








key: cord-026028-qj290zu6
authors: nan
title: Spezielle Arzneimitteltherapie in der Schwangerschaft
date: 2008-12-10
journal: Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit
DOI: 10.1016/b978-343721332-8.50004-1
sha: 
doc_id: 26028
cord_uid: qj290zu6

nan

Wie die meisten anderen Medikamente ist auch Paracetamol plazentagängig. Anfänglich wurde aufgrund einzelner Fallberichte ein teratogenes Potenzial beim Menschen vermutet. Auch in den vergangenen Jahren wurden toxische Auswirkungen auf das Ungeborene diskutiert: Eine Assoziation von Gastroschisis mit einer mütterlichen Kombinationsmedikation aus Paracetamol und Pseudoephedrin im 1. Trimenon fanden Werler und Mitarbeiter (2002) bei retrospektiver Auswertung von 206 erkrankten Säuglingen. Kein Zusammenhang konnte zwischen mütterlicher Paracetamoleinnahme und Ventrikelseptumdefekten festgestellt werden (Cleves 2004) . Eine neuere Studie diskutiert ein möglicherweise erhöhtes Risiko von Paracetamol in der Spätschwangerschaft für Asthma bronchiale erhöhte IgE-Spiegel im Vorschulalter (Shaheen 2005 , Shaheen 2002 . Abgesehen von methodischen Mängeln der Studie erscheint dieser Zusammenhang biologisch wenig plausibel. Alle vorliegenden Daten zusammengefasst, gibt es beim Menschen keine ernsthaften Hinweise auf Teratogenität (Übersicht in . Zur Überdosis bei Suizidversuchen siehe Kapitel 2.22.4.10.

Die an Lymphozyten beobachteten diskreten genotoxischen Effekte (Hongslo 1991) scheinen keine klinische Relevanz zu besitzen.

Empfehlung für die Praxis: Paracetamol ist das Analgetikum und Antipyretikum der Wahl. Es kann in jeder Phase der Schwangerschaft innerhalb des üblichen Dosisbereichs eingesetzt werden.

die Thrombembolieprophylaxe genutzt. Die analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirkung erfolgt über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese bei Einzeldosen ab 500 mg. Aufgrund der geringen therapeutischen Breite im antiphlogistischen Bereich (Tagesdosen von 3.000 mg und darüber) wurde Acetylsalicylsäure als Antirheumatikum weitgehend durch die neueren, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) verdrängt.

Salicylate sind lipophil, sie werden nach oraler Gabe rasch resorbiert und gelangen leicht über die Plazenta zum Fetus. Die Metabolisierung und Eliminierung durch Kopplung an Glucuronsäure in der Leber erfolgt beim Fetus und beim Neugeborenen nur langsam wegen der noch verminderten Enzymaktivität und der geringen glomerulären Filtrationsrate.

"Low-dose"-Therapie. Niedrig dosiert mit 80-300 mg pro Tag wird Acetylsalicylsäure als Thrombozytenaggregationshemmer zur Thrombembolie-Prophylaxe eingesetzt und in manchen Fällen zur Prävention einer Präeklampsie verordnet. Außerdem diskutiert man den Nutzen niedriger Dosen zur Prävention von Abortneigung und anderen Schwangerschaftskomplikationen bei Frauen mit Anti-Kardiolipin-oder Anti-Phospholipid-Antikörpern mit oder ohne systemischem Lupus erythematodes (Backos 1999) . In einer prospektiven Studie mit jeweils 101 Schwangeren in Fall-und Kontrollgruppe, mit mindestens 2 Aborten in der Anamnese bzw. nachweisbaren Autoantikörpern konnte keine Verringerung der Abortrate unter Acetylsalicylsäure in Kombination mit Prednison im Vergleich zu Placebo festgestellt werden. Es fand sich jedoch in der Behandlungsgruppe ein signifikant höheres Risiko für eine Frühgeburt (Laskin 1997) . Eine Meta-Analyse fand gegenüber Placebo ebenfalls keine Reduzierung des Abortrisikos, aber ein signifikant geringeres Risiko für eine Frühgeburt (Kozer 2003 , Kozer 2002 . Eine Erhöhung der Schwangerschaftsrate durch eine kombinierte Therapie mit Prednison und Acetylsalicylsäure konnte bei Kinderwunschpatientinnen mit nachweisbaren Autoantikörpern und wiederholt erfolglosen In-vitro-Fertilisationen (IVF) erzielt werden (Geva 2000 , Geva 1998 . Die Untersuchung einer vergleichbaren Therapie bei Patientinnen mit intrauteriner Insemination (IUI) konnte dieses Ergebnis beim Vergleich mit einer nicht behandelten Gruppe bestätigen (Hsieh 2000) .

Viele Untersuchungen haben sich mit dem Nutzen einer "Low-dose"-Behandlung zur Prävention einer Plazentationsstörung mit daraus resultierendem Schwangerschaftshochdruck und intrauteriner Wachstumsverzögerung beschäftigt. Umfassend wurde dieses Thema von der "Collaborative low-dose Aspirin in Pregnancy study" (CLASP 1994 ) an insgesamt 9.000 Frauen untersucht. Im Gegensatz zu früheren Ergebnissen sind eindeutige Vorteile wohl nur bei Schwangeren mit einer sich früh entwickelnden Präeklampsie -vor 20 Schwangerschaftswochen (SSW) -und mit pathologischer Vorgeschichte zu erwarten. ren und wurden durch Paracetamol und andere Analgetika verdrängt. Pyrazolon-und Phenylbutazonverbindungen besitzen eine prostaglandinantagonistische Wirkung, die ab Schwangerschaftswoche 28-30 einen vorzeitigen Ductus-arteriosus-Verschluss beim Fetus auslösen kann.

Ein Fallbericht beschreibt eine Schwangere, die aufgrund einer Nierenkolik kurz vor Ende der Schwangerschaft hoch dosiert mit Metamizol behandelt wurde und darunter ein Oligohydramnion entwickelte (Catalan 1995) . Eine brasilianische Studie berichtet über einen von anderen Autoren bisher nicht bestätigten Zusammenhang zwischen Metamizol-Einnahme durch die Mutter und dem vermehrten Auftreten von Wilms-Tumoren bei den Kindern (Sharpe 1996) . In einer retrospektiven Studie hatte bei Kindern mit akuter Leukämie im Alter von X 18 Monaten ein höherer Anteil der Mütter Metamizol in der Schwangerschaft eingenommen als in der gesunden Kontrollgruppe. Daraus wurde ein signifikant erhöhtes Risiko für eine frühkindliche Leukämie nach Metamizol-Therapie in der Schwangerschaft abgeleitet (Alexander 2001) . Diese Schlussfolgerung sollte jedoch aufgrund der geringen Fallzahl und der unzureichenden Informationen über den Zeitpunkt der Exposition sehr kritisch bewertet werden. Im Übrigen liegen keine Hinweise auf embryotoxische Eigenschaften beim Menschen vor. Eine prospektive Untersuchung von 108 im 1. Trimenon mit Metamizol behandelten Schwangeren fand im Vergleich zur Kontrolle kein signifikant erhöhtes Risiko für große Fehlbildungen (Bar-Oz 2005) . Dieses Ergebnis kann nach Sichtung von 154 eigenen prospektiv erfassten Metamizol-Expositionen im 1. Trimenon bestätigt werden.

Zu Propyphenazon liegen in unserer eigenen Datenbank 34 prospektiv erfasste Fälle mit mütterlicher Therapie im 1. Trimenon vor. Von diesen Schwangerschaften endeten 3 mit Abbruch, 8 mit einem Spontanabort und 23 mit einer Lebendgeburt. Es fand sich eine große Fehlbildung (Neuralrohrdefekt) bei einem abortierten Fetus. Insgesamt ergibt sich daraus kein Anhalt für ein teratogenes Risiko.

Zu Phenazon und Propyphenazon liegen keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen zur Anwendung in der Schwangerschaft vor.

Phenylbutazon (z. B. Ambene ® ) und verwandte Verbindungen wie Famprofazon, Kebuzon, Mofebutazon (z. B. Mofesal ® ) und Oxyphenbutazon sind schwache Analgetika und Antipyretika, die über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese stark antiphlogistisch wirken. Phenylbutazon ist bei Morbus Bechterew indiziert. Phenylbutazonverbindungen können die Blutbildung schädigen, sie führen zu einer Flüssigkeitsretention und kumulieren stark (Halbwertszeit 30-170 Stunden). Diese Eigenschaften sind in der Schwangerschaft unerwünscht. Im Tierversuch wirkt Phenylbutazon teratogen. Zur Beurteilung embryotoxischer Effekte beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, ein erhebliches teratogenes Potenzial erscheint unwahrscheinlich. Durch den Prostaglandinantagonismus können Phenylbutazonverbindungen ebenso wie Acetylsalicylsäure und andere NSAR einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus verursachen, wenn nach Woche 28-30 behandelt wird (Überblick in .

Empfehlung für die Praxis: Auf den Einsatz von Metamizol, Phenazon und Propyphenazon sollte verzichtet werden. Analgetikum der Wahl ist Paracetamol, in bestimmten Fällen auch in Kombination mit Codein. Nach heutiger Kenntnislage ergibt sich aus einer dennoch erfolgten Exposition mit einem der genannten Mittel im 1. Trimenon keine Risikosituation, die weitergehende Diagnostik erfordert oder in der ein risikobegründeter Abbruch einer gewünschten und intakten Schwangerschaft erwogen werden müsste (siehe Kapitel 1.15 ). Zusätzliche Untersuchungen wie dopplersonographische Kontrollen des Ductus arteriosus sollten eingeplant werden, wenn mit diesen Medikamenten nach Woche 30 behandelt wurde. g 2.1.5

Opiate sind zentral wirksame, starke Analgetika, die in ihrer Wirkung dem Morphin, dem Hauptalkaloid des Opiums, vergleichbar sind und ebenfalls zur Abhängigkeit und beim Neugeborenen zu Atemdepression und Entzugssymptomatik führen können. Bei den Opiaten unterscheidet man reine Agonisten (Endorphine, Morphin und therapeutisch ähnliche Opiate) von reinen Antagonisten (Naloxon) und Stoffen, die sowohl agonistische als auch antagonistische Eigenschaften besitzen (Pentazocin).

Hinsichtlich des toxischen Potenzials in der Schwangerschaft ist die kurzfristige therapeutische Gabe von Opiaten, z. B. in der Perinatalphase, anders zu bewerten als der Opiatabusus (siehe auch Abschnitt 2.21.10).

Körpereigene Endorphine reagieren spezifisch mit Opiatrezeptoren und können Morphinwirkungen auslösen.

