key: cord-013149-y0dbhtef authors: Wohlfarth, P.; Schellongowski, P. title: Hämatoonkologie und Intensivmedizin: Vom Tabu zur Conditio sine qua non date: 2020-10-12 journal: Med Klin Intensivmed Notfmed DOI: 10.1007/s00063-020-00737-5 sha: doc_id: 13149 cord_uid: y0dbhtef Intensivists are confronted with a broad spectrum of specific clinical problems while caring for critically ill cancer patients. These include defining proper goals of intensive care treatment, managing acute respiratory failure with diverse differential considerations, treating immunologic side-effects of ever new and innovative cancer therapies, as well as numerous clinical scenarios which may exclusively arise in cancer patients. To help clinicians handle such challenges, the initiative Intensive Care in Hematologic and Oncologic Patients (iCHOP) has been dealing with these topics for several years. Supported by several Austrian and German medical societies of intensive care medicine, hematology and oncology, the first “Consensus statement for cancer patients requiring intensive care support” has only recently been released. Acute respiratory failure and its management continues to be a major focus in critically ill cancer patients due to its frequency and its prognostic impact. While noninvasive oxygenation strategies were considered the gold standard of therapy, more recent high-quality data do not show clinical benefits of such techniques including high flow nasal oxygen. On the contrary, several studies revealed an unidentified etiology of an acute respiratory failure as the only potentially modifiable risk factor for adverse outcome. Consequently, evidence-based and rigorously applied diagnostic algorithms are of utmost importance in these patients. Furthermore, intensivists are increasingly confronted with the rising incidence of various and new immunotherapy-associated toxicities and their management. Die Versorgung kritisch kranker Krebspatienten erfordert durch die große Bandbreite spezifischer Problemstellungen mit ständiger Dynamik eine zunehmende Spezialisierung von intensivmedizinisch tätigen Ärzten (. Tab. 1). Der erste Konsensus deutschsprachiger intensivmedizinischer und hämatologisch-onkologischer Fachgesellschaften spricht auf dem Boden der vorhandenen Evidenz Empfehlungen zum klinischen Management aus [1] . Dieser Review behandelt neben allgemeinen Themen speziell rezente Daten zur Oxygenierungsstrategie bei akutem respiratorischem Versagen (ARV), die Wichtigkeit einer rigorosen Ursachenabklärung sowie die zunehmend auftretenden Toxizitäten nach Immuntherapie. Die vorhandene Literaturzeigtkonklusiv, dass sich das Outcome kritisch kranker Krebspatienten in den vergangenen Jahrzehnten stetig verbessert hat [2, 3] . Diese Tatsache ist 4 1) auf ein verbessertes intensivmedizinisches Management analog zu nichtimmunsupprimierten Patienten, 4 2) auf spezifische Fortschritte und Erkenntnisse bei kritisch kranken Krebspatienten, beispielsweise im Infektmanagement und in der Verabreichung von systemischen Therapien bei malignombedingten akuten Organversagen sowie 4 3) maßgeblich auf eine verbesserte Therapiezielfindung in dieser Patientengruppe zurückzuführen [1, 4, 5] . So bedeutet eine "inadäquate" Entscheidung im Rahmen einer Intensivstationsaufnahme im Fall einer Überbehandlung möglicherweise eine für den Patienten und seine Familie sinnlos belastende Erfahrung am Lebensende. Hingegen kann eine Ablehnung bei bestehenden onkologischen Therapieoptionen hinsichtlich des Malignoms eine fatale vertane Chance darstellen. "Full-code"-Management An prinzipiellen Therapiezieloptionen besteht das "Full-code"-Management ohne Zurückhaltung intensivmedizinisch vorhandener Therapieoptionen. Diese Kategorie trifft in der Regel auf Patienten mit kurativen Therapieansätzen, Patienten in Remission, sowie Patienten mit beträchtlicher Langzeitüberlebenswahrscheinlichkeit, also eventuell auch im aus onkologischer Sicht nichtkurativen, palliativen Setting in Abhängigkeit etwaiger Komorbiditäten zu [1, 4] . Im konträren Gegensatz dazu sind "No-ICU"-Entscheidungen in der Regel die zutreffendste Option für Patienten, die einen sehr schlechten Performancestatus haben (mit Ausnahme von Situationen, in denen spezifische Therapien Aussicht auf substanzielle Besserung bieten), für die keine lebensverlängernden Therapien bestehen, sowie für Patienten, die eine intensivmedizinische Behandlung ablehnen [1, 4] . Für Patienten mit "intermediärer Prognose" kann ein ICU Trial, also ein zeitlimitiertes "Full-code-Management", das angemessene Herangehen darstellen, wobei die adäquate Dauer solcher "Trials" schwer zu bestimmen ist, in der Regel jedoch mehrere Tage nicht unterschreiten sollte [6] . Die vertrauensvolle Zusammenarbeit zwischen Intensivmedizinern und Krebsspezialisten, insbesondere im Kontext weniger klarer Situationen hinsichtlich der malignomassoziierten Prognose, ist eine entscheidende Voraussetzung für diesen Therapiezielfindungsprozess [7] . Timing der Intensivstationsaufnahme Die vorhandenen Daten über kritisch kranke Krebspatienten mit den häufigsten Intensivstationsaufnahmegründen, ARV und Sepsis, zeigen einmütig, dass eine möglichst frühzeitige Verlegung auf die Intensivstation, also bei manifestem oder eventuell auch nur drohendem Organversagen, erfolgen sollte [8, 9] . Um einen solchen frühen Zeitpunkt nicht zu übersehen, empfiehlt es sich, bereits im Umfeld der Normalbettenstation ein regelmäßiges Screening bezüglich Sepsiskriterien und des Auftretens von Organversagen durchzuführen [1] . Beatmung Die Beatmung eines onkologischen Patienten mit ARV stellt einen Paradigmenwechsel dar. Die zur Verfügung stehenden Optionen werden nachfolgend dargestellt. Bei Patienten mit "chronic obstructive pulmonary disease" (COPD) und hypertensivem Lungenödem stellt die nichtinvasive Beatmung (NIV) den Goldstandard der Therapie dar und es gibt keine evidenzbasierte Rationale, dass dies nicht auch bei Krebspatienten gelten sollte. Bei Krebspatienten mit akutem hypoxischen respiratorischen Versagen (ARV) ist die Rolle der NIV jedoch zunehmend weniger gut belegt. Eine ältere randomisierte Studie zeigte zwar die Überlegenheit einer NIV gegenüber einer konventionellen Sauerstofftherapie bei Immunsupprimierten (zumeist hämatologischen Patienten) hinsichtlich Intubations-und Mortalitätsraten [10] . Im Einklang damit zeigte eine Metaanalyse mit insgesamt 2380 immunsupprimierten, in erster Linie hämatologischen Patienten, dass eine initiale NIV im Vergleich zur Intubation mit niedrigerer Mortalität vergesellschaftet ist. Jedoch mussten 61 % (Interquartilsabstand [IQR] 40-78 %), also nahezu 2 von 3 Patienten, nach initialer NIV sekundär intubiert werden, was mit einer erhöhten Mortalität assoziiert war [11] . Im Rahmen einer weiteren multizentrischen Beobachtungsstudie trat bei 1004 Immunsupprimierten mit ARV, erneut überwiegend Krebspatienten, in 71 % der Fälle NIV-Versagen auf, was ebenfalls mit erhöhter Mortalität vergesellschaftet war [12] . » Die nichtinvasive Beatmung zeigte in einer multizentrischen Studie weder Vorteile noch Nachteile Eine große multizentrisch randomisiert-kontrollierte Studie, in der NIV mit konventioneller Sauerstofftherapie bei Immunsupprimierten (vor allem hämatologischen) Patienten mit akutem hypoxischen ARV, konnte keine klinischen Vorteile (aber auch keine Nachteile) einer NIV zeigen. Ein akutes kardiales Lungenödem oder eine Hyperkapnie, i.e. paCO2 >50 mm Hg, stellten bei dieser Studie Ausschlussgründe dar. Die unerwartet niedrige Mortalität in der O2-Gruppe führte jedoch dazu, dass die Studie eine zu geringe Power aufwies. Darüber hinaus erhielten mehr Patienten in der NIV-Gruppe im Vergleich zur O2-Gruppe intermittierend nasalen High-flow-Sauerstoff (HFNO), sodass die NIV-Gruppe möglicherweise nicht repräsentabel war [13] . Während sich in der Analyse der sekundären Outcomevariablen der FLO-RALI-Studie (HFNO bei hypoxischem ARV, eine prinzipiell negative Studie!) Hinweise ergaben, dass HFNO im Vergleich zur gewöhnlichen O2-Gabe oder NIV mit einer niedrigeren Intubationsund Mortalitätsrate bei älteren Patienten mit Pneumonie [14] und in einer Post-hoc-Analyse auch bei immunsupprimierten Patienten [15] vergesellschaftet sein könnte, konnte eine aktuelle große Studie mit knapp 800 immunsupprimierten Patienten und hypoxischem ARV keinen Unterschied zwischen HFNO und O2-Insufflation hinsichtlich Intubationsund Mortalitätsraten zeigen [16] . Interessanterweise wurden in dieser bis dato größten Studie zum Einsatz der HFNO bei hypoxischem ARV auch keine Unterschiede hinsichtlich der Symptomatik der Patienten nachgewiesen. Etliche Studien zeigen eine deutlich verbesserte Mortalität von primär intubierten immunsupprimierten Patienten mit ARV. So lag beispielweise die Mortalität bei ARV mit Kriterien eines "acute respiratory distress syndrome" (ARDS) bei invasiv beatmeten Patienten bei "nur mehr" 52 % [12] . Zusammenfassend bestehen bei deutlich gesunkenen Mortalitätsraten invasiv beatmeter Krebspatienten mit ARV in den vergangenen Jahren keine eindeutigen Hinweise mehr für die Vorteile einer NIV oder HFNO im Vergleich zu einer konventionellen O2-Insufflation. Das ehemalige Paradigma, immunsupprimierte Patienten nach