








key: cord-335896-o7qbkfzm
authors: Autran, Brigitte; Combadière, Béhazine; Launay, Odile; Legrand, Roger; Locht, Camille; Tangy, Frédéric; Verger, Pierre; Garçon, Nathalie
title: Séance bi-académique de l’Académie nationale de médecine et de l’Académie des Sciences: « Confiance et défiance vis-à-vis des vaccins »
date: 2017-03-31
journal: Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine
DOI: 10.1016/s0001-4079(19)30502-3
sha: 
doc_id: 335896
cord_uid: o7qbkfzm

SUMMARY The explosion of vaccines during the 20th century allowed the control of numerous infectious plagues but multiple challenges oppose conservation and extension of these successes. The hesitation of modern societies in front of vaccinations requires researches in life, human and social sciences in order to reach a better understanding of vaccines mechanism of action and to improve the tolerance and acceptability of vaccines and additives. The ageing of the populations and the increase of subjects at risk also require to improve the immunogenicity and the efficiency of existing vaccines. The constant emergence of new epidemics or the development of the antibio-resistance imposes innovation and development of new vaccines. The recent difficulties faced by the development of vaccines against malaria, tuberculosis or AIDS illustrate the necessity of moving beyond classical recipes and of elaborating new vectors and new adjuvants, of better understanding the heterogeneity of vaccine immunity and of developing alternative routes of immunization. Multidisciplinary researches using the most recent advances in molecular, structural and cellular biology, in microbiology, immunology and of genetic engineering to answer these worldwide challenges.

Deux siècles d'innovations vaccinales ont permis l'explosion des vaccins depuis l'établissement du principe de vaccination par Jenner et les processus de développement rationnel des vaccins développés par L. Pasteur et son école [1] . Au cours de ces siècles les populations ont su accompagner et encourager ces innovations. Les succès de ces vaccinations ont malheureusement conduit nos sociétés à oublier la sévérité de ces maladies transmissibles et à douter de l'efficacité des puissants outils de santé publique que sont les vaccins [2] . La couverture vaccinale a ainsi évolué de façon inversement proportionnelle à l'incidence de ces maladies. Notre pays, qui a contribué de façon significative à ces avancées, se retrouve le champion de l'hésitation vaccinale avec 40 % de la population affectée par le doute. Si les premiers vaccins avaient été conçus comme des outils universels de santé publique, de nouveaux besoins vaccinaux apparaissent, plus personnalisés, imposant d'adapter les vaccins existants à de nouvelles populations plus fragiles et prévenir leurs éventuels effets indésirables [3] . Enfin nos sociétés demandent que soient développés rapidement de nouveaux vaccins contre des maladies émergentes ou ré-émergentes.

Il y a urgence à développer des recherches sur les déterminismes de cette perte de confiance afin d'améliorer l'acceptabilité et l'acceptation vaccinale dans nos sociétés « post-modernes », et de répondre aux défis de nouveaux vaccins. Ainsi l'Institut thématique « Immunité, Infection, Inflammation » d'AVIESAN a développé depuis 5 ans sous l'impulsion du Pr J.F. Delfraissy le consortium de recherches vaccinales CoReVac afin de stimuler et d'interconnecter les divers aspects des recherches vaccinales françaises et dont la priorité thématique est « l'amélioration de l'acceptabilité et de l'immunogénicité vaccinale ». [9] .

Les attentes en vaccinations du futur dans un monde en évolution : nouvelles populations, nouvelles indications. Les premiers vaccins visaient à protéger contre les maladies infectieuses de l'enfance. Les progrès médicaux en étendent les indications vers de nouvelles populations :

-de nouvelles tranches d'âge : le vieillissement des populations nécessitant des vaccinations non seulement contre la grippe ou le pneumocoque, mais aussi contre un nombre croissant d'infections pose la question de la durabilité de la protection vaccinale, des mécanismes d'induction et de maintien de la mémoire immunitaire et de la nécessité des rappels dans un contexte d'immunosénescence. À l'autre bout de la pyramide des âges se pose de façon croissante la question de la capacité à éduquer rapidement le système immunitaire encore immature du nouveau-né ou celui des nourrissons de moins d'un an contre des infections potentiellement létales à ces âges, telles que la coqueluche ou la bronchiolite à virus respiratoire syncytial (VRS)... [3, 10] .

