le moyen de stocker des masses importantes de textes, et des logiciels ont été conçus pour repérer des mots (pas des concepts, malheureusement) et des contextes (les outils les plus répandus sont les concordanciers, qui permettent de sélectionner des contextes d'une longueur paramétrable). en gros, la terminologie a bénéficié de l'informatisation de deux façons: chez les linguistes de formation littéraire, par la bureautique; chez les scientifiques, par les ontologies d'ingénieurs. il y a même eu un compagnonnage des deux communautés, générateur d'espoirs et de désillusions. un article de 1999 [13] va de l'enthousiasme partagé (« on va du texte au terme ») jusqu'au constat de la « dépendance du point de vue imposé par l'expert » et au besoin de passer aux choses sérieuses (« le relais est pris par l'ingénierie des connaissances »). la terminologie assure seulement, en pareil cas, une interface aventureuse entre vocabulaire et connaissances. un « réseau terminologique » , au sens d' « ensemble de candidats termes reliés entre eux par des relations lexicales » [ [25] :21]. au sein même de la communauté de l'ingénierie des connaissances, une fracture est apparue rapidement entre ceux pour qui il est possible d' « extraire » des connaissances de textes et ceux qui préfèrent tout attendre d'entretiens avec des experts incontestables (pour telle application) et de calculs logiques. dans les deux cas, la terminologie est instrumentalisée. pour bourigault et le réseau « terminologie et intelligence artificielle » , il s'agit de parvenir à la « construction de ressources terminologiques ou ontologiques à partir de textes » [ [14] : titre]. pour roche [92] , il faut remplacer les définitions en langue naturelle par des formules manipulables automatiquement par des ordinateurs; la terminologie est fournie par l'expert, traitée par un informaticien selon la logique mathématique (par exemple, le genre prochain du lexicographe spécialisé est valide si et seulement s'il correspond à une subsomption mathématique autorisant l'héritage des propriétés). on voit mal comment ordre public, droit ou obligation pourraient se prêter au calcul; en revanche, une « ontoterminologie » , « terminologie dont le système notionnel est une ontologie » [ [93] : 99], est productive quand il s'agit de matériels tels que les turbines de centrales électriques hydrauliques. la démarche est intéressante en tant que critère de la nature des terminologies. il y a malentendu tant qu'on affecte de considérer que les concepts sont tous tels qu'un ordinateur puisse les schématiser: entre une conceptualisation humaine et une ontologie, la différence est grande, étant entendu qu' « une ontologie, au sens de l'ingénierie des connaissances, est une spécification d'une conceptualisation, c'est-à-dire une définition, à l'aide d'un langage formel et compréhensible par un ordinateur, des concepts et de leurs relations. » [ [93] : [99] , n.1]. ce qui est plus indiscutablement opératoire en matière juridique, ce sont les traitements bureautiques autorisant des tris par mots, par domaines, par langues etc. c'est le moins que puisse faire un système de gestion de base de données, et mettre de l'ordre, n'est-ce pas l'idée qu'impose le terme français ordinateur? le réseau mondial exploité par des systèmes utilisant l'intelligence artificielle permet des requêtes fructueuses à partir de quelques mots, les connaissances sont accessibles à des « semi-experts » , mais s'il est vrai que le terme est « une unité définie dans les textes de spécialité » [ [51] : 180], rien ne vaut le recours direct aux bonnes sources. les expériences d' « ontologie juridique » n'en restent pas moins instructives par leurs « demi-succès » . les ontologies d'ingénieurs sont nées aux états-unis, et le domaine où elles se sont développées de façon spectaculaire est la médecine. le droit se prête moins aux traitements automatiques, du fait que le raisonnement déductif (si … alors) y est concurrencé par le raisonnement inductif (notamment par analogie), et surtout parce qu'il prévoit des scénarios types (la vente, le vol en réunion) où l'important est un jeu de relations entre des entités. c'est probablement pour cette raison que la seule tentative d'ontologie juridique non textuelle qui ait été présentée dans un colloque utilise un formalisme générique (appelé ontolingua). l'intérêt de la démarche [120] est l'usage de clés universelles en documentation informatisée, toutes disciplines confondues ('classes, relations, functions, instances and axioms'), et aussi l'utilisation de modalités juridiques classiques. la « description informelle » préalable à la formalisation met en évidence l'importance de certaines variables, notamment les considérations de temps et de lieux. le but est une utilisation en documentation. comme souvent, on aimerait une évaluation des résultats. c'est aussi pour faciliter l'accès à la documentation juridique qu'a été lancé en france un projet intitulé droit. ce projet, décrit dans une publication de 2004 [14] , visait à intégrer à un site juridique (www.droit .org) « une ontologie du droit susceptible de faciliter l'accès au site pour les utilisateurs » [ [14] ces trois expériences datent, et l'on pourrait penser que depuis lors l'enthousiasme est retombé. en fait, l'intérêt s'est déplacé vers des activités plus rentables. l'une est la documentation sur le web,, qui est devenue matière de simples « navigations » grâce à des moteurs de recherche de plus en plus puissants. l'autre est la traduction automatique, qui a tardé à sortir de l'à-peu-près mais qui obtient maintenant des résultats remarquables. soit un fragment d'énoncé qui a embarrassé une traductrice [ [27] : 349]: « contravention à la convention » . soumettez-le à deepl [24] , système reposant sur l'utilisation de la mémoire de traduction linguee et d'un « réseau neuronal » . en anglais, contravention est d'abord traduit de façon probabiliste par contravention, mais en continuant à écrire le texte en français une correction se fait instantanément, et vous avez la bonne traduction: breach of agreement. comment est-ce possible? parce que linguee est particulièrement riche en énoncés juridiques, notamment de l'ue et de l'onu, ce qui fait qu'une nominalisation du verbe ancien contrevenir à sélectionne « automatiquement » la valeur contextuelle d'un mot qui fait peur aux automobilistes à cause de son sens pénal et dont l'acception en droit international n'est pas dans la culture de tout jurilinguiste. traduire une convention internationale, ce n'est pas seulement bien peser le sens des mots, à cause des enjeux. ce n'est pas seulement une question de sémantique, c'est une question de pertinence. il est présumé 'that the authentic texts of a legal instrument are equal in meaning, effect, and intent' [112] . oui, même effet. juridique, mais aussi stylistique. la « théorie générale » est à base de concepts, considérés comme des « unités de connaissance » . teresa cabré [16] ne néglige pas celles-ci mais prend en compte également des « unités de langue » (termes et phraséologie), et aussi des « unités de communication » , qui sont des messages situés. l'idée générale de la « terminologie communicative » est que, par quelque type d'unité que l'on entreprenne l'analyse terminologique, on sera ensuite obligé de passer par les deux autres. cette approche contextualiste, tenant compte des situations non pas comme de simples circonstances mais comme des paramètres, partage avec la socioterminologie une bonne compatibilité avec l'aménagement terminologique à la québécoise. aussi bien, la préface de son livre de 1992 [15] a été confiée au québécois jean-claude corbeil, qui fait école en catalogne espagnole au point que les annonces aux jeux olympiques de barcelone ont pu se faire en catalan. terminologie, ou lexicologie du discours? pour cabré, ce qui fait qu'un mot est un terme, ce n'est pas une spécificité paradigmatique, mais un contexte donné et une situation donnée. aussi bien, pour l'auteur(e), la terminologie communicative 'is not really a theory, it's an approach' [ [16] : 193]. cette approche a le mérite de prendre en compte l'extralinguistique; ainsi, dispositif n'aura pas le même sens en matière judiciaire qu'en matière d'armement, où l'on est quasiment dans un emploi ordinaire; c'est le type de discours qui est discriminant. disposer, en tant que mot, est nécessairement juridique dans la construction disposer que. disposition est un nom dont le sens varie avec le contexte. mais il ne faut pas oublier que les familles de mots sont remplies d'enfants incestueux et de bâtards: indisposition est médical, le disposant est juridique, exclusivement et inconditionnellement. beaucoup de conceptions de la traduction et de l'interprétation relativisent fortement la place de la terminologie dans la traduction, qu'il s'agisse d'une approche « sourciste » comme la recherche du « vouloir-dire » de l'émetteur ou d'une conception « cibliste » comme dans la traductologie utilisant la notion de « skopos » (visée dirait la même chose, mais sans le charme grec). ce qui est certain, c'est qu'il faut bien « localiser » le texte de départ (tel quel) et le texte d'arrivée (souhaitable). les traducteurs de la commission de bruxelles ne connaissent pas leur bonheur: quand on a affaire à un même objet, à une même documentation, au même moment, les aléas imposés ailleurs par des différences inévitables ne s'ajoutent pas aux problèmes linguistiques. pour qui est écrit un contrat? pour ses signataires. pour qui est écrite la loi? pour les juristes, mais aussi pour les citoyens. la question de la démocratie linguistique ne se posait pas dans le code napoléon: le « bon père de famille » concerné en 1804 a un notaire. après la deuxième guerre mondiale, sur une grande partie de la planète les habitants peuvent lire dans leur langue la déclaration universelle des droits de l'homme, écrite pour eux tous. et les dictionnaires? que le support soit un ouvrage imprimé que l'on a à portée de la main ou un fichier électronique disposant d'une fonction « rechercher » , auteurs et éditeurs visent à rentabiliser leur travail par la visée d'un lectorat aussi nombreux que possible. en même temps, l'école fonctionnaliste d'aarhus, inspirée du 'bergenholtz's challenge' [ [45] : 13], attire à juste titre l'attention sur l'exigence inverse: il faut viser un public précis, les besoins d'un apprenant et ceux d'un traducteur, par exemple, n'étant pas les mêmes. il était une fois un juriste américain, mellinkoff, qui raillait volontiers les travers linguistiques de ses collègues, mais vers la fin de sa vie il a eu l'idée, opportune mais imprudente, de publier sous forme de dictionnaire l'ensemble de ses fiches. et de s'exposer, inévitablement. il était une fois un linguiste qui avait accumulé de son côté pas mal de fiches également. les unes ont été ciblées « débutants » [65] , les autres « traducteurs » [66] . il manque aux premières le non-dit, c'est-à-dire la lexiculture [32] juridique, autrement dit les cours de droit; aux autres, inversement, l'ancrage des mots dans une langue et une culture nationales. pamela faber a créé en espagne, à grenade, un courant terminologique inspiré au départ de la grammaire des cas de fillmore. ce linguiste, américain comme elle, intègre des éléments grammaticaux de sens aux phrases en trouvant dans les langues à cas (mortes, comme le grec et le latin, ou en usage, comme l'allemand ou les langues slaves) des indices morphologiques (terminaison de nominatif, de génitif, de datif etc.) de fonctions syntaxiques (respectivement sujet, complément de nom, complément d'attribution). ce qui intéresse fillmore, c'est moins la phrase en tant que telle que le cadre (frame) constitué autour du verbe. le bon latiniste sait qu'il faut commencer par le verbe si l'on veut savoir qui fait quoi (la version est une interprétation intelligente, et non pas un exercice sans intérêt). pour construire l'une des premières ontologies médicales (oncoterm) puis pour créer une base de connaissances d'utilité publique (facilitant la connaissance et la résolution de problèmes posés par l'entretien du littoral de l'andalousie menacé par l'érosion), faber a pris un parti contraire à celui de wüster: non pas privilégier le nom, mais le verbe. de fait, 'a considerable part of our knowledge is composed of events and states, many of which in specialized discourses' [30] . voici une définition résumant à l'aide de relations (sémantiquement) « profondes » ce qu'est une arête au sens maritime: on est passé de la grammaire des cas à une schématisation des relations conceptuelles classiques (is-a, comme dans la « théorie générale » , made-of, relation partitive entre le produit et ses composants), en ajoutant une relation empiriquement essentielle, [location-of] et une relation pragmatique, capitale en l'occurrence, l'utilité recherchée [has-function] . en traitant tout le vocabulaire spécialisé au moyen du même jeu volontairement très limité de relations, la navigation dans la base permet de systématiser les requêtes: 'one concept evokes the entire system' [30] . un lexicologue néerlandais, willy martin, décrit ce qu'est un violon à la façon d'un dictionnaire encyclopédique qui mettrait à plat le stéréotype culturel de cet instrument de musique: : 69]. la multiplication des relations « pragmatiques » fait courir le risque qu'un 'frame-based lexicon' à grande échelle soit en partie ad hoc. la « nature des choses » , argument commun aux ontologies et aux terminologies à base de frames, conduit à travailler sur des domaines restreints, comme chez faber. la terminologie juridique se prête-t-elle à une approche frame-based? les dictionnaires juridiques bilingues ou multilingues sont nécessairement plus ou moins dissymétriques, du fait que la polysémie n'épargne aucun vocabulaire spécialisé, y compris celui du droit. pour ne prendre qu'un exemple, l'anglais claim est un équivalent conditionnel à la fois d'action, créance, plainte et prétention (selon les collocations: claim for restitution, unsecured claim, standardized claim et financial claim, notamment). ce n'est une propriété ni de l'anglais ni du droit, mais il est certain que cette discipline demande une grande attention aux « caratteristiche combinatorie dei termini » [ [67] : 56]. cette dissymétrie est une contrainte lexicographique qui impose soit l'usage d'une métalangue non juridique (comme les mots en majuscules ci-dessus) soit le recours à un vocabulaire de base utilisé de façon récurrente dans les limites d'une liste de mots définis également dans le dictionnaire. dans une telle option [63] , qui est robuste pour autant que les mots entre parenthèses appartiennent au vocabulaire fondamental du droit, on peut imaginer des équivalences conditionnées par des relations associant frames (matérialisés par des parenthèses) et mots (collocations, phraséologie, cotexte, selon les différents jargons de linguistes). exemples: appel en réparation (victime, auteur) = claim; appel en garantie (victime, assureur) = claim; demande d'indemnisation (victime, fonds) = claim rita temmermann conteste radicalement la « théorie générale » avec des arguments dont certains ont déjà été utilisés par des prédécesseurs, notamment gaudin cet intérêt pour la genèse des « unités de compréhension » (non plus « unités de connaissances » comme à l'iso, ni simples « éléments de pensée » comme chez wüster) est productif quand on veut mener une recherche pointue sur l'émergence d'un nouveau concept scientifique. dans l'actualité, l' « unité de compréhension » se stabilise par la prédominance d'une conceptualisation et d'une dénomination néologique. en diachronie, on peut même envisager une « néologie rétrospective » , selon le titre d'un livre de humbley (2018) . les références aux sciences cognitives, notamment aux « ressemblances de famille » et aux « prototypes » , ont un intérêt descriptif et jettent en doute sur la pertinence de l'idée de concept normalisé. wüster avait devancé cette critique en ne s'intéressant qu'à des concepts stabilisés dans le milieu industriel et en recommandant de les définir en prenant comme générique le concept immédiatement supérieur (par exemple, pour clé anglaise, clé et non pas outil). temmermann, comme gaudin, préfère s'attacher aux voies de la création scientifique. rastier fait écho à ces remises en question des normes pour contester les hiérarchies sur lesquelles reposent les systèmes de concepts « opérationnalisés » dans les ontologies d'ingénieurs; pour lui comme pour temmermann le « genre prochain » est suspect: « soit il n'y en a pas, soit il y en a trop, soit ils sont tous inutilisables » [ [88] :27]. roche ne dirait pas le contraire à propos des définitions « naturelles » qui utilisent les mots. imaginons qu'on veuille réaliser une « ontoterminologie » juridique et qu'on arrive à pacte civil de solidarité. le « bon » générique est-il pacte, comme le veut la langue, ou contrat, comme le veut le sens? c'est un contrat. on peut rattacher à la terminologie sociocognitive la terminologie culturelle au sens de diki-kidiri. ce spécialiste de la langue et de la culture sango (implantées en centrafrique) tient à proposer des solutions terminologiques permettant à l'afrique d'accéder à la modernité tout en conservant ses identités. on peut penser que ce souci impose une façon particulière de travailler [ [17] : 182]. on peut aussi considérer que le problème n'est pas uniquement terminologique, et qu'il est sociolinguistique en général, voire politique, comme au canada ou en inde. ce qui est sûr, c'est que l'important est « le processus même de l'élaboration de la terminologie » [ [26] : 27], et aussi, le cas du québec le montre, l'effectivité de l'usage des terminologies dans les pays ex-coloniaux soumis au code switching. en gros, on peut considérer comme équivalents fr. bail, de. pacht, en. lease, es. arrendamiento et it. affitto. mais si l'on examine les contextes de pacht dans un corpus normatif en allemand, ce parallélisme est menacé par la dispersion des emplois -phénomène dont essaie de tenir compte la documentation, par la métaphore des « facettes » . il peut s'agir d'un bail en tant que contrat (pachtvertrag), en tant que durée (pachtzeit) ou en tant que prix du loyer (pachtzins) [ [128] : 43]. bien entendu, on ne peut pas attendre d'un dictionnaire juridique qu'il fasse plus que fournir des frames à titre indicatif, mais c'est déjà beaucoup. une approche « onomasiologiquesémasiologique » [ [128] : titre], dans cet ordre, ne peut guère faire plus qu'un choix d'exemples et/ou de citations représentatif d'un usage (code civil allemand/contrat de location). au-delà, il faut des liens hypertextuels avec un corpus. un cas plus délicat est celui où le même mot est attaché à un stéréotype culturel ordinaire et devient un terme dans la législation. l'exemple de mariage a l'avantage supplémentaire d'avoir un sens évolutif. d'un côté, c'est un événement familial, une fête, célébrée par un édile, où l'on se fait beau etc.; de l'autre, c'est devenu en france « une relation contractuelle entre deux conjoints » , après l'avoir été entre un homme et une femme, selon une doctrine dont le sort est lié à la vitalité des églises chrétiennes. l'exemple du mariage illustre une leçon du sociocognitivisme: le besoin d'interdisciplinarité. une étape significative a été le temps des « sciences auxiliaires » , dans la génération de mounin [ [79] : titre]. a suivi l'usage de juridique comme ouverture du droit sur la sociologie, la logique, l'informatique et la linguistique. le moment est venu de trouver des vraies collaborations de spécialistes, et non plus de rester entre soi. par exemple, ce qu'on appelle la « sociologisation » du droit est une dérive dangereuse, mais les faits sociaux ne sont pas seulement des faits juridiques; ainsi, l'apparition de mots comme divorcialité, décriminalisation, dépénalisation ou permissivité n'intéressent pas que « la doctrine » [ [107] : 298-299]. le « mariage pour tous » est inscrit dans le droit, et c'est un progrès vers plus d'équité. mais la différence des sexes/genres est observable dans les salaires, l'habillement, les tâches domestiques etc. et même dans les douanes; celles-ci, pour des raisons qui tiennent à leur vocation, ne connaissent pour l'heure que deux catégories: 'male or female', comme le remarque anne wagner [ [124] : 188]. autre exemple: la genèse du « contrat de crédit lié » [61] . c'est une question de droit commercial, mais aussi une conséquence de la vente en ligne, ce que ne dit pas le nom: lié à quoi? à l'achat de biens ou de services. une histoire de la notion de « crédit » donnerait raison à la fois à ceux qui vantent la « durabilité de la langue » [ [38] :1235] (par la permanence du mot crédit) et à ceux qui parlent d' « éphémérité de la langue » [ [38] : 1241] (du fait des noms des types de crédit). la « vraie » terminologie, celle des pionniers, a d'abord été une affaire d'industriels (de l'électrotechnique, des machines-outils etc.). sous la pression des universitaires, elle s'est rapprochée d'autres disciplines (non seulement la linguistique, mais la sociologie, l'épistémologie, les sciences cognitives etc.). ce qui peut paraître paradoxal, c'est que la terminologie juridique ait fait l'objet d'une mise à l'écart implicite ou explicite, le plus explicite étant alain rey qui déclare que l'on ne saurait parler de terminologie « quand l'usage est autodéfini par un discours normatif ad hoc. c'est le cas évident du droit, mais aussi des religions » [ [90] : 45]. curieuse évidence, si l'on pense que la terminologie de l'iso est tout aussi normative: c'est seulement l'autorité qui change. l'argument de rey est que tout droit est « uniculturel » (même page) et, de ce fait, « peu traduisible » . il y a du vrai dans cette prise de position (les « régimes juridiques » et leurs évolutions montrent que l'histoire et la géographie importent, et la traduction juridique est parfois difficile), mais il reste que le non respect des règles juridiques est punissable, ce qui n'est pas le cas de la confusion entre un suv et un 4x4. en quoi la pragmaterminologie pourrait-elle éclairer la terminologie juridique? en élargissant son périmètre. l'accent est mis le plus souvent sur les termes définis dans les codes, notamment dans l'europe continentale, ou sur leur usage dans la jurisprudence, ou encore dans « la » doctrine (curieux singulier). le droit, ce sont aussi, et de plus en plus, des métiers. « la pratique » , ce sont conventionnellement des activités d'avocat, d'huissier de justice, de notaire, les « gens de loi » [ [36] :168]. or le droit est action également dans « le monde de l'entreprise et de l'organisation » [125] . les sociétés d'assurance, les agences immobilières, les mutuelles, les syndicats ont leurs juristes. « le législateur » , qu'il faut bien nommer abstraitement pour faire oublier comment se négocie laborieusement une loi dans un parlement, avec des rapporteurs et des commissions éclairés par des juristes, c'est génétiquement une ou deux assemblées d'élus d'une nation; l'entrée des caméras dans les institutions parlementaires le fait voir. il est vrai que ce qui est télégénique, ce n'est pas le droit, mais la toge, la barre, voire la série américaine. et le citoyen? « non professionnel » en tant que consommateur, « non candidat » en tant que simple électeur, « non syndiqué » s'il ne milite pas en tant que travailleur, même plus « civil » (vs. militaire), il se définit de plus en plus négativement. s'il n'a plus qu'à cliquer pour passer commande, qu'à voter électroniquement et laisser sans réponse les demandes de cotisations, il n'est plus qu'un animé humain qui vit, travaille et meurt. les services de l'état-civil, du fisc, des douanes, de la sécurité sociale et des ressources humaines feront le reste. il faut d'autant plus enseigner le droit et les devoirs aux futurs citoyens, même si huissier ne se comprend plus à partir de huis et si bien malin qui sait pourquoi on dit encore assises. après l'alphabétisation tout court, l'alphabétisation juridique mérite d'être considérée comme la cause internationale la plus importante. depuis 1939, autant dire depuis les débuts de la normalisation industrielle, les linguistes et les ingénieurs soviétiques se sont constamment accordés pour faire une place, en marge de la terminologie normalisée, à des dénominations d'artefacts qu'ils appelaient nomenclatures. le nom est trompeur, car au 18 ème siècle les nomenclatures étaient des terminologies systématiques (objets, concepts, dénominations) et cumulatives (par exemple en botanique, les colonisations aidant). les nomenclatures des botanistes étaient des découvertes (de la nature), celles dont il s'agit ici résultent d'inventions et de mises en marché. pas plus que la définition de nomenclature, celle de nomen n'est vraiment stabilisée, à ceci près que les auteurs s'accordent pour considérer qu'une nomenclature est faite de « signes de nomenclatures » dits aussi nomens [115] . les exemples cités sont variés, mais deux types dominent. l'un est le nom propre d'entreprise, ou plutôt le nom de marque. l'autre est le nom de produit, qui perd sa majuscule en se banalisant [32] . ce caractère empirique fait que les terminologues du concept (dans l'europe du nord) comme ceux du signifié saussurien, évoquent rarement les nomens, ou seulement au passage. pour cerner ce qui est pris en compte sous le nom de nomen, la meilleure source, ou du moins la plus variée, est un livre collectif publié en 1996 [115] . il n'y a plus ni urss ni rda à l'époque, mais la culture scientifique ne change pas avec la politique; aussi bien, il était encore question de nomens en ukraine en 2018. 1 on peut comprendre, dans des articles écrits ou traduits du russe en anglais ou en allemand, qu'il s'agit de la matière de catalogues, non de thèses; que les propriétés pragmatiques, à commencer par l'usage, y importent avant tout; que les terminologues n'ont pas prise sur les nomens, qui appartiennent à des entités privées ou publiques. ce sont des réalités sans grand intérêt linguistique, souvent alphanumériques, mais leur appartenance à la propriété industrielle est juridiquement pertinente. la convention de paris pour la protection de la propriété industrielle est de peu antérieure à la normalisation industrielle à l'échelle internationale. la propriété industrielle est devenue une spécialité juridique de grande importance économique et judiciaire, chacune de ses composantes étant source d'enjeux financiers, donc économiques et sociaux: brevets, marques, enseignes, appellations d'origine etc. les étiquettes de produits comportent à la fois des termes et des appellations, bien souvent. c'est le cas des étiquettes de bouteilles de vin vendues dans la grande distribution. il y est question de sulfites (sans indication des effets secondaires possibles ni du dosage effectif); on pourrait aussi préciser la nature des levures autorisées, s'il y a eu microxygénation ou non etc. mais, comme ce n'est pas obligatoire, de tels détails scientifiques et techniques ne sont pas jugés souhaitables. en revanche, il est obligatoire et avantageux de mentionner l'appellation d'origine s'il y a lieu; voilà un exemple de nomen. ce sont les besoins de réglementer le secteur qui sont à l'origine de maint texte normatif dans ce domaine, par exemple au sein de l'ue. c'est au fur et à mesure des besoins (mais il en va de même pour les normes juridiques nationales) que la commission définit les organismes génétiquement modifiés, les nectars de fruits etc. trois principes sont énoncés par wüster lui-même, puis plus ou moins oubliés ou contestés comme on l'a vu. • le terme est un signe qui ne renvoie pas seulement à un concept, mais qui a aussi une référence. après un flottement, en 1959 2 entre signe à deux faces à base de « parole » saussurienne et signe sémiotique représentable de façon triangulaire à la façon de l'américain pierce et des britanniques ogden et richards, la doctrine de wüster rejoint la pratique de son dictionnaire, où les objets nommés et définis sont souvent représentés par des schémas: il affirme en 1969 que « pour un terminologue, le modèle du signe triangulaire suffit » . 