








key: cord-285553-gdq5hzey
authors: Gagneux-Brunon, A.; Lucht, F.; Launay, O.; Berthelot, P.; Botelho-Nevers, E.
title: Les vaccins dans la prévention des infections associées aux soins
date: 2017-12-31
journal: Journal des Anti-infectieux
DOI: 10.1016/j.antinf.2017.05.001
sha: 
doc_id: 285553
cord_uid: gdq5hzey

Résumé Les infections associées aux soins (IAS) constituent un véritable problème de santé publique. Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile sont les plus souvent à l’origine des IAS. L’antibiorésistance fréquente complique encore la prise en charge et des impasses thérapeutiques existent à présent. Les mesures d’hygiène hospitalière bien qu’essentielles sont insuffisantes pour diminuer drastiquement les IAS. Ainsi, des stratégies alternatives à l’antibiothérapie s’avèrent nécessaires pour prévenir et traiter les IAS. Parmi celles-ci, la vaccination et l’immunisation passive sont probablement les plus prometteuses. Nous avons fait une mise au point sur les vaccins disponibles et en développement clinique pour lutter contre les IAS, chez les patients à risque d’IAS et les soignants. L’intérêt de la vaccination grippale et rotavirus chez les patients pour prévenir ces IAS virales a été examiné. Le développement d’un vaccin anti-S. aureus, déjà émaillé de 2 échecs est complexe. Toutefois, ces échecs ont permis d’améliorer les connaissances sur l’immunité anti-S. aureus. La mise à disposition d’un vaccin préventif anti-C. difficile semble plus proche. Pour les autres bactéries gram négatif responsables d’IAS, le développement est moins avancé. La vaccination des patients à risques d’IAS pose également des problèmes de réponse vaccinale qu’il faudra résoudre pour utiliser cette stratégie. Ainsi, la vaccination des soignants, de par l’effet de groupe permet également de prévenir les IAS. Nous faisons ici le point sur l’intérêt de la vaccination des soignants contre la rougeole, la coqueluche, la grippe, la varicelle, l’hépatite B pour réduire les IAS avec des vaccins déjà disponibles. Summary The burden of healthcare-associated infections (HAIs) is global and major. Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile are the most frequent associated pathogens. Infection control measures are crucial but not sufficient to stem the burden of HAIs. Due to antimicrobial resistance, lack of therapeutic options for treatment of totally-drug resistant organism is also observed. Therefore, alternative strategies to antimicrobial drugs are urgently needed to prevent and treat HAI. Among these strategies, vaccines and passive immunization are probably one of the most attractive. In this review, we will discuss licensed and non-licensed vaccines for HAIs at-risk patients and HCWs to prevent HAI. The benefit of Influenza and rotavirus vaccines in patients to prevent these viral IAS is reviewed. The development of an S. aureus vaccine, previously associated to failures, seem to be complicated. These failures allow however a better knowledge of S. aureus immunity. For C. difficile, the goal of obtaining a preventive vaccine seems to be near. Development of vaccines to prevent gram negative bacteria involved in IAS remain challenging and confined in early phases of development. Vaccination of at risk patients is however challenging due to the poor immune response to vaccines usually obtained. Therefore, immunization of healthcare workers (HCWs) is crucial to prevent IAS as it is associated to herd immunity. We also review here the benefit of HCWs immunization against measles, pertussis, influenza, varicella and hepatitis B to prevent HAIs.

Vaccins ; Infections associées aux soins ; Prévention ; Immunisation ; Staphylococcus aureus ; Clostridium difficile ; Immunité de groupe ; Colonisation Résumé Les infections associées aux soins (IAS) constituent un véritable problème de santé publique. Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile sont les plus souvent à l'origine des IAS. L'antibiorésistance fréquente complique encore la prise en charge et des impasses thérapeutiques existent à présent. Les mesures d'hygiène hospitalière bien qu'essentielles sont insuffisantes pour diminuer drastiquement les IAS. Ainsi, des stratégies alternatives à l'antibiothérapie s'avèrent nécessaires pour prévenir et traiter les IAS. Parmi celles-ci, la vaccination et l'immunisation passive sont probablement les plus prometteuses. Nous avons fait une mise au point sur les vaccins disponibles et en développement clinique pour lutter contre les IAS, chez les patients à risque d'IAS et les soignants. L'intérêt de la vaccination grippale et rotavirus chez les patients pour prévenir ces IAS virales a été examiné. Le développement d'un vaccin anti-S. aureus, déjà émaillé de 2 échecs est complexe. Toutefois, ces échecs ont permis d'améliorer les connaissances sur l'immunité anti-S. aureus. La mise à disposition d'un vaccin préventif anti-C. difficile semble plus proche. Pour les autres bactéries gram négatif responsables d'IAS, le développement est moins avancé. La vaccination des patients à risques d'IAS pose également des problèmes de réponse vaccinale qu'il faudra résoudre pour utiliser cette stratégie. Ainsi, la vaccination des soignants, de par l'effet de groupe permet également de prévenir les IAS. Nous faisons ici le point sur l'intérêt de la vaccination des soignants contre la Introduction Les infections associées aux soins (IAS) constituent un problème universel [1] [2] [3] et entraînent des surcoûts majeurs dans la prise en charge des patients [4, 5] . En dépit de nombreuses stratégies de prévention, leur prévalence demeure élevée entre 4 et 9 % [1] [2] [3] . En France, la prévalence des IAS était estimée à 5,1 % en 2012 lors de la dernière enquête nationale de prévalence de 2012 s'appuyant sur les données de près de 300 000 patients. Les infections urinaires, les ISO, les infections respiratoires et les bactériémies sont les principaux sites d'IAS, en France [1] . Les infections respiratoires, les infections du site opératoire (ISO) et les colites sont les sites majeurs d'IAS aux États-Unis.