-des patients atteints de maladies chroniques ou porteurs de déficits immunitaires, en nombre croissant dans le monde grâce aux progrès médicaux permettant leur survie prolongée, qu'il est crucial de protéger contre des infections intercurrentes.

-la grossesse a longtemps été exclue des indications vaccinales. Cependant le risque accru de mortalité chez les femmes enceintes due à la grippe pandémique de 2009 a amené à les vacciner partout dans le monde sans effet indésirable. De plus, la cible principale de l'infection étant le nourrisson les États-Unis étudient l'indication du vaccin saisonnier pendant la grossesse. Par ailleurs le risque de microcéphalie foetale due au virus Zika, l'intérêt de protéger le nouveau-né contre l'infection à VRS ou la coqueluche posent la question des vaccins dans cette indication où la sécurité vaccinale est cruciale [3] .

Répondre à ces défis impose des travaux de recherche fondamentale sur les mécanismes immunitaires à ces phases critiques de la vie, ou lors d'altérations du système immunitaire. L'innovation vaccinale doit se faire en concertation étroite avec ces travaux afin d'améliorer à la fois l'immunogénicité et la ê Vaccins sous-unitaires composés de protéines recombinantes solubles : cette stratégie permet de produire des protéines cibles des réponses neutralisantes, comme la protéine F du VRS ou la glycoprotéine d'enveloppe du VIH [9, 12] . Les obstacles liés à la conformation et à la variabilité de cette dernière imposent d'incorporer diverses conformations d'enveloppe de divers mutants du VIH pour augmenter le pouvoir neutralisant des anticorps ; certains de ces candidats entrent en développement clinique [19] . Enfin les anatoxines sont aujourd'hui produites sous forme recombinante comme c'est le cas pour deux candidats vaccins anti-C. diff. en évaluation clinique, composés des 2 anatoxines du pathogène inactivées soit par méthode chimique classique soit par génie génétique [12, 15] .

ê Vaccins sous-unitaires composés de pseudoparticules virales ou de virosomes : l'efficacité des pseudoparticules virales incorporant les protéines de capside tient à leur forte homologie aux particules virales. Les pseudoparticules du vaccin anti-HBV ou HPV, associées à des adjuvants, ser-vent de modèle à de nouveaux candidats vaccins anti-viraux. L'approche des virosomes, souvent issus du virus influenza, reconstitue une structure plus proche du virion où la glycoprotéine d'enveloppe est insérée dans une bi-couche phospholipidique. De plus, les pseudoparticules et virosomes peuvent servir de « Plateformes » véhiculant divers acides nucléiques, protéines ou peptides vaccinaux [20] .

ê Vaccins conjugués : cette approche est proposée pour des vaccins antibactériens, notamment contre les bactéries encapsulées (staphylocoques, streptocoques, Klebsiella pneumoniae...), selon les principes désormais classiques de conjugaison covalente des antigènes glucidiques cibles des réponses vaccinales à des protéines « porteuses » activant la production d'anticorps plus efficaces et d'une mémoire immunitaire durable [12, 15] .