Möglichkeit Med Klin Intensivmed Notfmed https://doi.org/10.1007/s00063-020-00737-5 © Der/die Autor(en) 2020 Krebs · Intensivstation · Akutes respiratorisches Versagen · Immuntherapie · iCHOP Intensivists are confronted with a broad spectrum of specific clinical problems while caring for critically ill cancer patients. These include defining proper goals of intensive care treatment, managing acute respiratory failure with diverse differential considerations, treating immunologic side-effects of ever new and innovative cancer therapies, as well as numerous clinical scenarios which may exclusively arise in cancer patients. To help clinicians handle such challenges, the initiative Intensive Care in Hematologic and Oncologic Patients (iCHOP) has been dealing with these topics for several years. Supported by several Austrian and German medical societies of intensive care medicine, hematology and oncology, the first "Consensus statement for cancer patients requiring intensive care support" has only recently been released. Acute respiratory failure and its management continues to be a major focus in critically ill cancer patients due to its frequency and its prognostic impact. While noninvasive oxygenation strategies were considered the gold standard of therapy, more recent highquality data do not show clinical benefits of such techniques including high flow nasal oxygen. On the contrary, several studies revealed an unidentified etiology of an acute respiratory failure as the only potentially modifiable risk factor for adverse outcome. Consequently, evidence-based and rigorously applied diagnostic algorithms are of utmost importance in these patients. Furthermore, intensivists are increasingly confronted with the rising incidence of various and new immunotherapy-associated toxicities and their management. Cancer · Intensive care unit · Acute respiratory failure · Immunotherapy · iCHOP und womöglich "um jeden Preis" nicht zu intubieren, kann somit als überholt, ja im Fall sekundärerIntubationenbeiNIV-Versagen sogar als potenziell gefährlich angesehen werden. Beatmung soll bei Indikation ohne Verzögerung erfolgen Konträr dazu kann nunmehr der Grundsatz formuliert werden, dass Krebspatienten mit aus intensivmedizinischer Sicht kurativer Therapiezielsetzung (also keine Therapielimitierungen hinsichtlich des Einsatzes intensivmedizinischer Therapiemodalitäten) bezüglich der Oxygenierungsstrategie nicht anders als Nichtkrebspatienten geführt werden sollten. Folgerichtig empfiehlt der "Konsensus zur Versorgung kritisch kranker Krebspatienten" der Initiative "Intensive Care in Hematologic and Oncologic Patients" (iCHOP), unterstützt von der Österreichischen Gesellschaft für Internistische und allgemeine Intensiv-und Es ist daher nicht überraschend, dass eine nichtidentifizierte Ätiologie des ARV einen starken negativ-prognostischen Einfluss hat. Etliche rezente Daten konnten dies eindrucksvoll belegen. Zwei Landmark-Studien an über 2200 Patienten, eine davon prospektiv durchgeführt, zeigten sogar, dass von allen untersuchten Faktoren eine nichtidentifizierte Ätiologie den einzigen potenziell modifizierbaren Risikofaktor für ein schlechteres Outcome darstellt [17, 18] . Während nichtinvasive Oxygenierungsstrategien im Gegensatz zu früheren Ansichten also keinen Einfluss auf den Verlauf der Patienten haben dürften, sollte das Augenmerk heutzutage vielmehr auf eine rigorose Abklärung der ARV-auslösenden Ursachen gelegt werden. Eine randomisierte Studie zum Einsatz einer bronchoalveoläre Lavage (BAL) bei nichtintubierten immunsupprimierten Patienten zeigte, dass ihre Durchführung bei respiratorischer Beeinträchtigung, jedoch bei einer peripheren Sauerstoffsättigung (SpO2) >90%, hinsichtlich Intubationsraten und weiterem Verlauf in erfahrenen Händen als sicher anzusehen ist [19] . Jedoch konnte die Ausbeute hinsichtlich einer Ursachenidentifizierung im Vergleich zu einem arbeitsintensiven nichtinvasiven Diagnosealgorithmus nicht erhöht werden. [18, 21] . Ein rezenter Review des Nine-i-Netzwerks liefert weitere Ausführungen zum differenzierten diagnostischen Vorgehen bei schweren respiratorischen Infekten des immunsupprimierten Patienten [29] . In den vergangenen Jahren wurde eine Flut an neuen Immuntherapeutika zur Behandlung von Krebserkrankungen zugelassen. Im Zuge der äußerst vielgestaltigen Toxizität benötigt jeder Dritte mit diesen Medikamenten behandelte Patient eine notfallmedizinische Versorgung. Auch für Intensivmediziner rückt bei Auftreten von Organdysfunktionen die Differenzialdiagnose einer immuntherapieassoziierten Problematik somit zunehmend in den