La répartition des agents infectieux responsables d'IAS varie en fonction des zones géographiques. En France, Escherichia coli, Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa sont les bactéries les plus fréquemment isolées chez les patients développant une IAS. Aux États-Unis, Clostridium difficile est responsable de 12,1 % des IAS [3] . En Asie, la plupart des IAS sont dues à P. aeruginosa, Klebsiella spp et Acinetobacter baumannii [6] . Les précautions d'hygiène sont le premier rempart pour prévenir les IAS et ralentir la diffusion des micro-organismes pathogènes. Ces mesures demeurent toutefois insuffisantes pour réduire plus significativement l'incidence des IAS. De plus, les IAS sont fréquemment associées à des bactéries multirésistantes ou hautement résistantes aux antibiotiques (BMR/BHMR) [1, 7] . En effet, la plupart des facteurs clés pour le développement des BMR se concentrent en milieu de soins : vulnérabilité des patients (immunodépression, âge avancé), présence de dispositifs invasifs (cathéters, sondes urinaires. . .) et utilisation importante d'antibiotiques à large spectre. La prise en charge des IAS dues à des BMR ou BHMR est complexe à l'ère de l'antibiorésistance [8] . Les limites de l'utilisation des antibiotiques pour traiter les infections à BHMR sont atteintes et des décès directement liés à l'absence de thérapeutique antibiotique efficace sont décrits [9] .

Globalement, la mortalité associée aux infections liées aux BMR et BHMR (liée à la fois aux difficultés de traitement antibiotique mais aussi aux comorbidités des patients) a été estimée jusqu'à 12 500 en France [10] , 23 000 décès par an aux États-Unis [8] . Parallèlement, le développement de nouveaux antibiotiques est aujourd'hui limité [11] . Ainsi, des stratégies alternatives s'avèrent nécessaires pour prévenir et traiter les IAS.

Parmi ces stratégies, la vaccination et l'immunisation passive sont probablement les plus prometteuses pour réduire l'incidence des infections bactériennes et par conséquent la consommation d'antibiotiques [11] . De plus, les vaccins pourraient constituer un moyen de combattre la résistance aux antibiotiques comme cela été observé depuis les recommandations et la mise en place de la vaccination généralisée contre le pneumocoque [12] . Depuis plus d'une décennie, les approches immunologiques pour réduire les IAS sont envisagées [13] . Toutefois, le développement de vaccins contre les IAS a été freiné du fait d'une compréhension limitée des corrélats de protection et le manque de modèles animaux. De plus, les patients à risque d'IAS sont souvent âgés et immunodéprimés, il peut ainsi s'avérer difficile d'atteindre une réponse immune protectrice. Par ailleurs, les agents infectieux responsables d'IAS sont souvent d'origine endogène, provenant de la flore commensale et/ou associés à un portage mais peuvent également avoir une origine exogène, résultant de la transmission croisée en milieu de soins [14] [15] [16] [17] [18] . L'utilisation de vaccins pour prévenir les IAS devrait ainsi être envisagée chez les patients pour les protéger d'agents infectieux dont ils sont porteurs. Cette utilisation pourrait aussi être envisagée pour le personnel soignant pour éviter les transmissions croisées. À ce jour, il n'y a pas de vaccins commercialisés pour la prévention des IAS bactériennes et fongiques. Cependant, certains  vaccins déjà disponibles et largement utilisés préviennent  les IAS. Dans cette revue narrative, nous aborderons les vaccins utiles à la prévention des IAS qu'ils soient commercialisés ou en cours d'évaluation en phase clinique : à destination des patients ; à destination des soignants.

La vaccination des patients à risque pour réduire les IAS Les sujets à risque d'IAS sont essentiellement les sujets âgés, immunodéprimés, séjournant longtemps à l'hôpital, les patients en secteur de réanimation, les patients porteurs de dispositifs invasifs et/ou les patients de chirurgie. Toutes ces caractéristiques sont souvent associées à une immunité altérée, exposant au risque d'infections prévenues par la vaccination. L'immuno-senescence [19] , les traitements immunosuppresseurs reçus, la dénutrition, les altérations des barrières muqueuses et de la peau, sont associés à une réponse altérée à la vaccination [20] . C'est l'une des principales raisons qui poussent à recommander la vaccination des soignants pour entraîner une immunité de groupe (voir ci-dessus). Malgré une réponse à la vaccination souvent altérée chez les patients à risque d'IAS, la réponse sérologique est variable et dépend de plusieurs facteurs [20] . En l'absence de biomarqueurs prédictifs de réponse vaccinale chez un individu donné, la vaccination doit être promue dans ces populations. Une réponse vaccinale même moyenne peut apporter une protection et limiter le risque de complications. L'utilisation de plus fortes doses de vaccins, de vaccins adjuvantés ou de doses multiples peuvent permettre d'améliorer la réponse aux vaccins dans ces populations comme démontré dans la vaccination contre la grippe [21] et la vaccination contre le VHB [22] . Nous allons décrire ici les vaccins disponibles pour prévenir les IAS à destination des patients et nous décrirons ensuite les vaccins en cours de développement.

Vaccination saisonnière contre la grippe Les cas d'infections nosocomiales virales sont moins souvent rapportés que les infections bactériennes, cependant la transmission du virus de la grippe n'est pas exceptionnelle dans les hôpitaux et les établissements de long séjour [21, 23] . Il reste important de vacciner les sujets âgés et immunodéprimés, fréquemment hospitalisés ou vivant dans un établissement de soins de longue durée pour éviter les grippes nosocomiales. Malgré une plus faible efficacité dans cette population à risque que chez les individus en bonne santé [21] , la vaccination des patients a démontré son efficacité pour réduire les pneumopathies et la mortalité liée à celles-ci et à la grippe tel que décrit dans une métaanalyse récente [24] . La proportion de sujets vaccinés reste cependant plus faible (58 %) qu'attendu dans une étude française chez des patients âgés admis à l'hôpital [25] . L'effet bénéfique de la vaccination ne semble pas toujours perçu par les sujets à risque et leurs médecins [26] . Si une hospitalisation est rarement planifiée, un séjour en établissement de soins de longue durée peut l'être : dans ce contexte, de notre point de vue, ceci est une raison supplémentaire pour vacciner les patients afin d'éviter la transmission croisée de la grippe, c'est d'ailleurs une indication de la vaccination contre la grippe. Une meilleure connaissance de la couverture vaccinale des patients arrivant dans un établissement pourrait être utile bien que cela ne garantisse pas une protection complète. L'immunisation des soignants reste bien entendu nécessaire. L'utilisation de plus haute dose de vaccins [27] , d'un vaccin adjuvanté [28] ou une administration par voie orale (pas chez l'adulte) [29] semble entraîner une meilleure réponse immunitaire au vaccin. Des recommandations utilisant ces nouveaux schémas devraient probablement augmenter la protection contre la grippe dans la population à risque.