3 • le terme n'est pas un simple « descripteur » documentaire, il est matière à communication humaine émanant d'un « maintenant » , « ici » « moi » (jetzt, hier, ich). l'auteur de référence est ici bühler, selon qui l'émetteur (sender) se fait une représentation (darstellung) d'un objet concret ou abstrait dans un message perçu et interprété par un récepteur (empfänger). ce schéma sera complété par jakobson [49] . • le terme est normatif par nature. contrairement à une description purement linguistique, qui décrit « l'usage linguistique actuel » (derzeitiger sprachgebrauch), simple « ist-norm » (« c'est comme ça »), la seule « norme au sens strict » est une « soll-norm » (une « norme prescriptive ») [ [130] : 44]. benvéniste, qui ne veut limiter la problématique du signe ni à pierce ni à saussure, propose une solution qui est nouvelle: il y a place pour deux approches complémentaires, l'une limitée à la langue comme système clos, l'autre à l'usage de la langue. pas seulement « la parole » , simple profération orale des mots, dont rendent compte très bien la phonétique et la phonologie, mais l'énonciation, qui est l'acte d'émission du message, y compris à l'écrit. les questions d'énonciation, d'extension, de référence, de prédication et d'actes de langage (speech acts) ont été plus ou moins proches d'intérêts de divers terminologues mentionnés plus haut, mais seul benvéniste, à ce jour, les traite ensemble dans un cadre de linguistique élargie. sa terminologie peut surprendre, et elle a effectivement surpris. il appelle en effet sémiotique non pas la science de tous les systèmes de signes, selon l'usage, mais la langue en tant que système, et elle seule. pour la langue activée dans un discours, il parle de sémantique, ce qui est en rupture avec la sémantique du concept et du signifié, le sens étant ainsi un résultat (au sens étymologique, une signi-fication). nul ne connaît mieux que lui les mécanismes morphologiques et morphosémantiques qui gouvernent la créativité lexicale dans diverses langues, surtout indo-européennes, mais il propose d'étudier à part le sens de l'énoncé, qui est à base de référence au réel et de propositions logiques vraies ou fausses. les jurilinguistes, notamment les traducteurs et interprètes spécialisés dans le droit, ne seront pas surpris par tel ou tel aspect abordé ci-dessous, mais comprendront peut-être mieux les difficultés de leur travail en constatant que même les lois sont énoncées. par un émetteur collectif, en l'occurrence, qui dit ses vérités (ce qu'il entend par état de droit, par exemple, et que récuse une autre culture juridique). ni la terminologie au sens saussurien ni le droit ne sont des secteurs qui intéressent particulièrement benvéniste, mais le continuum qu'il a observé dans ses thèses entre droit et religion fait que la terminologie juridique pourrait être pour lui un bon terrain d'application de ses idées. pour comprendre les rapports entre types de vocabulaires spécialisés et organisation sociale, il propose en effet de commencer par un exemple « facile à analyser » (pour lui!): « le vocabulaire du sacré dans la langue des pontifes romains » [ [6]: 100]. que les juristes me pardonnent, c'est l'impression que donnait à un non initié le droit au début des années 1970. non pas que les juristes aient une propension particulière à pontifier, mais parce que la terminologie juridique est un cas exemplaire parmi les « vocabulaires spécialisés (…) qui portent en eux-mêmes leur référence, qui constituent un univers particulier relativement coordonné » [ [6]: 100]. acte de langage ne figure pas dans l'index du tome ii des problèmes de linguistique générale, mais l'auteur consacre plusieurs pages à austin, qui a fait couler beaucoup d'encre chez les juristes et philosophes du droit. à l'issue de la présentation du projet de langage du droit, le linguiste georges mounin est venu me dire que c'était une bonne idée, mais qu'il ne fallait pas négliger austin. il avait raison, « il y a du performatif » jusque dans les contrats [ [79]: 11]. la distinction entre phrase et énoncé est aussi importante que celle entre mot et terme, mais elle est trop rarement faite. or la phrase est une structure syntaxique bien faite du point de vue des règles grammaticales qui régissent un idiome (place du verbe, par exemple). l'énoncé est le plus souvent une phrase, complète ou elliptique, mais surtout c'est ce qui est dit ou écrit par un humain à un moment donné dans un lieu donné, bref un « je-ici-maintenant » , pour parler comme benvéniste (et bühler). tout ce qu'on peut formuler selon la grammaire d'une langue est syntaxiquement indépendant du type de discours; ainsi, en allemand, dans une subordonnée le verbe est normalement à la fin, que ce soit chez goethe, dans le bgb (code civil allemand) ou dans le journal local. deux caractéristiques de toute interaction verbale humaine sont bien connues depuis la découverte des langues amérindiennes. l'une est que « toute énonciation est, explicite ou implicite, une allocution, elle postule un allocutaire » [ [6] : 82]; même la maxime s'adresse à un destinataire potentiel. l'autre caractéristique majeure, occultée par la limitation saussurienne à la langue « en elle-même et pour elle-même » , est que l'énonciation « porte référence à une situation donnée; parler, c'est toujours parler-de » [ [6]: 62]. les différences langagières (pas seulement linguistiques) entre les types de discours juridiques tiennent à des situations d'énonciation caractéristiques. les variables sont moins la matière (le tribunal « dit le droit » , le législateur le rédige, le contrat est « la loi des parties » , faite de droits et d'obligations comme le droit en général) que les conditions de la communication dans un scénario donné. ce qui contraint les énonciateurs, ce sont d'abord les lieux. le législateur siège dans un édifice parlementaire, le juge dans son tribunal, le contrat est « domicilié » . l'électeur se sait dans une classe d'école, mais le temps d'un scrutin elle fait fonction de bureau de vote. le client qui « passe en caisse » ne pense pas agir juridiquement, mais il est lié par le(s) ticket(s) que lui remet la caissière, et elle aussi. « signez là et mettez votre paraphe en bas de chaque page » , dit le notaire. et attention à l'usage abusif d'un « papier à en-tête » . les techniques d'enregistrement pourraient donner à penser que l'oral tend à concurrencer l'écrit. en fait, les enregistrements sonores peuvent faire foi, mais où sont conservées les traces des propos injurieux, des manoeuvres de harcèlement verbal, les incitations à la violence, les promesses de collaborations? sur des supports pérennes (plus ou moins) où un codage électronique permet de les retrouver, comme une page de texte. « toute énonciation (y compris toute énonciation juridique) revendique son lieu et un temps particulier » [ [57] : 282], dit legrand. avec raison, plus ou moins (la loi se donne des airs d'intemporalité). hors de l'énoncé, les mots peuvent paraître polysémiques; dans l'énoncé, ils sont univoques, du fait du contexte et de la situation; dans le dictionnaire, même spécialisé, la polysémie est le pain quotidien du lexicographe. le mot traité dans le dictionnaire, fût-il un terme propre à un seul domaine, contraint à un artifice de présentation si l'on veut éviter le chaos des successions d'exemples à interpréter [82] . si le dictionnaire est bilingue, à plus forte raison plurilingue, la méthode des acceptions numérotées s'impose, mais ce qui serait sans inconvénients dans un dictionnaire technique, où un boulon est toujours un boulon, se heurte à la difficulté de symétriser l'information. soit un traducteur désireux de traduire en tchèque concert frauduleux et disposant du dictionnaire, au demeurant excellent, de larišova [53] . dans la partie française, le terme est en entrée, mais l'équivalent proposé, par sa longueur, ressemble plus à une périphrase explicative qu'à un terme: dohoda dvou nebo vice osob na realizaci podvodu. étant entendu que frauduleux se dit podvodný (passons sur concert, conservé dans le droit avec son sens de dérivé régressif de la renaissance), on va trouver une traduction approximative: podvodné praktiky (manoeuvres frauduleuses). ce recours à l'hyperonyme est un moindre mal. le bon traducteur connaissant les deux langues et les deux systèmes juridiques (compétences que j'admire de loin), il peut penser aussi à manoeuvre dolosive, pour lequel le dictionnaire propose comme équivalent podvodné jednáni. jednáni, nous rapprocherait-il davantage de l'idée d' « entente entre malfaiteurs » ? c'est ici que la polysémie est dissuasive: « 1. acte 2. audience 3. comportement 4. négociations 5. pourparlers » . moralité: le meilleur dictionnaire ne dispense pas d'expertise double (linguistique et juridique). ce qui vient au secours du traducteur, c'est l'énonciation du texte. le lexicographe propose du « prêt à « porter » , il faudrait du « sur mesure » ; il engage sa réputation et celle de son éditeur dans une approximation qui est dangereuse, quand il s'agit de terminologie, juridique ou non, et l'usager dans la recherche d'autres sources comparables. le cas de concert frauduleux est typique de l'avantage terminologique d'une langue spécialisée fortement figée: frauduleux spécifie suffisamment concert, tout comme, en médecine, de poitrine spécifie suffisamment angine, qui dans angine de poitrine a le sens d' « angor » , non d' « angine » . en outre, il s'agit d'une faute, dont l'appréciation revient à un juge, donc les hyperonymes suffisent, au vu des faits il pourra qualifier selon son droit. où l'énonciation devient cruciale, c'est quand un détenteur d'autorité administrative, par exemple en france un préfet, a la responsabilité d'indemniser ou non les producteurs victimes d'une catastrophe naturelle. le concept est clair, la jurisprudence en atteste, mais en l'occurrence il ne s'agit pas de clarifier de qui est clair, mais de vérifier que les critères, empiriquement, sont remplis pour déclarer [ [44] :122] l'état de catastrophe naturelle, ce qui est lourd de conséquences financières. déclarer, en pareil cas, c'est assumer une assertion qui engage. et les noms propres? le seul point qui fait l'unanimité est qu'ils ont une référence (vénus est identifiable la nuit à l'oeil nu). laissons ouverte la question du sens, qui divise les philosophes. de même, il y a beaucoup de cours de justice dans le monde, mais quand une plaque métallique proche d'un seuil porte le nom de x, « avocat à la cour » , tout le monde comprend qu'il s'agit de la cour de justice locale. pour prendre un exemple textuel, un contrat vaut dans un cadre référentiel déterminé de lieu (domiciliation), de temps (date de signature, date de fin d'effet): il n'y a pas de contrat sans « quadro referenziale normativo autonomo comune alle parti » [ [101] : 139]. il n'y a pas de langue parfaite. le mot français nom a un sens « sémiotique » au sens de benvéniste (en anglais noun, classe grammaticale) et un sens « sémantique » (name, dénomination). autre infirmité, en anglais cette fois: language veut dire aussi bien « langue » (french language) que « langage » (agatha christie's language). l'important, c'est le réel, tellement négligé par les linguistes avant la terminologie que kleiber le droit ne manipule pas des matériaux, des corps chimiques ou des produits finis, mais conçoit et nomme surtout des abstractions. les « droits de l'homme » existent, puisque l'on peut (ou pourrait) dire où, quand, comment et par qui ils sont violés. aussi bien, le mot droit lui-même est prédicatif (insaturé: droit à, droit de), et beaucoup de noms juridiques sont des nominalisations de verbes (obligation, cession etc.). du moins dans une partie de ses emplois. quand on parle de droit finlandais, c'est au contraire un substantif: l'ensemble des règles codifiées et publiées. cette double nature n'est pas gênante; sinon, on ne pourrait pas distinguer dans les contrats le negotium: le contenu des clauses, et l'instrumentum: un document, objet matériel sur pierre, puis sur papyrus, sur parchemin, sur papier, sur clé usb. rendre la justice, c'est d'abord maîtriser un va-et-vient entre un « cas d'espèce » et une règle résultant de jugements sur des cas antérieurs (qui « font jurisprudence »). c'est aussi un travail spécifique, utilisant principalement le raisonnement par analogie: « pour que le juge recoure à une interprétation analogique, il faut d'abord qu'il découvre une ressemblance entre la situation qui lui est soumise et une règle visant une autre situation » [ [43] : 1165]. la force de la common law, c'est la confiance faite au sens commun, à base d'observation, et à l'intelligence des juges. la terminologie juridique n'est pas seulement un ensemble de concepts relativement systématique, c'est aussi le réglage de pratiques sociales. quand on a été élève de l'école obligatoire, automobiliste, fantassin, administré, ressortissant, assujetti, contribuable etc., il est clair que le droit est partout chez lui. les guerres, même coloniales, se terminent par des « accords » . les fautes sont commises par des êtres de chair, et les « circonstances atténuantes » , vraies ou fausses, sont des circonstances de la vie, non des principes. ce qui est un principe, c'est leur prise en considération s'il y a lieu, mais les faits sont les faits. il y a une évidence empirique des institutions. des métonymies de lieux, comme la maison blanche, le quai d'orsay. pas des métonymies de temps, et c'est dommage car c'est la connaissance de l'évolution des institutions qui aide à se situer comme le maillon qu'est tout individu. la comparaison synchronique des institutions comparables dans divers pays est moins grisante que la énième thèse sur les mérites comparés du droit romano-germanique et de la common law. affaire de vraie pluridisciplinarité; c'est là que le bât blesse. extension: 'everything that is talked about in a certain text or a certain conversation' [ [1]: 5]. c'est un ensemble de référents constitutifs de l'univers de discours présent ou prévu. soit l'énoncé journalistique devenu banal mais toujours daté « les manifestants narguent la police » . l'extension de les manifestants est constituée de personnes sans uniformes que montrent à tel moment les caméras de telle chaîne. cette expression est une description définie au sens de la logique: 'an expression which picks out a certain individual object by describing it as the object which has such and such property' [ [1] : 152]. au tribunal, mon client, c'est le client du jour. inversement, dans la loi, l'extension est maximale: toute association, aucune action, chacun est responsable. [20] : 1179]. le premier cas est une facilité lexicographique qui mérite peu de commentaire: sous équitable, on renvoie à équité, on n'a fait que de la morphologie. le troisième est plus respectable, notamment quand on compte sur des exemples pour se faire comprendre; ainsi, « sono beni immobili il suolo (…) gli edifici (…) » dans le code civil italien [ [127] : 407]. quant à la définition dite terminologique, ce serait celle qui « est souvent opérée suivant un modèle qui la rapproche de l'énumération ou de l'assimilation » [ [22] : 29]. mal nommée, mais bien vue, c'est en fait à la définition en extension que cornu réserve malgré tout, dans un souci d'exhaustivité, une petite place. la définition italienne des biens immeubles, ci-dessus, est interprétative par sa finalité et extensionnelle par sa forme, qui est énumérative. elle énumère des classes d'objets référentiels et non pas des entités uniques, comme le ferait un dictionnaire encyclopédique pour les planètes ou les muses, mais ces classes sont constitutives de l'extension du concept de « bien immeuble » . toute définition juridique est terminologique par sa spécificité, et celle-ci est de plus en plus souvent extensionnelle, au fur et à mesure du développement des droits récents, avec ou sans influence de la common law (vue comme une rivale et non pas comme complémentaire par l'auteur de linguistique juridique). voici un exemple de définition énumérative empruntée au code de la sécurité routière du canada: « professionnel de santé: une personne qui est titulaire d'un permis déclaré par l'un des ordres ci-après énumérés » [ [55] : 273, n. 26]. c'est également un souci de précision extensionnelle que l'on voit fleurir dans les instances internationales où il pourrait y avoir des risques d'interférences avec des concepts nationaux ou même des entités publiques nationales, et c'est ce qui justifie la formule « aux fins de » au début de normes de l'ue, par exemple [ [106] : 1142]. mais il y a des définitions extensionnelles dans le code civil lui-même. en voici une que l'on trouve dans l'article 584: « les prix des baux à ferme sont rangés dans la classe des fruits civils » [ [11] : 118]. si l'on considère la définition comme ayant une fonction purement instrumentale (terminologique au sens des terminologues), toute définition est bonne si elle permet de reconnaître à coup sûr une entité juridique à l'exclusion de toute autre. privilégier les définitions « réelles » bien faites, c'est éviter les problèmes de limites; privilégier l'extension, c'est également assigner des limites. comme dans tout texte, il y a nécessairement une part de non-dit dans une définition juridique [96] , et la part du non-dit est en principe nulle dans les sciences. plus le droit sera explicite, plus il s'en rapprochera [126] . c'est ce que voulaient dire les auteurs d'une communication faite à aix en présence de cornu: le risque de la définition « réelle » n'est-il pas de « survaloriser en les réifiant, voire en les déifiant, des concepts propres à telle famille juridique? » [ [106] : 1142]. dans sa « synthèse » , la réponse de cornu est rassurante: pour lui réel fait seulement référence à « quelque chose » [ [21] :1180, n. 11]. 'meaning is use'. la conception de bloomfield, partagée par wittgenstein, est séduisante. elle convient bien aux modes d'apprentissage des vocabulaires, en ne séparant pas l'expérience, la dénomination et le sens. le sens est un produit, résultant d'enchaînements et de retours en arrière. pour l'américain zellig harris, scientifique encyclopédique qui parle de physique avec sa femme (quelque temps collaboratrice d'einstein) et d'immunologie avec son frère et sa soeur, la combinatoire est le moteur de la communication verbale. cette idée l'a conduit à travailler au codage (séquentiel et non pas indiciel) dans la mise en oeuvre de la théorie de l'information pendant la deuxième guerre mondiale, puis à une application aux langues naturelles de deux concepts mathématiques: la distribution et la transformation. son élève chomsky se les appropriera. l'échec de sa grammaire de l'anglais vient de ce qu'une langue est plus complexe qu'une formule mathématique ou qu'une suite de signaux. en revanche, à la fin de sa vie, il a pu tirer parti de l'application de la notion de « prédicat » pour schématiser les connaissances véhiculées dans un corpus spécialisé: des comptes rendus d'immunologie. un il ne s'agit pas ici de faire comme si la culture juridique pouvait se condenser dans des formules, mais la prédication peut être, à tout le moins, une façon d'expliciter des connaissances juridiques, que ce soit dans un dictionnaire ou dans un enseignement. prenons l'exemple de deux contrats bien différents dans leurs objets mais très proches lexicalement: contrat à temps partagé et contrat de temps partagé. le premier est l'un des noms officiels de ce que vendeurs et clients appellent multipropriété, les uns par habileté professionnelle, les autres par ignorance. le second est un contrat qui permet à un travailleur de partager son activité entre plusieurs entreprises. en notation polonaise, voici la différence: • contrat à temps partagé: jouissance (personne juridique, bien immeuble, période) • c'est à tout le moins une façon d'expliciter la polysémie au sein même du droit, ou encore de montrer comment le droit récent (celui de l'environnement, en l'occurrence) s'enrichit par l'interdisciplinarité. exemple: • rejet (usine, effluent, eau)/rejet (juridiction, pourvoi) il y là une façon de rendre compte de la polysémie en lexicographie spécialisée sans simplement numéroter des acceptions selon un principe ou un autre (fréquence ou histoire). on peut parler d'une « disambiguisierungsfunktion » [ [127] : 329]. ni invention ni découverte: simplement de la linguistique appliquée. « juristische kommunikation ist direkt oder indirekt präskriptiver natur » [ [98]:14] . oui, le droit est normatif par nature. comme c'est lui-même qui crée sa propre norme, les ingénieurs de l'iso l'excluent de leur champ. il est significatif que wüster n'en parle jamais. il a fallu un philosophe, austin, pour que les juristes conceptualisent comme une affaire de speech acts ce qu'ils percevaient autrement (en termes de morale, de politique, de religion etc.). en les plaçant dans le circuit de la communication, les obligations, les facultés, les interdictions etc. devenaient des façons d'agir. austin réduisait sans doute exagérément, par une grammaire trop rigide, la performativité: les cas où je et l'indicatif présent sont requis ne mènent pas très loin. d'où l'embarras qui a pu conduire à une gestion des restes sous le nom de « constatifs officiels » [103] . c'est aux logiciens qu'il appartient de théoriser les actes de langage. ce que peut faire un linguiste, c'est seulement inventorier le lexique des actes de langage, et pour cela, à nouveau, le mieux est de se fier à benvéniste. celui-ci, dès son volume de 1966, distingue trois fonctions du discours dans la vie sociale. selon lui, il a « trois comportements de l'homme parlant et agissant par le discours sur son interlocuteur: il veut lui transmettre un élément de connaissance, ou obtenir de lui une information, ou lui intimer un ordre » [ [5]: 130] . voyons comment le droit « agit par le discours sur son interlocuteur » présent ou sur un destinataire potentiel. il n'est pas facile de séparer la simple communication d'information et l'engagement personnel. informer sur un taux de crédit, c'est plus ou moins une incitation à s'endetter. plus ou moins; quoi, et l'information du consommateur? dire oui, c'est adhérer à un propos, mais c'est aussi s'engager; pour la vie, en principe, si c'est quand un édile vous demande: « voulez-vous prendre pour épouse/époux …? » [[56] : 24]. mais dans la vie quotidienne il y a bien des façons d'informer qui engagent autrui autant que soi-même, et une sémiotique de la communication (une sémiologie au sens de saussure 5 : étude des signes au sein de la vie sociale) devrait prendre en compte bien plus que des mots. quand le commissaire-priseur dit « adjugé, vendu! » , il informe le public de la salle des ventes qu'il ne peut plus enchérir, et en même temps il met objectivement fin aux enchères; observons d'ailleurs que son propos est redondant par rapport à son coup de marteau, qui est aussi un acte de langage. notifier, c'est informer, et c'est aussi officialiser; faire savoir juridiquement, c'est faire. la même dualité caractérise des textes entiers: un état des lieux, un inventaire, une charte-partie, un accusé de réception sont à la fois des messages et des preuves. il faut le constater avec sandrini [ [97] :19], on peut difficilement séparer performatif et informatif dans le droit. benvéniste, en bon linguiste, pense à la phrase interrogative, mais dans un énoncé juridique, comme dans tout discours spécialisé, la syntaxe, tout comme la morphologie et le système graphique, est simplement celle de la langue ordinaire. en revanche, un mot de la langue commune comme demande peut, selon le contexte et la situation, prendre une valeur qui va bien au-delà de la simple interrogation, et qui d'ailleurs n'a rien à voir avec une interrogation; que l'on pense à demande infondée, demande irrecevable, chefs de la demande etc. dans ce qu'on appelait jadis « langue du palais » . c'est ce qui fait qu'en terminologie on évite de parler de « familles de mots » : demandeur a pour féminin demanderesse en droit, demandeuse en langue ordinaire. guilbert là encore, benvéniste voit en linguiste les formes et les rôles de l'impératif. or c'est précisément un mode exclu dans les normes juridiques. non pas que le droit n'impose pas de règles, c'est tout le contraire, mais il a ses façons propres de dire ce qu'il faut faire, ce qu'il ne faut pas faire, ce qui est licite, ce qui est interdit. on manque de travaux descriptifs langue par langue à la façon de soffritti qui, en italien et en allemand, confronte les « categorie pragmatestuali » [101] , au reste sans prétendre à l'exhaustivité. la statistique lexicale n'a d'intérêt que pour dégager de grandes tendances interprétables. il vaudrait la peine de regarder quels sont les verbes les plus récurrents dans les discours juridiques, tous domaines confondus (selon le critère dit « de répartition »). une place importante irait sans doute à des verbes exprimant l'autorisation, la demande ou l'exigence, tels que, en allemand, « aufforden, befehlen, bitten, erlauben und gestatten » [ [112] : 108]. utiliser l'impératif, ce serait entrer dans une interaction entre un je et un tu. la justement célèbre impersonnalité du droit conduit à des détours syntaxiques bien connus (le passif inachevé comme est condamné, le futur etc.) qui ne sont pas à prendre en compte ici. en revanche, des locutions évitent la brutalité d'une injonction tout en indiquant clairement la voie à suivre: en allemand haben zu, sein zu [ [102] : 49]. l'obligatoire, mais aussi les autres « modalités déontiques » [93] , comme l'interdit et le permis, a une grammaire particulière en ce sens qu'il donne lieu à une prédication de second niveau|[ [94] : 169]. à un premier niveau de profondeur syntaxique, on peut avoir un énoncé tel que « les époux assurent (…) » (c. civ.art. 213), où assurent est prédicatif. il y aurait un second niveau de prédication si le code employait « ont l'obligation d'assurer » , mais le législateur a pratiqué une économie de moyens lexicaux en se contentant d'une forme de simple « indicatif » (comme dit de façon trompeuse l'enseignement grammatical) à valeur obligatoire. une prédication de second niveau est l'expression obligation de motiver, où motiver est prédicatif (x motive y) et en même temps argument du nom prédicatif obligation. stendhal avait raison d'admirer le style du code napoléon. belle leçon pour le législateur de demain. la terminologie juridique existe, nous l'avons tous rencontrée. alain rey a eu tort d'exclure de la terminologie les vocabulaires juridiques et religieux, comme ayant leur propre mode de régulation. c'est précisément ce qui caractérise une terminologie, au point que certaines, comme celle de la chimie ou de l'automobile, dépendent seulement du consensus des savants ou des constructeurs. le malentendu résulte de l'oubli du principe wüstérien de la prescriptivité (« soll-norm »). en 1979, date du « que sais-je? » de rey, l'influence des lexicographes et lexicologues tendait à ramener la terminologie dans le giron d'une linguistique « immanente » . or une terminologie descriptive n'est rien d'autre qu'une lexicologie spécialisée. la terminologie juridique est une terminologie au sens de wüster, à un double titre: comme « soll-norm » , et non pas examen minutieux de corpus, et par la théorie du signe qu'elle requiert. la scolastique préconisait déjà une conception triangulaire du signe: « vox rem significat mediantibus conceptibus » . res: la réalité. plus le temps passe, plus se fait sentir le besoin de penser les normes dans un cadre pluridisciplinaire, de prendre en compte les genèses de concepts sous l'impulsion des sociétés telles qu'elles évoluent, et dans toute la mesure du possible d'harmoniser à l'échelle plurinationale et internationale ce qui peut l'être. la physique ne naît pas que de la physique. le droit ne naît pas que du droit: il est 'contaminated with life, politics, morality and so on '[ [125] : 739]. parmi les approches passées en revue, les plus appropriées semblent être une socioterminologie technicisée et désidéologisée et une pragmaterminologie des métiers du droit, car celui-ci n'est pas seulement affaire de codification et de doctrine: le droit se fait aussi dans les tribunaux, et il s'applique dans les entreprises et les administrations. au terme de cet aperçu de la terminologie juridique, il est tentant de la considérer comme une terminologie par excellence. après tout, le vocabulaire de la machineoutil, qui intéressait tant le chef d'entreprise wüster, est un autre exemple de vocabulaire contrôlé par une autorité compétente. n'est-ce pas également l'espoir qui se matérialise dans les actions d'aménagement terminologique méthodique, à la québécoise? logic in linguistics vocabulaire juridique (dir « l'autre, enjeu sémantique et culturel dans les concepts fondamentaux des droits de l'homme » in l'éloge de la différence: la voix de l polysémie et terminologie des droits de l'homme problèmes de linguistique générale problèmes de linguistique générale, t. ii. paris, enjeu sémantique et culturel : gallimard la standardisation dans les actes législatifs de l'union européenne et les bases de terminologie implementing plain language into legal documents la traduction juridique. fondement et méthode présentation: images et parcours de la socioterminologie argumentation et définition en droit construction d'un lexique des droits de l'homme à partir de l'analyse automatique d'un corpus aligné pour une terminologie textuelle construction de ressources terminologiques ou ontologiques à partir de textes. un cadre unificateur pour trois études de cas la terminologia. la teoria, les mètodes, les aplicacions theories of terminology. their description, prescription and explanation the reception of eugen wüster's work and the development of terminology terme et famille de termes définitions françaises et institutions étrangères » in dicodex « les définitions dans la loi les définitions dans la loi et les textes réglementaires. droit prospectif linguistique juridique (2 ème éd « lingua e diritto in italia. i punti di vista dei linguisti traducteur automatique réseau terminologique versus ontologie une approche culturelle de la terminologie la notion de pertinence en traduction juridique bidirectionnelle françaisallemand prédicats juridiques et schémas d'arguments dans les textes des arrêts de la cour. approche bilingue français-italien » in la traduction juridique: points de vue didactiques et linguistiques. lyon: université jean moulin framing terminology: a process-oriented approach process-oriented terminology management in the domain of coastal engineering dictionnaire de noms de marques courants « problèmes terminologiques des pluies acides: pour une socio-terminologie pour une socioterminologie. des problèmes sémantiques aux pratiques institutionnelles: rouen la socioterminologie « le plus et le moins-disant culturel du texte juridique. langue, culture et équivalence » « style et sens du texte en traduction europe, aporetically: a common law without a common discourse l'expropriation pour cause d'utilité publique de 1833 à 1935 la lexicographie juridique la créativité lexicale language and information l'interprétation et le devenir des définitions législatives et réglementaires. droit prospectif is terminoly specialized lexicography ? the experience of french speaking countries iso 1087-1. 