Mittelpunkt. Wiewohl eine ausführliche Besprechung dieses Themas den Fokus dieses Reviews sprengen würde, soll an dieser Stelle in Kürze auf die wichtigsten Punkte eingegangen und auf die entsprechenden Nachschlagwerke bzw. Leitlinien verwiesen werden. Insbesondere die sog. Checkpointinhibitoren sind mittlerweile in den verschiedensten hämatologischen und onkologischen Indikationen in Verwendung [23, 24] . Die mit ihnen assoziierte Toxizität betrifft in vielgestaltiger Form den dermatologischen und gastrointestinalen Bereich (Diarrhö, Kolitis, Hepatitis), manifestiert sich in diversen Endokrinopathien, rheumatologischen Krankheitsbildern sowie in der für den Intensivmediziner besonders relevanten Pneumonitis mit möglichem ARV. Seltener befallene Organsysteme stellen das zentrale Nervensystem, die Niere, das Auge, das kardiovaskuläre sowie das blutbildende System dar. Sämtliche unklare Befundkonstellationen sollten zur Abklärung bzw. Kontaktaufnahme mit einem Experten für diese Therapien führen. Die Therapie besteht im einfachsten Fall in einem Absetzen der Medikation, mitunter muss jedoch auch eine (eventuell hochdosierte) Steroidtherapie und bei deren Versagen eine weitere immunsuppressive oder immunmodulatorische Therapie eingeleitet werden. Wiewohl die Evidenz zu diesem Vorgehen in vielen assoziierten Bereichen bis dato noch recht oberflächlich erscheint, sprechen etliche rezente Leitlinien und Übersichtsartikel Empfehlungen zum Management aus [23, 24] . Die sog. Chimeric-antigen-receptor(CAR)-T-Zell-Therapie stellt für erwachsene Patienten mit ungünstig verlaufendem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom sowie für Kinder und junge Erwachsene mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie eine neue Therapieoption dar. Dabei werden T-Zellen Consensus statement for cancer patients requiring intensive care support Changes in critically ill cancer patients' shortterm outcome over the last decades: results of systematicreviewwithmeta-analysisonindividual data Critical care of patients with cancer Intensive care of the cancer patient: recent achievements and remaining challenges Critically ill patients with cancer: chances and limitations of intensive care medicine-a narrative review Timelimited trials of intensive care for critically ill patients with cancer: how long is long enough? CCC meets ICU: redefining the role of critical care of cancer patients Outcomes of critically ill patients with hematologic malignancies: prospective multicenter data from France and Belgium-a groupe de recherche respiratoire en réanimation onco-hématologique study Intensive care unit management of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia with no organ failure Noninvasive ventilation in immunosuppressed patients with pulmonary infiltrates, fever, and acuterespiratoryfailure Impact of initial ventilatory strategy in hematological patients with acute respiratory failure: a systematic review and meta-analysis Acute respiratory distress syndrome in patients with malignancies EffectofNoninvasiveventilationvsoxygentherapy on mortality among Immunocompromised patients with acute respiratory failure: a randomized clinical trial High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure Effect of noninvasive oxygenation strategies in immunocompromised patients with severe acute respiratory failure: a post-hoc analysis of a randomised trial Effect of high-flow nasal oxygen vs standard oxygen on 28-day mortality in Immunocompromised patients with acute respiratory failure: the HIGH randomized clinical trial Increased mortality in hematological malignancy patients with acute respiratory failure from undetermined etiology: a Groupe de Recherche en Réanimation Respiratoire en Onco-Hématologique (Grrr-OH) study Acute hypoxemic respiratory failure in immunocompromised patients: the Efraim multinational prospective cohort study Diagnostic strategy for hematology and oncology patientswithacuterespiratoryfailure: randomized controlled trial Clinical assessment for identifying causes of acute respiratory failure in cancer patients Acute respiratory failure in immunocompromised adults Leukostasis and tumor lysis: important complications of hyperleukocytosis A review of cancer immunotherapy toxicity New drugs, new toxicities: severe side effects of modern targeted and immunotherapy of cancer and their management Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma Immuno-oncology meets intensive care medicine: CAR-T cells Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma Diagnosis of severe respiratory infections in immunocompromised pattients