Le vaccin contre le rotavirus Dans les populations pédiatriques, le rotavirus est l'agent pathogène le plus souvent responsable de gastro-entérite aiguë (GEA) et conduit à de fréquentes hospitalisations chez les plus jeunes enfants du fait de la déshydratation [30] . Dans cette population, le rotavirus est fréquemment responsable d'IAS dans les unités de pédiatrie et représentent 47 à 69 % des GEA nosocomiales entraînant un allongement de l'hospitalisation de 4 à 12 jours [30] . Malgré les mesures d'hygiène efficaces pour réduire la transmission croisée, la vaccination de masse a montré son intérêt pour réduire l'incidence des infections à rotavirus et la transmission nosocomiale de 72 % [31] . En France, à la différence des autres pays européens, la vaccination n'est pas recommandée en population générale du fait d'un rapport bénéfice risqué jugé non favorable [32] .

Globalement, si les recommandations vaccinales étaient mieux suivies dans le population générale française (et chez les patients à risque d'IAS en particulier), il y aurait probablement une réduction des infections à prévention vaccinale potentiellement responsables d'IAS dans les établissements de santé, comme cela a été le cas récemment avec la rougeole [33] .

Il n'y a, à ce jour, pas de vaccin mis sur le marché contre les principaux agents infectieux responsables des IAS. Dans cette partie, nous allons faire le point sur le développement clinique des vaccins anti-S. aureus, anti-Clostridium difficile et anti-bactéries gram-négatif.

Vaccin anti-S. aureus S. aureus est une bactérie à la fois commensale et pathogène pour l'Homme. Environ 30 % de la population général est colonisée par S. aureus [34] . En parallèle, cette bactérie est responsable d'infections allant d'infections cutanées bénignes à des infections graves telles que les endocardites infectieuses, les bactériémies et les infections osseuses [35] . S. aureus est un agent fréquent d'infections communautaires et nosocomiales. C'est en effet, l'un des principaux agents responsables d'IAS notamment en lien avec des dispositifs invasifs [1] [2] [3] . Depuis les années 1980, des infections à S. aureus résistant à la méticilline (SARM) sont devenues endémiques dans les hôpitaux [35] . Les infections à SARM sont associées à des difficultés thérapeutiques et à des taux de mortalité élevés. Grâce aux mesures d'hygiène, une diminution des cas d'IAS à SARM est observée partout dans le monde [35] . Toutefois, cela reste un vrai problème de santé publique aux États-Unis [3] . En France, les SARM représentent 38 % des infections à S. aureus dans la dernière enquête de prévalence des IN [1] . S. aureus sensible à la méticilline (SASM) est toutefois responsable de la majorité des IAS. Ainsi à la fois, le SARM et le SAMS doivent être pris en compte dans les IAS et prévenir ces infections reste primordial. S. aureus est ainsi la première cause d'ISO et d'infections sur dispositifs invasifs [1] . Des coûts importants sont liés à la prise en charge des IAS à S. aureus [35] . De ce fait, bien avant la mise à disposition d'un vaccin anti-S. aureus, des études de modélisation ont montré que la vaccination devrait être coût-efficace dans la gestion des IAS à S. aureus [36, 37] .

Cependant, le développement d'un vaccin anti-S. aureus semble complexe. Premièrement, S. aureus est une bactérie fréquemment au contact de l'Homme, ainsi avant toute vaccination, l'Homme possède déjà des anticorps dirigés contre la bactérie [38, 39] qui peuvent ainsi interférer avec ceux induits par le vaccin. La bactérie est, par ailleurs, capable d'échapper au système immunitaire. L'étude de l'impact du portage sur la réponse vaccinale et du vaccin sur le portage a été négligée pendant longtemps [40] . Les IAS à S. aureus sont toutefois endogènes dans 80 % des cas [34] . Pour prévenir les IAS à S. aureus, on peut faire l'hypothèse qu'un vaccin qui ne réduirait pas le portage serait peu efficace. Deuxièmement, l'immunité anti-S. aureus fait intervenir non seulement la réponse humorale, ce qui est connu depuis longtemps mais aussi la réponse cellulaire [40, 41] . Du fait d'une erreur d'estimation du risque d'infections à S. aureus chez les patients hypogammaglobulinémiques, la réponse humorale anti-S. aureus a été considérée comme essentielle et en conséquence, des vaccins basés principalement sur la réponse humorale ont été développés [42] . Troisièmement, S. aureus est un pathogène complexe porteur de nombreux facteurs de virulence et capable d'exprimer de façon variable ses antigènes [34] . Les vaccins ne ciblant qu'un antigène étaient ainsi, on le sait à présent, voués à l'échec. Enfin, il manque un modèle animal prédictif de la réponse humaine à la vaccination [40] . En effet, l'induction d'une activité d'opsonophagocytose est un biomarqueur d'efficacité chez la souris mais ne l'a pas été chez l'Homme comme démontré dans les essais utilisant ce biomarqueur comme corrélat de protection et ayant échoués [42] . Tous ces éléments expliquent au moins en partie les raisons d'échec des 2 premiers vaccins qui ont atteint un développement clinique, StaphVAX et V710 et pourraient, potentiellement, être responsable d'un échec de l'essai en cours STRIVE.