2000. travaux terminologiques-vocabulaire-théories et applications. genève: tc37/ iso les termes chimiques dans les dictionnaires bilingues français-arabe: traductions ou emprunts? » . in technolectes, dictionnaires et terminologies « la variation synonymique dans le domaine de la chimie: le cas des manuels scolaires arabes essais de linguistique générale (trad. n. ruwet) « sens, référence et existence. que faire de l'extralinguistique? la langue française de la technique et de la science terminology during the past decade francouzsko-český/česko-francouský právnický slovník sprachplanung, harmonisierung und normung les définitions dans la législation québécoise » in dicodex. « réflexions sur les définitions juridiques codifiées fonctions et structure du langage juridique « l'anglais langue par défaut en terminologie un niveau d'analyse privilégié pour les langues de spécialités européennes: le schéma d'énoncé terminologie et ontologie juridiques. a propos du contrat de crédit lié en droit communautaire les conceptualisations juridiques partagées quel traitement lexicographique plurilingue pour le vocabulaire juridique fondamental ? rassegna italiana di langue et technique dictionnaire phraséologique du droit (fr, de, en, es, it) verso una terminografia per il traduttore giuridico legalese as seen through the lens of corpus linguistics' langage et croyance pour une logique du sens words, frames and collocations: un ménage à trois' in lexicographie et terminologie: histoire de mots « de la nécessité pour le traducteur de maîtriser les domaines spécialisés: le cas des systèmes juridictionnels the language of the law mellinkoff's dictionary of american legal usage « réflexions sur l'élaboration d'un dictionnaire spécialisé bilingue français-arabe » in la terminologie, entre traduction et bilinguisme dictionnaire de la diplomatie « territorialité et extraterritorialité de la traduction du droit « la linguistique comme science auxiliaire dans les disciplines juridiques « traducteur juriste ou juriste traducteur? quelques aspects de la traduction à la cour de justice de l'union européenne le discours juridique en russe et en français: une approche typologique « la traduction juridique. l'équivalence fonctionnelle » in langage du droit et traduction. essais de jurilinguistique dictionnaire de l'économie « les fiches du ministère de la justice et des libertés della république française come genere divulgato: un esempio di trasmissione del sapere giuridico » in la trasmissione del sapere delle diverse comunità accademiche: una prospettiva plurilingue les rapports d'opposition en lexicographie juridique française: réflexions préliminaires les dictionnaires du français moderne genre analyses of legal discourse « ontologie(s) » . revue d'intelligence artificielle 18-1: 15-40 « les luttes de clocher en droit comparé la terminologie: noms et notions. paris, presses universitaires de france, coll. « que sais-je? strates discursives, textes de spécialité et terminologie: le droit et les relations de travail les normes discursives dans le langage juridique: défis terminologiques et traductologiques » in la traduction juridique: points de vue didactiques et linguistiques « apport de l'ontologie à la terminologie les marqueurs lexicaux de modalités déontiques dans les textes du droit communautaire « la memoria, il tempo e le suggestioni, ovvero i faux amis giuristici in interpretazione simultanea a practical course in terminology processing terminologiearbeit im recht. deskriptiver begrifforientierter ansatz vom standpunkt des übersetzens translation zwischen kultur und kommunikation: der sonderfall recht als kultur » in übersetzen von rechtstexten « un nouveau noeud, l'histoire du mode d'existence des objets techniques la traduzione e i linguaggi giuridici olandese e italiano categorie pragmatestuali, precisione e polisemia in codici tedeschi e italiani: i verbi modali. in traduttori e giuristi a confronto le vocabulaire juridique méthodologie et modalités des définitions dans les textes législatifs et réglementaires. droit prospectif la néologie juridique « le français juridique comme langue spécialisée the legal translator's approach to texts conceptual dictionaries for translation in the field of law new approach to legal translation. the hague: kluwer law international das übersetzen normativer rechtstexte » in übersetzung von rechtstexten legal translation and translation theory: a receiver-oriented approach towards new ways of terminology description: the sociocognitive approach une théorie réaliste de la terminologie: le sociocognitivisme trésor de la langue française the legal translator's approach to text vous avez dit jargon … pragmaterminologie: les verbes et les actions dans les métiers the formal specification of a legal ontology' in foundations of legal knowledge systems die übersetzung von vertragstexten: anwendung und didaktik » in übersetzen von rechtstexten « traduire en français le jugement d'un tribunal civil d premier degré italien a space in-between -legal translation as a 'third space materializing notions. concepts and language into another linguistic framework' les enjeux de la jurilinguistique et de la juritraductologie rechtsübersetzung und hilfsmittel zur translation neue wege der beschreibung von rechtstermini: der semasiologischonomasiologische ansatz der begriffsbestimmung und seine bedeutung für den rechtsübersetzer the machine tool. an interlingual dictionary/dictionnaire multilingue de la machine-outil einführung in die allgemeine terminologie und terminologische lexikographie terminologie und wissensordnung. termnet: ausgewählte schriften aus dem gesamtwerk von eugen wüster publisher's note springer nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations key: cord-021075-8hba6au3 authors: ouallet, j.-c.; brochet, b. title: aspects cliniques, physiopathologiques, et thérapeutiques de la sclérose en plaques date: 2004-07-29 journal: nan doi: 10.1016/j.emcn.2004.05.002 sha: doc_id: 21075 cord_uid: 8hba6au3 multiple sclerosis (ms) is characterized by multiple demyelinating lesions disseminated in the central nervous system. the clinical course of ms involves acute attacks leading to permanent disability and a chronic progressive stage occurring at the beginning of the disease or after a relapsing-remitting phase. investigations that provide supportive evidence for the diagnosis of ms are magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid examination. recent pathological studies showed evidence of early axonal pathology, remyelination in some cases, and diffuse pathology. genetic and immunological studies suggest that ms is an auto-immune disease, partially genetically determined but the role of an environmental factor, possibly infectious is possible. cumulative evidence of the efficacy of interferon beta and other disease-modifying drug therapy has completely modified the therapeutic approach of ms. les descriptions anatomiques de cruveilhier (1835-1842), de carswell (1838) et les descriptions cliniques de charcot et vulpian (1868) ont été affinées par de nombreux auteurs au cours de plus d'un siècle de travaux consacrés à la sclérose en plaques (sep). l'importance accordée récemment à l'existence d'une atteinte axonale précoce et la mise en évidence d'une hétérogénéité lésionnelle a fait porter un éclairage nouveau sur la physiopathologie de la maladie. le rôle de l'inflammation qui a été souligné à partir de l'étude de l'encéphalite allergique expérimentale (eae), modèle introduit par rivers et schwenker en 1934, et de la mise en évidence par kabat en 1942 d'une sécrétion intrathécale d'immunoglobulines a été reconsidéré à la lumière de travaux récents montrant l'ambivalence de son effet. l'application de l'imagerie par résonance magnétique (irm) nucléaire après avoir révolutionné le diagnostic de la sep, a permis de mieux en appréhender la physiopathologie et d'évaluer in vivo l'influence des thérapeutiques. l'apparition de thérapeutiques nouvelles a marqué la dernière décennie mais leur impact sur le devenir à long terme des patients reste inconnu. la clinique de la sep est caractérisée par la variété topographique des signes et symptômes rencontrés, liée à la dissémination des lésions dans l'espace, et le profil évolutif récurrent et, à terme tout au moins, cumulatif. ces caractéristiques correspondant à une atteinte du système nerveux central (snc) disséminée dans l'espace et dans le temps sont à la base des critères diagnostiques de la maladie. fréquence des signes inauguraux 1, 2, 3 les proportions de patients présentant tel ou tel signe ou symptômes au début de la maladie sont connues à partir de séries cliniques hospitalières, rétrospectives, sujettes à différents biais, d'études de population et plus récemment de l'étude etoms, essai thérapeutique qui a concerné des formes inaugurales (comi et al., 2000 en préparation) . les résultats des études anciennes et récentes ne concordent pas toujours, l'attention se portant sur des signes négligés auparavant comme les troubles sphinctériens, les formes bénignes étant mieux diagnostiquées et le recrutement des centres spécialisés s'élargissant. enfin les signes inauguraux sont différents selon les régions du monde. le tableau 1 regroupe les pourcentages rapportés par mcalpine (1972) , qui a revu toutes les séries antérieures à 1972, par weinshenker et al. (1989) qui a réalisé une étude de population en ontario et par comi et al. (2000) dans le cadre d'etoms. la plupart des séries classent aux trois premiers rangs les troubles moteurs, visuels et sensitifs avec une plus grande fréquence pour ces derniers dans les séries récentes. dans 30 à 53 % des cas, le début est polysymptomatique associant le plus souvent un tableau de type myélite et une atteinte du tronc cérébral. en asie, les névrites optiques constituent le mode d'entrée le plus habituel. tableaux initiaux évocateurs 1 la première poussée de sep réalise habituellement un des tableaux suivants débutant chez un patient, deux fois plus souvent une femme qu'un homme, entre 15 et 40 ans, en moyenne vers 30 ans : • névrite optique rétrobulbaire (norb). 4 peut être complète ou laisser des séquelles. elle est le plus souvent bonne et semble maximale en 2 mois en moyenne. après 6 mois, le déficit visuel est souvent définitif. après 6 mois environ, 5 % des patients, traités ou non par corticoïdes, conservent une acuité visuelle inférieure à 4/10. l'irm des nerfs optiques peut aider au diagnostic différentiel par rapport aux névrites optiques ischémiques. le diagnostic différentiel principal est cependant la norb idiopathique. dans ce cas il n'y a pas de rechutes dans d'autres régions du snc. on observe beaucoup plus rarement des norb à rechutes, sans autre atteinte du snc ; • myélite aiguë. une paraparésie aiguë s'installe en quelques heures à quelques jours, associée à des troubles sensitifs surtout subjectifs ayant un niveau supérieur métamérique. en cas de myélite transverse, le tableau réalise une paraplégie d'installation rapide. souvent les troubles sont plus modérés, parfois dominés par les symptômes sensitifs et seul l'examen neurologique peut révéler l'atteinte pyramidale. dans ces cas, les diagnostics différentiels principaux sont représentés par les myélites isolées, auto-immunes, les myélites virales, les rares myélites auto-immunes à rechutes et enfin la maladie de devic ; • atteinte du tronc cérébral : il s'agit le plus souvent d'une diplopie par atteinte du vi, ou plus rarement du iii et exceptionnellement du iv. les anomalies du regard volontaire sont fréquentes mais l'ophtalmoplégie internucléaire, classique à un stade évolué, est rare au début. plus rarement, il s'agira d'un syndrome vestibulaire. plus rarement, il s'agit d'une atteinte hémisphérique (hémiparésie) ou cérébelleuse. la sep peut débuter dans de rares cas par un début d'allure pseudovasculaire. le tableau s'installe brusquement par une hémiparésie ou une hémiplégie. de rares cas avec aphasie ont été observés. l'irm et l'évolution sont essentielles pour établir le diagnostic. il existe alors souvent une large plaque. ce mode de début ne semble pas constituer un facteur de pronostic défavorable. parfois le tableau est limité à des symptômes isolés : paresthésies, troubles sphinctériens. une poussée inaugurale purement sensitive subjective ne doit pas faire porter à tort le diagnostic de troubles psychogéniques. ces manifestations peuvent être combinées. aucune n'est spécifique et rien ne les distingue formellement sur le plan clinique des épisodes démyélinisants isolés idiopathiques correspondants. signes moteurs déficitaires et atteinte pyramidale 2 l'atteinte pyramidale est très fréquente au cours de la sclérose en plaques. à un moment ou un autre de l'évolution, plus de 80 % des patients présentent une atteinte pyramidale et l'atteinte est constante dans les formes évoluées progressives ou rémittentes avec séquelles. plusieurs tableaux sont retrouvés fréquemment. lors des phases progressives de la maladie, primaires et secondaires, la constitution insidieuse d'un déficit paraparétique est très fréquente. c'est le mode de début le plus habituel des formes progressives primaires. il peut être précédé d'une véritable claudication intermittente médullaire : le patient ressentant une faiblesse des membres inférieurs après quelques minutes de marche. pendant longtemps, le déficit peut prédominer à un membre inférieur, mais des signes pyramidaux, sont retrouvés de façon bilatérale. l'évolution se fait vers une paraplégie spasmodique ou vers une tétraparésie. plus rarement, l'atteinte monoparétique inférieure progressive se complètera par un déficit du membre supérieur homolatéral, réalisant une hémiplégie progressive. au cours des formes rémittentes les tableaux pyramidaux peuvent être plus variés. la constitution d'une paraparésie aiguë peut constituer la poussée inaugurale de la maladie, comme nous l'avons vu. lors des poussées ultérieures, les déficits intéressent des combinaisons variées des quatre membres. un même patient va souvent présenter le même type de déficit à l'occasion de poussées répétées, associé ou non à d'autres signes. une claudication médullaire peut persister après régression de la poussée. la répétition des poussées pourra laisser un déficit pyramidal permanent s'enrichissant à chaque épisode qui, s'il s'associe aux signes cérébelleux, réalisera l'atteinte cérebello-spasmodique décrite par charcot. des troubles respiratoires liés au déficit moteur peuvent exceptionnellement aboutir au décès du patient. les signes pyramidaux sans déficit sont très fréquents au début et le signe le plus précoce peut être l'abolition des réflexes cutanés abdominaux. la spasticité peut être associée au déficit à des degrés variables. elle peut dominer la gêne fonctionnelle, que ce soit au stade de déficit monoparétique discret avec une marche fauchante, ou au stade paraparétique, avec des contractures fréquentes et douloureuses. l'atteinte pyramidale est responsable de l'hyperréflexie qui est le plus souvent présente, mais une aréflexie tendineuse a été notée dans certains cas de sep. elle pourrait être due à l'atteinte des cordons postérieurs. une amyotrophie progressive des mains est également parfois observée dans certaines formes progressives évoluées. une atteinte de la corne antérieure ou l'association à une atteinte périphérique ont été mises en cause dans quelques cas. atteinte cérébelleuse et autres atteintes motrices 2, 5 moins fréquents que les troubles pyramidaux lors de la poussée inaugurale, les troubles liés à une atteinte cérébelleuse leur sont très fréquemment associés à un stade évolué de la maladie, réalisant la marche cérébellospasmodique, dite « en canard ». l'analyse de leur fréquence est rendue difficile car de nombreuses séries ne les distinguent pas de l'ensemble des troubles moteurs ou des troubles vestibulaires. il est du reste difficile d'apprécier l'étendue de l'atteinte cérébelleuse chez les patients très déficitaires. l'atteinte cérébelleuse prédomine parfois sur l'atteinte pyramidale. l'atteinte statique peut être responsable d'une ataxie à la marche. une ataxie du tronc peut être notée de façon isolée. l'atteinte cinétique prédomine aux membres supérieurs ou y est plus facilement observée. elle peut se caractériser par une dysmétrie, une adiadococinésie et une asynergie. elle est fréquemment associée au tremblement cérébelleux. le tremblement est en effet un signe majeur des atteintes cérébelleuses évoluées de la sep. ces patients, le plus souvent avec une forme progressive secondaire ou rémittente avec séquelles, présentent une ataxie sévère, avec parfois un tremblement axial en position debout, et une atteinte cinétique dominée par le tremblement d'intention, réalisant, dans les cas les plus sévères, des dyskinésies volitionnelles d'attitude, rendant tout geste balistique impossible. l'absence de tremblement de repos associé est bien connue depuis charcot mais des cas associant tremblement de repos et d'attitude ont cependant été rapportés. ce tableau est généralement complété par une dysarthrie cérébelleuse, caractérisée par une voix scandée, explosive, qui laisse parfois croire, à tort, que le patient est euphorique. le nystagmus sera décrit plus loin. des tableaux parkinsoniens ont été rapportés mais semblent le fait d'une association fortuite. la survenue de crises toniques hémicorporelles, décrite par matthews, est très évocatrice de sep, constituant le mouvement anormal le plus fréquent bien que rare dans l'absolu. la physiopathologie et le siège de la lésion restent l'objets de débats. bien que des cas de dystonie non paroxystiques associés à des lésions démyélinisantes des noyaux gris aient été rapportés, le lien avec la sep n'est en revanche pas absolument certain. des cas d'hémiballisme associé à une plaque du noyau sous-thalamique ont été rapportés. au cours de l'évolution de la maladie, plus de 75 % des patients présentent des troubles par atteinte du tronc cérébral. troubles oculomoteurs 2, 6 la diplopie est fréquente au cours de la sep : 5 à 43 % des cas dans les séries anciennes. la diplopie est souvent associée à une poussée. elle peut persister après celle-ci. elle peut être paroxystique, durant quelques secondes et se répéter irrégulièrement. cette diplopie paroxystique, ou claudicante, peut être le premier symptôme. les autres symptômes oculomoteurs sont un flou visuel qui disparaît à la fermeture d'un oeil, l'oscillopsie et, bien plus rarement, le flutter oculaire ou l'opsoclonus. ces symptômes sont parfois paroxystiques. ces symptômes peuvent être liés à une paralysie isolée d'un nerf crânien, une paralysie de regard ou une anomalie des poursuites. une atteinte isolée d'un nerf crânien, au niveau de la portion fasciculaire du nerf ou de son noyau, est rapportée dans 10 à 20 % de certaines séries, mais elle serait en fait plus rare, un examen minutieux permettant de révéler des signes associés, comme un nystagmus. la sep représenterait 2,7 % des causes d'atteinte isolée d'un nerf oculomoteur et il faut la rechercher en particulier chez un sujet jeune. le nerf oculomoteur le plus fréquemment lésé est le vi, puis le iii. l'atteinte isolée du iv semble exceptionnelle. les anomalies du regard volontaire sont fréquentes. elles incluent les anomalies du regard conjugué, soit des saccades volontaires, soit de la poursuite, qui sont souvent infracliniques. les lésions de la bandelette longitudinale postérieure (blp) sont responsables de l'ophtalmoplégie internucléaire antérieure (oia), appelée, par larmande, paralysie supranucléaire du droit interne. l'oia n'est pas responsable de diplopie dans le regard de face ; celle-ci apparaît dans le regard latéral et est liée à une paralysie incomplète de l'adduction, homolatérale à la lésion, associée à un nystagmus ataxique de l'autre oeil en abduction. l'oia peut cliniquement ne se traduire que par quelques secousses nystagmiques ataxiques et être vue par l'eog qui révèle l'atteinte des saccades. elle est souvent bilatérale quand la maladie évolue. la sep est la principale cause d'oia mais des accidents vasculaires cérébraux, des gliomes, ainsi que les antiépileptiques peuvent provoquer une oia. des troubles du regard vertical, plus rares, sont aussi attribués à l'atteinte de la blp. d'autres atteintes sont plus rarement rencontrées au cours de la sep : • paralysie du regard horizontal, par atteinte de la formation réticulée pontine paramédiane (frpp) homolatérale, du noyau du vi ou des deux ; • paralysie du regard horizontal associée à une oia réalisant le syndrome « un et demi » de miller fisher par atteinte de la frpp, du noyau du vi et de la bl ; • « skew deviation ». les anomalies de la poursuite, que l'on peut étudier par le réflexe optocinétique seraient présentes dans près de 50 % des cas. la motricité pupillaire intrinsèque est rarement touchée, mais le phénomène de marcus gunn (dilatation paradoxale de la pupille du côté atteint lors de l'éclairage alterné de chaque oeil), qui témoigne d'un déficit du réflexe pupillaire afférent homolatéral, est fréquemment associé aux norb. nystagmus 2, 6, 7 le nystagmus est très fréquent au cours de la sep, mais sa signification est variable et parfois mal comprise. le nystagmus pendulaire est particulièrement évocateur de sep. il peut être uni-ou bilatéral, et alors conjugué ou non. il peut survenir dans tous les plans. il est fréquemment associé à l'oia, ce qui a fait douter de son origine dentatorubro-olivaire et a suggéré une origine proche des noyaux oculomoteurs. barton et cox, en revanche, ont souligné que si l'oia est associée dans 65 % des cas, les troubles cérébelleux et une névrite optique sont présents dans 100 % des cas de nystagmus pendulaire. une étude irm 7 a montré une association avec des lésions du tractus tecmental central, du noyau rouge et des noyaux olivaires inférieurs et a en fait suggéré un mécanisme de déafférentation olivaire. les nystagmus verticaux sont possibles mais plus fréquents dans d'autres affections. on rencontre enfin des nystagmus horizontaux périodiques alternants et des nystagmus positionnels de type central. ces derniers sont associés à une atteinte vestibulaire, rarement révélatrice de la sep. les vertiges vrais sont exceptionnellement révélateurs. en revanche, des signes d'instabilité d'origine vestibulaire sont plus fréquents. la surdité est exceptionnelle, même si quelques cas associant surdité et acouphènes ont été rapportés. dans ces cas, l'atteinte semble distale sur le viii. autres fonctions des paires crâniennes 2, 8 la névralgie du trijumeau peut survenir au cours d'une sep et parfois être révélatrice : 2 à 3 % des cas de névralgies du v sont liés à une sep et près de 2 % des sep ont une névralgie du v. le risque est très supérieur à celui de la population générale. elle est alors souvent indiscernable d'une névralgie essentielle, tout au moins au début, sauf par son âge de survenue, plus jeune, et son caractère bila-téral dans 14 % des cas. l'irm permet de faire la différence si elle montre le conflit vasculonerveux associé à la névralgie essentielle. la réponse à la thérapeutique est proche de celle des formes idiopathiques. l'atteinte faciale de type périphérique n'est pas rare, inaugurale dans 4,8 % des cas et survenant dans 10 % des cas au cours de l'évolution. la dysarthrie de la sep peut être d'origine diverse : cérébelleuse, paralytique, mixte, spastique. l'atteinte de la déglutition est rare. les troubles olfactifs sont rarement l'objet de plaintes, mais ils seraient fréquents, et associés à des lésions frontales inférieures, et temporales. ils sont très variés et fréquents dès le début de la maladie. les patients décrivent des paresthésies, des dysesthésies, des sensations d'engourdissement, de marche sur du coton, sur des épines, sur des braises, des impressions de peau cartonnée, d'eau qui coule sur la peau, etc. la topographie peut être distale, aux pieds, aux mains ou de répartition médullaire avec un niveau supérieur variable, souvent thoracique. les signes sensitifs objectifs peuvent fréquemment manquer. les déficits sensitifs observés au cours de l'évolution de la sep prédominent aux membres inférieurs, et affectent le plus souvent la pallesthésie, la graphesthésie, puis la discrimination épicritique. le signe de lhermitte est un symptôme fréquent de paresthésies à type de décharge électrique ou de piqûres, déclenchées par la flexion du cou. il s'observe en cas de lésion cervicale haute de toute origine, mais la sep en est la cause la plus fréquente. il surviendrait dans 40 % des cas à un moment ou un autre de l'évolution. les douleurs sont très fréquentes au cours de la sep. la prévalence est variable selon les méthodologies utilisées allant de 29 à 55 %. ces douleurs sont représentées pour moitié par des douleurs de type neuropathique. les contractures et les douleurs lombaires sont également fréquentes. la névrite optique (no) rétrobulbaire domine ce chapitre. on a vu sa grande fréquence au début de la maladie, mais elle peut survenir également au cours de l'évolution, parfois de façon répétée. l'atteinte infraclinique du nerf optique est fréquente, révélée par les potentiels évoqués visuels (pev). une no de type antérieur, avec oedème papillaire est observée dans 10 % des cas. l'uvéite, bien que plus rare (1 % des cas), est à reconnaître. la majorité des cas est représentée par des panuvéites ou des