Systematische Untersuchungen zur Teratogenität von Morphin (z. B. Capros ® ) oder Hydromorphon (z. B. Dilaudid ® ) liegen nicht vor. Es gibt jedoch bislang keine Hinweise, dass diese Substanzen Fehlbildungen beim Menschen verursachen.

Ein Fallbericht mit intrathekaler Langzeitbehandlung mit Morphin wegen chronischer Schmerzen beschreibt ein gesundes Neugeborenes mit normalen Apgar-Werten, ohne Entzugssymptomatik und normaler Entwicklung im Alter von 18 Monaten (Oberlander 2000) . Bei 5 prospektiv erfassten Fällen mit Langzeitbehandlung aus dem eigenen Datenbestand finden sich 3 Frühgeborene sowie ein reif geborenes Kind mit Entzugssymptomatik. Fehlbildungen waren nicht nachweisbar. Die einmalige intramuskuläre Applikation von 10-15 mg Morphin nach 18 Schwangerschaftswochen führte zu einer Reduzierung der fetalen Atembewegungen bei insgesamt nicht reduzierten Kindsbewegungen. Es wurde ein fetal-mütterlicher Plasmaquotient von 0,6 ermittelt ( Kopecky 2000) .

appliziert. In der Nabelschnur finden sich 30-50 % der mütterlichen Plasmakonzentration. Bei ausreichendem zeitlichem Abstand zur Entbindung scheint das Risiko einer neonatalen Atemdepression gering zu sein. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe fanden sich bei den Kindern von 137 mit Fentanyl behandelten Müttern keine Unterschiede bei Atemdepression, Apgar-Score, Naloxonbedarf sowie verschiedenen neurologischen Parametern bis zu 24 Stunden nach Geburt (Rayburn 1989) . Die letzte Fentanyldosis wurde in dieser Untersuchung im Durchschnitt 112 Minuten vor der Entbindung gegeben. In einer weiteren Publikation waren in einer Gruppe von 15 Neugeborenen ebenfalls weder Atemdepression noch neurologische Abweichungen in den ersten 24 Stunden nach der Geburt zu beobachten. Die Applikation von Fentanyl erfolgte jeweils etwa 10 Minuten vor der Schnittentbindung (Eisele 1982) . Die reif geborenen, gesunden Neugeborenen von 101 Frauen, die unter der Geburt Fentanyl epidural erhielten, zeigten keine Atemdepression. Die Autoren diskutieren, dass eine Epiduralanästhesie mit Fentanyl im Hinblick auf den Stillerfolg der Kinder wahrscheinlich günstiger ist als eine i.v.-Applikation im Rahmen einer Allgemeinnarkose (Jordan 2005) . Andere Untersucher beobachteten, dass eine patientenkontrollierte Analgesie mit Fentanyl i.v. unter der Geburt gleich gut verträglich für das Neugeborene ist wie eine Epiduralanästhesie (Nikkola 1997) .

Ein Fallbericht beschreibt die Anwendung von Fentanylpflastern mit einer transdermalen Dosis von ca. 125 ? g/Stunde während der gesamten Schwangerschaft. Das gesunde reif geborene Kind wies normale Apgar-Werte auf. Nach 24 Stunden entwickelte sich jedoch eine leichte Entzugssymptomatik mit Übererregbarkeit und Schreiattacken, die nach 4 Tagen abgeklungen war. Die kindlichen Blutspiegel wiesen unmittelbar nach der Geburt ein Drittel der mütterlichen Werte auf und einen Tag nach Entbindung nur noch 9 % ( Regan 2000) .

Weder unsere eigenen Daten zu 22 Frauen mit Fentanylexposition im 1. Trimenon noch Beobachtungen anderer Autoren ergeben Hinweise auf Teratogenität. Fentanyl wurde in fetalen Organen in der Frühschwangerschaft nachgewiesen (Cooper 1999) .

Mehrere Veröffentlichungen beschreiben die intravenöse und epidurale Anwendung von Alfentanil (Rapifen ® ) in der Geburtshilfe (Übersicht bei Briggs 2005, Gin 2000) . Die Verträglichkeit für das Neugeborene scheint der des Fentanyls zu gleichen. Ein Untersucher hat geringe neuromuskuläre Funktionsabweichungen in den ersten 30 Minuten nach Geburt ermittelt, in der Nabelschnur betrug die Konzentration ca. 30 % der mütterlichen Werte.

In einigen neueren Studien wurde Remifentanil zur Schmerzreduktion unter der Geburt eingesetzt. Dabei wurde in einer der Studien über häufige Therapieabbrüche wegen starker Nebenwirkungen bei der Mutter berichtet, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Atemdepression oder Juckreiz. Nebenwirkungen beim Neugeborenen fanden sich in keiner der Studien (Übersicht in .

Die Anwendung von Sufentanil zur Analgesie bei 351 Frauen unter der Geburt ergab eine deutlich geringere Rate an Hypotonien im Vergleich zu anderen Analgesieverfahren, aber signifikant mehr Schwankungen der fetalen Herzfrequenz bzw. eine häufiger auftretende fetale Bradykardie (van de Velde 2001) .

Berichte über teratogene Effekte liegen weder für Alfentanil vor noch für Remifentanil (Ultiva ® ) und Sufentanil (Sufenta ® ). Für eine endgültige Bewertung des teratogenen Risikos sind die vorliegenden Daten jedoch unzureichend.

Empfehlung für die Praxis: Bei gegebener Indikation dürfen Fentanyl und ggf. auch die anderen Präparate in jeder Phase der Schwangerschaft eingesetzt werden. Bei Verabreichung kurz vor der Entbindung muss wie bei allen Analgetika vom Opiattyp mit einer atemdepressiven Wirkung beim Neugeborenen gerechnet werden. Bei Rückenmark-nahen Analgesieverfahren sind Auswirkungen auf den Kreislauf der Mutter (Hypotonie) zu vermeiden. g 2. 1.9 Andere Narkoanalgetika und zentral wirksame Analgetika Pharmakologie und Toxikologie. Pentazocin (Fortral ® ) wurde (in den USA) in Kombination mit dem Antihistaminikum Tripelenamin unter dem Namen T's and Blues als intravenös injizierbare Droge gehandelt. Tierexperimentell erwies sich diese Kombination als nicht teratogen. Intrauterine Wachstumsverzögerung und Verhaltensauffälligkeiten sind jedoch bei Ratten nach pränataler Applikation gehäuft aufgetreten. Vergleichbare Effekte haben sich auch beim Menschen nach Gebrauch dieser Droge gezeigt. Berichte zur therapeutischen Anwendung fehlen. Bei wiederholter Einnahme bis zum Ende der Schwangerschaft muss mit opiattypischen Entzugssymptomen gerechnet werden, wie z. B. Unruhe, Zittrigkeit, Muskelhypertonus, Diarrhö und Erbrechen. Pentazocin kann den Uterustonus erhöhen (Übersicht in . Pentazocin hat sich ebensowenig wie Tilidin (in Valoron N ® ) gegenüber Pethidin in der Geburtshilfe durchsetzen können. Hinweise auf ein teratogenes Potenzial beim Menschen gibt es zu beiden Substanzen bisher nicht.

Tramadol (z. B . Tramal ® ) ist in Deutschland eines der meistverschriebenen Opioidanalgetika. Seine analgetische Wirkung entspricht der von Codein und liegt damit bei einem Zehntel der Wirkstärke vom Morphin. Im Gegensatz zu Morphin hat es in äquianalgetischen Dosen jedoch keine deutliche atemdepressive Wirkung. Tramadol wird von Drogenabhängigen missbraucht. Bei der Anwendung unter der Geburt war Tramadol sowohl hinsichtlich der Schmerzreduktion als auch der mütterlichen Nebenwirkungen dem Pethidin unterlegen. Unterschiede in der neonatalen Entwicklung fanden sich jedoch nicht (Keskin 2003) .

In einer Meta-Analyse der Cochrane Database gab es keinen Unterschied in der Wirksamkeit beider Substanzen ( Elbourne 2000) . In unserer Datenbank befinden sich 94 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit Tramadoltherapie im 1. Trimenon. Unter den 78 Lebendgeborenen hatten 5 Kinder große Fehlbildungen (6,4 %), davon 2 Vorhofseptumdefekte, eine Transposition der großen Gefäße, eine Meningomyelozele mit Hydrozephalus und Spina bifida und ein Kind mit angeborenem Katarakt und Mikrophthalmus. In mindestens einem Fall hatte die Mutter zusätzlich teratogene Medikamente (u. a. Carbamazepin) eingenommen. Ein Verdacht auf embryotoxische Effekte lässt sich mit diesen Daten nicht untermauern, zumal von anderer Seite bisher weder zu Tramadol noch zu anderen Opioidanalgetika substantielle Hinweise auf Teratogenität beim Menschen geäußert wurden.

Über Embryotoxizität wurde bisher auch nicht im Zusammenhang mit Buprenorphin (Temgesic ® ; siehe Kapitel 2.21.10), Dextropropoxyphen, Flupirtin (Katadolon ® ), Meptazinol (Meptid ® ), Nalbuphin (Nubain ® ), Nefopam (z. B. Silentan ® ) und Piritramid (Dipidolor ® ) berichtet. Systematische Untersuchungen zur Teratogenität fehlen jedoch.

Alle morphinähnlichen Opiate können abhängig von Behandlungsintervall und Dosis zur Atemdepression beim Neugeborenen und zu Entzugserscheinungen führen. Dies gilt insbesondere für die Substitution nach Drogenabusus (siehe auch Abschnitt 2.21.10). Neonatale Entzugserscheinungen können ebenso wie beim Heroin ggf. erst verzögert einsetzen.

Empfehlung für die Praxis: Bei entsprechender Indikation kann mit erprobten Vertretern aus dieser Arzneigruppe wie Tramadol oder auch Buprenorphin in der Schwangerschaft behandelt werden. Als Schmerzmittel sollten jedoch Paracetamol (ggf. mit Codein) oder (bis Woche 30) Ibuprofen bevorzugt werden. Nach heutiger Kenntnislage ergibt sich aus einer Exposition mit anderen in diesem Abschnitt genannten Mitteln keine Risikosituation, die weitergehende Diagnostik erfordert oder einen risikobegründeten Abbruch einer gewünschten und intakten Schwangerschaft (siehe Kapitel 1.15). g 2.1.10 Naloxon Pharmakologie und Toxikologie. Naloxon (z. B. Narcanti ® ) ist in der Lage, die atemdepressorische Wirkung von Opiaten aufzuheben. Bei Kindern, deren Mütter in der Schwangerschaft Opiatabusus betrieben haben, kann Naloxon Entzugserscheinungen verursachen. Ein teratogenes Potenzial wurde beim Menschen bisher nicht beschrieben. den sich 6 große Fehlbildungen, darunter 3 Vorhofseptumdefekte, einmal kombiniert mit einer Pulmonalklappenstenose, sowie eine Spina bifida, eine Lippen-Gaumen-Spalte und eine komplexe Skelettfehlbildung. Zusammenfassend ergibt sich daraus kein Anhalt für ein erhöhtes Abort-oder Gesamtfehlbildungsrisiko.