Le vaccin StaphVAX de NABI biopharmaceuticals ciblait les polysaccharides capsulaires (CP) 5 et 8 de S. aureus, conjugué à la protéine exotoxoid A Pseudomonas. Un premier essai clinique a été réalisé entre 1998 et 2000, incluant 1800 patients hémodialysés. La tolérance a été bonne mais l'objectif principal, qui était la réduction des bactériémies à S. aureus n'a pas été atteint. Cependant, les investigateurs ont conclu que le vaccin engendrait une protection pendant les 40 semaines post-vaccination [43] . Un second essai multicentrique a donc été conduit incluant 3600 hémodialysés avec un suivi prolongé. Cet essai a également échoué et n'a pas montré de réduction des bactériémies à S. aureus de type CP5 et CP8 par rapport au placebo [44] . Le développement du vaccin a été stoppé. Au-delà des raisons d'échec exposées plus haut, une qualité de manufacture suboptimale et la nécessité d'augmenter la composition en antigènes du vaccin ont été avancées par les investigateurs pour expliquer ce résultat. Ce vaccin n'avait, par ailleurs, pas d'impact non plus sur le portage nasal de la bactérie comme observé dans une étude ancillaire [39] .

L'essai V710 de Merck et Intercell a étudié un vaccin ciblant IsdB, un chélateur du fer de S. aureus. L'essai clinique a inclus plus de 8000 adultes avant chirurgie cardiaque programmée entre décembre 2007 et mai 2011. Il s'agissait d'un essai randomisé versus placebo et dont l'objectif principal était la réduction des ISO à S. aureus. Cet essai a été stoppé prématurément du fait : d'une augmentation de la mortalité dans le bras vaccin en lien avec des infections à S. aureus (multipliée par 5) ; d'effets secondaires significatifs dans le bras vaccin ; d'une absence d'efficacité [45] .

Les facteurs ayant possiblement contribué à ces résultats inquiétants ont été étudiés. Des niveaux bas d'IL2 et d'IL17a préexistants à la vaccination ont été retrouvés chez des patients vaccinés et ayant eu une évolution fatale [46] . Cet effet paradoxal de mauvais pronostic chez des personnes vaccinées a également été observé au cours d'un essai antivirus syncytial respiratoire (VRS) bien que la physiopathologie ne soit pas complètement élucidée. Ces résultats posent la question de prédispositions immunes qui pourraient impacter de façon négative sur l'efficacité et la sécurité des prochains essais vaccinaux anti-S. aureus. Ce vaccin n'avait pas d'impact non plus sur le portage de S. aureus [45] .

Le seul essai vaccinal anti-S. aureus actuellement en cours est l'essai STRIVE (Staphylococcus aureus surgical inpatient vaccine efficacy) qui teste le vaccin de Pfizer SA4Ag. Il s'agit d'une phase 2b contrôlé versus placebo testant la sécurité et l'efficacité du vaccin SA4Ag chez des adultes avant chirurgie élective de fusion du rachis. Le vaccin est composé de 4 antigènes : le clumping factor A, un facteur de virulence permettant à S. aureus de s'attacher au fibrinogène ; CP5 ; CP8 et un transporteur du manganèse (MntC). Trois de ces antigènes ont déjà été testés et ont été associés à des échecs [47, 48] . Il est prévu d'inclure 2600 sujets afin d'atteindre 42 cas d'infections à S. aureus correspondant au critère d'évaluation principal (c'est-à-dire infections postopératoire à S. aureus telles que les bactériémies, les ISO profondes et les ISO de l'organe/espace). Le recrutement est en cours. Les données des phases 1/2 ont montré que le vaccin est bien toléré, induit une réponse humorale robuste mais semble induire une réponse cellulaire faible [49] . L'effet du vaccin sur le portage sera étudié.

Pour finir, un essai de phase 1 utilisant un vaccin ciblant l'antigène rAls3p-N (NDV-3), un épitope partagé par Candida et S. aureus a été mené et a montré une bonne réponse humorale (IgG and IgA) et cellulaire (TNF and IL17a) [50] .

Cette approche est basée sur le concept d'immunité convergente démontrant la possibilité d'induire une protection croisée contre Candida et S. aureus qui ont donc des épitopes partagés malgré la différence de royaume et ayant une localisation muqueuse [51] . Cependant, il n'y a pas à ce jour d'essai en cours plus avancé testant l'effet de ce vaccin sur les infections à S. aureus sur clinicaltrials.gov.

Les vaccins contre S. aureus pourraient aussi être proposés aux soignants pour réduire le portage, à condition d'avoir un effet sur le portage, ce qui n'est pas le cas avec les vaccins développés pour l'instant [40] . Le portage de S. aureus qui touche globalement 30 % de la population générale comme décrit plus bas, pourrait être plus élevé chez les soignants [52, 53] . Les contacts entre les patients et les soignants porteurs de S. aureus semble faciliter les nouvelles colonisations chez les patients [54, 55] . Dans une étude récente en réanimation, près de 37 % des soignants étaient porteurs de S. aureus, contre 21 % des patients à l'admisssion, 92 patients devenaient porteurs en cours d'hospitalisation, un lien entre les souches des soignants et des patients nouvellement porteurs n'était identifié que chez 7 patients [56] . Le risque de transmission entre soignants et patients semble de plus en plus limité du fait des mesures d'hygiène. Néanmoins, des épidémies d'infections à S. aureus ont été décrites avec un soignant comme source de l'infection [52, 57, 58] .