pars planites. des tableaux asymptomatiques sont parfois rapportés, caractérisés par un infiltrat cellulaire du vitré et une atteinte périveineuse rétinienne décrite par rucker en 1944. ces observations sont à distinguer des cas présentant un déficit visuel et rapportés à une périphlébite rétinienne sévère, avec occlusion veineuse et hémorragies du vitré, parfois confondus avec la maladie de eales. ces tableaux sont associés à une atteinte médullaire. la sep en est une cause rare, mais la tuberculose, la sarcoïdose et les vascularites sont plus souvent en cause. l'association no et atteinte médullaire épargnant le cerveau définit la neuromyélite optique de devic, dont la place par rapport à la sep est discutée plus loin. troubles sphinctériens et génitaux 2,11,12,13,14 longtemps sous-estimés, les troubles vésicosphinctériens sont actuellement reconnus comme l'une des causes les plus importantes de handicap dans la sep. les troubles les plus fréquents sont la miction impérieuse (85 %) responsable d'une incontinence à un moment ou un autre dans deux tiers des cas, la pollakiurie (82 %), l'incontinence urinaire (63 %), la dysurie (49 %), l'interruption du débit (43 %), une sensation de miction incomplète (34 %) et l'énurésie (14 %) qui surviennent à des degrés divers chez environ 75 % des patients. outre la gêne fonctionnelle, ces troubles exposent au risque d'infections urinaires répétées, favorisées parfois par les traitements immunosuppresseurs, et de retentissement sur le haut appareil. amarenco et al. 11 rapportent 37 % de complications bénignes (infections, diverticules) et 19 % de complications graves (hydronéphrose, pyélonéphrites). dans des populations moins sélectionnées, l'incidence des complications du haut appareil semble en fait assez faible. ces troubles sont liés à une hyperréflexie du détrusor, par perte des contrôles inhibiteurs spinaux sur les voies sacrées parasympathiques, et/ou une vidange incomplète de la vessie, par contraction insuffisante du détrusor et/ou dyssynergie vésicosphinctérienne. la contraction insuffisante du détrusor est la conséquence directe de l'atteinte spinale. la synergie vésicosphinctérienne dépend de centres régulateurs protubérantiels et l'interruption des voies entre ce centre et la moelle sacrée peut provoquer une dyssynergie. l'hyperréflexie sphinctérienne peut être liée à l'atteinte pyramidale. les explorations urodynamiques permettent de mettre en évidence l'hyperréflexie du détrusor et/ou la dyssynergie vésicosphinctérienne. la mesure du résidu postmictionnel est un moyen simple d'apprécier la vidange vésicale. les plaintes urinaires sont significativement associées à la durée de la maladie et au handicap, de même que l'existence d'une hyperactivité du détrusor ou d'une dyssynergie vésicosphinctérienne, alors que l'hypoactivité du détrusor ne l'est pas. les troubles de l'évacuation rectale et la constipation sont fréquemment associés aux troubles urinaires dans le cadre des formes spinales. l'incontinence fécale a été rapportée dans 29 % d'une série non sélectionnée et la constipation dans 51 %. les troubles sexuels sont également très fréquents, jusqu'à 82 % chez l'homme et 52 % chez la femme dans la même étude. les troubles de l'érection sont associés aux troubles urinaires et à une atteinte pyramidale des membres inférieurs. ces troubles sont liés à l'atteinte spinale mais la part des phénomènes psychiques peut être importante. chez la femme, les plaintes les plus fréquentes sont représentées par la perte de la libido, une diminution de la lubrification vaginale, une insensibilité locale et l'absence d'orgasme. troubles thymiques et psychiatriques la dépression est très fréquente au cours de la sep, de 25 à 55 % des cas selon les séries. deux conceptions se sont heurtées. surridge, dans un travail fameux, a soutenu que la dépression n'est pas plus fréquente dans la sep que dans d'autres affections invalidantes, la dystrophie musculaire dans son étude, et donc essentiellement réactionnelle. d'autres considèrent que les patients atteints de sep sont plus souvent déprimés qu'ils devraient l'être compte tenu de leur handicap. plusieurs arguments vont dans ce sens : l'apparition des troubles dépressifs avant les troubles neurologiques, l'existence d'une relation de la dépression avec l'activité de la maladie mais pas avec le niveau de handicap, et d'une corrélation entre troubles affectifs et certaines données d'imagerie. une étiologie multifactorielle de la dépression associée à la sep est cependant probable. la dépression est souvent modérée à sévère, caractérisée plus par l'irritabilité et l'inquiétude que l'autodépréciation et la perte d'intérêt. les taux de suicides sont supérieurs à ceux de la population générale. les troubles affectifs bipolaires sont plus fréquents dans la sep mais un lien génétique n'a pas été fermement établi. ces troubles peuvent précéder le début de la sep. les dépressions sont plus fréquentes dans les familles de sep. l'euphorie décrite classiquement dans la sep est caractérisée par un état permanent d'optimisme et de satisfaction malgré un état d'invalidité dont le patient est conscient. son incidence a été estimée entre 0 et 65 % des cas selon les séries. elle est plus fréquente dans les stades évolués de la maladie. il a été suspecté un lien entre le degré d'atteinte cérébrale (lésions frontales, limbiques et des ganglions de la base) et l'euphorie. parmi les autres troubles, signalons le rire ou pleurer pathologique. de nombreuses études ont montré que les troubles cognitifs sont fréquents, atteignant, suivant les études, de 40 à 70 % des cas. ces troubles intéressent l'attention, la mémoire, le raisonnement, le maniement des concepts, l'abstraction, la vitesse de traitement de l'information, les fonctions visuospatiales et le transfert interhémisphérique. les troubles mnésiques touchent principalement le stockage, mais aussi le rappel différé. on note une grande variabilité interindividuelle concernant le type et la sévérité de l'atteinte cognitive. selon les études, 10 % environ des patients présenteraient un véritable tableau de démence affectant plusieurs domaines cognitifs alors que la majorité ne présente que des déficits cognitifs partiels prédominant sur tel ou tel domaine. il n'existe qu'une faible corrélation des troubles avec le degré du handicap moteur. des cas de sep d'expression purement cognitive sans atteinte neurologique ont été rapportés et, à l'inverse, des patients très handicapés peuvent avoir un bilan cognitif normal. les troubles cognitifs seraient plus fréquents dans les phases avancées de la maladie. cependant, certaines études ont prouvé qu'ils pouvaient survenir à des stades très précoces. la pratique de tests adaptés permet de détecter des anomalies des fonctions cognitives chez la majorité des patients dès le début de la maladie sans que cela n'ait de traduction clinique significative. amato et al. 15 ont évalué 50 patients, en moyenne 1 an et demi après le début de leur sep, qu'ils ont comparés à des sujets sains à l'aide d'une batterie de tests neuropsychologiques. malgré le stade débutant de la maladie, les patients présentaient des déficits de la mémoire verbale et du raisonnement abstrait. ces auteurs ont testé à nouveau ces sujets, quatre ans plus tard, montrant une évolution des troubles cognitifs qui était cependant indépendante de l'évolution des troubles moteurs, mais l'importance du déficit cognitif serait un facteur prédictif de handicap physique. 15 quelques études ont été consacrées aux formes progressives de sep mais sans faire la distinction entre les différentes formes progressives, ce qui en rend l'analyse difficile. l'étude européenne magnims 16 a étudié une population de patients ayant une forme progressive primaire ou transitionnelle. une atteinte cognitive significative, définie par l'obtention de scores inférieurs à la normale pour trois tests, était observée chez près de 30 % des sujets. les tests les plus fréquemment anormaux concernaient l'attention, la concentration, et le raisonnement. une corrélation modérée mais significative a été établie dans diverses études avec certaines variables morphologiques mesurées sur l'irm, la charge lésionnelle, l'atrophie calleuse et le volume cérébral. l'implication d'une atteinte cérébrale plus diffuse à type de perte axonale, source de déconnection dans la genèse de ces troubles, a été évoquée. l'utilisation des histogrammes de transfert de magnétisation, qui permet d'apprécier l'atteinte tissulaire au sein et en dehors des lésions macroscopiques a permis de montrer que l'atteinte cognitive de différentes formes de sep dépendait à la fois de ces lésions multifocales et de l'atteinte diffuse de la substance blanche d'apparence normale (sban). peu de cas d'aphasie ont été rapportés dans la sep, le plus souvent de survenue aiguë lors de poussées d'allure pseudovasculaire, après ou à l'occasion de crises comitiales partielles. la localisation de larges lésions sur les voies de connection entre les centres du langage peut expliquer ces aphasies. nous avons déjà évoqué plusieurs manifestations pouvant évoluer de façon paroxystique : la névralgie essentielle du v, la diplopie paroxystique, le signe de lhermitte et les crises toniques. d'autres manifestations peuvent évoluer de façon paroxystique : dysarthrie, ataxie, paresthésies, douleur, en particulier pelvienne, démangeaisons, incontinence urinaire, akinésie, sensation de chaleur... curieusement certains patients décrivent également des améliorations paroxystiques de leurs troubles moteurs. ces manifestations durent quelques dizaines de secondes et sont très évocatrices de la sep. elles doivent être distinguées de crises comitiales. la dysarthrie paroxystique est souvent associée à une ataxie et des troubles sensitifs. la pathogénie de ces troubles paroxystiques est inconnue mais il a été évoqué l'implication de communications éphaptiques entre fibres démyélinisées. la fréquence des crises comitiales varie de 1 à 8 % des cas selon les séries, alors que la prévalence de l'épilepsie dans la population générale est de 0,5 à 1 %. c'est pourquoi, même si des associations fortuites sont possibles, la survenue de crises est considérée comme un symptôme de sep. cette hypothèse a été confortée par la mise en évidence des lésions corticales ou à la limite du cortex prenant le contraste sur les irm de patients ayant eu une crise quelques jours auparavant. des troubles dysautonomiques, vasomoteurs, une sudation et même une fibrillation auriculaire paroxystiques sont possibles. enfin des cas de comas régressifs sans autre cause ont été observés. effet de la température 21 en 1890, uhthoff a étudié des patients atteints de sep présentant une amblyopie à l'effort. ce phénomène a été attribué par la suite à une élévation de la température corporelle. de nombreux patients (80 % selon certains auteurs) signalent une aggravation de leurs troubles ou la réapparition de symptômes de poussées antérieures à l'occasion de poussées de chaleur ou d'efforts physiques. d'autres rapportent une accentuation de la fatigue. le mécanisme supposé est celui d'un bloc de conduction favorisé par la chaleur. les effets de la chaleur peuvent être dramatiques. des décès ont été rapportés à une exposition au soleil dans la sep. l'exposition au froid peut améliorer certains patients, mais d'autres voient leur état s'aggraver par le froid. longtemps sous-estimée et négligée, la fatigue a fait l'objet de nombreuses études récentes. elle toucherait près de 75 à 95 % des patients à un moment ou un autre. elle a été définie par un panel d'experts nord-américains comme « une perte subjective d'énergie physique et/ou mentale qui est perçue par l'individu ou les personnes la prenant en charge comme interférant avec ses activités habituelles et souhaitées ». deux types ont été définis : la fatigue aiguë apparue depuis moins de 6 semaines et la fatigue chronique persistante, qui est présente plus de 50 % du temps depuis plus de 6 semaines. les résultats des diverses études sont contradictoires quant à l'indépendance de ce symptôme par rapport au handicap, à la forme clinique et à la dépression. ces résultats contradictoires sont en grande partie dus à des difficultés méthodologiques. la fatigue liée à la sep, contrairement à la fatigue des sujets normaux, retentit notablement sur les activités quotidiennes. sa physiopathologie est mal connue. des troubles de la conduction des fibres nerveuses myélinisées, une diminution du métabolisme oxydatif musculaire, des facteurs psychiques, un déconditionnement à l'effort, l'influence des troubles du sommeil et une libération de cytokines pro-inflammatoires ont été évoqués. la classification des formes évolutives de sep sur laquelle reposent les indications des traitements de fond, a fait l'objet d'une tentative de consensus international. il a été proposé de retenir quatre formes : • la forme rémittente (sep-r), la plus fréquente, caractérisée par des poussées et des rémissions avec ou sans séquelles ; • la forme progressive secondaire (sep-sp) caractérisée par une évolution progressive du déficit neurologique, après une phase rémittente ; des poussées surajoutées sont possibles ; • la forme progressive primaire (sep-pp), caractérisée par une évolution progressive d'emblée sans poussée associée ni avant ni pendant cette progression ; des phases de plateau sont admises ; • la forme progressive à rechutes (sep-pr), caractérisée par une évolution progressive d'emblée émaillée de poussées. l'individualisation de cette dernière forme est discutée. l'étude d'histoire naturelle réalisée en ontario a en effet montré que son individualisation par rapport aux formes pp n'était pas justifiée. 24 d'autres formes cliniques, comme les formes transitionnelles, ont été caractérisées en fonction de la séquence une poussée unique puis progression mais n'ont pas été intégrées dans ces définitions. le tableau 2 réunit l'ensemble des possibilités ainsi que les appellations proposées dans la littérature. les patients n'ayant eu qu'une poussée ne peuvent pas être classés dans une des quatre formes, alors qu'une majorité d'entre eux présente déjà probablement une sep et que la répétition des irm permet d'établir le diagnostic précocement en montrant l'apparition de nouvelles lésions (voir plus loin les critères diagnostiques). on utilise le terme de syndrome clinique isolé pour désigner une première poussée isolée caractéristique d'une atteinte d'allure inflammatoire idiopathique à haut risque de sep. d'autres types de classification sont parfois proposés (selon la charge lésionnelle en irm, selon le tableau clinique prédominant etc.). l'objectif de ces classifications évolutives est d'adapter le traitement à la physiopathologie supposée. nous exposerons les caractéristiques évolutives selon le mode de début : rémittent ou progressif. en pratique clinique et de recherche, ce sont en effet ces deux formes cliniques principales de sep qui se distinguent. les formes aiguës d'évolution monophasique fatale, décrites par marburg, ne rentrent pas dans cette classification et seront décrites plus loin. entre 85 et 90 % des patients débutent leur maladie par la phase rémittente. l'âge de début moyen est 29 ans. la maladie est caractérisée au début par des poussées cliniques et des rémissions. la poussée est définie comme une période d'apparition ou d'aggravation assez rapide de signes ou symptômes neurologiques, durant plus de 24 à 48 heures et séparée de la précédente d'au moins 1 mois. cette période est suivie d'une rémission plus ou moins complète. les symptômes peuvent être nouveaux mais il peut s'agir aussi de la réapparition ou de la majoration d'un symptôme déjà vécu lors d'une poussée antérieure. dans ce cas, et en particulier s'il s'agit de l'aggravation de séquelles acquises lors d'un épisode précédent, il faut être prudent avant de retenir le diagnostic de nouvelle poussée. les symptômes neurologiques doivent durer au moins depuis 48 heures. il faut les distinguer des manifestations paroxystiques parfois rencontrées dans la maladie, des troubles liés à la chaleur ou à une fatigue après un effort inhabituel et surtout d'un épisode infectieux avec fièvre qui peut majorer ou faire réapparaître des symptômes neurologiques. enfin, certains symptômes de la maladie semblent évoluer indépendamment de poussées chez des patients ayant une forme apparemment rémittente : il en est ainsi de la fatigue, des douleurs neurologiques, des troubles sphinctériens, des troubles thymiques, des troubles du sommeil et des troubles cognitifs même s'ils surviennent parfois à l'occasion d'une poussée. les crises comitiales surviennent habituellement en dehors des poussées. cette définition clinique est cependant arbitraire, les études en irm ayant montré que des lésions inflammatoires pouvaient apparaître en dehors des poussées et qu'une rechute quelques jours après une poussée pouvait correspondre à une nouvelle lésion. les premières poussées régressent souvent sans séquelles alors que les suivantes laissent un déficit permanent mais qui ne s'aggrave pas avant la poussée suivante. certaines poussées très sévères du début de la maladie ne régressent quasiment pas, laissant le patient paraplégique ou hémiplégique. la majorité des poussées dure une quinzaine de jours avant de régresser sous traitement, alors que la durée moyenne des poussées sévères serait d'environ 100 jours sans traitement. le délai entre les poussées est très variable mais est généralement plus court au début de la maladie que par la suite. un certain nombre de patients conservent une évolution sans séquelles ou avec des séquelles modestes, ce qui a fait parler de formes bénignes. différentes définitions en ont été proposées. la définition la plus utilisée est celle d'un déficit minime selon l'échelle expanded disability status scale (edss), inférieur à 3 après 10 ans d'évolution. formes progressives secondaires 28, 29 la très grande majorité des patients ayant une évolution initiale rémittente évoluent secondairement sur un mode progressif : 50 % dans les 10 ans, 70 % dans les 20 ans et jusqu'à 90 à 95 % durant leur vie. l'évolution progressive est en général définie par une progression confirmée du handicap au-delà de 6 mois en dehors de toute poussée. cette phase fait habituellement suite à la phase de poussées avec séquelles mais débute parfois alors que le patient ne gardait aucune séquelle objective des poussées antérieures. le passage à la phase progressive survient en moyenne après 7 ans d'évolution rémittente vers l'âge de 39 ans en moyenne. la phase progressive secondaire peut être émaillée de poussées surajoutées qui tendent à être plus rares à mesure que la maladie évolue. un certain nombre de symptômes et de signes apparus lors de la phase rémittente en dehors des poussées pourraient constituer les premiers signes de la phase progressive (troubles sphinctériens, troubles cognitifs...). 32 plus de la moitié des patients décèdent de leur maladie ou de l'une de ses complications. globalement, la sep reste cependant plus sévère par le handicap qu'elle entraîne que par la diminution de la longévité. la fréquence des poussées diminue pendant la grossesse, surtout au troisième trimestre, mais réaugmente dans les 3 mois du post-partum pour rejoindre ensuite le taux qui existait avant la grossesse. 34 globalement le pronostic n'est pas influencé par la grossesse. les anesthésies péridurales ne sont pas contre-indiquées. elles sont au contraire un facteur qui diminue la fatigue liée à l'accouchement. comme pour tout acte chirurgical nécessaire, il n'y a pas de contre-indication à l'anesthésie générale si une intervention chirurgicale paraît indiquée. l'allaitement n'est pas contre-indiqué. formes bénignes 35, 37 la fréquence des formes bénignes est estimée de 5 à 40 % selon la définition qui en est donnée et la durée des études longitudinales. les résultats de différentes études récentes montrent qu'environ la moitié des formes bénignes ne le sont plus après dix ans supplémentaires d'évolution, ce qui tend à faire penser que les formes réellement bénignes à terme sont rares. l'évolution bénigne est corrélée à une faible activité initiale de la maladie en irm, c'est-à-dire à un nombre faible de lésions nouvelles. 35 sclérose en plaques de l'enfant 36 l'incidence des sep avant 16 ans a été estimée entre 1,2 et 6 % des cas. l'âge de début le plus précoce d'un cas prouvé à l'autopsie a été de 10 mois. les formes de l'adolescent ne sont pas rares. les formes de début avant 10 ans sont en revanche exceptionnelles. le début est souvent comparable à celui des formes de l'adulte mais dans certains cas, il prend la forme d'un tableau évocateur d'encéphalomyélite aiguë disséminée (ead) ou de maladie de schilder avec des lésions extensives ou pseudotumorales, très inflammatoires. il semble en revanche que l'évolution de ces formes précoces soit moins rapide que celle des formes de l'adulte. le sex-ratio avant la puberté serait de 1/1. aucune vaccination n'est contre-indiquée. 38 les vaccinations contre la grippe et le tétanos-polio ont été étudiées. les grandes études récentes sont également rassurantes en ce qui concerne l'hépatite b, vaccination pour laquelle une polémique avait été déclenchée il y a quelques années suite à des cas qui avaient été rapportés au décours d'une campagne de vaccination en france. de nombreuses échelles ont été proposées pour évaluer les patients atteints de sep. elles font l'objet d'un chapitre spécifique de l'encyclopédie médico-chirurgicale. imagerie par résonance magnétique nucléaire ( fig. 1) 1 l'irm est sensible au contenu en eau du parenchyme, ce qui permet de mettre en évidence les lésions oedémateuses, démyélinisées ou gliotiques sous la forme d'hypersignaux sur les séquences pondérées en t2/fluid attenuated inversion recovery (flair). certaines lésions, surtout celles qui sont très démyélinisées très destructrices (lésions axonales) ou celles qui sont simplement très oedémateuses, apparaissent en hyposignal sur les séquences pondérées en t1. l'irm peut aider au diagnostic en montrant une dissémination dans le temps et dans l'espace de lésions inflammatoires du snc à condition de correctement interpréter les informations qu'elle fournit. les hypersignaux ne sont pas spécifiques et il faudra les distinguer d'autres lésions multiples de la substance blanche comme des lésions de collagénoses, de granulomatoses ou des images vasculaires, en particulier des patchys, banals après 45 ans, et fréquents chez les hypertendus et les migraineux. la fréquence des patchys non spécifiques est d'environ 5 % avant 50 ans, 30 % entre 50 et 60 ans et 54 % après 60 ans et ils sont donc surtout discutés dans les formes pp de début plus tardif. les lésions périventriculaires, sous-tentorielles, en particulier du cervelet, médullaires ou du corps calleux sont plus évocatrices de sep. les lésions de petites tailles (< 6 mm) sont moins évocatrices. les lésions de la substance grise (cortex, noyaux gris) sont possibles mais habituellement mal visibles. l'atteinte de la jonction gris-blanc est fréquente ne respectant pas les fibres en u. le caractère inflammatoire peut être suggéré par l'existence d'une prise de contraste après injection de gd qui n'est cependant pas spécifique, puisqu'elle s'observe également sur des lésions infectieuses ou tumorales. les lésions médullaires évocatrices ne dépassent pas deux étages vertébraux contrairement à celles des collagénoses et de la maladie de devic, et elles doivent n'occuper qu'une partie de section de moelle (typiquement latérale, en dehors de la substance grise médullaire) et le calibre de la moelle ne doit pas être augmenté de volume. dissémination dans l'espace l'irm permet facilement de montrer l'existence de lésions multiples. les critères actuellement retenus (barkhof) sont la présence de trois au moins des quatre critères suivants : au moins neuf lésions encéphaliques ou une prise de contraste après injection de gadolinium ; une lésion sous-tentorielle ; une lésion juxtacorticale ; au moins trois lésions périventriculaires supérieures à 3 mm. une lésion médullaire peut remplacer une lésion cérébrale dans ces critères d'où l'importance de réaliser une irm de la moelle. les critères moins spécifiques de paty (au moins quatre lésions ou trois lésions dont une périventriculaire) ou de fazekas (au moins trois lésions avec au moins deux des critères suivants : une lésion de plus de 5 mm, une lésion périventriculaire, une lésion sous-tentorielle) sont cependant plus fréquemment retrouvés au début. dissémination dans le temps l'existence de lésions multiples et prenant le contraste ne suffit pas pour affirmer un diagnostic de sep. devant un épisode clinique unique, l'irm peut démontrer qu'il s'agit d'une maladie chronique à condition de répéter les examens. l'existence de lésions d'âges différents dont seules quelques-unes prennent le contraste ne suffit pas puisque la durée des prises de contraste peut varier d'une lésion à l'autre. le comité d'experts réunis autour de ian mcdonald a défini les critères irm de dissémination temporelle. ces critères stipulent que chez des patients ayant eu un premier épisode démyélinisant et réunissant les critères de barkhof, l'apparition d'une lésion rehaussée par le gadolinium dans un territoire ne correspondant pas à la poussée initiale, sur une irm réalisée au moins 3 mois après le début des troubles, est suffisante. en l'absence de cette anomalie, il est nécessaire de mettre en évidence une nouvelle lésion sur une séquence pondérée en t2 sur une irm réalisée après l'irm de référence. l'irm de référence pour les lésions t2 doit toujours avoir été réalisée au moins 3 mois après le début clinique puisqu'une nouvelle lésion peut apparaître en fin d'épisode après la première irm. les examens doivent être comparables (même champs, mêmes séquences, même positionnement). l'apport de l'irm au diagnostic de sep ne doit pas faire négliger l'étude du lcr qui apporte deux types de renseignements essentiels au diagnostic de sep : l'affirmation d'une réaction inflammatoire dans le snc et l'élimination d'une autre cause (processus infectieux ou malin en particulier). le diagnostic de réaction inflammatoire repose essentiellement sur la mise en évidence d'une distribution oligoclonale (do) des immunoglobulines g (igg) du lcr et d'une augmentation de l'index igg, qui est cependant moins sensible (70 à 88 % versus 92-95 %). la mise en évidence d'une do des igg doit reposer sur la focalisation isoélectrique qui est la technique de référence (plus sensible que l'immunoélectrophorèse simple ou l'immunofixation). les bandes ne doivent pas être présentes dans le sérum ou y être présentes en nombre inférieur. la do n'est cependant pas spécifique puisque fréquente dans les atteintes neurologiques infectieuses : sida, neurosyphilis, panencéphalite sclérosante subaiguë (pess), méningites virales, neuroborrélioses, neurobrucelloses, trypanosomiase, etc., mais aussi possibles dans certaines autres maladies autoimmunes comme le syndrome de sjögren, le neurolupus, certains syndromes paranéoplasiques. le contexte clinique et biologique fait la différence. la mise en évidence de chaînes légères libres oligoclonales a la même signification. l'absence de do peut être due à une méthode défaillante. sinon, il faut approfondir la recherche d'un diagnostic différentiel, les sep sans do étant rares. la ponction lombaire doit parfois être répétée, car elle se positive chez certains patients en effet après quel-ques mois ou années d'évolution. la découverte d'un pic monoclonal d'igg est moins évocatrice et doit faire rechercher une hémopathie. nombre de patients avec un pic initialement monoclonal développeront un pic oligoclonal ultérieurement d'où l'intérêt de répéter l'examen en cas d'atypie par ailleurs. 