Systematische Studien zur Anwendung von Indometacin im 1. Trimenon liegen nicht vor. Eigene Daten umfassen 172 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit Diclofenac-Therapie im 1. Trimenon, von denen 22 mit einem Abbruch, 15 mit einem Spontanabort und 135 mit einer Lebendgeburt endeten. Große Fehlbildungen fanden sich in 6 Fällen, darunter 2 Vorhofseptumdefekte, ein Hydrozephalus, eine Doppelanlage der Niere, eine Nierenagenesie und beidseitiger Klumpfuß. Daraus lässt sich kein Anhalt für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko ableiten.

Für Naproxen im 1. Trimenon fand sich in retrospektiven Analysen mit Daten des schwedischen Geburtsregisters ein leicht erhöhtes Risiko für Spaltbildungen bei nicht erhöhtem Gesamtfehlbildungsrisiko (Ericson 2001) und ein ebenfalls leicht erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Fehlbildungen (Källén 2003) . Ein Fallbericht beschreibt ein Neugeborenes mit großer beidseitiger Lippen-und Gaumen-Spalte, Hypertelorismus, breiter Nasenwurzel, tiefem Ohransatz sowie asymmetrischem Fehlen von Endphalangen beider Füße nach mütterlicher Therapie mit Bisoprolol, Naproxen und Sumatriptan bis Woche 5 (Kajantie 2004). Der Expositionszeitraum spricht gegen einen ursächlichen Zusammenhang. Von den durch uns prospektiv erfassten 10 Fällen mit Naproxentherapie im 1. Trimenon endeten 2 Schwangerschaften mit einem Spontanabort, die 8 Lebendgeborenen waren gesund.

Spontanaborte. Zwei Studien beschreiben ein erhöhtes Abortrisiko durch die Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika , Nielsen 2001 . Die geringe Fallzahl beider Studien lässt deren Aussage jedoch fraglich erscheinen. Des Weiteren werden in einer dieser Arbeiten lediglich Rezeptierungen registriert ohne Angabe zur tatsächlichen Einnahme des Medikamentes. Eine genaue Angabe der Substanzen fehlt in beiden Publikationen.

Auswirkungen auf den Kreislauf und andere Organsysteme beim Fetus. Im letzten Drittel der Schwangerschaft können nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) zum vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus beim Fetus führen (Mas 1999) . Eine Mekoniumanalyse bei Neugeborenen zur Klärung eines möglichen Zusammenhanges zwischen NSAR und persistierendem pulmonalen Hypertonus (PPHN) fand bei Neugeborenen mit PPHN mehr als doppelt so häufig NSAR im Mekonium (Ibuprofen, Naproxen, Indometacin sowie Acetylsalicylsäure) als bei gesunden Kindern (Alano 2001) .

Je reifer der Fetus, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich sein Ductus arteriosus unter der antiphlogistischen Therapie schließt (Rasanen 1995) . Schon von Schwangerschaftswoche 27 an wurde dieser Effekt beobachtet (Bivins 1993) . Vor Woche 32 soll der fetale Kreislauf nur in 5-10 % der Fälle ansprechen, mit 32 Wochen in 50% und ab Woche 34 in 100% der Fälle (Moise 1993 (Moise , 1988 . Auch ein scheinbar paradoxer Effekt wurde nach pränataler Exposition mit NSAR bei Neugeborenen beobachtet: ein persistierender Ductus arteriosus. Dieser musste operativ verschlossen werden (Norton 1993) . Von den Autoren wurde postuliert, dass Indometacin in diesem Fall die Intima des Ductus geschädigt und damit den Spontanverschluss verhindert hat.

Aus einem vorzeitigen Ductusverschluss kann sich ein pulmonaler Hypertonus beim Neugeborenen entwickeln, wie z. B. bei einem reifen Kind, dessen Mutter 2 Wochen vor Entbindung wegen einer Thrombophlebitis außer Heparin täglich 75 mg Diclofenac für 5 Tage erhalten hatte. Der pulmonale Hypertonus persistierte und musste 22 Tage lang mit hohen Dosen NO-Inhalation behandelt werden. Ein offenbar ischämisch verursachter Trikuspidalklappenreflux blieb auch danach bestehen (Zenker 1998) . Ein weiterer Fall mit pulmonalem Hypertonus wurde bei einem Neugeborenen mit geschlossenem Ductus arteriosus beschrieben, das in Woche 39 auf Grund einer fetaler Bradykardie per Sectio entbunden wurde. Die Mutter war drei Tage zuvor mit Diclofenac therapiert worden (Siu 2004) . In einem weiteren Fall mit zweimal täglich 220 mg Naproxen innerhalb der letzten 4 Tage vor Entbindung entwickelte ein reif geborenes Kind 2 Stunden nach Geburt einen pulmonalen Hypertonus bei Rechtsherzhypertrophie und geschlossenem Ductus arteriosus. Die Symptomatik normalisierte sich unter Sauerstofftherapie bis zum 2. Lebenstag. Nach 5 Monaten war das Kind klinisch gesund, bei leichter echokardiographisch noch nachweisbarer Rechtsherzhypertrophie (Talati 2000) .

Auch die fetale und neonatale Nierenfunktion kann bis zur Anurie gehemmt werden, wenn im letzten Drittel der Schwangerschaft mit einem NSAR behandelt wurde. Dieser Effekt wird auf eine Minderperfusion der Niere und einen Anstieg des zirkulierenden Vasopressin zurückgeführt (van der Heijden 1994 , Walker 1994 . Ebenfalls durch Minderperfusion beim Fetus werden die bei Neugeborenen nach pränataler NSAR-Exposition beobachteten Fälle von nekrotisierender Enterokolitis (NEC) erklärt (Ojala 2000 , Parilla 2000 , Major 1994 , Norton 1993 . Nierenfunktionsstörungen und NEC traten auch bei Neugeborenen auf, bei denen man den persistierenden Ductus arteriosus nach der Geburt mit Indometacin verschließen wollte.

Schließlich wurden auch intrakranielle Blutungen besonders bei Frühgeborenen beschrieben, möglicherweise als Folge einer durch Indometacin induzierten Hemmung der Thrombozytenaggregation (Norton 1993) .

Es ist anzunehmen, dass die exemplarisch beschriebenen Organstörungen beim Fetus nach Gabe aller NSAR auftreten können (z. B. Ductusverschluss bei Ketoprofen und Nifluminsäure; Radi 1999 , Llanas 1996 .

Beim vorwiegend als COX-2-Hemmstoff wirkenden Nimesulid wurde in zwei Kasuistiken über (dialysepflichtiges) Nierenversagen beim Kind berichtet, nachdem die Mutter in der Spätschwangerschaft behandelt worden war. Im zweiten Fall waren es 200 mg/Tag zur Tokolyse von Woche 26 bis 32 ( Balasubramaniam 2000 , Peruzzi 1999 . Bei einem in Woche 33 geborenen Kind wurde ein akutes Nierenversagen beschrieben nach Feststellung eines Oligohydramnions in Woche 30 und bereits im 1. Trimenon, also vor der "sensiblen Phase" erfolgter Therapie mit Nimesulid, Diclofenac und Paracetamol (Benini 2004) . Eine weitere Kasuistik beschreibt ein Kind mit chronischer Nierenschädigung nach vierwöchiger Nimesulidtherapie der Mutter ab Woche 30, bei der bereits 2 Wochen nach Therapiebeginn ein Oligohydramnion diagnostiziert wurde. Eine konservative Therapie war noch im Alter von 20 Monaten erforderlich (Magnani 2004) . Holmes und Mitarbeiter (2000) berichten ebenfalls über ein Oligohydramnion, welches 3 Wochen nach einer in Woche 24 begonnenen Nimesulidtherapie zur Wehenprophylaxe auffiel und sich nach Ende der Therapie wieder normalisierte. Das reif geborene Kind war gesund. Ein ähnliches Ergebnis fand sich in einem Bericht über 5 Schwangerschaften mit Nimesulidtherapie wegen vorzeitiger Wehen. Alle Frauen entwickelten ca. 3 Tage nach Therapiebeginn ein Oligohydramnion, welches sich nach Behandlungsende zurückbildete. Keines der Kinder wies eine manifeste Nierenschädigung auf (Locatelli 2001) . In einer prospektiven Studie entwickelte rund die Hälfte der 44 Frauen, die eine Nimesulidtherapie zur Prophylaxe vorzeitiger Wehen erhielten, nach ca. vierwöchiger Therapie ein Oligohydramnion, welches sich nach Therapieende wieder zurückbildete. In einem Fall mit akutem Nierenversagen des Frühgeborenen hatte die Mutter die vorgeschriebenen Kontrolluntersuchungen nicht wahrgenommen. In keinem Fall war eine Beendigung der Therapie wegen Verschluss des Ductus arteriosus erforderlich (Sawdy 2004) . Paladini (2005) beschreibt 10 Fälle mit Verschluss des Ductus ateriosus beim Neugeborenen nach Einnahme von maximal 2 analgetischen Einzeldosen kurz vor der Geburt (Paladini 2005) .

Andere Untersucher fanden keine Nebenwirkungen beim Neugeborenen nach Tokolyse mit Sulindac bei 10 Schwangeren in Woche 28-32 (Sawdy 2003) . Sulindac soll aufgrund der geringen Plazentagängigkeit seines aktiven (Sulfid-)Metaboliten keine dopplersonographisch feststellbaren Veränderungen auf den fetalen Kreislauf besitzen (Carlan 1995 und 1992 , Kramer 1995 . Dieser Vorzug gegenüber anderen NSAR wird in anderen Publikationen nicht bestätigt (Kramer 1999) .

Schwangerschaften wurde eine abgebrochen und 4 endeten mit der Geburt eines gesunden Kindes (eigene Daten).

Eine kleine randomisierte Studie fand keine Unterschiede beim tokolytischen Effekt zwischen Celecoxib und Indometacin. Im Gegensatz zu Indometacin waren unter Celecoxib kein partieller vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und auch keine Verminderung der Amnionflüssigkeit nachweisbar (Stika 2002) . Beim randomisierten Vergleich von Rofecoxib und Magnesiumsulfat war weder in der Effektivität der Tokolyse noch hinsichtlich neonataler Nebenwirkungen ein Unterschied feststellbar (McWorther 2004) . Für eine endgültige Aussage sind die Fallzahlen zu gering. Man kann davon ausgehen, dass die bei den klassischen NSAR und Acetylsalicylsäure beschriebenen fetotoxischen Wirkungen in der Spätschwangerschaft auch bei den COX-2-Inhibitoren zu erwarten sind.