Le vaccin Clostridium difficile (CD) C. difficile est une bactérie formant de spores gram positif, c'est le premier agent responsable de diarrhée associée aux antibiotiques. Les facteurs de risque sont l'utilisation d'antibiotiques à large spectre, l'âge supérieur à 65 ans, l'hospitalisation et les comorbidités. Il s'agit d'une IAS par essence. C. difficile est principalement d'origine endogène [16] , cependant, la transmission croisée manuportée via les soignants est possible [59] . Aux États-Unis, c'est la première cause d'IAS [3] . En Europe, il s'agissait du huitième microorganisme le plus fréquemment isolé dans les IAS en 2011-2012 [2] et il représentait 3 % des IAS en 2012 dans l'enquête nationale de prévalence des IN [1] . Des épidémies liées à une souche hypervirulente BI/NAP1/027, ont conduit à un intérêt grandissant pour ce pathogène, dont le traitement peut s'avérer difficile. Les antibiotiques sont souvent associés à des récidives de l'infection et des alternatives comme la transplantation fécale sont apparues [60] . Les infections à CD ont un coût majeur, incluant les coûts des complications, des récidives (dont le risque augmente après chaque épisode) et le coût global est estimé à 4,8 milliards de dollars par an aux États-Unis [61] . En utilisant un modèle mathématique et une projection de son efficacité, un vaccin contre C. difficile apparaît comme souhaitable pour les patients à haut risque, recevant des antibiotiques à large spectre et pour lesquels il est difficile de s'en passer [62] . En conséquence, la mise à disposition d'un vaccin préventif est très attendue.

Le microbiote digestif est le premier moyen de défense contre les infections à C. difficile, la perturbation du microbiote du fait de l'usage d'antibiotique favorise la germination et la croissance de C. difficile. La bactérie végétative produit des toxines pathogènes [63] . Trois toxines ont été décrites : toxine A, toxine B or la toxine binaire notamment produite par les souches virulentes BI/NAP1/027. Tandis que la réponse immunitaire innée est impuissante contre les toxines, l'immunité adaptative est efficace et c'est la base du développement de la réponse vaccinale [64, 65] . Les vaccins actuellement développés sont basés sur des préparations toxoïdes des toxines A et B, adjuvantés. Le niveau d'efficacité est corrélée au niveau d'anticorps neutralisant les toxines dans le sérum [64, 65] .

Le plus avancé des vaccins préventifs contre C. difficile est celui développé par Sanofi Pasteur. C'est un vaccin toxoïde à base de toxine A et de toxine B inactivées, adjuvanté par l'alun. Une étude de phase 2 a permis d'établir la dose et la sécurité d'emploi a été démontrée [66] . Trois injections ont permis d'atteindre des taux protecteurs d'anticorps antitoxines dans le sérum de la population cible. Un essai de phase 3 est en cours, dans une population cible âgée de 50 à 85 ans à risque d'une ICD [67] .

Pfizer développe aussi un vaccin à base de toxines en utilisant la toxine A et B obtenues par manipulation génétique à partir d'une souche non toxinogène de C. difficile [68] . Ce vaccin a récemment été testé dans une étude de phase 1 avec et sans adjuvant et s'est avéré bien toléré avec une réponse neutralisante pour la toxine efficace [69] . Deux essais de phase 2 chez des adultes de plus de 50 ans sont en cours, mais ne recrutent plus, la fin des études étant prévue pour avril 2017 [70] . Une étude de phase 3 devrait débuter.

Valneva (ex Intercell) a fini des essais de phase 1 et 2 d'un vaccin utilisant une toxine recombinante avec ou sans adjuvant de type hydroxide de l'aluminium (VLA84). La sécurité d'emploi, la tolérance et l'immunogénicité ont été confirmés à la fois chez des sujets sains et des sujets à risque mais en bonne santé (volontaires de plus de 65 ans). Les données ne sont pas encore publiées [71, 72] . Ces vaccins induisant une réponse immunitaire contre les toxines A et B devrait pouvoir réduire le taux d'infection à C. difficile mais ne devraient pas prévenir le portage de cette bactérie.

La colonisation est une étape essentielle dans l'infection à C. difficile, l'excrétion de spores dans l'environnement contribue à un réservoir de la bactérie dans les structures de soins [16, 63] . En conséquence, un vaccin qui préviendrait ou réduirait le portage est très attendu. D'autres vaccins sont dans les premières phases de leur développement, comme un vaccin à 4 composants incluant la toxine binaire des souches virulentes BI/NAP1/027, un vaccin par voie muqueuse utilisant des spores de Bacillus subtilis, et des vaccins avec des antigènes de toxines et des antigènes non-toxiniques pour protéger à la fois de l'infection et du portage [64, 65] .

Le portage asymptomatique intestinal de CD toxinogène peut concerner 15 % de la population [73] . Cette prévalence de portage est probablement assez similaire chez les soignants [74] , posant la question de l'intérêt de vacciner les soignants. Cependant, les vaccins ciblent essentiellement les toxines A et B, et leur impact sur le portage serait limité. De plus, la plupart des transmissions sont en lien avec un défaut d'hygiène des mains [73] . [1, 2] . Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumanii sont également fréquemment documentés dans les IAS notamment chez les patients de réanimation [1] . La multirésistance aux antibiotiques est également fréquemment retrouvé chez ces micro-organismes avec respectivement 31,8 and 81,2 % des souches de P. aeruginosa et d'A. baumanii résistantes aux carbapénèmes [2] . Une réponse antibiotique seule semble illusoire pour régler ce problème et le développement de stratégies alternatives est donc nécessaire.

Pseudomonas aeruginosa est la seule de ces bactéries pour laquelle un vaccin a été testé au-delà d'une phase 1. Valneva a développé IC43, un vaccin ciblant 2 protéines externes de la membrane (outer membrane proteins) OprF and OprI. La population cible pour cet essai était celle de patients de réanimation. Des résultats prometteurs ont été observés en phase 2, avec un bon taux de séroconversion avec 2 doses espacées de 7 jours et une réduction significative de la mortalité à j28 dans les bras vaccin comparé au placebo [75, 76] . Un essai de phase 2/3, randomisé en double insu, versus placebo, multicentrique (52 sites dans 6 pays européens) a été mené chez 800 patients ventilés mécaniquement en réanimation mais n'est pas venu confirmer les résultats préliminaires sur la mortalité [72] . Ces résultats étant récents, il n'y a pas d'information sur la suite donnée au développement de ce vaccin.