42 l'index igg est un moyen précis d'apprécier l'existence d'une synthèse intrathécale d'igg et d'une rupture de la barrière hépatoencéphalique (bhe). il représente le rapport entre le quotient igg lcr/sérum et le quotient albumine lcr/sérum. le quotient albumine est déterminé par l'existence d'une rupture de la barrière sang-lcr. il est dépendant de l'âge. la plupart des patients atteints de sep ont des valeurs normales de ce quotient le nombre de cellules dans le lcr, essentiellement lymphocytaire, est augmenté (> 4 ll -1 ) dans 50 % des cas, mais dépasse rarement 35. un chiffre supérieur à 50 doit faire rechercher activement un autre diagnostic. des polynucléaires neutrophiles sont parfois rencontrés dans des formes « flambantes » avec lésions nécrotiques. l'étude des cellules après cytocentrifugation peut être intéressante pour éliminer la présence de cellules lymphomateuses. les cultures et sérodiagnostics éliminent les pathologies infectieuses et sont demandés selon le contexte. il faut souligner que chez les patients ayant présenté un syndrome cliniquement isolé et dont l'irm met en évidence au moins deux zones d'hypersignal mais ne répond pas aux critères de barkhof, l'existence d'une do ou d'un index igg élevé est considéré comme équivalente à la présence des critères de dissémination spatiale. l'irm a supplanté les potentiels évoqués dans la recherche d'une dissémination des lésions dans l'espace. ils peuvent être utiles quand la réalité de l'atteinte d'une voie de conduction n'est pas établie par la clinique. les potentiels évoqués visuels (pev) permettent d'objectiver l'atteinte du nerf optique quand il existe une latence allongée de l'onde p100. leur étude est utile dans les formes pp quand l'irm n'est pas suffisante pour établir le diagnostic. les autres potentiels évoqués ont moins d'intérêt (car non spécifiques) sauf en cas de doute sur l'organicité des symptômes. tous les examens usuels réalisés dans le sang sont habituellement normaux dans la sep. en particulier on ne doit pas noter de syndrome inflammatoire périphérique. en plus des examens de routine (numération, vitesse de sédimentation [vs], protéine c réactive [crp]) qui sont les seuls examens biologiques recommandés par la conférence de consensus de l'agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (anaes) 38 place nosologique de la sclérose en plaques au sein des affections inflammatoires démyélinisantes centrales 41 les pathologistes ont décrit diverses maladies démyélinisantes inflammatoires du snc. l'encéphalomyélite aiguë disséminée périveineuse (ead), qui comprend une forme classique (postinfectieuse, postvaccinale ou idiopathique) et la rare forme hyperaiguë hémorragique (de weston hurst). on peut distinguer plusieurs formes particulières de sep à côté de la forme typique (décrite par charcot) : la forme aiguë (type marburg) qui peut prendre un aspect pseudotumoral, la forme diffuse cérébrale ou sclérose myélinoclastique (type schilder) et la sclérose concentrique (balo), dont on rapproche les formes cavitaires. ces descriptions anciennes fondées sur la neuropathologie ont montré leurs limites et l'on admet aujourd'hui qu'il existe des formes de passage entre les différentes formes de « maladie inflammatoire démyélinisante idiopathique aiguë ». ce dernier terme a été proposé par l'équipe de la « mayo clinic » afin de mieux rendre compte de la continuité des concepts 41 (weinshenker et al., 1994) . les distinctions peuvent également se faire entre les formes inflammatoires (lymphocytaires), dont se rapproche l'ead typique, et les formes très démyélinisantes, voire nécrotiques (macrophagiques) comme les formes typiques de marburg. le tableau 4 situe la sep au sein de ces affections. le diagnostic de sclérose en plaques repose sur un faisceau d'arguments dont aucun, pris individuellement, n'est spécifique à lui seul. il est fondé sur la mise en évidence d'une dissémination des lésions dans l'espace et dans le temps, sur la présence d'arguments (cliniques, irm, lcr) en faveur du caractère inflammatoire démyélinisant de la maladie et enfin sur l'absence d'autre diagnostic. l'âge de survenue est également un élément important qui oriente le diagnostic. les critères diagnostiques retenus par consensus (tableaux 5, 6) sont ceux de mcdonald et al. 43 les précédents critères diagnostiques de la sclérose en plaques de poser et al. 44 tableau 3 explorations complémentaires. il n'y a pas de critères d'âge limite mais il est recommandé une particulière prudence en dehors de la fourchette 10-59 ans avec la réalisation systématique de la ponction lombaire et des potentiels évoqués visuels dans ces cas. la présence d'une irm cérébrale et d'une ponction lombaire normales doivent rendre l'affirmation du diagnostic très prudente même si les critères cliniques sont remplis. en fonction de cette classification, le patient pourra être considéré comme ayant une sep (remplissant les critères) ou n'ayant pas de sep (ne remplissant pas les critères). il n'y a plus de classification intermédiaire (« probable sclérose en plaques... ») comme auparavant. la non-réalisation des examens complémentaires peut cependant faire considérer la sep comme « possible » si la clinique est évocatrice. la définition d'une poussée a été redéfinie comme un nouvel événement neurologique « suggestif de sclérose en plaques » durant plus de 24 heures et dont le début est séparé de plus de 1 mois du début du précédent épisode. l'existence d'une poussée peut être retenue sur tableau 5 critères diagnostiques de la sclérose en plaques (sep). critères additionnels nécessaires pour établir le diagnostic de sep 2 ou plus 2 ou plus aucun 2 ou plus 1 1. dissémination dans l'espace par irm (trois des quatre critères de barkhof) ou 2. lcr positif (bandes oligoclonales ou élévation de l'index igg du lcr) et au moins 2 lésions à l'irm suggestives de sep 1 2 ou plus dissémination dans le temps par irm (prise de gadolinium sur une irm réalisée à 3 mois de distance a du début de la poussée ou nouvelle lésion en t2 sur une irm supplémentaire à encore au moins 3 mois de distance de la précédente irm b ) 1 (monosymptomatique) dissémination dans le temps par l'irm ou progression clinique sur plus de 1 an a les prises de gadolinium d'une poussée aiguë ne durent en effet théoriquement pas plus de 2 mois. b si l'on admet qu'une première irm a été réalisée au moment de la première poussée, il s'agira alors de la 3 e irm. tableau 6 critères de dissémination dans l'espace en imagerie par résonance magnétique (irm). trois des quatre critères de barkhof suivants doivent être remplis pour établir une dissémination dans l'espace grâce à l'irm. 1 lésion rehaussée par le gadolinium ou 9 lésions en t2 au moins 1 lésion infratentorielle au moins 1 lésion juxtacorticale au moins 3 lésions périventriculaires remarque : 1 lésion de la moelle peut remplacer 1 lésion cérébrale. les lésions visibles en t2 doivent faire au moins 3 mm de diamètre. des données d'interrogatoire. les classiques événements intercurrents (infection...) aggravant des symptômes préexistant doivent être exclus. les tableaux 5 et 6 résument les critères nécessaires pour le diagnostic de sep qui ont été détaillés dans les paragraphes précédents. si un patient n'a présenté qu'une poussée clinique, que son lcr est évocateur et que l'irm montre plusieurs lésions, on sait que le risque qu'il s'agisse d'une sep est très élevé même si l'élément de dissémination dans le temps manque. le problème diagnostique majeur se pose avec les épisodes démyélinisants isolés (névrites optiques idiopathiques, myélites idiopathiques) et les ead. les premiers sont indiscernables d'un premier épisode de sep sur le plan clinique. toutefois les atteintes médullaires sévères avec lésions étendues supérieures à deux segments vertébraux ou atteignant l'ensemble du diamètre médullaire (myélites transverses) semblent présenter moins de risque d'évolution vers une sep définie. les ead font typiquement suite à une infection ou à une vaccination et atteignent volontiers des sujets jeunes, notamment les enfants. cependant certaines premières poussées remplissent ces caractéristiques, d'autant que les poussées de sep sont également connues comme plus fréquentes après des épisodes infectieux atteignant les voies orl et aériennes hautes. les séries récentes montrent par ailleurs que de nombreux épisodes considérés initialement comme des ead même typiques évoluent vers des sep définies si le suivi est suffisamment long 45 (schwarz, 2001) . en irm les lésions des ead sont le plus souvent symétriques avec souvent une prise de contraste de la plus grande part des lésions et une évolution vers la régression tout au moins partielle après corticothérapie. le risque qu'un patient ayant une manifestation démyélinisante clinique isolée soit porteur d'une sep est augmenté quand le début est polysymptomatique plutôt que monosymptomatique, si le lcr est anormal (do), et surtout quand l'irm est compatible. 1 ainsi, en cas de no non traitée le taux de certitude diagnostique de sep à 2 ans est de 36 % en cas d'irm compatible contre 3 % en cas d'irm normale. plus le nombre de lésions est élevé, plus le risque est élevé. plus de 40 % des patients ayant au moins neuf lésions encéphaliques dans l'étude etoms avaient eu une deuxième poussée dans les 2 ans contre moins de 20 % pour ceux qui avaient de deux à huit lésions. il a été récemment montré que la présence d'anticorps dirigés contre des protéines de la myéline (protéine basique de la myéline [pbm] et surtout mog) augmentait considérablement le risque qu'un syndrome cliniquement isolé, soit une première poussée de sep (berger, 2003) . le diagnostic est établi par le suivi clinique (deuxième poussée) ou l'irm (dissémination temporelle). des critères diagnostiques spécifiques ont été proposés pour ces formes par le groupe de consensus (tableaux 5, 6) inspirées des recommandations de thompson et al. 46 selon ces critères, le diagnostic est certain si les patients présentent une progression clinique depuis au moins 1 an, ont un lcr compatible (do) et une irm compatible (neuf lésions encéphaliques ou deux lésions médullaires ou une lésion médullaire et quatre à huit lésions encéphaliques). si l'irm est positive mais équivoque (une lésion médullaire ou une à quatre lésions encéphaliques), des pev anormaux peuvent permettre de compléter les critères. les critères diagnostiques de mcdonald pour les formes progressives présentent donc des différences dans l'appréciation de la dissémination dans l'espace définie par les examens complémentaires (irm, pev, lcr) par rapport à la définition issue de l'adaptation des critères de barkhof qui prévaut pour les formes rémittentes. autres diagnostics différentiels 1 un bon interrogatoire, l'étude du lcr, l'irm et les test biologiques permettent d'éliminer les affections inflammatoires et infectieuses du snc (rhombencéphalites et myélites virales, tétraparésie spastique tropicale à htlv-i, maladie de lyme, sida, brucellose, listériose, tuberculose, syphilis, sarcoïdose, maladie de behçet, lupus, syndrome de goujerot-sjögren, périartérite noueuse), héréditaires ou dégénératives (atrophie optique de leber, atrophies cérebelleuses), vasculaires (angiome médullaire, cadasil), tumorales (méningiomes médullaires) ou rachidiennes (chiari, cervicarthrose). l'un des diagnostics différentiels les plus difficiles est le syndrome de goujerot-sjögren qui peut simuler en tous points la sep, avec notamment une do des igg fréquente à l'analyse du lcr. la recherche à l'interrogatoire d'un syndrome sec doit donc être faite. l'atrophie optique de leber, qui est une maladie mitochondriale touchant surtout les garçons, se traduit par une atteinte ophtalmique bilatérale et doit faire pratiquer un examen ophtalmique à la recherche de télangiectasies péripapillaires, d'une microangiopathie, d'un pseudooedème et des tortuosités vasculaires. la distinction des formes médullaires de l'adulte jeune de sexe masculin avec l'adrénoleucodystrophie repose sur le dosage des acides gras à très longues chaînes. certains patients présentent une atteinte démyélinisante médullaire progressive isolée sans aucun signe clinique, d'imagerie ou pathologique d'autre lésion. il peut s'agir d'une forme particulière de sep progressive. formes pseudotumorales, formes à larges plaques, maladie de marburg, sclérose myélinoclastique de schilder, sclérose concentrique de balo 47 certains patients présentent des tableaux neurologiques de début aigu ou rapidement progressif avec des lésions cérébrales disséminées dans la substance blanche d'allure tumorale. la biopsie cérébrale est parfois nécessaire pour établir le diagnostic de sep si l'irm n'a pas permis de montrer de petites lésions à côté des larges zones hyperintenses. dans certains cas, l'évolution a été fatale faisant rapprocher ces cas de la sep aiguë de type marburg. ce syndrome est caractérisé par un tableau de démyélinisation inflammatoire aigu, monophasique rapidement fatal. les lésions sont identiques à des lésions récentes de sep, mais elles sont toutes aiguës. le syndrome de marburg se distingue de la leuco-encéphalite de weston-hurst, forme maligne d'encéphalite aiguë disséminée, par l'absence d'hémorragies et sa survenue en dehors d'un contexte postinfectieux. ces formes à larges plaques se rapprochent également de deux formes particulières de démyélinisation disséminée : la sclérose myélinoclastique de schilder et la sclérose concentrique de balo. le terme de maladie de schilder peut être source de confusion. cet auteur a décrit en 1912, 1913 et 1924 trois cas « d'encéphalite péri-axile diffuse » dont seul le cas de 1912 a servi de description princeps au syndrome de sclérose diffuse myélinoclastique. il s'agit d'une atteinte démyélinisante diffuse de la substance blanche encéphalique, bilatérale et grossièrement symétrique. l'histologie peut montrer des aspects cavitaires. la question de son assimilation à la sep se pose. une évolution rémittente identique à celle d'une sep a pu être observée, après régression d'un tableau initial de type myélinoclastique. la sclérose concentrique de balo est actuellement considérée comme une forme histologique particulière de sep. elle est caractérisée par l'existence de bandes concentriques alternées d'axones démyélinisés et myélinisés. l'évolution des premiers cas décrits, sélectionnés sur des données autopsiques, était rapidement fatale. mais il a été décrit depuis des cas évoluant comme une sep de façon rémittente et ce type de lésions n'est pas exceptionnellement vu en irm au cours de sep typiques. neuromyélite optique de devic 48 classiquement, il s'agit d'un syndrome monophasique associant en moins de 2 ans une myélite sévère et une atteinte bilatérale simultanée ou successive des nerfs optiques. l'article publié par wingerchuk et al. 48 a permis de montrer qu'une définition moins stricte devait être appliquée : névrite optique unilatérale et myélite survenant à moins de 2 ans de distance sans autre atteinte du névraxe ou névrite optique bilatérale et myélite survenant à plus de 2 ans de distance sans autre atteinte du névraxe. en suivant cette définition, les auteurs ont étudié 71 patients dont 48 avaient eu une évolution à rechute. ces formes rémittentes touchent cinq fois plus de femmes, débutent en moyenne vers 40 ans et sont souvent associées à d'autres maladies auto-immunes ou à la présence d'anticorps antinucléaires positifs. le pronostic à terme est sombre (paraplégie, cécité). l'irm de l'encéphale est normale alors que des lésions sont retrouvées sur la moelle (plusieurs segments vertébraux) et les nerfs optiques. il existe fréquemment une pleïocytose dans le lcr mais une do n'est retrouvée que dans un cas sur trois. le décès est fréquemment lié à une défaillance respiratoire. les données pathologiques montrent des lésions de type vascularite faisant intervenir l'immunité humorale, ce qui laisse penser qu'il s'agit d'une affection différente de la sep. récemment le dosage d'un anticorps spécifique a été proposé. les données pathologiques, l'imagerie, les études génétiques, épidémiologiques et immunologiques ont fourni des données extrêmement nombreuses, parfois contradictoires, qui ont cependant permis d'approcher les mécanismes de cette affection. les données récentes montrent une grande diversité et une hétérogénéité de l'atteinte d'un individu à l'autre alors qu'une certaine homogénéité existe chez une même personne. l'ensemble du snc semble atteint de façon diffuse même si les lésions macroscopiques prédominent dans la substance blanche. l'importance de l'atteinte de la substance blanche d'apparence normale (en dehors des lésions macroscopiques visibles sur les séquences irm conventionnelles ou à l'examen pathologique macroscopique) et de l'atteinte axonale a particulièrement été soulignée ces dernières années. distribution des plaques 50 l'examen macroscopique du snc d'un patient ayant eu une sep évoluée est caractérisé par un certain degré d'atrophie cérébrale et de la moelle et la présence de multiples plaques fermes, bien délimitées de taille (quelques mm à quelques cm), de forme, de couleur et de répartition variables. le plus souvent elles sont largement distribuées dans la substance blanche, de façon bilatérale mais asymétrique, prédominant aux régions proches des ventricules, en particulier latéraux, le plancher de l'aqueduc et le quatrième ventricule. les autres plaques encéphaliques se répartissent dans la substance blanche lobaire et à la jonction blanc-gris (environ 17 %). dans une étude, 22 % des plaques étaient frontales, 15 % pariétales, 12 % temporales mais seulement 1 % occipitales. environ 10 % des plaques se situent dans la substance grise pour moitié dans le cortex et pour moitié dans la substance grise profonde. les nerfs et voies optiques (en particulier les radiations optiques) sont très fréquemment atteints de façon extensive. l'examen macroscopique sous-estime les plaques du tronc cérébral et du cervelet alors qu'elles y sont nombreuses notamment dans la région périaqueducale et le faisceau longitudinal médian. les plaques sont très nombreuses dans la moelle surtout cervicale. les patients ayant présenté une forme médullaire peuvent avoir une atteinte extensive de la moelle, mais très peu, voire pas, de lésions encéphaliques. 50 les lésions aiguës sont caractérisées par des amas hypercellulaires monocytaires et lymphocytaires. on distinguait classiquement les amas périveineux de lymphocytes sans démyélinisation, considérés comme étant la lésion la plus précoce, des lésions actives établies, caractérisées par une démyélinisation franche associée à la présence de cellules phagocytaires remplies de débris myéliniques et des lésions chroniques inactives caractérisées par l'astrogliose et l'absence de cellules digérant les débris myéliniques. les données immunohistochimiques récentes concernant la présence de protéines myéliniques dans les macrophages, les marqueurs de l'activation macrophagique, l'importance des lésions des oligodendrocytes et de la remyélinisation ont permis d'affiner la description de ces lésions. ainsi lucchinetti • remyélinisantes précoces (caractérisées en microscopie électronique par la présence d'axones entourés de fines gaines myéliniques) ; • remyélinisantes tardives ou shadow plaques (astrogliose focalisée avec une densité myélinique réduite). à une phase précoce un aspect laminaire, proche de celui de la sclérose concentrique de balo, peut être observé du fait de l'atteinte qui suit des veines disposées parallèlement. les données immunohistochimiques ont permis de confirmer la présence d'une rupture précoce de la bhe au sein des lésions actives aiguës. ces anomalies sont associées à l'expression sur les macrophages de molécules hla-dr. le rôle des cellules macrophagiques dans la démyélinisation a été souligné ainsi que celui possible des cellules microgliales. les travaux récents ont montré l'existence d'une corrélation entre la perte en oligodendrocytes et l'infiltration macrophagique. en fait, l'étude de nombreuses pièces de biopsie et d'autopsie a permis aux équipes viennoises et de la mayo clinic de montrer l'existence d'une grande hétérogénéité de la démyélinisation dans la sep d'un patient à l'autre alors que le même aspect était toujours observé chez un même patient dans cette série. quatre patrons de lésions actives démyélinisantes ont été décrits selon l'importance de la perte en protéines myéliniques, l'aspect des oligodendrocytes et des cellules inflammatoires, l'existence d'une remyélinisation sur les shadow plaques des mêmes patients, et l'évidence de dépôts d'ig et de complément activé (tableau 7). la répartition de ces patrons a pu être biaisée par une sur-représentation de matériel provenant de formes aiguës de sep, très différentes des sep habituelles. toutes ces lésions comprenaient des lymphocytes t (lt) cd3 + , des plasmocytes et des macrophages. deux de ces patrons partagent des caractéristiques communes avec les encéphalomyélites auto-immunes médiées par les cellules t (patron i) ou médiées par les cellules t mais anticorps-dépendant (patron ii). le patron iii est très différent, caractérisé par des lésions non centrées sur des veines, rappelant la sclérose concentrique de balo, avec une apoptose des oligodendro-cytes et une perte préférentielle en glycoprotéine associée à la myéline (mag), suggérant un aspect de dystrophie oligodendrocytaire centripète (« dying-back ») rappelant des infections virales ou toxiques du snc, voire des lésions ischémiques aiguës. le patron iv qui ne concerne qu'un sousgroupe de formes progressives primaires est caractérisé par la mort des oligodendrocytes et l'absence de remyélinisation qui en découle. il semble en effet que l'échec relatif de la remyélinisation spontanée dans la sep soit attribuable tantôt à la mort des oligodendrocytes tantôt à leur incapacité à remyéliniser du fait des perturbations du couple axone-myéline. la mise en évidence, par les techniques récentes d'irm par transfert de magnétisation (itm) ou de diffusion (id), d'altérations tissulaires de la sban, précédant de plusieurs semaines l'apparition d'une nouvelle lésion, repose la question de la séquence des événements à la phase initiale de la constitution de nouvelles lésions. les données neuropathologiques sur les phases très récentes des plaques sont cependant rares. de nombreux auteurs ont pensé que la phase initiale pouvait être marquée par une désintégration isolée de la myéline sans hypercellularité alors que d'autres soutiennent l'hypothèse opposée selon laquelle les lésions récentes sont caractérisées par une hypercellularité, une altération de la barrière hémato-encéphalique (bhe) et une réaction microgliale. des amas purement lymphocytaires, visibles en l'absence de toute lésion myélinique, et de toute « réaction » monocytaire pourraient constituer la phase la plus précoce de la constitution de la lésion puisqu'ils sont présents dans la sban. allen et mckeown avaient observé que la sban était histologiquement anormale dans 72 % des cas de sep. les études récentes ont cependant montré que l'atteinte la plus importante de la sban était la dégénérescence des axones (wallérienne) à distance des lésions aiguës (trapp) . lésions axonales (fig. 2) mais en très petit nombre. une bonne corrélation a été observée entre la présence de cellules inflammatoires et la présence de lésions axonales suggérant que l'inflammation pouvait contribuer directement aux lésions axonales. la survenue d'une dégénérescence wallérienne secondaire à ces transsections axonales a été évoquée pour expliquer la perte chronique des axones et l'atrophie cérébromédullaire. depuis le développement de l'irm il a été possible de suivre in vivo l'évolution des lésions de sclérose en plaques (sep il a été montré que la prise de contraste apparaît très précocement en cas de constitution d'une nouvelle lésion et peut précéder la détection de cette lésion en t2. certaines lésions anciennes peuvent également prendre le contraste, ce qui suggère une reprise de leur activité inflammatoire, mais les prises de contraste sont surtout associées aux lésions nouvelles. on ne peut cependant mesurer l'activité de la maladie à l'aune des seules nouvelles lésions gd+. en effet, elles sont peu nombreuses dans la sep progressive primaire, forme clinique pourtant très invalidante 26, 30 , du fait du faible rôle joué par les lésions inflammatoires macroscopiques dans le handicap lié à ces formes. de même, une méta-analyse des études longitudinales des formes rémittentes et secondairement progressives ayant utilisé le gd a montré que le nombre de lésions gd+ mesuré chaque mois pendant 6 mois était modestement prédictif du taux de poussées de l'année suivante mais pas de l'évolution du handicap dans les 12 à 24 mois suivants. les données récentes en itm et id ont montré que la prise de contraste n'était pas l'événement le plus précoce de la constitution de nouvelles lésions. en effet, une baisse du rapport de tm et des modifications de la diffusion sont observées au même endroit plusieurs semaines avant l'apparition de cette lésion. à cette date, la zone apparaît normale en t2 et t1. cela indique qu'un processus pathologique est déjà en cours et ouvre des perspectives en termes de prévision des poussées. l'utilisation de nouveaux produits de contraste permettant de visualiser in vivo les cellules macrophagiques phagocytaires contribuera probablement à une meilleure caractérisation des lésions inflammatoires. le rtm peut être abaissé de façon très variable au sein des lésions de sep traduisant des degrés variables d'atteinte membranaire et/ou axonale, conformément aux études pathologiques. les études de suivi du rtm permettent de suivre in vivo l'atteinte lésionnelle et en particulier les phénomènes de remyélinisation qui sont observés à des niveaux variables selon les lésions. les lésions dont l'atteinte axonomyélinique est sévère apparaissent sous la forme de lésions très hypo-intenses (« black holes ») sur les séquences t1. les principales modifications observées dans les lésions en srm, sont une baisse du n-acétyl aspartate (naa) et une augmentation des lipides. le mécanisme de la baisse du naa est considéré comme le reflet d'une atteinte du transport axonal (soit par souffrance, éventuellement réversible, axonale aiguë, soit par perte axonale). les études en id ont confirmé l'existence d'une atteinte axonale au sein de lésions récentes. elle peut être réversible, correspondant alors probablement à un dysfonctionnement axonal. une corrélation avec le handicap a été montrée. une augmentation des lipides est observée au sein des lésions récentes et persiste 4 à 8 mois après le début de la lésion, correspondant probablement aux lipides produits par la dégradation myélinique. l'importance des atrophies cérébrales et médullaires, qui constituent des marqueurs sensibles de l'évolution lésionnelle, suggère l'existence d'une atteinte diffuse lésionnelle, non seulement dans les formes progressives qui comptent peu de lésions focales (sep-pp), mais aussi dans les formes rémittentes dès les stades très précoces de la maladie. au sein de la sban une baisse du naa et du rapport naa/cr a été observée en srm, suggérant l'existence de lésions axonales diffuses. ces anomalies sont plus sévères dans les formes pp et sp. l'utilisation des histogrammes de rtm permet de quantifier cette atteinte axonomyélinique au sein des lésions et de la sban. ces mesures sont anormales très tôt dans l'évolution, s'aggravent avec l'évolution de la maladie. il existe une corrélation avec l'importance de l'atteinte clinique et en particulier cognitive. ces résultats suggèrent que l'atteinte diffuse axonale au sein de la sban contribue aux signes cliniques de la phase progressive. les nombreuses études épidémiologiques réalisées dans la sep ont permis d'établir la prévalence de la maladie dans de nombreux pays, pour la plupart industrialisés et de l'hémisphère nord. cette prévalence varie entre 20 et 180/100 000 habitants dans ces pays. certaines données laissent penser que l'incidence augmente depuis quelques décennies, mais il n'est pas certain que cela ne soit pas dû à une amélioration des moyens diagnostiques et des méthodes épidémiologiques. l'incidence annuelle varie selon les régions d'europe entre 0,8 et 5,9/100 000 h. pour expliquer les différences de répartition deux principales théories ont été proposées, non exclusives, reposant sur des facteurs génétiques ou d'environnement. certaines données sur la répartition sont en faveur du rôle prépondérant des facteurs génétiques. ainsi la prévalence atteint 103/100 000 h en sardaigne, dans une population très distincte génétiquement mais proche géographiquement de l'italie. à l'inverse la prévalence est très faible dans l'île voisine de malte (4/100 000 h). l'existence d'une prévalence élevée en europe