In einer kleinen randomisierten Studie fand man nach Rofecoxib-Einnahme im Vergleich zu Placebo eine verspätete Follikelruptur. Das könnte ein Hinweis für eine mögliche Herabsetzung der Fertilität bei Einnahme von Rofecoxib zum Konzeptionszeitpunkt sein -ein Effekt, der auch im Zusammenhang mit anderen NSAR schon erörtert wurde (Pall 2001) .

Die vorliegenden Daten zu Coxiben in der Schwangerschaft erlauben keine differenzierte Risikobewertung.

Empfehlung für die Praxis: Selektive COX-2-Inhibitoren sind aufgrund mangelnder Erfahrung in der Schwangerschaft zu meiden. Nach heutiger Kenntnis ergibt sich aus einer dennoch erfolgten Exposition im 1. Trimenon keine Risikosituation, die eine invasive Diagnostik erfordert oder einen risikobegründeten Abbruch einer gewünschten und intakten Schwangerschaft (siehe Kapitel 1.15 ). Eine Ultraschallfeinuntersuchung sollte zur Bestätigung der normalen Entwicklung des Fetus angeboten werden. g 2. 1 

Man unterscheidet zwischen der medikamentösen Migräneprophylaxe und der Behandlung einer Migräneattacke. Die Pathophysiologie der Attacke verläuft in drei Phasen:

7 Prodromalstadium mit Vasokonstriktion der Gefäße der betroffenen Hirnhälfte, 7 Schmerzstadium mit Vasodilatation, 7 Ödemstadium, das mit einer erhöhten Gefäßpermeabilität einhergeht und lange anhalten kann. Zur medikamentösen Therapie gibt es unterschiedliche Ansätze. Die im Folgenden angeführten Mittel werden zum Teil an anderer Stelle in diesem Buch detailliert erörtert.

Generell werden zur medikamentösen Prophylaxe und Therapie der Migräne die folgenden, mit Einschränkungen auch in der Schwangerschaft akzeptablen Mittel empfohlen (Göbel 1999) . Keines der angegebenen Medikamente steht in Verdacht, beim Menschen teratogen zu wirken. Allerdings sind beispielsweise Cyclandelat und Flunarizin bisher unzureichend untersucht. Die zur Migräneprophylaxe empfohlenen Dosen von Betarezeptorenblockern (Metoprolol und Propranolol) können auch beim Fetus zu einer relativen Bradykardie führen. Diese ist nicht bedrohlich, kann aber falsch interpretiert werden, wenn die Medikation nicht bekannt ist.

Metoprolol, Propranolol, Cyclandelat, Flunarizin, Acetylsalicylsäure, Magnesium, Amitriptylin, Naproxen (nicht nach Woche 30)

Baclofen während der gesamten Schwangerschaft verabreicht. Alle Kinder waren gesund und wiesen keine Entzugssymptomatik auf (Roberts 2003, Munoz 2000) . Zur Baclofen-Therapie per os über den gesamten Zeitraum der Schwangerschaft, bei der wesentlich höhere Dosierungen benötigt werden, gibt es 2 Kasusistiken (Dosis 20-80 mg/ Tag). Beide Neugeborenen wiesen keine Fehlbildungen, aber eine Entzugssymptomatik auf. Diese äußerte sich in einem Fall in Krampfanfällen am 7. Lebenstag (Ratnayaka 2001) . Beim anderen Neugeborenen wurden kurz nach der Entbindung Übererregbarkeit und Atembeschwerden beschrieben (Moran 2004) . Aus eigener Beobachtung können wir über 2 gesunde Neugeborene nach oraler Baclofen-Therapie im 1. Trimenon berichten.

Nach Behandlung mit Chlormezanon in der Schwangerschaft wird über eine fulminant verlaufende Hepatitis mit Lebertransplantation und der anschließenden Geburt eines gesunden Kindes berichtet (Bourliere 1992) . Eigene Daten zur Chlormezanon-Therapie im 1. Trimenon umfassen 6 Fälle. Von den 5 lebend geborenen Kindern wiesen 2 große Fehlbildungen auf (Arthrogryposis, Klumpfuß).

Die Analyse von 36 prospektiv erfassten Schwangerschaften mit Tetrazepam-Exposition im 1. Trimenon ergab keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für große Fehlbildungen (eigene Daten).

Zu Tolperison (z. B. Mydocalm ® ) können wir über 22 prospektiv erfasste Schwangerschaften berichten. Davon wies 1 Kind multiple Skelettfehlbildungen auf.

Ausreichende Erfahrungen über die Anwendung in der Schwangerschaft liegen zu keinem dieser teilweise recht alten und therapeutisch überholten Mittel vor.

Empfehlung für die Praxis: Abgesehen von der Notfallbehandlung mit Dantrolen bei maligner Hyperthermie sind Myotonolytika in der Schwangerschaft Ausnahmesituationen vorbehalten. Physiotherapeutische Maßnahmen und Antiphlogistika/Antirheumatika sind vorzuziehen. Falls erforderlich, kann kurzzeitig die spannungslösende Wirkung des besser untersuchten Diazepam genutzt werden. Eine Exposition mit den genannten Myotonolytika rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). g 2.1.16 Gicht-Anfallsbehandlung, Colchicin Pharmakologie und Toxikologie. Neben den nichtsteroidalen Säureantiphlogistika (NSAR) wie Ibuprofen ist Colchicin das klassische Mittel für den akuten Gichtanfall. Colchicin passiert die Plazenta, besitzt als Mitosehemmstoff mutagene und genotoxische Eigenschaften und wirkt tierexperimentell in verschiedenen Spezies embryotoxisch. Bei Dauertherapie mit täglich 1 mg wurde bei der Geburt ein mütterlicher Plasmaspiegel von 3,15 ng/ml gemessen, im Nabelschnurblut waren es 0,47 ng/ml (Amoura 1994) . Bei Patienten, die mit Colchicin behandelt wurden, sind mutagene Effekte an den Lymphocyten beschrieben worden. Colchicin ist die einzige wirksame Behandlung zur Vorbeugung von Attacken beim Familiärem Mittelmeerfieber (FMF) und der sich bei FMF-Patienten chronisch entwickelnden Amyloidose der Niere.

Interessant ist, dass das Abortrisiko bei unbehandelten Frauen mit FMF fast doppelt so hoch ist wie bei Patientinnen mit Colchicin-Therapie (Rabinovitch 1992) .

Teratogene Schäden wurden auch nach länger dauernder Behandlung des FMF nicht beobachtet (Übersicht in . Eine kürzlich publizierte große Studie einer israelischen Arbeitsgruppe, die offenbar früher veröffentlichte Arbeiten ( Barkei 2000 , Rabinovitch 1992 ) einschließt, umfasst 628 Schwangerschaften mit Colchicin-Exposition der Mutter und 236, bei denen der Vater behandelt wurde. Insgesamt wurden 777 Lebendgeborene registriert (Berkenstadt 2005) . Wie bereits in älteren Arbeiten diskutiert ( Barkei 2000 , Rabinovitch 1992 , fand sich bei nicht erhöhter Gesamtfehlbildungsrate ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der Häufigkeit chromosomaler Anomalien (6 Aneuploidien (davon u. a. 2 Trisomien 21, 1 Klinefelter-Syndrom) sowie 1 balancierte Y-Chromosom-Translokation bei mütterlicher Erkrankung).

Einige Arbeiten (Ben-Chetrit 2004 , Ben-Chetrit 2003 zitieren eine Publikation von Rabinovitch und Mitarbeitern (1992) mit 2.000 Geburten nach Colchicin-Exposition und 4 Fällen einer Trisomie 21 bei den Neugeborenen. Dieses Zitat war jedoch weder in der Originalpublikation nachvollziehbar, noch ließ es sich nach persönlicher Kommunikation mit dem Autor bestätigen. Es führte jedoch zu der anhaltenden Diskussion über die Notwendigkeit einer Amniozentese bei mütterlicher Colchicin-Therapie. Ein leicht erhöhtes Risiko für Chromosomenaberrationen und Aneuploidien wurde zwar immer wieder diskutiert, war aber bisher nicht eindeutig belegbar. Aus unserer Sicht ist deshalb eine invasive Diagnostik, wie z. B. eine Amniozentese, primär nicht indiziert.

Eine neuere Arbeit beschäftigt sich explizit mit dem Risiko der väterlichen Erkrankung an FMF und dem Risiko einer Therapie des Vaters mit Colchicin zum Zeitpunkt der Befruchtung. Bei 60 Frauen von Toxikologie. Umfangreiche Untersuchungen haben für keines der schon lange gebräuchlichen Antihistaminika wie Brompheniramin, Chlorphenamin, Chlorphenoxamin, Clemastin, Dexchlorpheniramin, Dimetinden, Diphenhydramin, Hydroxyzin, Mebhydrolin und Pheniramin den früher geäußerten Verdacht auf teratogene Effekte beim Menschen bestätigt (Källén 2002 , Übersicht in , Lione 1996 .

Bei insgesamt 66 Behandlungen mit Acrivastin und 35 mit Alimemazin in der Frühschwangerschaft wurden keine Fehlbildungen beobachtet (Källén 2002 , Wilton 1998 .

Epidemiologische Untersuchungen an insgesamt 187 im 1. Trimenon mit Astemizol exponierten Schwangeren ergaben weder eine erhöhte Fehlbildungsrate noch andere Abweichungen im Schwangerschaftsverlauf , Pastuszak 1996 .

Daten zur Einnahme von Cetirizin im 1. Trimenon finden sich in drei prospektiven Studien mit über 300 und einer retrospektiven Studie mit 917 Schwangerschaften. Hinweise für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko ergeben sich daraus nicht (Weber-Schöndorfer 2005 , Paulus 2004 , Källén 2002 .

Cyproheptadin (Peritol ® ) hat tierexperimentell eine diabetogene Wirkung auf die Inselzellen des fetalen Pankreas. Hinweise auf vergleichbare Wirkungen beim Menschen gibt es bisher nicht. Im schwedischen Geburtsregister finden sich bei 8 Fällen nach Behandlung mit Cyproheptadin im 1. Trimenon keine Hinweise auf eine fruchtschädigende Wirkung (Källén 2002) .