Concernant E. coli, qui est comme S. aureus également une bactérie commensale de l'Homme, la stratégie de développement vaccinal a été toutefois différente que pour S. aureus et plusieurs vaccins sont en cours de développement selon le type de pathologie induite par E. coli. Plusieurs essais de phase 1 ou phase 1/2 sont actuellement en cours pour tester des vaccins dans la prévention des diarrhées à E. coli enterotoxinogène ou des infections urinaires à répétitions dues à E. Coli uropathogène [77] . Il n'y a pas, à ce jour, de vaccin développé à des stades cliniques pour prévenir les infections à E. coli multirésistants en cause dans les IAS.

Pour les autres bactéries à gram négatif responsables d'IAS, les études vaccinales sont encore à des stades préclinique [78] [79] [80] [81] [82] . Des études récentes suggèrent toutefois que l'utilisation des vésicules membranaires des bactéries à gram négatif pourrait être une piste intéressante pour le développement de nouvelles stratégies vaccinales contre les bactéries à gram négatif telles que A. baumanii [83] , K. pneumoniae [80] et E. coli [84] .

Candida spp est l'agent numéro un en cause dans les infections fungiques associées aux soins et représente environ 6 % des IAS en Europe [2] et 3 % en France [1] . Les candidoses invasives se développent essentiellement chez les patients porteurs de matériel étranger, chez les patients immunodéprimés et les patients de réanimations [85] , notamment du fait du biofilm, d'une mauvaise réponse immune ou de l'exposition à des antibiotiques large-spectre. À ce jour, les vaccins anti-Candida ont été développés dans les candidoses vulvovaginales [86] et ne seront sans doute pas efficace pour prévenir les infections systémiques.

Dans les services de pédiatrie et dans d'autres structures de soins, le VRS peut également être transmis [87, 88] et être associé à une morbi-mortalité importante chez les patients vulnérables. Le palivizumab, un anticorps monoclonal IgG souris humanisé peut être utilisé en prophylaxie chez les sujets à risque pour contrôler des épidémies en unité de soins intensifs néonatales [87] . Un vaccin anti-VRS est actuellement en cours d'évaluation à des stades précoces [89] et pourrait éventuellement jouer un rôle dans la prévention de la transmission nosocomiale du VRS tel que montré avec le rotavirus.

Bien entendu, bien d'autres vaccins futurs qui préviendront des infections transmises en milieu de soins pourront être utilisés que ce soit chez les patients ou les soignants pour réduire la transmission associée aux soins de ces infections.

L'immunisation passive est un outil de prévention des IAS dans un contexte de prévention post-exposition. Des épidémies nosocomiales d'infections à VZV ont été décrites [90] . L'administration des immunoglobulines anti-VZV est indiquée en prophylaxie post-exposition chez les sujets immunodéprimés et les femmes enceintes, pour lesquels la vaccination est contre-indiquée [91]. L'immunisation passive est aussi un outil de prévention post-exposition de la rougeole chez les femmes enceintes et les patients immunodéprimés, elle repose sur l'administration d'immunoglobulines polyvalentes et permet de réduire de plus de 80 % le risque de rougeole chez les sujets exposés [92] .

En attendant le développement et la mise sur le marché de vaccins préventifs efficaces contre les IAS, des anticorps monoclonaux pour prévenir ou traiter des IAS dans des populations cibles ont été développés ou sont en cours de développement. Des anticorps monoclonaux dirigés contre C. difficile, S. aureus et P. aeruginosa sont actuellement à l'essai en phase 2 ou phase 3 chez des patients à haut risque [93] . Récemment, le bezlotoxumab, un anticorps monoclonal dirigé contre les toxines A et B de C. difficile, a permis de réduire le risque de récidive d'infection de 38 % dans une étude de phase III, incluant 2559 patients [94] .

Pour les bactéries à gram négatif, une stratégie intéressante pour prévenir ou traiter ces infections pourrait être celle de l'immunisation passive utilisant les anticorps anti-PNAG ( poly-N-acetylglucosamine) [95] [96] [97] . En phase préclinique, l'immunisation active ou passive contre PNAG semble aussi réduire les infections sur prothèses articulaires à S. aureus dans un modèle rat [98] .

Une des grandes raisons pour plaider pour la vaccination des soignants est que les soignants sont en contact avec des patients à risque d'infections, parfois immunodéprimés, très exposés à certains agents pathogènes et parfois non éligibles à la vaccination (enfants de moins de 6 mois et patients immunodéprimés avec une contre-indication aux vaccins vivants atténués). Le concept d'immunité de groupe est particulièrement adapté au milieu de soins. La présence dans les milieux de soins de personnes immunisées entraînent une réduction du risque d'infection chez les sujets exposés non immuns [99] . À l'inverse, les soignants, s'ils ne sont pas immunisés, peuvent être infectés et être à l'origine de la transmission d'infections telles que la grippe, la coqueluche, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'hépatite B [17] . Par ailleurs, les épidémies nosocomiales de maladies à prévention vaccinale ont un coût souvent important [100, 101] .

La mise en place de programme de vaccination chez les soignants doit cependant faire face à plusieurs difficultés. La première est qu'il n'existe pas de recommandations internationales pour la vaccination des soignants. Il y a de grandes disparités avec certaines vaccinations obligatoires pour les soignants dans certains pays et seulement recommandées ou non recommandées dans d'autres [102] . De plus, à l'instar de la population générale [103] , l'hésitation vaccinale affecte aussi les soignants [104, 105] . La crainte des effets secondaires, une expérience négative avec un vaccin, considérer que les vaccins sont une invention de l'industrie pharmaceutique, la nécessité de consulter un médecin et l'absence de perception d'un risque pour soi sont régulièrement retrouvés chez les soignants comme des barrières à la vaccination [106, 107] . Plusieurs vaccins sont déjà disponibles pour les soignants afin de protéger les patients et d'autres sont l'objet d'un besoin urgent et/ou d'investigations.