du nord (écosse) et dans toutes les populations d'origine anglo-saxonne vivant dans d'autres régions du monde est en faveur d'un facteur génétique spécifique aux populations du nord de l'europe et prédisposant à la maladie. l'hypothèse de gènes de prédisposition transmis par les descendants des vikings a été formulée. la fréquence est très faible dans les populations noires d'afrique du sud mais la prévalence dans les autres populations noires d'afrique mériterait d'être précisée. la prévalence chez les noirs américains est inférieure de moitié à celle des blancs américains mais supérieure à celle des américains d'origine asiatique. il est admis que la prévalence est basse en inde à l'exception des parsis de bombay qui ont une prévalence de 21/100 000 habitants. la maladie est très rare au japon (1-4/100 000 h), en corée et en chine, chez les esquimaux et dans les populations d'origine japonaise aux états-unis. ces différences, en faveur du rôle des facteurs génétiques, doivent être tempérées par les études de migration qui sont en faveur du rôle d'un facteur environnemental. la prévalence chez les jamaïcains est faible, même chez ceux émigrant en grande-bretagne mais elle est nettement plus élevée chez leurs descendants, nés en grande-bretagne, ce qui souligne le rôle de l'environnement dans l'enfance. de même, la prévalence chez les personnes nées en grande-bretagne de parents originaires d'afrique ou du sous-continent indien est comparable à celle des anglais de souche. s'il a été constaté que la prévalence chez des enfants nés au vietnam d'une mère vietnamienne et d'un père français et ayant été élevés en france est comparable à celle des européens, l'interprétation en est difficile puisque les facteurs génétiques et environnementaux peuvent jouer dans ces cas. les études consacrées aux migrations de pays de haute prévalence vers les pays de plus basse prévalence, comme l'afrique du sud ont montré des prévalences en général intermédiaires (36/100000 h) entre celle des caucasiens du pays d'origine (50/100 000 h) et celle des caucasiens nés dans le pays d'accueil (11/100 000 h). les études menées par l'administration américaine des anciens combattants, ainsi que celles effectuées en israël et australie, ont confirmé cette diminution de prévalence après migration en provenance d'un pays de forte prévalence. ces études ont souligné le rôle possible d'un facteur acquis avant l'âge de 15 ans. les sujets émigrant avant cet âge acquièrent le taux de prévalence du pays d'accueil alors que ceux émigrant après conservent une forte prévalence de la maladie. il n'est cependant pas certain que les populations migrantes soient représentatives de leur population d'origine. un facteur favorisant ou protecteur lié à l'environnement pourrait influencer cette répartition. les facteurs infectieux ont été les plus étudiés. les études virologiques seront évoquées plus loin. les principaux arguments épidémiologiques reposent, mises à part les études de migration, sur la mise en évidence « d'épidémies » de sep dont celle rapportée aux îles faroe pendant et après la seconde guerre mondiale, consécutive au stationnement des troupes britanniques sur ces îles, est la plus célèbre. la réalité de ces « épidémies » reste discutée, le rôle d'autres facteurs, et en particulier l'amélioration des possibilités de diagnostic, pouvant être considéré. diverses études ont cherché à établir des liens entre la sep et les animaux domestiques, les infections intestinales, les sinusites ou l'âge de survenue de maladies infectieuses. parmi ces diverses hypothèses, la dernière a reçu plusieurs confirmations, montrant que les patients atteints de sep ont eu leurs maladies infectieuses plus tardivement que les autres. il a été montré un lien entre les infections virales et la survenue de poussées mais aussi entre la survenue d'une infection respiratoire et le début de la maladie. il a été montré récemment une association entre un antécédent de mononucléose et la sep. 59 il faut cependant noter que la large introduction des vaccinations contre les maladies virales éruptives de l'enfance, qui a fait s'effondrer leur prévalence, n'a pas, pour l'instant, affecté celle de la sep. l'influence du climat a été également proposée, en particulier l'influence de l'ensoleillement pouvant jouer sur l'immunité via la vitamine d. l'influence des saisons sur les poussées est difficile à distinguer de celle des infections saisonnières. l'implication des traumatismes crâniens a été étudiée à la suite d'études de cas suggérant une association mais elle n'a pas reçu de confirmation au cours des études épidémiologiques. l'alimentation a été étudiée, mais ce type d'étude est difficile et expose à des faux positifs en négligeant des facteurs associés. en particulier une relation a été rapportée avec l'apport en graisses animales ou un déséquilibre entre les graisses mono-insaturées et poly-insaturées qui n'a pas été confirmée formellement. d'autres facteurs ont été incriminés, parfois contradictoires, vie en milieu rural et/ou consommation de lait, vie en milieu urbain dans des conditions sanitaires supérieures. aucun facteur environnemental n'est actuellement admis de façon consensuelle. le risque de survenue d'une sep dans la famille d'un patient atteint est proche de 15 % pour les zones de haute prévalence. si on estime à 0,2 % sur la durée de la vie le risque pour l'ensemble de la population canadienne, un parent au premier degré aura un risque de 3 % (multiplié par 20) et de 1 % pour les parents au deuxième degré (multiplié par 5,5). les études britanniques ont établi un risque maximum pour les soeurs (4,4 %), puis pour les frères (3,2 %) et les parents (2,1 %). trois études récentes ont concerné les jumeaux. deux d'entre elles ont montré des résultats très proches avec une concordance proche de 25 % pour les homozygotes et seulement de 3 % pour les dizygotes. le risque relatif pour un jumeau monozygote est de 190. l'étude canadienne sur les adoptés a permis de mieux approcher les rôles respectifs de la génétique et de l'environnement. les sujets ayant une sep et ayant été adoptés avant 1 an sont supposés avoir partagé le même environnement que leur famille d'adoption. la fréquence de la sep chez les sujets « parents non biologiques au premier degré » ayant vécu avec les cas index n'est pas plus élevée que dans la population générale et est inférieure à celle des parents biologiques. cette étude est un argument majeur en faveur du rôle prépondérant des facteurs génétiques sur les facteurs environnementaux. en résumé, selon compston, le risque de développer une sep est de 1/600 pour un européen du nord, de 1/200 pour un enfant né d'un parent atteint, de 1/40 pour le frère, la soeur ou le jumeau dizygote d'un sujet atteint, de 1/17 pour l'enfant d'un couple de deux sujets atteints et de 1/3 pour le jumeau monozygote d'un sujet atteint. la génétique de la sep est complexe, les études de ségrégation n'ont pas montré de gène majeur déterminant le développement de la maladie dans les familles. le nombre de gènes contribuant à la prédisposition et le mode de transmission sont incon-nus. deux types d'études ont été réalisés, la recherche de gènes candidats (études d'association et de liaisons) et les études systématiques du génome. les études de gènes candidats se sont avérées positives pour le système human leucocyte antigen (hla) dont les gènes sont sur le bras court du chromosome 6. il a été établi le rôle des facteurs de la région hla de classe ii. en europe du nord, l'allèle hla drb1*1501 est associé à la maladie. en sardaigne, il s'agirait du drb1*04. la contribution d'hla dr à la transmission des cas familiaux n'est cependant que de 10 à 20 %. une association avec dr4 (drb1*04) a été observée dans les formes progressives primaires dans quelques études. des résultats positifs ont été rapportés avec d'autres gènes candidats mais doivent être confirmés sur une grande échelle (région variable des ig, mbp, tcr bêta, tgfb3), alors que les résultats avec les autres gènes étudiés sont négatifs (tcr alpha, il1-ra, il1, il2, il2-r, tumour necrosis factor [tnf], etc.). une zone du chromosome 5 contenant un gène prédisposant chez la souris à l'eae, contiendrait un gène de susceptibilité (5p14-12) retrouvé dans une population finlandaise riche en cas familiaux. différentes études de criblage du génome ont été publiées récemment, mettant en évidence de multiples régions chromosomiques pouvant contenir des gènes contribuant à la susceptibilité à la sep, sans atteindre la significativité statistique. les facteurs contribuant à cette susceptibilité génétique sont donc probablement multiples et ne confèrent individuellement qu'un faible risque. des études font intervenir la technique de l'acide désoxyribonucléique (adn) poolé qui augmente la sensibilité (étude games). récemment l'haplotype apoe 4 situé sur le chromosome 19 a été rapporté comme significativement associé à un risque d'évolutivité plus sévère de la maladie mais cela reste controversé. les études épidémiologiques ont soutenu l'idée de l'intervention de facteurs environnementaux dans la sep. certains modèles viraux animaux reproduisent des lésions proches de la sep. le plus utilisé est le modèle de l'encéphalite liée au virus de theiler, dans lequel le mécanisme de la démyélinisation est de type auto-immun. diverses maladies humaines virales sont associées à une démyélinisation (htlv-1, vih, virus de jc [jcv], rougeole). aucun agent infectieux spécifique n'a été identifié mais il a été rapporté une association de la sep avec des taux élevés d'anticorps contre différents virus dans le lcr ou le sérum, (rougeole, rubéole, un mécanisme de mimétisme moléculaire a été évoqué pour certains agents mais reste cependant à démontrer. l'implication d'un agent infectieux unique commun à tous les cas de sep, reste improbable, mais l'activation d'une réponse auto-immune par une infection spécifique ou non est possible. a contrario, il est possible que l'exposition du système immunitaire à certains agents infectieux soit protecteur vis-à-vis de la maladie, notamment durant la période de l'enfance. des arguments importants en ce sens ont été résumés dans une revue récente. 62 la fréquence des infections notamment parasitaires intestinales dans les pays du sud pourrait être inversement associée au gradient nord-sud de la prévalence de la maladie comme des données récentes collectées aux antilles le suggèrent. l'existence d'une association de la sep aux gènes du système majeur d'histocompatibilité hla-dr 2 suggère l'origine auto-immune de cette affection. cette hypothèse est étayée par la mise en évidence d'une réaction inflammatoire anormale au sein des lésions, du rôle des lymphocytes b (lb) et t (lt) et des cellules de la lignée macrophagique (mo) et par la comparaison de cette maladie avec l'eae. immunopathologie (fig. 4) de nombreux signes d'activation de l'immunité à médiation cellulaire mais aussi humorale et des cellules de la lignée macrophagique/monocytaire ont été observés au sein des plaques. la répartition des lt varie en fonction de l'ancienneté et de l'activité des plaques. les lt cd8 + prédominent près des vaisseaux alors que les lt auxiliaires cd4 + sont plus nombreux en périphérie des lésions actives, au sein des zones de progression de la démyélinisation. ces lt cd4 + jouent un rôle déterminant dans l'eae. il est en effet bien établi que le transfert d'une eae à un animal naïf par des cellules t spécifiques de la pbm dépendait des lt cd4 + de type th1. on retrouve aussi des lt dans la sban. les lt cd4 + cd45ra + naïfs sont en revanche excep64, 65 les dépôts d'igg sont associés à la présence de facteurs du complément (c1q et c3) près des bordures démyélinisantes des lésions actives. l'existence de complexes igg-c3d sur les cellules microgliales pourrait constituer la marque de la lésion primitive de la sep. l'antigène néoc9, marqueur de l'activa-tion du complément lytique terminal est présent dans les lésions démyélinisantes actives au côté des ig. récemment le rôle des lymphocytes t cd8 cytotoxiques au sein des lésions a été suggéré par certaines études. les données, corrélant la présence des mo et des cellules microgliales à l'importance de la démyélinisation, sont évoquées (cf. infra). activation cellulaire les données immunocytochimiques des lt du lcr se rapprochent de celles des lésions, avec plus de lt cd4 + que dans le sang, le plus souvent cd4 + cd40r0 + (mémoires) exprimant des marqueurs d'activation (il2-r, cd69, cd29, vla, lfa1, etc.). des taux élevés d'il2 et de son récepteur dans le lcr témoignent de l'activation cellulaire de même que la présence des autres cytokines th1 (ifn-c, tnf-a). la production de ce dernier serait corrélée à l'activité clinique. 67 les cytokines th2 n'ont pas été retrouvées élevées dans toutes les études. dans le sang, il est bien connu que lors des phases actives de la maladie, les lt cd8 + diminuent, ce qui élève le ratio cd4/cd8 et peut être mis en relation avec la diminution classique des fonctions suppressives des lt après activation des cellules mononucléées par la concanavaline a. des marqueurs d'activation des lt ont été décrits également dans le sang (il2, il2r, lt cd26+ ...) mais ne sont pas spécifiques. les analogies entre sep et eae ont conduit à rechercher dans le sang et le lcr des patients atteints de sep, des lt autoréactifs contre les constituants myéliniques impliqués dans ces modèles. il a été isolé des lt, cd4 + essentiellement, réagissant spécifiquement contre la pbm, la mog, la protéolipide myélinique (plp), la cnpase ; la glycoprotéine associée à la myéline (mag) mais aussi des constituants non myéliniques comme la transaldolase, enzyme oligodendrocytaire, la cristalline ab, une protéine du choc thermique et la protéine astrocytaire s100. mais c'est la pbm, l'antigène le plus souvent utilisé pour induire l'eae, qui a été la plus étudiée. le sang et le lcr des patients atteints de sep contiennent plus de lt anti-pbm que ceux des sujets sains et, contrairement à chez ces derniers, ils sont activés. bien que toute la protéine soit immunogénique, trois épitopes immunodominants ont été identifiés (83-99, 84-102 et 87-106) en corrélation avec leur affinité pour les molécules hla-dr. l'épitope 83-99 semble le plus important, très affine pour hla-drb1*1501. l'expression des gènes des tcr des lt anti-pbm a été étudiée. les travaux initiaux suggé-raient un usage très restreint des produits des gènes v des chaînes des tcr mais les travaux récents ont montré que différents tcr v peuvent reconnaître un même peptide dans le contexte d'une molécule hla dr donnée et inversement une même famille de tcr v peut reconnaître différents peptides. il semble cependant que cette hétérogénéité soit limitée chez un patient donné et que la réponse autoréactive des lt vis-à-vis de la pbm soit de type oligoclonale. les lt anti-mog ont été identifiés récemment et semblent plus nombreux que les lt anti-pbm. ils pourraient jouer un rôle important, mais les modèles eae induits par la mog associent une composante humorale importante. le rôle pathogène des lt autoréactifs cd4 + n'est pas établi dans la sep. il a été isolé des lt cd8 + spécifiques qui auraient une action cytotoxique vis-à-vis des constituants myéliniques. les données sur l'évolution de cette réponse des lt sont rares. la mise en évidence d'une sécrétion intrathécale d'igg est classique mais l'implication de ces anticorps dans la pathogénie de la sep reste encore débattue. d'autres signes de l'activation de l'immunité humorale sont présents (chaînes légères des ig dans le lcr, baisse des taux de c4 et c9 dans le lcr, taux élevés d'anticorps antinucléaires sanguins). de multiples auto-anticorps ont été détectés dans le sang et le lcr des patients atteints de sep sans que l'on puisse trouver un anticorps spécifique ou que l'on puisse retrouver un anticorps systématiquement. des anticorps sont dirigés contre les protéines myéliniques ou oligodendrocytaires (pbm, mag, mog, plp, osp, cnp, transaldolase ...) et d'autres protéines (lectine cérébelleuse, hsp60...) les lb sécrétant des anticorps anti-pbm sont plus nombreux dans le lcr des patients atteints de sep que ceux des témoins. les épitopes reconnus par les anticorps anti-pbm sont variables selon les études. les patients, sans anticorps anti-pbm, produiraient des anticorps anti-plp. la présence d'anticorps dirigés contre des épitopes variés pourrait être due au phénomène de « spreading » antigénique, c'est-à-dire à l'apparition de nouveaux épitopes au cours de l'évolution de la maladie, source de nouveaux anticorps. ce phénomène, bien documenté dans l'eae ou dans les maladies expérimentales virales, n'est qu'hypothétique dans la sep. comparaison avec l'encéphalite allergique expérimentale 63,68,69 l'eae est une affection auto-immune induite soit par l'injection d'homogénat de snc, de protéine basique de la myéline (pbm), de protéolipide myé-linique, (plp), de glycoprotéine myélinique oligodendrocytaire (mog) ou de séquences peptidiques encéphalitogènes issues de ces protéines, soit de lymphocytes t auxiliaires (« helper ») spécifiques (eae par transfert). selon l'antigène et l'espèce, la maladie associe plus ou moins inflammation, démyélinisation et lésions axonales, et a une évolution aiguë, chronique et/ou à rechutes. l'eae aiguë est proche de l'ead ou d'une poussée aiguë de sep et les formes chroniques sont plus proches de la sep. aucun modèle d'eae ne représente cependant un modèle parfait de sep. le rôle des lt cd4 est essentiel dans l'eae puisqu'ils peuvent transférer la maladie. les lt cd8 peuvent contribuer à aggraver les lésions mais aussi à limiter les rechutes. très récemment, il a été montré qu'ils pouvaient également transférer la maladie dans certains modèles de rongeurs. les modèles d'eae impliquant l'immunité humorale sont caractérisés par l'existence de lésions très démyélinisantes. les anticorps anti-mog jouent un rôle important dans la démyélinisation. une coopération avec les lymphocytes t est cependant nécessaire pour qu'ils puissent exprimer leur rôle pathogène. il a pu être postulé par analogie que l'hétérogénéité clinique de la sep dépendait d'une hétérogénéité antigénique et génétique. initiation de la réponse auto-immune si l'hypothèse d'un facteur environnemental infectieux est correcte, soit du fait d'un agent spécifique, soit du fait d'agents multiples, les mécanismes de mimétisme moléculaire expliquent probablement le développement de la réponse immune développée sur un terrain génétique prédisposé. il a été montré que des lt anti-pbm peuvent être stimulés par des peptides provenant d'agents exogènes, partageant quelques acides aminés avec la pbm, mais également par d'autres sans séquence commune, du fait de propriétés de plasticité du complexe trimoléculaire. ce mimétisme moléculaire peut expliquer des réactions croisées des lt mais aussi des lb avec des antigènes microbiens. d'autres protéines microbiennes peuvent contribuer à l'activation des lt, si elles sont des superantigènes capables d'activer tous les lt dont le tcr utilise un membre donné d'une famille vb. l'activation des lt autoréactifs par l'un de ces mécanismes ne nécessite pas que l'agent infectieux ait infecté le snc, ni qu'il persiste dans l'organisme. les mécanismes de « spreading » antigénique évoqués plus haut peuvent contribuer au développe-ment de la réponse immune vers d'autres autoantigènes, contribuant à son extension. la dégradation des tissus par le processus pathologique peut, en outre, faire apparaître des autoantigènes jusqu'ici peu accessibles au système immunitaire ou des néo-antigènes (protéines du choc thermique) qui vont induire la formation de nouveaux lt autoréactifs. des infections intercurrentes peuvent favoriser de nouvelles poussées de la maladie. le mécanisme peut en être la réactivation de lt autoréactifs quiescents par des produits microbiens (lipopolysaccharides par exemple), via la production d'il12 par les mo. la présentation antigénique est effectuée par des cpa de la lignée monocytaire (mo, microglie, cellules endothéliales, peut-être astrocytes) aux lt cd4. une fois l'antigène présenté, les lt orientés dans le sens th1 prolifèrent grâce en particulier à l'il2 et à l'ifn-c. l'étape du passage et de la rupture de la barrière hémato-encéphalique est une étape essentielle de la formation des lésions. les chémokines interviennent à ce stade. le rôle des molécules d'adhésion intercellulaire est essentiel, permettant le passage des lymphocytes entre les cellules endothéliales. les métalloprotéinases de la matrice pourraient contribuer à la rupture de la bhe. le tnf joue une rôle important dans la phase vasculaire de l'inflammation. on ne connaît pas avec précision les mécanismes qui contribuent au développement des lésions myéliniques et axonales mais plusieurs mécanismes sont possibles pouvant impliquer l'immunité humorale ou cellulaire. le rôle direct des lt cd8 dans la démyélinisation reste débattu mais il existe des données récentes montrant que ces cellules sont capables d'induire une toxicité directe restreinte par le cmh de classe 1 sur les oligodendrocytes. les lt cd pourraient jouer un rôle indépendant des molécules hla. les lt cd4 jouent probablement un rôle majeur mais indirect en stimulant les macrophages et la microglie. les données pathologiques ont en effet montré que la démyélinisation était quantitativement corrélée au nombre des cellules monocytaires dans les lésions. les cellules microgliales et les macrophages possèdent un récepteur pour le fragment fc des ig et un récepteur pour le complément. les anticorps pourraient participer à la démyélinisation en permettant la fixation des cellules microgliales ou d'autres cellules mononucléées sur la membrane myélinique. les anticorps pourraient jouer un rôle important dans la spécificité tissulaire de l'agression. ces cellules pourraient alors léser la myéline soit par opsonisation, soit par l'intermédaire des substances qu'elles produisent, soit du fait de l'action du complément qui peut induire la formation de vésicules membranaires. différents facteurs solubles, produits par les cellules mononucléées pourraient contribuer à la démyélinisation, comme certaines cytokines, des protéases et des phospholipases, des radicaux oxygénés, le monoxyde d'azote (no). parmi les cytokines, le tnfa, produit par la microglie et les mo, pourrait jouer un rôle important. on a vu qu'il contribuait à la phase vasculaire de l'inflammation mais il pourrait aussi jouer un rôle dans la démyélinisation. il est capable d'induire des lésions myéliniques et cellulaires sur des cultures d'oligodendrocytes in vitro. la forme membranaire du tnf-a peut induire une mort cellulaire par apoptose via l'expression de fas à la surface des oligodendrocytes. mais le rôle du tnf est probablement plus contrasté qu'on l'avait pensé, comme l'ont souligné les résultats négatifs des essais thérapeutiques dans la sep avec des bloqueurs du tnf ou des anticorps anti-tnf et les données expérimentales chez les animaux ko pour le gène du tnf-a. ces travaux ont montré que le tnf-a pouvait contribuer à limiter la réaction inflammatoire. parmi les autres produits présents, le no a été particulièrement étudié. il peut induire expérimentalement des lésions myéliniques, mais in vivo, son rôle est possiblement variable selon les phases de la maladie, pouvant tantôt favoriser les lésions myéliniques, tantôt contribuer à la régulation de l'inflammation. le no pourrait contribuer aux lésions myélinoaxonales via la formation de son dérivé, le péroxinitrite (pn). on a en effet observé la présence d'acides aminés nitrosés au sein des lésions, témoin de l'action du pn sur les protéines. 72 l'inhibition du pn dans l'eae s'est montrée prometteuse. enfin, il a été récemment proposé l'implication du glutamate dans la cytotoxicité de la sep. 71 mis à part leur rôle dans la fixation des mo, les anticorps pourraient agir par un mécanisme direct dépendant du complément, comme cela a été montré avec des anticorps anti-mag, anti-mog et anti-galactocérébroside. l'inflammation ne joue probablement pas qu'un rôle délétère dans l'évolution de la maladie. il a été en effet montré que les cellules inflammatoires pouvaient produire des facteurs trophiques pouvant contribuer à la réparation lésionnelle. 73 les symptômes lors des poussées peuvent traduire l'existence de troubles de la conduction, favorisés par l'oedème myélinique, ou par l'effet direct des substances toxiques sur la transmission axonale, comme cela a été montré avec des cytokines et le no. mais les études en itm 55 et en srm ont montré que la démyélinisation et même une atteinte axonale aiguë pouvaient être très précoces dans la survenue des lésions et contribuer à la symptomatologie. le retour de la conduction, par disparition de l'oedème ou des produits toxiques (effet des corticoïdes) contribue probablement à la récupération précoce des signes de la poussée dont le niveau des séquelles dépendra du degré d'atteinte axonale et myélinique définitive. les lésions axonales pourraient être les conséquences directes de l'inflammation, soit par une réaction dirigée directement contre elle, et qui n'a pas été démontrée, soit par conséquence indirecte de la présence de ces substances toxiques à son contact. la dégénérescence wallérienne, secondaire à une lésion aiguë focale, contribue probablement aux lésions axonales des fibres des grandes voies de passage. ces lésions axonales des grandes voies sont probablement le support physiopathologique des symptômes de la phase progressive. il faut distinguer le traitement des symptômes contribuant au handicap, le traitement visant à une récupération clinique lors d'une poussée et le traitement de fond visant à enrayer le processus physiopathologique. l'avenir permettra peut-être également d'envisager un traitement neuroprotecteur, voire de réparation myélinique. rééducation neurologique 74, 75 le premier principe de la rééducation des patients atteints de sep de ne pas l'utiliser lors des poussées est actuellement remis en cause. 