Bei 39 Schwangeren mit Ebastin und 16, die Fexofenadin im 1. Trimenon eingenommen hatten, fanden sich keine Fehlbildungen (Källén 2002) . 26 eigene Fälle mit Fexofenadinbehandlung geben ebenfalls keine Hinweise auf Teratogenität.

Zur Therapie mit Hydroxyzin liegen zwei Studien mit insgesamt 80 Schwangerschaften vor, ohne Auffälligkeiten im Schwangerschaftsverlauf oder beim Neugeborenen . In einem Fallbericht zur anxiolytischen Therapie mit täglich 150 mg Hydroxyzin am Ende der Schwangerschaft entwickelte das in Woche 39 geborene Kind 4 Stunden nach Geburt tonisch-klonische Anfälle. Die Plasmakonzentration 6 Stunden nach Geburt war identisch mit den mütterlichen Werten. Die Anfälle wurden als Entzugssymptomatik gewertet. Nach 6 Monaten war die neurologische Entwicklung des Kindes normal (Serreau 2005) .

Nach der Anwendung von Loratadin in der Frühschwangerschaft wurde im schwedischen Geburtsregister nach Auswertung von 2.780 Fällen der Verdacht auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hypospadien bei männlichen Nachkommen geäußert. Das Gesamtfehlbildungsrisiko war nicht erhöht (Källén 2002 , Källén 2001 . Dabei handelte es sich meist um leichte Formen der Hypospadie (Grad 1). Bei späterer Analyse der Daten von inzwischen 4.251 Loratadinexpositio-nen wurde der ursprüngliche Verdacht nicht erhärtet (pers. Mitteilung Källén 2003) . In anderen Studien fanden sich ebenfalls keine Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Loratadintherapie in der Frühschwangerschaft und Hypospadien. Moretti und Mitarbeiter (2003) berichten über 161 Schwangerschaften mit Loratadinexposition im 1. Trimenon und fanden kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko gegenüber einer Kontrollgruppe. In einer weiteren prospektiven Studie mit 210 Frauen mit Loratadintherapie, 163 davon im 1. Trimenon, gab es ebenfalls keinen Hinweis auf teratogene Effekte . Hypospadien wurden in beiden Studien nicht beobachtet. In einer neuen retrospektiven Studie wurden 563 Kinder mit Hypospadien und 1.441 männliche Kontroll-Kinder ohne Fehlbildungen auf eine mütterliche Loratadineinnahme im 1. Trimenon verglichen (Werler 2004) . Ein Zusammenhang konnte auch hier nicht nachgewiesen werden. Bei weiteren 83 prospektiv erfassten Schwangerschaften mit Loratadinexposition zwischen Schwangerschaftswoche 5 und 15 wurden keine Hypospadien gefunden (unveröffentlichte Daten des European Network of Teratology Information Services -ENTIS 2004) . Die Analyse eigener Daten von 70 Schwangerschaften mit Loratadintherapie, davon 56 im 1. Trimenon behandelt, ergab keine Hinweise auf teratogene Effekte. Keiner der 26 männlichen Nachkommen hatte eine Hypospadie.

Im Zusammenhang mit Meclozintherapie im 1. Trimenon bei 16.536 Schwangeren des schwedischen Geburtsregisters war kein signifikant erhöhtes Fehlbildungsrisiko nachweisbar (Källén 2003) . Es fanden sich jedoch deutlich häufiger Mehrlingsschwangerschaften.

Bei 22 eigenen Fällen mit Mizolastinexposition gab es keine Hinweise auf Teratogenität.

Die Analysen von insgesamt 292 Schwangeren mit Terfenadinbehandlung , Loebstein 1999 , Schick 1994 ) und weiteren 1164 im 1. Trimenon exponierten Schwangeren des schwedischen Geburtsregisters (Källén 2002) ließen kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko erkennen.

In einer Untersuchung wurde beobachtet, dass sich nach Anwendung von Antihistaminika in den letzten beiden Schwangerschaftswochen die Häufigkeit schwerwiegender Augenhintergrundsveränderungen bei Frühgeborenen, der so genannten retrolentalen Fibroplasie, verdoppelte (Zierler 1986) . Andere Untersucher konnten diesen Effekt nicht bestätigen.

Bei Neugeborenen wurden Entzugssymptome wie Zittrigkeit und Diarrhö nach langfristiger Antihistaminikabehandlung bis zur Geburt (z. B. mit Diphenhydramin und Hydroxyzin) beschrieben.

Bei 22 Fällen mit lokaler Anwendung von Levocabastin fanden sich keine Fehlbildungen (eigene Daten).

Zu den anderen Antihistaminika einschließlich Desloratadin (AERI-US ® ) und Levocetirizin (XUSAL ® ) sowie zu den neueren Lokaltherapeutika Epinastin (Relestat ® Augentropfen) und Olopatadin (Opata-nol ® Augentropfen) liegen keine Erfahrungen in der Schwangerschaft vor.

Empfehlung für die Praxis: In der Schwangerschaft können H 1 -Antihistaminika zur Behandlung allergischer Erkrankungen eingesetzt werden. Ältere Präparate mit umfangreicher Markterprobung, wie z. B. Clemastin und Dimetinden, stellen kein Problem dar. Von den neueren, nicht sedierenden Antihistaminika sollten Loratadin und Cetirizin bevorzugt werden. Die Einnahme weniger gut dokumentierter Medikamente erfordert weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15 

Pharmakologie und Toxikologie. Bei der Hyposensibilisierung appliziert man einschleichend und kontinuierlich ansteigend Dosen des Allergens subkutan. Das Immunsystem bildet daraufhin blockierende Antikörper, die das Allergen binden sollen, noch bevor es mit sensibilisierten Mastzellen reagieren kann. Kommt es nach Abschluss der Behandlung zu einer Exposition mit dem Allergen, ist die Histaminausschüttung der Mastzellen deutlich verringert und damit die allergische Reaktion schwächer. Die Hyposensibilisierung hat sich bei Heuschnupfen und Insektenstichallergien gut bewährt; bei ausgeprägtem Asthma ist sie weniger erfolgreich. Spezifische embryo-oder fetotoxische Effekte sind nicht zu erwarten (Metzger 1978) . Eine seltene anaphylaktische Reaktion kann jedoch den Embryo/Fetus mittelbar schädigen (Luciano 1997) .

Empfehlung für die Praxis: Eine vor Eintritt der Schwangerschaft begonnene Hyposensibilisierung kann bei guter Verträglichkeit fortgesetzt werden. Auf Dosissteigerungen sollte wegen möglicher Unverträglichkeiten verzichtet werden. Eine Hyposensibilisierung sollte aus demselben Grund nicht während der Schwangerschaft begonnen werden, es sei denn, die Situation, z. B. bedrohliche Reaktionen auf Insektenstiche, erfordert diese Therapie. Ein risikobegründeter Schwangerschaftsabbruch ist aufgrund einer Hyposensibilisierung ebenso wenig indiziert wie zusätzliche diagnostische Maßnahmen (siehe Kapitel 1.15 ). Zierler S, Purohit D. Prenatal antihistamine exposure and retrolental fibroplasia. Am J Epidemiol 1986; 123: 192-6. 

Asthma bronchiale muss auch bei Schwangeren ausreichend therapiert werden, um neben dem Wohlergehen der Mutter eine ausreichende Oxygenierung im fetoplazentaren Bereich zu gewährleisten. Schweres, unzureichend therapiertes Asthma ist mit einem höheren Risiko für Frühgeburtlichkeit, intrauterine Wachstumsverzögerung und Präeklampsie assoziiert (Beckmann 2003 , Bracken 2003 , Johnson 2002 , Olesen 2001 . Alle bisher untersuchten Antiasthmatika haben sich als verträglich für den Embryo bzw. Fetus erwiesen (Schatz 2004) . Dieser Abschnitt orientiert sich an der aktuellen, vom Schweregrad abhängigen Stufentherapie des Asthmas, geht aber auch auf nicht mehr aktuelle Arzneimittel ein. Am Ende des Abschnitts werden Expektoranzien und Antitussiva besprochen. Schweregrad 1: Leichte intermittierende Symptomatik, wenn Symptome seltener als ein-oder zweimal pro Woche auftreten, wird ein inhalierbares, kurzwirksames g 2 -Sympathomimetikum bei Bedarf eingenommen.

Schweregrad 2: Persistierendes leichtes Asthma, definiert durch gelegentliche nächtliche Symptome oder Symptome tagsüber, die aber noch nicht täglich auftreten, wird mit einer Basistherapie behandelt. Dies sind in der Regel ein inhalatives Corticoid oder bei allergischem Asthma Cromoglicinsäure. Bedarfsweise kann zusätzlich ein inhalierbares, kurzwirksames g 2 -Sympathomimetikum genommen werden.

Schweregrad 3: Persistierendes mittelgradiges Asthma mit täglichen Beschwerden und nächtlichen Symptomen einmal pro Woche und häufiger sollte mit einem langwirksamen g 2 -Sympathomimetikum zusätzlich zum inhalativen Corticoid (ggf. Dosissteigerung gegenüber Schweregrad 2!) therapiert werden. Bedarfsweise kann wieder ein kurzwirksames g 2 -Sympathomimetikum eingenommen werden. Sollte das nicht ausreichen, kommen auch Theophyllin und/oder Anticholinergika in Frage, außerhalb der Schwangerschaft auch Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten.

Schweregrad 4: Persistierendes schweres Asthma mit ständigen Symptomen wird oral mit Glucocorticoiden (z. B. Prednisolon) therapiert oder mit einer Kombination aus drei oder mehr Substanzen aus Stufe 3; selten sind orale Glucocorticoide in Kombination mit mehreren anderen Substanzen erforderlich. g 2.3.1 Selektiv wirkende g 2 -Sympathomimetika Pharmakologie. Beim vegetativen Nervensystem unterscheidet man im Bereich des Sympathikus § -und g -Rezeptoren, letztere werden in g 1und g 2 -Rezeptoren unterteilt. Stimulierung der g 1 -Rezeptoren bewirkt am Herzen eine Aktivitätssteigerung. g 2 -Rezeptoren vermitteln hingegen ein Erschlaffen der glatten Muskulatur an den Gefäßen (Vasodilatation), an den Bronchien (Bronchodilatation) und am Uterus (Tokolyse) und führen zum Anstieg der Konzentration von Glucose, Fettsäuren und Ketonkörpern im Blut. Darüber hinaus fördern g 2 -Agonisten an den Bronchien die mukoziliäre Clearance und reduzieren die Gefäßpermeabilität.