Vaccin contre la rougeole Plusieurs épidémies nosocomiales majeures de rougeole ont été rapportées [33] . Ces épisodes ont été caractérisés par une morbidité plus forte que les épidémies communautaires et par une rapide dissémination [33] . Les soignants sont d'ailleurs plus vulnérables que la population générale [108] . Les soignants infectés peuvent être à l'origine des épidémies nosocomiales et le taux d'attaque de a rougeole chez les soignants est supérieur à celui observé chez les patients, probablement en lien avec un défaut d'immunité chez les soignants les plus jeunes [33] . En Europe, la vaccination contre la rougeole est recommandée pour les soignants dans 14 pays dont la France, elle est obligatoire en Finlande, et pas spécifiquement recommandée dans 15 autres pays [102] . Ce vaccin est pourtant hautement efficace, en particulier chez les patients ayant reçu deux doses du vaccins Rougeole/Oreillons/Rubéole (ROR) [17] . Au cours des récentes épidémies, les sujets qui n'avaient reçu qu'une dose de vaccin étaient plus vulnérables que ceux qui avaient reçu deux doses. Cette couverture vaccinale sousoptimale a en partie été responsable des récentes épidémies dans les pays à haut niveau de revenus [109] [110] [111] . La couverture vaccinale des soignants contre la rougeole varie nettement en Europe de 33 à 62,3 % [108, 112, 113] . Compte-tenu de l'immunité conférée par l'infection, le pourcentage des soignants susceptibles varie dans le monde entre 1 et 18 % [114] . Il a été démontré dans les études portant sur l'attitude des soignants vis à vis de ce vaccin, que se considérer à risque était associé avec la volonté de se faire vacciner, mais seulement une minorité de soignants se considéraient à risque [107] . La vaccination des soignants pour limiter les épidémies nosocomiales de rougeole se justifie aussi par le coût engendré en cas d'épidémie (sérologies, vaccination des soignants non immuns, exclusion et absentéisme) [115] .

Vaccin contre la coqueluche Plusieurs épidémies nosocomiales de coqueluche ont été rapportées [116] . Pendant ces épisodes, le taux d'attaque était similaire chez les soignants et chez les patients [101] . Dans une étude de séroprévalence de la coqueluche, des infections récentes par Bordetella pertussis étaient observées chez 15 % des soignants [117] . Il n'existe pas de recommandations internationales pour la vaccination contre la coqueluche chez les soignants. En Europe, sur 30 pays, 9 recommandent une vaccination ou un rappel, ce qui est le cas en France [102] . Une décroissance rapide de l'immunité est observée après la vaccination par le vaccin acellulaire [118] , les vaccins cellulaires permettant une immunité à plus long terme [119] . La couverture vaccinale contre la coqueluche est faible à 58,2 % dans une cohorte autrichienne [106] et a été estimée à 72,7 % dans une cohorte d'étudiants en médecine français, probablement parce qu'il étaient plus jeunes [120] .

Vaccin contre la grippe saisonnière Les épidémies nosocomiales de grippe sont fréquentes et le taux d'attaque varie de 12 à 60 % [21] . Les soignants sont exposés à la grippe à la fois à l'intérieur et à l'extérieur de leurs établissements [121] . L'efficacité du vaccin contre la grippe est variable et probablement plus faible chez les personnes âgées [122] . La vaccination des soignants apparaît donc comme une stratégie intéressante pour protéger les plus vulnérables. Il a ainsi été récemment montré qu'une augmentation du taux de couverture vaccinale des soignants étaient directement associée à une réduction du nombre de cas de grippe nosocomiale dans les établissements d'hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD) [123] . Dans cette étude, la couverture vaccinale des soignants avait atteint 94 % [123] . En conséquence, la vaccination annuelle contre la grippe des soignants devrait être recommandée. Celle-ci est effectivement recommandée dans 29 pays sur 30 en Europe dont la France, mais reste non obligatoire [102] contrairement à plusieurs États des États-Unis. Il peut paraître crucial d'augmenter la couverture vaccinale chez les soignants. Cependant, les données d'études contrôlées et randomisées, évaluant l'efficacité de la vaccination des soignants pour réduire le risque de grippe chez les patients, manquent de clarté [124] et sont limitées pour rendre cette vaccination obligatoire chez les soignants. L'efficacité du vaccin contre la grippe est remise en question. Depuis 1990, plusieurs articles posent la question de l'efficacité de la vaccination répétée contre la grippe. Une baisse d'efficacité chez des sujets préalablement vaccinés a été à plusieurs reprises observée [125] [126] [127] . Ce point devrait tout particulièrement être évalué chez les soignants, qui peuvent avoir un long passé de vaccination. Une autre difficulté doit être abordée pour augmenter la couverture vaccinale, c'est celle de l'acceptation par les soignants. De nombreuses études s'y sont intéressées [21, 116, 128, 129] . En résumé, la couverture vaccinale contre la grippe chez les soignants reste faible.

Une étude récente en France, dans 77 établissements de soins, identifiait une couverture vaccinale de 22,3 % [129] . Les principales barrières à la vaccination étaient le manque de connaissance sur la grippe et les vaccins, le sentiment que la grippe est une affection bénigne et les expériences négatives avec un vaccin antérieur [21] . Plusieurs initiatives ont été évaluées pour améliorer cette couverture vaccinale dont la mise à disposition gratuite du vaccin et un accès simple au vaccin sur le lieu de travail [130] . Récemment, l'obligation de porter un masque pour les soignants non vaccinés a été associée à une nette augmentation de la couverture vaccinale, les soignants rapportaient préférer la vaccination à l'inconfort du masque [131, 132] .