76 cependant la rééducation ne doit pas fatiguer le patient et s'adapter à son état. la rééducation doit être pluridisciplinaire et centrée sur la qualité de vie des patients. des programmes récurrents de rééducation en centre spécialisé durant 1 à 3 mois peuvent être bénéfiques. on peut ainsi définir trois buts principaux à cette rééducation : • préserver l'indépendance de la marche, la verticalisation et les activités quotidiennes le plus longtemps possible, par la rééducation motrice ; le travail de l'équilibre et des séquences de marche ; les associations d'aide aux patients jouent là un rôle essentiel. la rééducation motrice musculaire sera active mais modérée. elle peut être pratiquée selon des méthodes analytiques ou globales. le travail contre résistance devra être évité pour ne pas renforcer la spasticité, mais des exercices de renforcement musculaire en isocinétisme ont été proposés et le réentraînement à l'effort peut être utile pour lutter contre la fatigue. des exercices de lutte contre la spasticité sont souvent utiles en début de séance (eau glacée, « cold-packs », mouvements passifs inhibiteurs de type bobath, étirements et positionnements). en période de chaleur, une douche ou un bain froid, par leur effet favorable sur la conduction, peuvent faciliter le déroulement de la séance. les méthodes de rééducation proprioceptive, la balnéothérapie ou l'hippothérapie sont proposées pour lutter contre les troubles de la coordination. l'effet positif de la rééducation a été établi dans diverses études contrôlées. la lutte contre la spasticité fait appel à la rééducation, les applications de froid (cryothérapie), le traitement de toutes les épines irritatives (escarres, infections, constipation) et des moyens plus spécifiques. le baclofène (liorésal ® ) et le dantrolène (dantrium ® ) sont les plus utiles. ils doivent être prescrits de façon progressive afin de ne pas aggraver le handicap par une baisse trop importante du tonus. le bilan hépatique doit être régulièrement surveillé avec le second. le baclofène, analogue structurel de l'acide gamma-aminobutyrique (gaba), est le plus efficace. la dose initiale est de 5 mg à 15 mg puis on augmente les doses jusqu'à parfois la dose maximale de 80 à 120 mg j -1 . cette augmentation est cependant souvent limitée aux fortes doses par la présence d'effets secondaires digestifs gênants. le dantrolène paraît plutôt moins efficace dans la sep. le diazépam (valium ® ) peut parfois rendre service, mais est plus sédatif. la gabapentine pour laquelle il existe quelques études de faible niveau de preuve peut également avoir un intérêt. l'efficacité de la tizanidine a été établie versus placebo dans la sep. ce produit qui est un agoniste alpha 2-adrénergique central n'est pas commercialisé en france mais bénéficie d'une autorisation temporaire d'utilisation (atu). il peut être prescrit sous forme de comprimés sécables à 4 mg (sirdalud ® ) en commençant à 2 mg trois fois par jour jusqu'à une dose moyenne de trois à six comprimés par jour (dose maximale : 36 mg j -1 ). de nombreux patients présentent une spasticité non contrôlée par ces substances. les corticoïdes intraveineux peuvent permettre de réduire la spasticité à court terme. lors de l'étude britannique récente portant sur 657 patients les dérivés cannabinoïdes ont montré une efficacité uniquement sur l'impression subjective de spasticité mais pas sur les mesures objectives de celle-ci. les patients gardant des possibilités de marche et souffrant d'une spasticité rebelle peuvent tirer grand bénéfice du baclofène intrathécal. les patients grabataires qui souffrent de la spasticité (contractures, difficulté de mobilisation...) peuvent également en bénéficier. la technique comprend une période de tests, à l'aide d'un réservoir provisoire, afin d'évaluer l'effet des différentes doses sur la motricité et le tonus. puis une pompe est mise en place permettant une administration continue. les limites de cette méthode sont le coût élevé des pompes et l'incertitude de l'évolution des possibilités motrices dans une maladie comme la sep. les résultats sont souvent spectaculaires sur la spasticité et les contractures. la dose de début est de 25 lg j -1 puis elle est adaptée jusqu'à la dose efficace qui sera au maximum de 400 à 500 lg j -1 . ces doses qui sont environ 1 000 fois moins importantes que par voie orale ont par ailleurs l'avantage de limiter les effets secondaires généraux, notamment digestifs qui sont rencontrés avec la forme orale. autres méthodes l'injection locale répétée de toxine botulique au niveau des muscles spastiques peut être une solution en cas de spasticité sévère localisée à peu de muscles. la durée de l'effet va de 12 à 16 semaines. certaines méthodes chirurgicales (neurotomies) sont utilisées dans des cas très avancés. elle est adaptée aux résultats du bilan neurourologique (urodynamique). en cas d'hyperréflexie du détrusor, responsable de mictions impérieuses ou d'incontinence, les traitements atropiniques anticholinergiques sont utiles. on préfère actuellement à l'imipramine, pas toujours bien tolérée et qui possède des propriétés alpha-agonistes non souhaitées, les anticholinergiques purs (probanthine) ou ceux associant des propriétés myorelaxantes sur le muscle lisse comme l'oxybutinine. cette dernière, utilisée à la dose de 2,5 à 5 mg toutes les 8 heures ou 5-30 mg j -1 , est efficace dans 60 à 80 % des cas. les effets secondaires à surveiller sont la constipation et les troubles de l'accommodation. la toltérodine sera probablement mieux tolérée (2 mg 12 h -1 ). quand l'incontinence est associée à la persistance d'un résidu postmictionnel, on associe des autosondages propres aux anticholinergiques. chez ces patients, on peut utiliser l'oxybutinine intravésicale (5-10 mg 8-12 h -1 ). il a été montré que les instillations intravésicales de capsaïcine, et plus récemment de résiniferatoxine, neurotoxiques agonistes spécifiques des fibres c, pouvaient stabiliser l'hyperréflexie du détrusor pendant plusieurs semaines en supprimant les afférences sensitives. l'énurésie peut être contrôlée par l'utilisation de la 1 désamino-8-vasopressine (ddavp) en spray nasal le soir. une forme orale est en développement. en cas d'hypocontractilité vésicale et de dyssynergie vésicosphinctérienne, le symptôme est la rétention. au début, le respect d'un horaire mictionnel rigoureux peut suffire puis il est nécessaire de recourir aux médicaments antispastiques (baclofène, tizanidine) pour lever une hypertonie du sphincter strié et aux alphabloquants pour agir sur le col vésical, voire aux sympathomimétiques (urécholine) en cas d'aréflexie du détrusor. mais en cas de rétention chronique, l'apprentissage par le patient des autosondages est la solution de choix. enfin, dans tous les cas, une lutte contre les infections est indispensable. en cas d'échec de ces mesures, les solutions chirurgicales sont à discuter. le traitement des troubles de l'évacuation rectale est essentiel mais les moyens sont très limités : mucilages, selles à heures fixes, lactulose, suppositoires de paraffine. les troubles de l'érection peuvent être améliorés par des moyens médicamenteux (sildénafil, tadalafil, vardénafil), en l'absence de contreindication cardiologique, des moyens mécaniques (vibrations, vacuum) ou par les injections intracaverneuses de prostaglandines e (pge) (alprostadil ® ), en général efficaces mais plus difficiles à mettre en oeuvre et pouvant rarement se compliquer de douleur, de priapisme ou d'une fibrose pénienne. une éducation du patient en milieu spécialisé est nécessaire pour ce dernier traitement. les prostaglandines par voie intra-urétrale (muse ® ) et l'apomorphine sublinguale peuvent également être efficaces. la midodrine peut être proposée (hors autorisation de mise sur le marché [amm]) pour les difficultés d'éjaculation. une prise en charge psychologique et sexologique spécialisée est utile. chez la femme, outre l'aide spécialisée, les gels lubrifiants vaginaux (replens gel ® ) et les vibrations peuvent aider. les douleurs d'origine ostéoarticulaire, fréquentes dans la sep, relèvent avant tout de mesures adap-tées de rééducation, qui devront être adaptées à la maladie. les douleurs rachidiennes sont souvent bien améliorées par les méthodes globales (mézières). les douleurs neurogènes relèvent d'un traitement spécifique. les antiépileptiques (carbamazépine, clonazépam, valproate) sont utiles contre les douleurs neurogènes paroxystiques et en particulier la névralgie du trijumeau ou le signe de lhermitte s'il est persistant et gênant. ils permettent aussi de contrôler les dysesthésies. l'efficacité et la bonne tolérance de la gabapentine en font un médicament de choix dans cette indication. il est parfois efficace sur les douleurs plus continues. la dose utile est située entre 1 200 et 3 600 mg j -1 . le tramadol à libération prolongée (150 à 200 mg 12 h -1 ) et les tricycliques (clomipramine, amitriptyline) sont utiles contre les douleurs neurogènes continues, souvent à type de brûlures. la morphine orale est rarement efficace sur ces douleurs neurogènes, mais peut être essayée en cas d'échec des autres traitements. les effets de la neurostimulation médullaire sont mal connus dans cette maladie. les douleurs des spasmes toniques sont traitées par les antiépileptiques (clonazépam) ou les antispastiques. récemment, une certaine efficacité du cannabis per os a été rapportée versus placebo par une étude britannique portant sur 630 patients. 78 on ne peut cependant exclure un rôle de l'effet placebo car malgré l'insu, la grande majorité des patients était consciente du médicament reçu du fait de la présence des effets secondaires. certaines douleurs neurologiques, souvent à type de dysesthésies, survenant lors d'une poussée, peuvent disparaître lors du traitement de celle-ci. dans d'autres cas, elles persistent à la fin de la poussée. les douleurs iatrogènes (ponction lombaire et injections d'interféron) peuvent être évitées par l'utilisation de crème anesthésique (emla ® ). la fatigue est une source majeure de handicap dans la sep, pendant mais aussi entre les poussées. en dehors des poussées l'exercice régulier et la rééducation, sont conseillés. la rééducation ambulatoire réduit significativement la fatigue. 80 le fractionnement des efforts est conseillé. l'amantadine (mantadix ® ) est proposée à la suite de plusieurs études contrôlées montrant son efficacité. une dose de 200 mg j -1 est nécessaire. des échappements sont cependant fréquents et peuvent être évités en réalisant des « vacances » thérapeutiques (deux jours par semaine, ou une semaine par mois). la dose est donnée en une prise matinale et une prise à midi pour éviter l'insomnie. une excitation et des oedèmes peuvent survenir. des résultats préliminai-res avaient été rapportés avec le modafinil, mais ce traitement réservé à la narcolepsie n'a pas confirmé son efficacité dans une étude plus importante récente. il est possible de prescrire une molécule proche en prescription libre, l'adrafinil, à la dose de 1 à 2 cp le matin et le midi si la fatigue s'accompagne de troubles de la vigilance dans la journée. récemment, la l-carnitine à la dose de 2 g par jour per os a montré un bénéfice significatif par rapport à l'amantadine (200 mg j -1 ) sur un essai en double insu croisé chez 36 patients. les antiasthéniques plus classiques peuvent aider (sulbutiamine). si le patient présente des signes associés de dépression, il est préférable d'utiliser un antidépresseur, notamment les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. la chaleur aggrave les troubles de la conduction au niveau des fibres démyélinisées. un bain ou une douche froide peuvent améliorer l'état neurologique du sujet pendant quelques heures. il existe cependant une variabilité importante interindividuelle de l'efficacité. des packs réfrigérés appliqués sur le corps ont été proposés mais sont peu commodes. des médicaments bloquant des canaux potassiques ont été proposés : la 4-aminopyridine et la 3,4-di-aminopyridine (10 à 50 mg j -1 ). leur effet est très variable d'un patient à l'autre. le risque comitial semble exceptionnel avec la 3,4-diaminopyridine. des paresthésies péribuccales peuvent survenir en cas de surdosage. les troubles paroxystiques parfois rencontrés dans la sep, crises toniques paroxystiques, dysarthrie et ataxie, diplopie, déficit, etc., peuvent être améliorés par les anticomitiaux (gabapentine). les rares tremblements d'attitude peuvent être traités par les b-bloquants ou la primidone. le tremblement cérébelleux, souvent très invalidant, répond très mal aux thérapeutiques médicamenteuses. ont été proposés : isoniazide (800-1 200 mg j -1 ), clonazépam, bêtabloquants, primidone, glutéthimide, tétrahydrocannabinol, l-tryptophane, buspirone à forte dose. la thalamotomie a été utilisée pour traiter les formes unilatérales avec de bons résultats à court terme mais elle expose à un échappement et parfois à des complications neurologiques. dans les formes unilatérales, des stimulations du noyau ventral intermédiaire (vim) thalamique ont été proposées. 79 plus récemment, des stimulations corticales ont également été proposées. les résultats sont encourageants et les complications sont rares. ces résultats méritent d'être confirmés sur une large série. le coût élevé de cette technique risque d'en limiter l'usage. 17 la dépression ne nécessite pas toujours une thérapeutique médicamenteuse. une psychothérapie de soutien peut être bénéfique. les associations peuvent jouer un rôle bénéfique de soutien psychologique aux patients. il est souvent utile d'associer médicament et psychothérapie. aucun antidépresseur n'a une action spécifique dans la sep. afin de ne pas interférer avec les troubles sphinctériens, on évite les tricycliques et on préfère les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (irs) ou les nouveaux antidépresseurs mixtes. les troubles anxieux peuvent être traités par les benzodiazépines, les irs ou la buspirone. de faibles doses d'amitriptyline (25-50 mg) ou de l-dopa, la fluoxétine ou la fluvoxamine (100 mg en une prise le soir) peuvent être efficaces sur le rire spasmodique. il n'y a pas de traitement de l'euphorie mais ce symptôme est rarement vécu négativement. le traitement des troubles de la mémoire par des programmes d'entraînement mnésique reste limité à des centres spécialisés. ils n'ont pas fait la preuve de leur efficacité. l'évolution naturelle des poussées de sclérose en plaques (sep), à l'exception des premiers épisodes de névrites optiques (no), est sévère avec 70 % de sujets gardant des séquelles. ces poussées sont responsables d'un handicap parfois important pendant plusieurs semaines. cela justifie le recours à un traitement de ces poussées. le traitement des poussées associe principalement repos et corticoïdes, mais ces derniers sont parfois utilisés en dehors des poussées. il n'y a aucune indication des corticoïdes au long cours par voie orale dans la sep. la mise en évidence de l'effet de l'adrenocorticotrophin hormone (acth) sur l'ead par miller en 1953 est probablement à l'origine des premiers essais de ces thérapeutiques dans la sep. l'étude multicentrique américaine publiée en 1976 sur le tétracosactide (acth synthétique) a été le premier essai, méthodologiquement correct, démontrant l'effet d'une thérapeutique dans la sep. le traitement par corticoïdes a fait l'objet de neuf études contre placebo dont six concernaient les neuropathies optiques. ces études montrent que ce traitement améliore rapidement les patients avec une réduction de la durée des poussées et des déficits à 30 jours. il n'a pas été formellement démontré s'il réduit les séquelles des poussées de sep sauf dans une étude non publiée en détail qui comparait méthylprednisolone, placebo et un autre traitement expérimental (lublin, 1999) , et il est établi qu'il ne change pas l'évolution à long terme des no. des arguments dérivés de l'étude ontt qui concernait les no tendent à montrer que les fortes doses de méthylprednisolone (mp) par voie intraveineuse (i.v.) retarderaient les rechutes, et auraient un effet dose-dépendant sur la formation de nouvelles lésions. la corticothérapie par voie orale n'a pas démontré formellement son efficacité. seule l'étude de barnes et al. (1997) avait montré une équivalence d'efficacité entre les faibles doses orales et la mp i.v. à forte dose, mais il est probable que sa puissance statistique n'était pas suffisante. récemment, une étude a comparé un traitement par de fortes doses de mp i.v. tous les deux mois pendant 2 ans à de faibles doses chez 109 patients ayant une sep-sp. l'objectif mesuré était la proportion de sujets avec un échec thérapeutique (aggravation d'une des composantes du score composite de la sep pendant au moins 5 mois ou trois poussées en 12 mois). parmi les patients traités à forte dose, 38,9 % ont atteint cet objectif contre 53,7 % dans le groupe contrôle. ce résultat n'était pas significatif mais l'analyse par courbe de survie a montré un effet modeste mais significatif du traitement. ce résultat est en faveur d'un effet, partiel mais réel, des doses fortes de mp sur la course de la maladie. en revanche, aucune étude n'a montré une efficacité de cures répétées de mp dans les formes rémittentes. l'étude des formes sp et les résultats de l'ontt plaident en faveur des fortes doses de stéroïdes dans la sep pour obtenir un effet sur le handicap et ralentir l'évolution. les études montrant dans l'ensemble une action plus rapide tout au moins initiale de la mp i.v. à forte dose et une meilleure tolérance qu'avec l'acth, les cures de mp à fortes doses sont donc le traitement de choix des poussées de sep. la dose optimale (500 mg à 1 g, 3 à 5 jours) et l'intérêt ou non de poursuivre par un traitement per os restent l'objet de discussions. une étude contrôlée récente a cependant montré que de très fortes doses (2 g j -1 5 j -1 ) étaient supérieures à des doses plus faibles (0,5 g j -1 5 j -1 ) en utilisant des paramètres lésionnels en irm. le nombre de lésions prenant le contraste et le nombre de nouvelles lésions étaient inférieurs dans le groupe à fortes doses à 30 et 60 jours. le traitement est habituellement bien toléré à l'exception d'effets indésirables mineurs (bouffées de chaleur, excitation et insomnies, goût métallique dans la bouche, parfois asthénie) mais des complications sérieuses ont été occasionnellement rapportées, le plus souvent dans d'autres contextes pathologiques : psychose aiguë, saignement digestif ; arythmie ; choc anaphylactique. quelques crises comitiales ont été rapportées. des complications infectieuses, à type de septicémie, sont possibles si le sujet présente une infection non traitée. ces complications semblent en fait très rares chez les patients atteints de sep, à condition de prendre quelques précautions indispensables : la dose totale ne doit pas être perfusée en moins de 1 heure (2 à 3 heures sont le plus souvent utilisées), le patient doit être au régime désodé et pauvre en glucides, il doit être alité pendant la perfusion, et ne doit pas présenter d'infection non traitée ; un bilan ionique (kaliémie), un électrocardiogramme (ecg) et une numération doivent être réalisés avant la cure. la réalisation de ces traitements à domicile est donc à déconseiller. l'utilisation de fortes doses (500 mg) orales de méthylprednisolone a été proposée avec des résultats positifs dans une étude versus placebo dans les poussées mais des résultats non significatifs à 8 semaines dans les norb. une étude à plus grande échelle comparative avec les fortes doses i.v. comprenant une évaluation à long terme sur le handicap et l'évolution est nécessaire pour déterminer quel est le meilleur protocole. le mode d'action des cures brèves de doses élevées de corticoïdes i.v. est discuté. il a été montré un effet sur la réponse immune cellulaire (baisse des lt cd4, diminution de synthèse des cytokines pro-inflammatoires, inhibition de l'activation des mo et des cellules microgliales en présence d'ifn-c, diminution de l'expression du récepteur fc par les mo), un effet sur la bhe (réduction des lésions gd + en irm, diminution de l'expression des molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales et de l'activité des métalloprotéinases), un effet sur les paramètres du lcr (diminution des lt, diminution de la synthèse intrathécale d'igg, du taux de pbm et d'anticorps anti-pbm) et inhibition de la calpaïne (protéase). un effet direct sur la production de peroxynitrite est discuté. l'étude d'oliveri et al. a montré une réduction des nouvelles lésions avec les doses élevées. il vise à contrôler le processus pathologique, soit en agissant par des agents immunomodulateurs sur telle ou telle phase de la réponse immune, soit en diminuant la réponse immunitaire par des immunosuppresseurs, et, dès que ce sera possible, en protégeant l'axone et la myéline, voire en favorisant leur réparation. la famille des interférons (ifn) comprend plus de 20 protéines, classées en deux types. le type ii est représenté par l'ifn-c produit par les lt cd4 et dont l'effet pro-inflammatoire a pu être vérifié au cours d'un essai malheureux dans le traitement de la sep avec induction de poussées. les ifn de type i comprennent l'ifn-a produit par les leucocytes dont il existe dix sous-types différents, l'ifn-x, qui en est proche, et l'ifn-b. c'est ce dernier qui a été le plus étudié dans la sep. ifn-b et sep rémittentes. après une étude pilote menée par johnson et al., trois études multicentriques contrôlées contre placebo ont été réalisées. l'ensemble de ces études établit sans ambiguïté l'efficacité de l'ifn-b dans le traitement des formes rémittentes de sep, en montrant une réduction du taux de poussées, un ralentissement de l'accumulation du handicap résiduel de ces poussées, une diminution de la sévérité des poussées et une réduction de l'activité de la maladie mesurée par l'irm. les trois produits disponibles sont efficaces mais présentent quelques différences qui peuvent être importantes au niveau individuel, en termes de méthode d'injection, d'effets secondaires, d'anticorps neutralisants, de dose administrée et de biodisponibilité. les effets secondaires les plus fréquents sont le syndrome pseudogrippal et, pour les formes s.c., des réactions aux points d'injection qui sont cependant diminuées par certains dispositifs d'auto-injection. une nécrose cutanée peut survenir mais exceptionnellement. bien que les études initiales aient rapporté des cas de syndrome dépressif et de suicide sous traitement, aucune des études n'a montré d'augmentation significative du risque de dépression sous ce traitement (contrairement à l'interféron a). 84 on observe cependant fréquemment des perturbations dysthymiques mineures (irritabilité, dyscontrôle émotionnel). les extensions des études de l'ifn-b 1b et de l'étude prisms ont montré que l'effet se maintenait avec le temps et que la tolérance restait dans l'ensemble excellente. le syndrome pseudogrippal s'amende avec le temps et ne persiste au long cours que dans moins de 4 % des cas. il peut nécessiter, en début de traitement, une prémédication par paracétamol ou ibuprofène. les crèmes type parfenac ® ou anti-inflammatoires (acide niflumique, éventuellement dermocorticoïdes sur des périodes de temps limitées) peuvent aider en cas de réaction cutanée importante, mais la meilleure prévention est la rotation des sites d'injection et une bonne éducation par une infirmière spécialisée. le développement d'anticorps neutralisants a été rapporté à des taux différents selon les produits, 38 % avec l'ifn-b 1b, 24 % avec l'ifn-b 1a s.c. 22 lg, 12,5 % avec l'ifn-b 1a s.c. 44 lg et 14 % avec l'ifn-b 1a i.m. il a été montré que la présence de ces anticorps était associée à une efficacité moindre du traitement. il semble cependant qu'ils puissent disparaître avec le temps sous traitement ce qui rend difficile l'appréciation réelle de leur rôle chez un individu donné. 85 un autre sujet de débat est l'existence d'un effet dose ou d'un effet fréquence. aucun essai à ce jour n'a comparé à dose égale l'administration une fois par semaine versus trois fois par semaine ce qui ne permet pas de conclure sur un effet fréquence. l'ifn-b 1a administré une fois par semaine (s.c. ou i.m.) a fait l'objet de deux études de doses : l'étude 805 a comparé 30 lg semaine -1 versus 60 lg semaine -1 d'ifn-b 1a en i.m. et n'a montré aucune différence en termes de progression du handicap ou de poussées traitées. l'étude owims a comparé deux doses très faibles d'ifn-b 1a s.c. (22 versus 44 lg semaine -1 ) et n'a pas montré de différence significative sur le critère principal (lésions nouvelles combinées en irm) ni sur les critères secondaires (pourcentage de patients sans poussée) même si une tendance était observée. en ce qui concerne les ifn-b administrés plusieurs fois par semaine, deux études sont disponibles. pour l'ifn-b 1b administré tous les 2 jours, l'étude initiale avait montré clairement la supériorité de la dose forte (8 mui) par rapport à la dose faible (1,6 mui) qui n'était différente du placebo pour aucun des paramètres étudiés. une étude est prévue pour évaluer l'intérêt éventuel d'une dose supérieure (16 mui) ces données semblent indiquer qu'un pourcentage de patients assez limité nécessitent une dose plus forte ou plus fréquente pour obtenir le résultat clinique. traitement précoce par ifn-b. 82,83 la mise en évidence d'une atteinte axonale très précoce au cours de la maladie et du rôle probable de l'inflammation, direct ou indirect, dans son développement est en faveur de la mise en route précoce des traitements capables de limiter cette inflammation. des travaux ont montré la capacité d'un traitement précoce par l'ifn de ralentir l'évolution de l'atrophie cérébrale utilisée comme marqueur de l'atteinte tissulaire de la maladie, alors que cela n'apparaît pas significativement à un stade avancé de la maladie. ces travaux sont cependant limités. deux études récentes ont montré l'intérêt d'un traitement à un stade très précoce. l'étude champs, randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo a inclus 383 patients dans 50 centres. les patients devaient avoir présenté un syndrome isolé démyélinisant monosymptomatique (névrite optique, myélite, ou du tronc cérébral) et avoir une irm très suggestive de sep avec au moins deux lésions de taille supérieure à 3 mm. tous les patients avaient reçu une cure de stéroïdes i.v. de 3 jours et étaient inclus ensuite dans l'étude moins de 28 jours après le début. cent quatre-vingt-treize patients ont été traités par l'ifn-b 1a, i.m., 30 lg semaine -1 et 190 patients par placebo. le traitement a permis de diminuer le taux de « sep cliniquement définie », c'est-à-dire de patients ayant eu un second épisode de 43 % durant l'étude (34 mois). ce résultat significatif, montre que l'interféron est actif dès le début de la maladie. les résultats irm ont conforté ces résultats cliniques. une étude post hoc a montré une diminution de 66 % du risque de deuxième poussée chez les patients qui présentaient plus de neuf lésions et une prise de gadolinium à l'irm. une nouvelle indication de l'avonex ® après une première poussée chez les patients à haut risque de sep a été obtenue à la suite de la publication de ces résultats. la commission de transparence a défini les patients à « haut risque » sur la base d'une dissémination dans l'espace et dans le temps en tenant compte de l'irm selon les critères de mcdonald et al. l'étude etoms menée en europe sous l'égide de la fondation charcot a inclus 311 patients ayant un premier épisode démyélinisant qui ont été randomisés entre placebo et l'ifn-b 1a, s.c., 22 lg une fois par semaine. à la différence de l'étude précédente, des patients ayant des atteintes polysymptomatiques ont été inclus (27 %). il s'agit de patients chez lesquels le risque qu'il s'agisse d'un premier épisode de sep est plus élevé. la majorité des sujets a reçu un traitement par stéroïdes i.v. pour ce premier épisode mais pas la totalité. le délai d'inclusion était de 3 mois. après 2 ans, le nombre de patients ayant eu un deuxième épisode était significativement plus bas dans le groupe interféron. le délai de la deuxième poussée a été de 533 j en moyenne sous traitement contre 251 j sous placebo. l'étude owims n'avait montré aucun effet clinique à cette dose très faible de 22 lg semaine -1 , malgré un effet bénéfique sur les variables irm, dans une population de sep rémittentes avérées. il semble donc que cette dose ait une efficacité chez les patients au tout début de leur maladie. cela est un argument pour penser que cette phase très précoce puisse être une période de plus grande sensibilité thérapeutique aux interférons. il reste maintenant à déterminer si un traitement institué à une phase très précoce peut prévenir ou limiter la survenue du déficit progressif tardif. interféron b et formes progressives. nous disposons des résultats de quatre études multicentriques menées avec l'ifn-b dans les formes sp. deux études ont concerné le bétaféron ® . l'étude européenne a étudié 718 patients avec un edss < 6,5 dont 358 patients ayant reçu du placebo et 362 de l'ifn-b1b. le critère principal d'efficacité était le temps pour atteindre une progression confirmée d'un point d'edss dans la population en intention de traiter. à 33 mois, la différence entre les deux groupes était hautement significative (p < 0,0008). si on exprime ce résultat en probabilité de ne pas avoir progressé d'un point d'edss, on peut noter qu'elle était de 60 % à 28-30 mois sous ifn contre 16-18 mois sous placebo. cela signifie qu'en moyenne, sur une période d'un peu plus de 2 ans, un décalage de 1 an est survenu dans la progression entre les deux groupes. soixante pour cent des patients du groupe ifn ne s'étaient pas aggravés d'un point d'edss après 30 mois contre seulement 48 % du groupe placebo. le stade de confinement au fauteuil roulant (edss 7) a été atteint par 24,6 % des patients sous placebo contre 16,7 % sous ifn. il faut noter que le résultat a été acquis très rapidement. en effet 13-15 mois après le début de l'étude, 35 % avaient progressé d'un point edss dans le groupe placebo contre 23 % dans le groupe ifn. après cette date les deux courbes sont très parallèles. tout se passe comme si l'effet principal (action sur le processus inflammatoire ?) survenait très tôt et qu'ensuite le traitement entretienne cet effet. il faut en effet noter qu'une proportion élevée de patients avaient eu des poussées dans les deux ans précédant l'inclusion (71,8 et 68,1 % respectivement pour les groupes ifn et placebo). cela pose la question du mécanisme d'action. l'ifn