Ein Sympathomimetikum, das ausschließlich g 2 -sympathomimetisch wirkt, ohne gleichzeitig andere adrenerge Rezeptoren zu aktivieren, gibt es bisher nicht. Sympathomimetika mit vorwiegender g 2 -Wirksamkeit haben in der Asthmatherapie aber inzwischen solche Mittel ersetzt, die noch deutliche g 1 -Aktivität aufwiesen.

g 2 -Sympathomimetika wirken nach Inhalation ebenso schnell wie nach intravenöser Injektion und erreichen ihr Wirkungsmaximum nach 10-20 Minuten. Durch die Depotfunktion der Bronchialschleimhaut verlängert sich zudem der therapeutische Effekt gegenüber einer parenteralen Anwendung, obwohl die Plasmakonzentration nur bei 20 % liegt. Entsprechend geringer fallen die unerwünschten Wirkungen im Vergleich zur systemischen Applikation aus.

Nach oraler Gabe von g 2 -Sympathomimetika werden 30-55 % resorbiert. Unabhängig von der Applikationsart werden diese Mittel nach Metabolisierung in der Leber und Kopplung an Sulfat mit dem Urin ausgeschieden.

Fenoterol (z. B. Berotec ® ) , Reproterol (in Bronchospasmin ® ), Salbutamol (z. B. Sultanol ® ) und Terbutalin (z. B. Bricanyl ® ) sind Pharmaka, die ein günstiges Verhältnis zwischen g 2 -und g 1 -Stimulierung aufweisen und daher seit vielen Jahren mit Erfolg zur Behebung der Bronchokonstriktion bei Asthma eingesetzt werden. Sie gehören zu den kurzwirksamen Vertretern dieser Arzneimittelgruppe. Ihre Wirkung ist auf 4-6 Stunden begrenzt. Einige Untersuchungen legen nahe, dass die Anwendung von Fenoterol mit einem erhöhten Risiko für bedrohliche kardiopulmonale Nebenwirkungen verbunden ist.

Demgegenüber sind Formoterol (z. B. Oxis ® ) und Salmeterol (z. B. Serevent ® ) länger als 12 Stunden wirksam. Sie sind nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome geeignet und stellen keinen Ersatz für eine Basistherapie dar, vielmehr sollten sie nur kombiniert mit z. B. inhalierbaren Glucocorticoiden gegeben werden (Bekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte 9/2003). Einer noch unveröffentlichten Studie des Herstellers GlaxoSmithKline zufolge kann die langfristige Einnahme von Salmeterol zu einem gerin-gen, aber signifikanten Anstieg der durch Asthma bedingten Todesfälle führen (Arzneimittelbrief 2005) .

Sympathomimetika hemmen im 2. und 3. Trimenon die Kontraktilität der Uterusmuskulatur. Sie werden daher auch als Tokolytika eingesetzt.

Toxikologie. Es gibt keine Hinweise darauf, dass g 2 -Sympathomimetika Fehlbildungen hervorrufen oder das fetale Wachstum beeinträchtigen (z. B. Bakhireva 2004) . Alle Sympathomimetika können jedoch in entsprechend hoher Dosis nicht nur bei der Mutter, sondern auch beim Fetus eine Tachykardie oder andere Rhythmusstörungen verursachen. Eine Kasuistik beschreibt eine fetale Tachykardie mit Vorhofflattern in Woche 33, nachdem die Mutter versehentlich über 24 Stunden inhalativ Überdosen von Albuterol erhalten hatte und selbst eine Herzfrequenz von 90-100/min aufwies. Die Symptomatik sistierte spontan nach Absetzen der Medikation (Baker 1997) . g 2 -Sympathomimetika können die Kohlenhydrattoleranz beeinträchtigen. Das ist bei einer diabetogenen Stoffwechsellage der Schwangeren zu berücksichtigen (Källén 2000) .

Für Clenbuterol (z. B. Spiropent ® ), Pirbuterol und Tulobuterol (z. B. Brelomax ® ), Bambuterol (Bambec ® ) liegen keine für eine spezifische Risikobewertung ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung im 1. Trimenon vor. Es gibt jedoch auch bei diesen Wirkstoffen bislang keine Hinweise auf teratogene Effekte beim Menschen.

Empfehlung für die Praxis: Sympathomimetika gehören auch in der Schwangerschaft zur Asthmatherapie, sie dürfen gemäß den Empfehlungen des Asthmastufenplans angewendet werden. Salbutamol ist Mittel der 1. Wahl unter den kurz wirksamen Sympathomimetika. Am Ende der Schwangerschaft müssen Wehenhemmung und g 2 -spezifische Effekte beim Fetus bedacht werden (siehe oben).

Inhalierbare Corticosteroide sind Mittel der Wahl in der Asthmabasis-Therapie der Schweregrade 2 bis 4. Sie wirken antiinflammatorisch, d. h. antiphlogistisch, antiallergisch und immunsuppressiv. Außerdem haben sie einen günstigen Effekt auf die Ansprechbarkeit der Betarezeptoren an den Bronchien. In der Asthma-Therapie werden als inhalierbare Glucocorticoide Budesonid (Pulmicort ® ) und folgende halogenierte Derivate bevorzugt verwendet: Beclometason (z. B. Beconase ® , Sanasthmyl ® ), Flunisolid (Syntaris ® ), Fluticason (z. B. atemur ® ) und Mometason (z. B. Asmanex ® ). Seit 2005 ist der Wirkstoff Ciclesonid (Alvesco ® ) in Deutschland als inhalatives Corticoid zur Asthma-Therapie bei Erwachsenen zugelassen.

Theoretische Bedenken gegen die Anwendung von inhalierbaren Glucocorticoiden in der Schwangerschaft beruhten auf Ergebnissen einiger Studien bei systemischer Anwendung, in denen eine erhöhte Rate an Lippen-Gaumen-Spalten bei den Kindern diskutiert wird, sowie auf der Beobachtung, dass eine dauerhafte Cortisontherapie in der Schwangerschaft bei entsprechender Dosierung zur fetalen Wachstumsverzögerung führen kann.

Studien zur Anwendung von inhalierbaren Corticosteroiden in der Schwangerschaft konnten diese Zweifel beseitigen (Martel 2005 , Bakhireva 2004 , Schatz 2004 . Budesonid ist mit mehr als 6000 Schwangeren (Gluck 2005) das am besten untersuchte Mittel, gefolgt von Beclometason (ca. 500 Schwangere) und Fluticason (ca. 130). Auch bei Triamcinolon (ca. 100) und Flunisolid (ca. 25) gibt es bisher keinen Hinweis auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko oder auf unerwünschte fetale Effekte (Namazy 2004 , Norjavaara 2003 , Källén 1999 . Das gilt auch für das am schlechtesten untersuchte Mometason (eigene Beobachtungen).

Bei schwerem Asthma oder zur Therapie des Asthmaanfalls dürfen Glucocorticoide auch systemisch appliziert werden.

Empfehlung für die Praxis: Inhalierbare Glucocorticoide sind gemäß Asthmastufenplan auch in der Schwangerschaft Mittel der Wahl, wobei besser untersuchte Substanzen zu bevorzugen sind. Bei systemischer Anwendung von Glucocorticoiden (siehe Kapitel 2.15.9) ist die Dosis, sofern es klinisch möglich ist, rasch zu reduzieren, um unerwünschte Wirkungen (auch auf die Mutter) zu verhindern. Wird bis zur Geburt systemisch behandelt, müssen Geburtshelfer und Pädiater über die Medikation informiert werden, um mögliche Stoffwechselauswirkungen beim Neugeborenen zu beachten. Es gibt keine wissenschaftlich belegte Corticosteroiddosis, die einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch erforderlich macht (siehe Kapitel 1.15 Zur Prävention des allergischen Asthmas und des Belastungsasthmas wird Cromoglicinsäure als Pulver oder Lösung vorbeugend inhaliert. Nur 1-2 mg einer 20-mg-Dosis erreichen die Alveolen, der Rest wird verschluckt. Ein Prozent hiervon wird im Darm resorbiert und unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt 60-90 Minuten. Die Wirkung tritt erst nach 3-5 Tagen ein.

Cromoglicinsäure wirkt nicht embryotoxisch, wie sich bei einer großen Zahl behandelter Schwangerer bestätigt hat (Überblick bei .

Nedocromil (z. B . Tilade ® ), dessen Wirkungsmechanismus dem von Cromoglicinsäure ähnelt, ist in der Schwangerschaft noch nicht ausreichend untersucht. Hinweise auf Unverträglichkeiten beim Ungeborenen liegen nicht vor.

Empfehlung für die Praxis: Cromoglicinsäure kann zur Prävention eines allergisch bedingten Asthmas auch Schwangeren gegeben werden. Es darf auch als Augen-und Nasentropfen verwendet werden. Eine Anwendung von Nedocromil erfordert keine Konsequenzen.

Pharmakologie und Toxikologie. Substanzen wie Ketotifen (z. B. Zaditen ® ) und Oxatomid sind bezüglich ihrer pränatalen Verträglichkeit bisher nicht ausreichend untersucht. Hinweise auf embryotoxische Wirkungen beim Menschen liegen nicht vor.

Empfehlung für die Praxis: Ketotifen und Oxatomid gehören nicht zum Standardtherapieschema bei Asthma und sollten in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Eine dennoch erfolgte Applikation stellt weder eine Indikation zum risikobegründeten Abbruch der Schwangerschaft noch für zusätzliche Diagnostik dar (siehe Kapitel 1.15 ).

Die daraus resultierende Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration bewirkt eine Erschlaffung der Bronchialmuskulatur.

Die Plasmakonzentration des Theophyllins korreliert gut mit der Bronchodilatation, aber auch mit den unerwünschten Wirkungen. Bei mäßiggradiger Obstruktion wirkt Theophyllin weniger bronchodilatatorisch als g 2 -Sympathomimetika.

Theophyllin wirkt am Herzen gering positiv inotrop und stimuliert verschiedene Abschnitte des Zentralnervensystems. Es steigert die Empfindlichkeit des Atemzentrums gegenüber CO 2 und verursacht auf diese Weise eine Zunahme der Atemfrequenz und -tiefe. Diesen Effekt nutzt man zur Behandlung der Apnoeneigung bei Frühgeborenen.

Wie andere Methylxanthine wird Theophyllin nach oraler Gabe rasch resorbiert und in der Leber demethyliert und oxidiert. Nur etwa 10 % werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Theophyllin ist plazentagängig (Arwood 1979) . Seine Halbwertszeit beträgt etwa 5 Stunden. Bei Schwangeren ist sie mit etwa 8 Stunden verlängert (Sutton 1978) . Aufgrund der veränderten Proteinbindung sind bei Schwangeren in der Regel Serumspiegel von 8-12 ? g/ml therapeutisch ausreichend und führen außerdem zu einer geringeren Nebenwirkungsrate bei den Neugeborenen (Schatz 1993) . Kinder metabolisieren Theophyllin rascher als Erwachsene, bei Frühgeborenen sind jedoch Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden gemessen worden (Aranda 1976).