" Adjuvants : si les adjuvants à base de sels d'aluminium restent des candidats de choix, de nouvelles classes d'adjuvants ciblent les récepteurs de danger du système immunitaire (TLR) décrits par J. Hoffmann [4] , comme l'Adjuvant System ASO4 utilisé dans un vaccin anti-HPV, ou l'AS01 présent dans le vaccin Zona soumis à l'enregistrement. Il s'agit généralement de lipides, lipoprotéines, voire d'acides nucléiques, issus de pathogènes ou du règne végétal ou animal. Formant des liposomes, émulsions ou nanoparticules, ils peuvent combiner agonistes de TLR et sels minéraux (ASO4), incorporer ou adsorber les antigènes vaccinaux. Leur présence permet d'activer suffisamment l'immunité innée nécessaire à l'induction de réponses immunes protectrices [21, 22] .

" La formulation vaccinale, qui suit une science galénique précise et rigoureuse, intervient dès le début du développement pour assurer la production industrielle d'un vaccin de composition précise et reproductible.

-Développement de voies alternatives d'immunisation : les tissus sous-cutanée ou musculaire sites des injection vaccinale sont pauvres en cellules présentatrices d'antigène nécessaires à la captation des antigènes vaccinaux et à l'induction de défenses immunes. Ces cellules étant plus abondantes dans les tissus muqueux et l'épiderme, premier site de contact avec les pathogènes, de nouvelles voies d'administration mucosale ou par patchs cutanés [23] ou microaiguilles epidermiques sont à l'étude pour des vaccins inertes afin d'activer directement l'immunité innée et limiter l'usage des adjuvants. Ces voies alternatives sont néanmoins encore limitées par des problèmes de formulation vaccinale. -Modèles animaux d'évaluation vaccinale : les nouveaux vaccins sont fréquemment testés dans des modèles animaux reproduisant une maladie plus ou moins proche de la maladie humaine. Des souris immunodéficientes humanisées par cellules immunes humaines [24] (comme la plateforme Axenis à l'I. Pasteur) et/ou de peau humaine [23] (comme la Plateforme de B Combadière au CIMI) permettent de tester l'efficacité protectrice des réponses immunes induites par le vaccin. Plus proches de l'homme mais plus couteux les primates non humains permettent d'analyser finement l'efficacité de candidats vaccins anti-VIH, chikungunya, dengue dans la Plateforme IDMIT [25] , très innovante, du CEA, ou anti-Ébola, comme dans le P4 de Lyon. D'autres modèles animaux permettent de tester des vaccins contre des zoonoses dans les plateformes françaises de haut niveau de l'INRA, de l'ANSES, École Vétérinaire. Ces développements pré-cliniques reposent sur des interactions étroites entre recherche académique dans les premières étapes et recherche industrielle, et permettent souvent de dé-risquer une approche vaccinale afin d'éviter des échecs d'études encore plus coûteuses.

-Biologie des systèmes : les grandes avancées réalisées dans les technologies d'analyses du génome aux produits de celui-ci (protéomique, métabolomique, immunomonitoring telles que celles présentes à BIOASTER), contribuent de façon significative à ces avancées.

Attentes et Perspectives en immunologie vaccinale : des recherches immunologiquessont requises afin de développer de nouveaux vaccins mais aussi une approche vaccinale plus personnalisée, tenant compte d'une susceptibilité individuelle aux effets protecteurs comme aux effets indésirables [26] .

-L'amélioration de l'immunogénicité vaccinale pour des populations niches, le raccourcissement des longues phases de développement clinique requièrent :

" la standardisation des méthodes d'analyse des réponses protectrices utilisables à grande échelle, souvent selon des approches fonctionnelles complexes telles que la neutralisation virale ou l'opso-phagocytose, " la définition de corrélats immuns et des paramètres prédictifs de l'efficacité vaccinale, " la compréhension de l'hétérogénéité des réponses individuelles aux vaccins.

Ceci nécessite des analyses plus approfondies de l'immunité innée, des réponses immunes cellulaires et humorales aux vaccins, de l'immunologie muqueuse ou cutanée, faisant appel à la biologie des systèmes et aux méthodes modernes d'analyse de l'immunité dans les modèles animaux et chez les sujets vaccinés.