Vaccin contre le Varicella Zoster virus (VZV) Le contrôle de l'infection à VZV est essentiel dans les établissements de soins, du fait de la morbidité importante associée à cette infection chez les adultes en particulier immunodéprimés [133] . Les soignants non immunisés contre VZV ont un risque accru de développer la varicelle et ainsi sont à risque accru de transmettre VZV à leurs patients. Néanmoins, il existe peu d'épidémies décrites à partir d'un cas chez un soignant alors que de nombreuses épidémies chez des soignants à partir d'un patient index sont décrites [134, 135] . La séroprévalence des IgG anti-VZV chez les soignants est d'environ 90 % [136] [137] [138] , le manque de valeur prédictive positive et négative d'un antécédent de varicelle pose la question d'un dépistage systématique des IgG anti-VZV chez les soignants [139] . La vaccination des soignants non immunisés a rapidement été proposée [140] , cependant, il n'est pas évident que cette stratégie soit coût-efficace [134, 141] . L'immunisation passive et la prophylaxie antivirale post-exposition permettent de réduire le risque de varicelle chez les patients les plus fragiles en cas de contact avec un soignant ou un autre patient [142] . En Europe, près de 17 pays sur 30 recommande la vaccination des soignants non immunisés [102] , de plus, la vaccination est recommandée chez les femmes non immunisées en âge de procréer et peut être proposée aux adolescents entre 12 [116] . Dans les pays comme la France où la vaccination contre le VHB est obligatoire pour les soignants, la couverture vaccinale est élevée (91,7 % en France en 2009) [102] . Malgré les doutes infondés sur la sécurité d'emploi de ce vaccin [144] , la couverture vaccinale des soignants est bonne même y compris dans les pays où ce vaccin n'est pas obligatoire [116] . Le désir de se protéger soi-même et de protéger sa famille et ses amis sont les meilleurs motivations pour la vaccination contre le VHB chez les soignants [130] .

Les vaccins en développement : utiles chez les soignants afin de réduire les IAS Les vaccins contre S. aureus et C. difficile, du fait de l'existence d'un portage asymptomatique de ces bactéries, y compris chez les soignants, pourraient être intéressants à l'usage des soignants, et ainsi réduire le risque de transmission entre soignants et patients. Néanmoins, pour cela, il faudra que les vaccins aient un impact sur le portage de ces bactéries, ce qui n'est pas le cas des vaccins en cours de développement.

Des pathogènes émergents tels que le mERS-CoV sont associés à des épidémies nosocomiales [145] . Les soignants sont alors à la fois très vulnérables et potentiellement à l'origine de contamination de patients. Un portage asymptomatique ou paucisymptomatique a été décrit et peut concerner les soignants pendant une longue période [146] . Ce pathogène émergent est associée à une mortalité importante, raison pour laquelle, un vaccin s'avère nécessaire, les soignants pourraient faire partie de la population cible à vacciner.

Dans cette revue narrative, nous avons fait la synthèse de l'intérêt des vaccins comme stratégie de prévention des IAS. Les vaccins ont clairement été énoncés comme stratégie alternative pour lutter contre l'antibiorésistance [147] , résistance qui est très fréquemment rencontrée dans les IAS. L'utilisation des vaccins pour réduire les IAS doit se voir sur 2 versants : la vaccination des populations à risque et la vaccination des soignants.

Chez les patients à risque d'IAS si les vaccins ne peuvent pas être la seule intervention pour régler le problème de l'antibiorésistance et des IAS, ils peuvent y contribuer. Nous avons ainsi vu que la vaccination active des patients avec des vaccins déjà présents sur le marché, tels que celui de la grippe ou du rotavirus, réduit significativement non seulement l'incidence de l'infection prévenue par le vaccin mais aussi ses complications. Il est donc primordial de mieux recueillir les données vaccinales des patients à l'entrée à l'hôpital ou dans d'autres milieux de soins tels que les unités de long séjour [148, 149] . À ce jour, il n'y a pas encore de vaccins commercialisés permettant de prévenir les infections liées aux principaux agents responsables d'IAS. Développer un vaccin efficace contre S. aureus ou des vaccins contre les bactéries à gram négatif semble complexe pour des raisons différentes. Il est difficile de dire dans combien de temps ces vaccins seront disponibles. Des stratégies utilisant la « reverse vaccinologie » ou vaccinologie inversée pourraient aider dans le développement de vaccins contre ces agents infectieux [150] . Pour ce qui est de C. difficile, l'obtention d'un vaccin préventif efficace semble plus proche.

Cependant, un des défis majeurs à l'utilisation des vaccins comme prévention des IAS reste l'obtention d'une réponse immune protectrice post-vaccinale dans des populations qui souvent répondent mal aux vaccins comme vu précédemment telles que les personnes âgées et les immunodéprimés. Des schémas d'administration adaptés et l'utilisation d'adjuvants peuvent toutefois améliorer la réponse y compris dans ces populations comme nous l'avons vu. Enfin, le moment où la vaccination doit être réalisée est un élément crucial à déterminer. En cas de vaccination (immunisation active), il sera nécessaire d'anticiper le risque d'IAS (comme par exemple c'est le cas en chirurgie programmée) ou bien de vacciner dès que l'individu sera dans une situation de risque prolongée (institutionnalisation, dialyse, etc.). L'immunisation passive a, elle, l'avantage de ne pas avoir besoin de cette anticipation mais l'inconvénient de protéger de façon transitoire l'individu.

En parallèle, l'intérêt de la vaccination des soignants notamment contre la rougeole, la grippe, l'hépatite B et la coqueluche, la varicelle pour prévenir la transmission associée aux soins de ces infections a été largement démontré et est liée au concept d'immunité de groupe ou stratégie de « cocooning ». Cependant, l'hésitation vaccinale touche également les soignants et constitue donc une barrière à l'acceptabilité des vaccins dans cette catégorie. De plus, l'efficacité des vaccins chez les soignants devrait être tout particulièrement étudiée, la vaccination itérative contre la grippe semble associée à une réduction de son efficacité. D'autres vaccins actuellement encore en cours de développement et prévenant des infections telles que C. difficile, ou S. aureus qui peuvent occasionnellement être transmises par les soignants pourront éventuellement également faire partie des vaccins à recommander chez les soignants, notamment en cas de portage de la bactérie. Enfin, dans certaines régions où des infections émergentes ont un fort taux de transmission nosocomiale tel que le mERS-CoV, les soignants pourront constituer une population cible lorsque le vaccin sera disponible afin de réduire la transmission nosocomiale.

En conclusion, les vaccins servent déjà à prévenir les IAS et le développement actuel d'autres vaccins ciblant les agents infectieux responsables des IAS les plus fréquentes devrait encore majorer la place des vaccins dans la prévention des IAS.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

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