Toxikologie. Obwohl Theophyllin im Tierversuch in hohen Konzentrationen teratogen wirkt, wurden beim Menschen keine embryotoxischen Effekte beobachtet (Überblick bei . Während der Spätschwangerschaft wurde unter Theophyllin eine Zunahme der fetalen Atembewegungen (ohne pathologische Relevanz) beobachtet (Ishikawa 1996) . Früher behauptete Zusammenhänge zwischen mütterlicher Therapie und erhöhtem Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis (NEC) beim Neugeborenen wurden unter anderem in einer Studie an 59 Schwangeren widerlegt, die Theophyllin als Tokolytikum oder zur Surfactantbildung vor Woche 34 erhalten hatten (Zanardo 1996) . Nach zwei neueren Arbeiten (Dombrowski 2004 , Schatz 2004 ) gab es keine nennenswerten Unterschiede hinsichtlich der Geburtsparameter bei inhalierbaren g 2 -Sympathomimetika, inhalativen Corticoiden und Theophyllin. Nur bei den Schwangeren selbst war die Nebenwirkungsrate unter Theophyllin höher. Beschrieben sind vor allem Zittrigkeit, Tachykardie und Erbrechen.

Empfehlung für die Praxis: Theophyllin kann in der gesamten Schwangerschaft bei Asthma gemäß Stufenplan angewendet werden. Die niedrigste therapeutisch sinnvolle Serumkonzentration sollte angestrebt werden, um Nebenwirkungen bei Mutter und Neugeborenem zu minimieren. g 2.3.5 Anticholinergika Ipratropiumbromid und Oxitropiumbromid Pharmakologie und Toxikologie. Da eine Bronchokonstriktion auch über den Nervus vagus induzierbar ist, können anticholinerg wirkende Substanzen therapeutisch wirksam sein. Ipratropiumbromid (z. B. Atrovent ® ) ist in der Lage, eine vollständige pulmonale Vagolyse zu bewirken. Seine bronchodilatatorische Aktivität kann zwei Drittel der Aktivität von g 2 -Sympathomimetika erreichen. Es wird allein (z. B. Atrovent ® ) oder in Kombination mit Fenoterol (Berodual ® ) angeboten. Hinweise auf pränatale Toxizität liegen nicht vor.

Oxitropiumbromid und Tiotropiumbromid (Spiriva ® ) sind bezüglich einer Anwendung in der Schwangerschaft unzureichend untersucht.

Empfehlung für die Praxis: Ipratropiumbromid darf in der Schwangerschaft zur Bronchodilatation verwendet werden. Die Anwendung von Oxitropiumbromid rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch zusätzliche Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). g 2.3.6 Antileukotriene Pharmakologie und Toxikologie. Die Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten Montelukast (Singulair ® ), Zafirlukast und Pranlukast sowie der Lipoxygenase-Inhibitor Zileuton werden zur Vorbeugung asthmatischer Beschwerden eingesetzt. Der Hersteller Merck berichtet über 137 abgeschlossene prospektiv erfasste Schwangerschaften unter Montelukast. Von den Lebendgeborenen waren 116 im 1. Trimenon exponiert, es fanden sich 4 Kinder mit Anomalien, darunter ein Mädchen mit fehlender linker Hand. Diese als "Amnionband-Syndrom" klassifizierte Anomalie wurde nicht dem Medikament zugeschrieben. Eine weitere Extremitätenanomalie (Hypoplasie des rechten Daumens) wurde bei 33 prospektiv dokumentierten Schwangerschaften des schwedischen medizinischen Geburtsregisters beobachtet. Unter den 8 retrospektiven Fallberichten des Herstellers befand sich ein Neugeborenes mit fehlender Anlage von Unterarm und Hand. Unsere eigenen Daten umfassen 20 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit Exposition im 1. Trimenon ohne Hinweise auf Extremitätenfehlbildungen. Auch die Ergebnisse von 96 in nordamerikanischen teratologischen Zentren beobachtete Schwangerschaften (Montelukast = 73, Zafirlukast = 23; Bakhireva 2006) sprechen nicht für ein substantiell erhöhtes Gesamtfehlbildungsrisiko, reichen aber nicht für eine differenzierte Risikoeinschätzung. Weder können daraus teratogene Eigenschaften noch eine Unbedenklichkeit für die Anwendung Schwangerer gefolgert werden. 

Pharmakologie und Toxikologie. Iodsalze, z. B. Iodkalium (Kalium iodatum) können in der Schwangerschaft in sekretolytischer Dosis beim Fetus und Neugeborenen die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigen (therapeutische Einzeldosis beim Erwachsenen 250-500 mg). Dies ist nicht zu verwechseln mit der für Schwangere empfohlenen Iodsubstitution (200 ? g/Tag). Eine versehentliche Gabe von Kalium iodatum zur Sekretolyse in der Schwangerschaft führt bei kurzfristiger Anwendung nicht zur Strumaentwicklung . Die Reifung des Zentralnervensystems, die von einer ausreichenden Versorgung mit Schilddrüsenhormons abhängig ist, kann jedoch gestört werden, wenn ab Ende des 1. Trimenon eine hohe Ioddosis die dann bereits aktive Schilddrüse des Fetus supprimiert.

Empfehlung für die Praxis: Die Gabe von Iodsalzen als Expektorans ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine versehentliche Sekretolyse mit Iod erfordert aber weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch zusätzliche vorgeburtliche Diagnostik (siehe Kapitel 1.15 ).

Dextromethorphan (z. B . NeoTussan ® ) hat keine analgetische Komponente und ein offenbar geringeres (aber dennoch vorhandenes!) Suchtpotenzial. Der antitussive Effekt ist vergleichbar mit dem von Codein (Reynolds 1989) . Ausgehend von tierexperimentellen Befunden wurde Dextromethorphan Ende der 90er Jahre ein teratogenes Potenzial unterstellt. Aufgrund der Erfahrungen an über 500 Schwangerschaften hat sich dieser Verdacht für den Menschen nicht bestätigt (Martinez-Frias 2001 , Einarson 1999 , Andaloro 1998 .

Andere Antitussiva wie Benproperin (Tussafug ® ), Clobutinol (z. B. Silomat ® ), Dropropizin (Larylin ® ), Eprazinon (Eftapan ® ), Isoaminil, Noscapin (z. B. Capval ® ) , Pentoxyverin (Sedotussin ® ) und Pipazetat sind hinsichtlich pränataler Risiken beim Menschen unzureichend untersucht.

Empfehlung für die Praxis: In begründeten Fällen darf Codein bei hartnäckigem, trockenem Husten oder in Kombination mit Paracetamol als Analgetikum in allen Phasen der Schwangerschaft verordnet werden. Auch Dextromethorphan kann als Antitussivum eingesetzt werden. Falls Codein präpartal oder regelmäßig in hoher Dosis als Suchtmittel oder zur Substitutionsbehandlung Heroinabhängiger genommen wird, muss beim Neugeborenen mit Atemdepression und im Fall hoher Dosen auch mit bedrohlichen Entzugserscheinungen gerechnet werden. Wurden die nicht empfohlenen Mittel verwendet, erfordert dies weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). g 2.3.10 Unspezifisch wirkende Sympathomimetika Die im Folgenden besprochenen Arzneimittel gehören nicht zum aktuellen Asthma-Therapiestufenplan. Einige der Sympathomimetika finden sich in Kombination mit anderen Wirkstoffen in rezeptfreien Mitteln gegen Erkältungen, deren Anwendung nicht erwünscht ist.

Pharmakologie und Toxikologie. Orciprenalin (Alupent ® ) wirkt stimulierend auf g -Rezeptoren, allerdings nicht so selektiv wie die g 2 -Sympathomimetika. Entsprechend stärker fallen die unerwünschten Wirkungen am Herzen und im Stoffwechsel aus. Das gilt auch für die stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem und die Verminderung von Tonus und Motilität im Magen-Darm-Trakt. Hinweise auf spezifische embryo-oder fetotoxische Wirkungen liegen weder zu Orciprenalin noch zu Hexoprenalin vor.

Empfehlung für die Praxis: Orciprenalin und Hexoprenalin gehören nicht zur Standardtherapie des Asthmas. Spezifische g 2 -Sympathomimetika sind vorzuziehen. Eine dennoch erfolgte Therapie rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch zusätzliche Diagnostik (siehe Kapitel 1.15 ).

Pharmakologie und Toxikologie. Adrenalin (Epinephrin; z. B. Suprarenin ® ) ist ein Katecholamin, das natürlicherweise im Körper vorkommt und sowohl § -als auch g -adrenerge Wirkung besitzt. Bei Asthma bronchiale trägt zwar die schwache Stimulierung der § -Rezeptoren über eine Vasokonstriktion zur Verminderung des Ödems der Bronchialschleimhaut bei, allerdings sind die § -sympathomimetischen Herz-Kreislauf-Wirkungen (Tachykardie, Extrasystolen, Hypertonie) so stark, dass selektive g 2 -Sympathomimetika vorgezogen werden.

Adrenalin ist Notfallsituationen vorbehalten und wird dann i.v. oder endotracheal appliziert bzw. inhalativ als Aerosol gegeben (z. B. zum Abschwellen der oberen Atemwege). Nach oraler Gabe ist es unwirksam, weil es im Magen-Darm-Trakt inaktiviert wird. Katecholamine sind plazentagängig, sie werden dort aber teilweise enzymatisch inaktiviert (Morgan 1972) .

Im Gegensatz zu tierexperimentellen Ergebnissen haben sich beim Menschen keine Hinweise auf teratogene Effekte ergeben . Eine systemische Anwendung kann die Durchblutung von Uterus und Plazenta beeinträchtigen und zur fetalen Hypoxie führen.

Empfehlung für die Praxis: Adrenalin ist vitalen Indikationen vorbehalten. Es gehört nicht zur Asthma-Standardtherapie. Eine Exposition rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15 ). Die einigen Lokalanästhetika beigefügten Mengen sind als unbedenklich anzusehen.

Pharmakologie und Toxikologie. Isoprenalin weist keine § -sympathomimetische Wirkung, aber eine etwa gleich starke g 1 -und g 2 -Aktivität auf. Die g 1 -Wirkung am Herzen schränkt die Verwendung auf Notfallsituationen ein, z. B. zur Abschwellung der oberen Atemwege.