-L'évaluation plus complète de la balance bénéfices/risques immunologiques attendue par nos sociétés requiert également lors des développements cliniques ou après mise sur le marché, sur le « terrain » d'évaluer de façon approfondie :

" la sécurité immunologique des vaccins, lors des phases de développement, " les mécanismes des éventuelles complications vaccinales avérées ou supposées dont la fréquence peut aller des cas exceptionnels de narcolepsie révélés par des vaccinations de masse contre la grippe pandémique H1N1 2009/10, à la survenue d'arthrites chez 20 % des sujets vaccinés par VSV-Ebola au cours des essais cliniques. À ce jour les raisons de la survenue de ces effets restent méconnues. " des schémas d'essais cliniques innovants adaptés aux situations épidémiques comme ce fut le cas pour l'épidémie d'Ébola de 2014. En effet, les essais de phase I et II de 2 à 3 candidats vaccins anti-Ébola élaborés depuis des années ont été rapidement mis en place dans les pays du Nord mais l'évaluation de leur efficacité requérait des études de phase III contre placebo chez des sujets exposés à l'infection, études difficiles à organiser face à l'urgence de l'épidémie et posant des problèmes éthiques face à la létalité de la maladie. L'OMS a soutenu l'étude du candidat VSV-Ébola dans un schéma de vaccination « en anneau » réalisé selon des règles différentes mais classiques en situation épidémique. Seul cet essai a pu montrer des résultats de protection, proche de 100 % [19] lors de l'épidémie de 2014.

" dans des Réseaux de recherches cliniques vaccinales nationaux et internationaux impliquant pays du Nord et du Sud tels que les réseaux I-Reivac en France, dirigé par O Launay [27] , ANRS en France et dans les pays du Sud, ou Reacting,mis en place par JF Delfraissy pour les épidémies émergentes [28] , financés par les états, des consortia institutionnels européens (EDCTP), caritatifs (Fondation Gates ou Welcome Trust) et industriels.

-Épidémiologie microbienne après recommandations vaccinales : l'efficacité des recommandations vaccinales et leur impact sur l'épidémiologie microbienne doivent être évalués. Ainsi l'introduction des vaccins anti-pneumocoques ou méningocoques ont sélectionné des sous-types bactériens nécessitant la modification ultérieure de leur composition. À l'instar du Québec où l'efficacité des politiques vaccinales de santé publique est systématiquement vérifiée, voire rapidement ré-adaptée si besoin, des études post-recommandations devraient être systématiquement réalisées en France. 

Vaccine Hesitancy Among General Practitioners and Its Determinants During Controversies: A National Crosssectional Survey in France

Vaccines for the twenty-first century society

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Groupe de travail du Haut Conseil de la Santé Publique : Aluminium et vaccins

Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale. Relevé épidémiologique hebdomadaire

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Advances in RSV vaccine research and development -A global agenda

The WHO Product Development for Vaccines Advisory Committee 1Report from the World Health Organization's third Product Development for Vaccines Advisory Committee (PDVAC) meeting, Geneva, 8-10th June2016

Live pertussis vaccines: will they protect against carriage and spread of pertussis?

Efficacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older adults

Zou L Vaccines for Healthcare-associated Infections: Promise and Challenge

Immune interventions in HIV infection

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Efficacy and effectiveness of an rVSV-vectored vaccine inpreventing Ebola virus disease: fi nal results from the Guinea ring vaccination, open-label, cluster-randomised trial (Ebola Ça Suffit !) The Lancet

How HIV-1 entry mechanism and broadly neutralizing antibodies guide structure-based vaccine design

Bio-inspired, bioengineered and biomimetic drug delivery carriers

Evolution of adjuvants across the centuries, Vaccines (Sixth Edition

Vaccine Adjuvants: from 1920 to 2015 and Beyond. Vaccines (Basel)

New challenges in modern vaccinology

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Systems vaccinology: Probing humanity's diverse immune systems with vaccines

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