agit-il uniquement sur le mécanisme des poussées ou agit-il aussi sur le phénomène de progression lente ? l'effet était aussi important dans le groupe des patients n'ayant pas de poussées surajoutées que celui en ayant et cela, quel que soit l'edss de départ. cela laisse penser que le médicament a une action spécifique mais partielle sur le phénomène de progression lente de la maladie. les résultats irm, positifs sur les lésions en t2 et t1 mais négatifs en ce qui concerne l'atrophie, confirment que l'ifn agit surtout sur la constitution des lésions focales. l'étude nord-américaine, non encore publiée, réalisée avec le même ifn-b avec des critères d'inclusion et une méthodologie identiques n'a pas confirmé ces résultats. cette étude a inclus 939 patients ayant une sep-sp. alors que les résultats irm sur les lésions en t2 et t1 sont très positifs, il n'y a aucune différence en termes d'évolution d'edss entre les deux groupes. il a été proposé comme explication de la différence de résultats entre ces deux études l'existence de caractéristiques différentes entre les deux populations. les patients de l'étude américaine avaient eu beaucoup moins de poussées dans la période précédant l'étude (56 % sans poussée dans les 2 ans précédents) et avaient une phase progressive plus ancienne. si l'ifn agit essentiellement sur la partie de la progression liée à la constitution de lésions récentes lors de poussées (dégénérescence wallérienne ?) il sera surtout efficace sur la phase initiale de la progression. le nombre des lésions gd + qui était plus élevé chez les patients de l'étude européenne que chez ceux de l'étude américaine tend à confirmer cela. l'étude impact a étudié l'efficacité de l'inf-b 1 a i.m. une fois par semaine dans les formes de sep secondairement progressives chez 436 sujets durant 2 ans. une efficacité significative a été retrouvée concernant l'évolutivité du handicap évaluée par le score composite qui était l'élément principal de jugement. une efficacité sur les poussées surajoutées a été retrouvée, ainsi que sur l'activité en irm. il n'a pas été retrouvé en revanche d'efficacité sur l'ambulation ou l'edss (critère secondaire). les résultats de l'étude spectrims, qui a étudié le rebif ® 22 et 44 chez 618 patients ayant une sep-sp durant 3 ans vont dans le même sens. dans cette étude, les résultats irm sont très significatifs, et meilleurs avec le 44 que le 22, mais les résultats cliniques concernant la progression du handicap sont négatifs. une efficacité sur la fréquence des poussées surajoutées a été en revanche retrouvée. la durée de la phase progressive était en moyenne de 4 ans au début de l'étude. le pourcentage de patients ayant eu des poussées dans les 2 ans précédents était de 47 %, donc très proche de l'étude précédente. une analyse post hoc a montré que ces patients ayant eu des poussées dans les deux ans précédents avaient en revanche une diminution significative de la progression du handicap. une nouvelle indication d'amm a donc été délivrée pour l'interféron bêta 1 a sous-cutané trois fois par semaine, restreinte aux formes de sep secondairement progressives avec poussées surajoutées. il semble donc que si l'interféron peut avoir un effet positif dans les formes sp, cet effet a beaucoup plus de chances d'être observé si on traite ces patients le plus précocement possible et s'il persiste des arguments en faveurs du caractère inflammatoire de la maladie (persistance de poussées, évolutivité inflammatoire en irm). mécanismes d'action de l'ifn-b. on ignore actuellement quelles actions, parmi les multiples effets immunologiques qui ont été mis en évidence in vivo et in vitro, contribuent le plus à l'action clinique. il est peu probable que le mécanisme antiviral soit en cause. les principaux effets sont une action sur la production de cytokines (suppression de la production d'ifn-c, de l'il12, augmentation de la production d'il10, orientation de la balance de production des cytokines des pro-inflammatoires vers les anti-inflammatoires), des effets sur la perméabilité de bhe (effet sur les molécules d'adhésion, les chémokines et les métalloprotéinases de la matrice), des effets possibles sur les cellules gliales, mais d'autres cibles sont possibles pour cette action (diminution des marqueurs d'activation des cellules immunocompétentes, diminution de la présentation antigénique, etc.). interféron ␣ quelques études ont concerné cette molécule mais des résultats modestes et la meilleure tolérance de l'ifn-b ont amené à abandonner cette voie thérapeutique. acétate de glatiramère (ga) 87 ce peptide de synthèse, copolymère 1 ou ga, est formé en réalité de multiples peptides constitués de façon aléatoire sur la base de quatre acides aminés présents dans la pbm, l'alanine, la lysine, le glutamate et la thyrosine avec un ratio de 4,5/3,6/1,5/1 et une longueur moyenne de 40 à 100 aminoacides. les études expérimentales ont montré que bien qu'il ne soit pas encéphalitogène, il peut prévenir l'eae qu'elle soit induite par la pbm, le plp ou la mog. il est capable d'induire la production par les lt spécifiques de cytokines de type th2. cet agent a fait l'objet d'études ouvertes non contrôlées et de trois études contrôlées. dans les formes rémittentes, une première étude randomisée en double-aveugle contre placebo a concerné 55 88 l'effet remyélinisant des ig i.v. a fait l'objet de peu d'études, la principale portant sur les névrites optiques sévères avec des résultats globalement négatifs. le développement des interférons a diminué la place de cet immunosuppresseur administré per os qui conserve cependant des indications. dix études contrôlées ont été réalisées, de méthodologie ancienne et de qualité très variable. trois études, malheureusement de trop faible puissance statistique, ont concerné des patients atteints uniquement de formes rémittentes, les plus susceptibles de bénéficier de ces traitements. la méta-analyse de yudkin et al. 49 des sept essais ayant la méthodologie la plus correcte a montré que dans six études sur sept, la probabilité d'être libre de poussées était supérieure dans le groupe traité, bien que non significative. après méta-analyse, cette probabilité est significativement supérieure dans les groupes traités à celle des groupes placebo avec un risque relatif de 1,97 (95 % ci 1,27 3,04 ; p < 0,01). quatre études sur six après 1 an et cinq études sur cinq après 2 ans de traitement ont montré une différence non significative concernant les variations de l'edss en faveur des groupes traités. là-aussi, la méta-analyse a montré une différence significative, après 2 ans de traitement, en faveur de l'azathioprine, bien que la différence soit faible (-0,22). l'azathioprine est mieux tolérée que les autres immunosuppresseurs. les troubles digestifs survenant à l'instauration du traitement (nausées) sont rares. une leucopénie et une lymphopénie sont fréquentes et un contrôle hebdomadaire, le premier mois, puis mensuel de la numération est nécessaire pour adapter la posologie et surveiller le taux de lymphocytes. une thrombopénie peut survenir. des hépatites cholestatiques sont parfois observées, régressives à l'arrêt du traitement. les transaminases doivent être mesurées tous les 3 mois. le suivi biologique doit être maintenu au même rythme pendant tout le traitement. le risque de cancer a fait longtemps l'objet de controverses. les grandes séries récentes ont montré que le risque devenait significatif à partir de 10 ans de traitement. ce traitement peut donc être proposé aux patients présentant une forme rémittente active, qui ne peuvent bénéficier d'un autre traitement ou d'un essai thérapeutique. sa durée doit être limitée à 10 ans. un don du sperme avant traitement est conseillé chez l'homme désirant procréer et une contraception est nécessaire. parmi les autres immunosuppresseurs et cytotoxiques, la mitoxantrone, un produit utilisé dans le traitement du cancer du sein, est probablement celui qui a montré dans les différentes études les résultats les plus importants. l'utilisation prolongée de ce produit n'est pas possible du fait d'un risque cardiotoxique qui a été estimé à 5 % à la dose de 140 à 160 mg m 2-1 . une utilisation sur une période transitoire a donc été envisagée pour agir sur la courbe évolutive de formes sévères de sep. quelques cas de leucémies liées au traitement dans la sep ont également récemment été décrits. une série d'études non contrôlées incluant un total de 171 patients a été réalisée dans différentes formes cliniques de la maladie. plus récemment, trois études contrôlées randomisées ont permis de mieux préciser la place de ce traitement mais en utilisant des protocoles différents. une étude italienne (millefiorini et al., 1997) a randomisé 51 patients ayant une sep-r entre mx (8 mg m -2 mois -1 ) et placebo durant 1 an et suivis 2 ans. ces patients avaient en moyenne eu 2,8 poussées dans les 2 ans précédents. une réduction de 70 % de la fréquence des poussées a été observée dans le groupe mx. une aggravation du score edss d'au moins 1 point a été observée chez 37 patients sous placebo, dont 25 dès la première année, contre sept sous mx, tous la première année. une tendance non significative montrait une diminution du nombre de nouvelles lésions en t2 en irm sous mx. l'étude franco-britannique 90 a sélectionné dans cinq centres français des patients ayant une sep-r ou sp récente (moins de 10 ans, edss < 6,5) très active cliniquement (deux poussées avec séquelles ou aggravation de 2 points d'edss depuis moins de 1 an), et en imagerie (au moins une nouvelle lésion gd + à l'une des trois irm de la période de screening entre m-2 et m0). les 42 patients ont été randomisés entre un groupe contrôle traité par mp (1 g i.v. chaque mois) et un groupe traité par 20 mg mx i.v. chaque mois, suivi chaque mois d'une perfusion de mp (g i.v.) pendant 6 mois. le critère principal de cette étude était l'évaluation irm. dans le groupe mx + mp, 90 % des patients n'ont eu aucune nouvelle lésion gd + à m6 contre 30 % dans le groupe mp. le nombre moyen de nouvelles lésions t2 était également inférieur dans le groupe mx + mp. le nombre de poussées a été de sept dans le groupe mx + mp (une dans les quatre derniers mois) contre 31 dans le groupe mp (18 dans les quatre derniers mois). une amélioration de l'edss a été observée dans le groupe mx + mp (un point en 6 mois) alors que le groupe mp s'est aggravé. cette étude n'a pas montré d'effets secondaires sévères. l'aménorrhée a été rapportée par huit femmes sur 15 sous mx dont une définitive. une leucopénie est observée transitoirement après chaque injection. l'étude réalisée par hartung et al., 2002 66 est la plus importante. il s'agit d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle entre mx 12 mg m -2 , mx 5 mg m -2 et placebo chez 194 patients ayant une sep-sp ou évoluant par poussées avec des séquelles d'aggravation rapide, s'étant aggravés d'un point d'edss depuis 18 mois et ayant un edss entre 3 et 6. tous les critères d'évaluation étaient en faveur du groupe mx 12 mg. à 3 ans, 8 % des patients s'étaient aggravés sous mx contre 22 % sous placebo. une aménorrhée a été observée chez 20 % des femmes traitées par mx. la mx est donc un traitement utile dans les formes agressives de sep avec aggravation rapide du handicap ou poussées rapprochées avec séquelles, dont la composante inflammatoire est confirmée par l'irm. une amm lui a été accordée récemment dans cette indication précise. après vérification de la normalité de la fraction d'éjection du ventricule gauche par échocardiographie, un traitement de 6 mois à la dose de 20 mg i.v. chaque mois peut être entrepris. les femmes doivent être informées du risque d'aménorrhée qui peut être définitive surtout après 35 ans. le traitement étant limité souvent à 6 mois (12 mois pour certains et dose totale de 140 mg m -2 au maximum) et son effet n'étant pas définitif un relais par immunomodulateur est nécessaire. 89 cet inhibiteur spinal (is) largement utilisé en rhumatologie à doses faibles est souvent très bien toléré. dans une étude portant sur les sep progressives primaires ou secondaires (goodkin et al., 1995) 31 patients ont reçu le mtx à la dose de 7,5 mg semaine -1 par voie orale et 29 un placebo. l'évaluation a montré 51,6 % d'échecs à 2 ans, évalués sur un score composite, contre 82,8 % sous placebo (p < 0,01). l'effet a été essentiellement observé sur les fonctions des membres supérieurs, probablement plus susceptibles de variation chez ces patients déjà très handicapés. une évaluation irm (goodkin et al., 1996) a montré un effet positif sur l'augmentation du volume lésionnel en t2 dans un sous-groupe de 35 patients ayant une irm toutes les 6 semaines pendant 6 mois. le mtx semble donc capable de stabiliser sur 2 ans près de la moitié des patients ayant une forme progressive modérément active. ces résultats mériteraient d'être confirmés par une étude plus importante. en particulier l'effet de doses plus importantes comparables à celles utilisées habituellement en rhumatologie ( , 1993) . ces études ont concerné des modalités thérapeutiques différentes. après une dizaine d'années d'études, l'utilisation de fortes doses de cyclophosphamide (cpm) i.v. quotidiennes jusqu'à obtention d'une immunosuppression prolongée dans les sep progressives n'a pas trouvé de justification dans la littérature. les résultats des trois études contrôlées ne montrent pas de stabilisation soutenue avec ce traitement. l'administration de bolus mensuels i.v. de cpm a fait l'objet de plusieurs études. devant l'incapacité de maintenir une stabilisation après un traitement de courte durée à fortes doses de cpm, weiner et al. (1993) ont entrepris une étude portant sur 256 patients atteints d'une sep progressive pour déterminer quel traitement prolongé pourrait maintenir l'effet initial. cette étude a compris quatre groupes pour comparer deux traitements d'induction par le cpm i.v. suivi ou non par des perfusions de 750 mg m 2-1 de cpm tous les 2 mois pendant 2 ans. aucun groupe n'a reçu de placebo total. aucune différence n'est apparue entre les deux traitements d'induction, mais il est apparu nettement qu'un plus grand nombre de patients ne recevant pas les bolus tous les 2 mois continuait de progresser par rapport à ceux recevant ce traitement. après 2 ans de traitement, 38 % des patients traités tous les 2 mois étaient stabilisés contre 24 % du groupe non traité. ces traitements sont associés à des effets secondaires fréquents : aménorrhée, infections urinaires, troubles digestifs. les cystites posent particulièrement des problèmes dans cette population. les nouveaux anti-émétiques permettent d'éviter les problèmes digestifs. récemment hohol et al. 93 ont rapporté leur expérience avec l'utilisation du cpm i.v. tous les 4-8 semaines associée à la mp chez 84 patients en phase progressive et 11 patients ayant des poussées avec des séquelles s'accumulant. à 1 an, respectivement l'état de 25, 55 et 20 % des patients progressifs s'était amélioré, était stable ou s'était aggravé. le taux d'échec du traitement (aggravation edss) était de 16 % à 1 an et de 24 % à 2 ans dans ce groupe. le facteur le plus corrélé à un effet bénéfique du traitement était la brièveté de la phase progressive. les patients ayant une forme pp répondaient moins bien. plusieurs études ouvertes ou séries rétrospectives ont été rapportées récemment confirmant une tolérance acceptable à ces doses et suggérant une stabilisation chez un nombre élevé de patients en phase progressive. une étude contrôlée est nécessaire. une étude récente non encore contrôlée publiée a été rapportée (smith, 2003) menée chez 58 patients ayant une sep rémittente en échec d'ifn (soit deux poussées en 1 an, soit deux cures i.v. de corticoïdes en 1 an, soit aggravation de 1,5 edss en 1 an). ils ont été traités par 3 jours de mp i.v. puis randomisés ensuite entre six cures mensuelles de cpm (800 mg m 2-1 ) plus mp ou mp seule. les patients ont poursuivi l'ifn b-1a (30 lg i.m. par semaine) pendant la phase de traitement i.v. de 6 mois puis pendant les 18 mois de suivi. le critère primaire d'efficacité était le changement du nombre de lésions gd : à 6 mois l'augmentation était de + 0,19 en moyenne sous corticoïdes contre une diminution de 0,77 sous cpm (p = 0,04). le nombre moyen de lésions gd + était 1,18 sous mp contre 0,2 sous cpm (p = 0,001). six mois après l'arrêt du traitement i.v., une augmentation de 0,58 lésions gd + était observée dans le bras mp contre une diminution de 0,53 sous cpm (p = 0,02). ces résul-tats posent la question d'utiliser le cpm à la place de la mx dans les formes agressives. la dose cumulée à ne pas dépasser a été évaluée en hématologie à 50 g. dans une population de 70 sep 29 traités par une dose totale de cpm de 38 à 93 g, cinq patients ont eu un cancer de la vessie, avec comme autre facteur de risque une sonde à demeure, et dans trois cas un tabagisme. il est généralement conseillé de ne pas dépasser 30 g de dose cumulée. immunosuppression d'autres immunosuppresseurs (cyclosporine, cladribine...) ou méthodes immunosuppressives (irradiation lymphoïde) ont été étudiés dans la sep mais des résultats insuffisants ou des effets secondaires parfois trop importants les ont écartés de la panoplie thérapeutique. un autre moyen pour induire une immunosuppression prolongée consiste à utiliser des anticorps monoclonaux antilymphocytaires. les études utilisant des anticorps anti-cd4 sont contradictoires. une étude a utilisé l'irm après injection de gd pour évaluer l'action d'un anticorps humanisé anti-cdw52, le campath-1h, chez 27 patients ayant une sep progressive secondaire et un une forme progressive primaire. ce traitement induit une déplétion lymphocytaire t prolongée. cette étude a montré une réduction du nombre de lésions prenant le contraste. cliniquement, une aggravation transitoire, rapportée à une libération de cytokines proinflammatoires a été observée. 94 l'effet à long terme ne semble pas favorable mais il s'agissait d'une population présentant déjà un stade avancé de la maladie. un essai randomisé de phase ii de grande échelle (180 patients) versus interféron bêta 1 a s.c. est en cours dans les formes rémittentes. diverses études non contrôlées ont rapporté des résultats avec greffe de moelle osseuse autologue précédée d'une immunosuppression massive. les données dont le recul est pour l'instant insuffisant semblent montrer une efficacité sur les poussées et l'inflammation en irm. certains patients ont continué cependant de progresser au niveau de leur handicap. ces résultats ne permettent pas actuellement d'affirmer l'intérêt de cette technique qui doit être réservée à des études contrôlées. des décès ont été rapportés. des recommandations européennes ont été publiées. 96 les plasmaphérèses ont été proposées dans les années 1980 dans le traitement de fond des sep progressives avec des résultats décevants. l'étude coopérative canadienne sur le cpm comprenait un groupe plasmaphérèse plus prednisone plus cpm per os. cette étude n'a montré aucun bénéfice des échanges plasmatiques. récemment, une étude contrôlée en « cross-over » a montré l'efficacité significative des échanges plasmatiques dans le traitement des poussées sévères démyélinisantes ayant résisté aux corticoïdes. en agissant sur la composante humorale de la maladie, ils pourraient avoir une efficacité dans cette indication. traitements agissant sur les cytokines 95 un essai du tgf-b2 a montré des effets secondaires intolérables (calabresi et al., 1998). un essai d'un anticorps dirigé contre le récepteur du tnf (lernecept ® ) s'est accompagné d'une augmentation du nombre de poussées dans le groupe verum. des traitements cherchant à bloquer le complexe trimoléculaire entre l'antigène, le tcr et les molécules hla de classe ii ont été utilisés dans l'eae. en effet, dans cette maladie, la réponse encéphalitogène est restreinte à un nombre réduit de type de tcr, mais aussi à un épitope dominant de l'antigène, pbm ou plp. ainsi un type de tcr est spécifique de la réponse à un épitope en présence d'une molécule hla également déterminée. l'administration de cellules t autologues spécifiques inactivées in vitro (vaccination par les lt) a été proposée (zhang et al., 1995) mais les études publiées ne concernent que quelques patients. il en est de même pour l'utilisation de peptides du tcr ( vandenbrak et al., 1996) . une autre technique a consisté à « vacciner » les patients par des molécules hla de classe ii solubles chargées en peptide pbm 84-102 (ag284, ou anergen ® ). une étude a été réalisée chez 33 patients ayant une sep-sp et hétérozygotes pour hla drb1*1501. les effets secondaires ont été acceptables (goodkin et al., 1998). les essais de tolérance orale induite par administration d'extraits myéliniques ont échoué. une autre approche consiste à utiliser des peptides ligands altérés qui ne diffèrent des peptides encéphalitogènes que d'un ou deux acides aminés. une étude de phase ii concernant 144 patients 98 a été interrompue avec le nbi 5788 pour effets adverses immunoallergiques avec cependant des résultats prometteurs à l'irm concernant l'un des bras. une nouvelle étude est prévue. un anticorps dirigé contre l'ab−intégrine, une molécule d'adhésion (antegren ® ) a fait l'objet de deux études préliminaires chez respectivement 28 et 72 patients puis d'une grande étude de phase ii durant 6 mois chez 213 patients atteints de sep rémittente à rechute ou secondairement progressives avec poussées surajoutées 99 (miller et al., 2003) . cette dernière étude a montré une efficacité importante sur l'activité en irm (réduction d'environ 90 % des nouvelles lésions), ainsi qu'une réduction de moitié du nombre des poussées. les effets secondaires ont été limités principalement à des réactions allergiques immédiates. deux grandes études de phase 3 (dont une en association à ifn b:1a i.m.) sont en cours. au moins une trentaine de molécules sont par ailleurs actuellement en phase 1 ou 2 dans le traitement de fond de la sep. une liste de ces études est disponible sur le site anglophone de l'association américaine des sclérosés en plaques (http://www.nationalmssociety.org/). la combinaison des thérapeutiques est possiblement une voie d'avenir. des essais sont en cours. l'utilisation de neuroprotecteurs a été proposée afin de prévenir l'atteinte axonale. l'existence de capacités de remyélinisation au niveau du snc, les données sur la présence de précurseurs des oligodendrocytes chez l'homme adulte et les travaux portant sur la remyélinisation expérimentale laissent percer l'espoir d'avancées thérapeutiques dans le domaine de la remyélinisation. ces voies de recherche concernent les greffes des cellules gliales périphériques ou centrales, l'utilisation de facteurs de croissance, l'implantation ou l'injection intrathécale ou intraveineuse de cellules souches précurseurs et le recours à des agents favorisant la remyélinisation (éliprodil, progrestérone, igf-1). récemment une efficacité spectaculaire de la remyélinisation a été rapportée dans des modèles animaux de sep chez les rongeurs par injection intraveineuse de cellules neurales souches 100 (pluchino et al., 2003) . ces recherches restent très préliminaires mais constituent un espoir non négligeable. démarche diagnostique dans la sclérose en plaques mcalpine's multiple sclerosis. london: churchill livingstone the natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. i. clinical course and disability optic neuropathy movement disorders in multiple sclerosis the ocular manifestations of multiple sclerosis. 2. abnormalities of eye movements clinical and mri correlates in 27 patients with acquired pendular nystagmus association between trigeminal neuralgia and multiple sclerosis: role of magnetic resonance imaging pain complaints in outpatients with multiple sclerosis: description and consequences on disability multiple sclerosis associated with uveitis in two large clinic-based series les complications urologiques de la sclérose en plaques, 180 cas urinary, faecal and sexual dysfunction in patients with multiple sclerosis relationship between lower urinary tract abnormalities and disease-related parameters in multiple sclerosis treatment of bladder and sexual dysfunction cognitive impairment in multiple sclerosis: a longitudinal study. electroencephalogr clin neurophysiol cognitive function in primary progressive and transitional progressive multiple sclerosis: a controlled study with mri correlates multiple sclerosis therapeutics. london: martin dunitz troubles cognitifs et émotionnels dans la sclérose en plaques white matter disease and dementia conduction aphasia in multiple sclerosis: a case report with mri findings sudden death in multiple sclerosis associated with sun exposure: a report of two cases multiple sclerosis therapeutics. london: martin dunitz transitional progressive multiple sclerosis: a clinical and imaging study the natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 7. progressiverelapsing and relapsing-progressive multiple sclerosis: a re-evaluation defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. national multiple sclerosis society (usa) advisory committee on clinical trials of new agents in multiple sclerosis primary progressive multiple sclerosis the natural history of multiple sclerosis: update 1998 how early can we estimate transition into the progressive course from relapsing-remitting multiple sclerosis frontiers in multiple sclerosis. london: martin dunitz primary and transitional progressive ms: a clinical and mri cross-sectional study the role of b cells and autoantibodies in multiple sclerosis survival of patients with multiple sclerosis in denmark: a nationwide, long-term epidemiologic survey relapses and progression of disability in multiple sclerosis rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. pregnancy in multiple sclerosis group benign form of multiple sclerosis: mri evidence for less frequent and less inflammatory disease activity frontiers in multiple sclerosis. london: martin dunitz benign multiple sclerosis? clinical course, long-term follow-up, and assessment of prognostic factors conférence de consensus : la sclérose en plaques cerebrospinal fluid in multiple sclerosis a study of oligoclonal band negative multiple sclerosis natural history of multiple sclerosis the clinical significance of an intrathecal monoclonal immunoglobulin band: a follow-up study recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis new diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols acute disseminated encephalomyelitis: a follow-up study of 40 adult patients diagnostic criteria for primary progressive multiple sclerosis: a position paper a quantitative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions: a study of 113 cases the clinical course of neuromyelitis optica (devic's syndrome) overview of azathioprine treatment in multiple sclerosis pathology of multiple sclerosis heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination axonal transsection in the lesions of multiple sclerosis axonal damage in acute multiple sclerosis lesions pathogenesis of tissue injury in ms lesions the biological significance of mr parameters in multiple sclerosis genetic epidemiology. in: compston a, editor. mcalpine's multiple sclerosis. london: churchill livingstone the prevalence of multiple sclerosis in tayside, scotland: do latitudinal gradients really exist? multiple sclerosis and antecedent infections: a case-control study descriptive epidemiology of multiple sclerosis in europe in the 1980s: a critical overview la prédisposition génétique à la sclérose en plaques la sclérose en plaques est-elle une maladie d'origine virale? the effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases quel est le rôle de l'auto-immunité dans la sclérose en plaques? identification of autoantibodies associated with myelin damage in multiple sclerosis immunopathogenesis of multiple sclerosis: the role of t-cells mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial transient increase in symptoms associated with cytokine release in patients with multiple sclerosis determinant spreading associated with demyelination in a nonhuman primate model of multiple sclerosis experimental allergic encephalomyelitis animal models for analyzing features of 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