Spezifische embryo-oder fetotoxische Wirkungen wurden bisher nicht bekannt. Die systemische Gabe von Isoprenalin könnte, ähnlich wie bei Adrenalin, eine verminderte utero-plazentare Durchblutung mit fetaler Hypoxie verursachen. Bei kurzfristiger inhalativer Anwendung oder in dermatologischen Präparaten ist dies aber nicht zu erwarten.

Pharmakologie und Toxikologie. Ephedrin ist das älteste bronchodilatatorisch wirkende Asthmamittel. Es gehört zu den indirekten Sympathomimetika, die über eine vermehrte Ausschüttung der körpereigenen Katecholamine wirken. Ephedrin hat sowohl § -als auch g -Aktivität mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen, so dass es inzwischen als ungeeignet für die Asthmatherapie erachtet wird. Heute findet man Ephedrin und andere (indirekte) Sympathomimetika wie Pseudoephedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin in Kombinationsmitteln gegen Erkältungen. Eine unveröffentlichte Studie aus Schweden untersuchte Erkältungspräparate auf mögliche teratogene Effekte: Im 1. Trimenon nahmen mehr als 2.000 Schwangere Phenylpropanolamin ein, ca. 140 Phenylpropanolamin plus Cinnarizin und mehr als 20 Pseudoephedrin. Die Fehlbildunsgrate war in keiner der Gruppen erhöht (Källén 2005, persönliche Kommunikation) . Auch in der Bundesrepublik Deutschland werden Produkte, die zusätzlich Dextromethorphan, Doxylamin etc. enthalten, noch angeboten (z. B. Wick MediNait ® ). Zumindest bei unkontrolliertem Gebrauch und höheren Dosen dieser Mittel sind embryotoxische Wirkungen durch Sympathomimetika nicht auszuschließen, wie publizierte Fallberichte über Extremitätendefekte in Erinnerung rufen (Gilbert- Barness 2000) .

Empfehlung für die Praxis: Ephedrin gehört nicht zur Asthma-Standardtherapie. Mittel gegen Erkältungen, die Ephedrin und andere Sympathomimetika enthalten, sollen nicht genommen werden. Eine (versehentliche) Exposition rechtfertigt jedoch weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15 

Morgendliche Übelkeit und Erbrechen gehören zu den unangenehmen Begleiterscheinungen vieler Schwangerschaften. Man schätzt, dass 50-70 % aller Schwangeren in den ersten Wochen unter morgendlicher Übelkeit leiden und die Hälfte von ihnen zusätzlich unter Erbrechen (Emesis gravidarum). Nur in sehr seltenen Fällen (0,3-2 %) ist das Erbrechen so stark, dass ein Klinikaufenthalt wegen Störungen des Energie-und Elektrolythaushaltes erforderlich ist (Hyperemesis gravidarum). Während früher darüber diskutiert wurde, ob Übelkeit und Erbrechen prognostisch ungünstige Faktoren für die Schwangerschaft darstellen, gibt es heute eine Debatte darüber, ob das Fehlen von morgendlicher Übelkeit ein prognostisch ungünstiges Zeichen für die Entwicklung des Kindes ist. ging in einer kontrollierten prospektiven Studie dieser Frage nach und verglich Kinder von Schwangeren ohne Übelkeit und Erbrechen mit solchen, die daran litten und eine Standarddosis Doxylamin-Pyridoxin (Kontrollgruppe 1) bzw. eine höhere Dosis Doxylamin-Pyridoxin (Kontrollgruppe 2) erhielten. Es gab keine Unterschiede zwischen den Kindern der verschiedenen Gruppen.

Bei jüngeren Schwangeren und denen, die schon mindestens ein Kind haben, sowie jenen, die während der Schwangerschaft zu Hause bleiben, ermittelte Källén (2003) ein höheres Risiko für Übelkeit und Erbrechen.

Über den Wert von Antiemetika wurde intensiv diskutiert, weil dieser Arzneimittelgruppe ursprünglich ein embryotoxisches Potenzial unterstellt wurde und gleichzeitig die Wirksamkeit der Therapie umstritten war. Umfangreiche Untersuchungen ergaben keinen Anhalt für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko der klassischen Antiemetika (Asker 2005, Mazotta 2000 , Seto 1997 , Brent 1995 . Auch der von einer Untersuchergruppe beschriebene Zusammenhang von retrolentaler Fibroplasie bei Frühgeborenen und Antihistaminika-Anwendung in den letzten beiden Schwangerschaftswochen (Zierler 1986) Mazotta 2000 , Seto 1997 , Lione 1996 . Untersuchungsergebnisse berichten über eine Besserung der Symptomatik bei 45 % der Behandelten, diese war bei 25 % komplett (Übersicht in Broussard 1998) . Dimenhydrinat soll ebenso wie Diphenhydramin einen Wehen fördernden Effekt besitzen (Broussard 1998) . Hinweise auf ein teratogenes Risiko beim Menschen liegen nicht vor, dies wurde kürzlich in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie bestätigt (Czeizel 2005) .

Empfehlung für die Praxis: Dimenhydrinat ist akzeptabel, wenn kein Risiko für eine Frühgeburt vorliegt. Meclozin ist jedoch Antiemetikum der Wahl in der Schwangerschaft.

ten. Daher wird es heute als Beruhigungsmittel und bei Schlafstörungen verwendet. In den 70er Jahren wurde neben anderen Antihistaminika auch Diphenhydramin ein teratogenes Potenzial unterstellt. Dies ließ sich in späteren Untersuchungen nicht bestätigen (Mazotta 2000 , Seto 1997 , Lione 1996 . Bei ca. 150 im 1. Trimenon behandelten Schwangeren wurde eine Fehlbildungsrate von 1,1 % gefunden (Asker 2005) . Diphenhydramin hat, ebenso wie Dimenhydrinat, einen oxytocinartigen, wehenfördernden Effekt, der in den 50er und 60er Jahren unter der Geburt genutzt wurde (Broussard 1998 , Brost 1996 , Smithells 1978 , der sich in ausführlichen prospektiven und retrospektiven Studien jedoch nicht bestätigen ließ (Zusammenfassung in Brent 1995 , McKeigue 1994 . Aufgrund der Kritik von Verbraucherverbänden im In-und Ausland wurde Lenotan ® 1984 auch in der Bundesrepublik Deutschland vom Markt genommen. Vor einigen Jahren wurde dann das Risiko nochmals bewertet, dabei gab es definitiv keinen Anhalt für einen teratogenen Effekt (Brent 2003 , Kutcher 2003 . Auch eine Therapie mit höherer Dosierung hat nach einer vergleichenden Studie keine negativen Auswirkungen auf die Schwangerschaft (Atanackovic 2001 (Källén 2003 , Seto 1997 , Lione 1996 (Bsat 2003 , Einarson 1998 (Mazotta 2000 , Broussard 1998 . Dies bestätigt eine neuere schwedische Studie, die unter ande-Phenothiazin-Antiemetika rem 4.740 im 1. Trimenon mit Promethazin behandelte Schwangere untersuchte (Asker 2005) . Auch Triflupromazin (das frühere Psyquil ® ) scheint nicht embryotoxisch zu wirken (McElhatton 1992) .

Thiethylperazin wird vor allem in der Schweiz und in Osteuropa als Antiemetikum genutzt, ohne dass sich bisher Hinweise auf Risiken für den Fetus ergaben (Einarson 1998) . livan 1996) . Fallberichte beschreiben die erfolgreiche intravenöse Anwendung nach Versagen anderer Arzneimittel bei schwerer Hyperemesis gravidarum zwischen den Schwangerschaftswochen 6 und 30. Die Neugeborenen waren unauffällig (Siu 2002 , World 1993 , Guikontes 1992 . In einer prospektiven Studie wurden 176 mit Ondansetron behandelte Schwangere mit zwei unterschiedlichen Kontrollgruppen verglichen (Vutyavanich 1995) . Eine weitere Untersuchung ergab nur eine Wirksamkeit bei starker Übelkeit, bei leichter und mittlerer Symptomatik war Pyridoxin Placebo nicht überlegen (Sahakian 1991) .

Scopolamin (Scopoderm ® TTS) ist ein Parasympatholytikum, das äußerlich als Pflaster zur antiemetischen Behandlung eingesetzt wird. Bei 309 im 1. Trimenon behandelten Schwangeren wurde keine erhöhte Fehlbildungsrate festgestellt Alginsäure oder Alginat führen in Anwesenheit von Magensäure zu einem viskösen Gel, das auf dem Mageninhalt "schwimmt", wie eine mechanische Barriere wirkt und damit den gastroösophagealen Reflux reduziert. Vor kurzem wurde eine Studie an 150 Schwangeren veröffentlicht, die die Wirksamkeit und Sicherheit im 2./3. Trimenon untersucht hat .

Calciumcarbonat neutralisiert die Salzsäure unter Bildung von Calciumchlorid, Kohlendioxid und Wasser. Etwa 15-30 % der oral aufgenommenen Dosis werden resorbiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion besteht nach Einnahme von calciumcarbonathaltigen Präparaten in therapeutischer Dosierung keine Gefahr einer Hypercalcämie. Exzessive Calciumzufuhr kann jedoch bei Schwangeren zu dem äußerst seltenen Milch-Alkali-Syndrom führen (Gordon 2005) , so dass nicht mehr als 1,5 g elementares Calcium (entsprechend 3,75 g Calciumcarbonat) täglich eingenommen werden sollten. Bei einer Schwangeren, die einen Monat lang täglich 10 Rennie und ca. 600 ml Milch zu sich nahm, litt das Neugeborene an einer vorübergehenden Hypercalcämie. Eine andere Kasuistik beschreibt Krämpfe als Folge einer Hypocalcämie beim Neugeborenen, dessen Mutter exzessiv während der gesamten Schwangerschaft Antacida eingenommen hatte (Robertson 2002) . Im Gegensatz zu der o.g. Fallbeschreibung von Gordon (2005) (Ruigomez 1999 , Källén 1998 . Anzahl und Muster der Fehlbildungen waren gegenüber der jeweiligen Kontrollgruppe nicht auffällig. Auch Frühgeburten und intrauterine Wachstumsretardierung traten nicht häufiger auf. Zu vergleichbaren Ergebnissen kommt eine neuere multizentrische prospektive Studie des European Network of Teratology Information Services (ENTIS) mit 553 Schwangeren, davon wurden 501 im 1. Trimenon behandelt. Bei Ranitidin (n=335), Cimetidin (n=113), Famotidin (n=75), Nizatidin (n=15) und Roxatidin (n=15) zeigte sich keine erhöhte Fehlbildungsrate. Allerdings war die Frühgeburtenrate in der behandelten Gruppe höher, ohne dass sich dafür eine Erklärung fand. Die 2 bei Famotidin beobachteten Neuralrohrdefekte sind eher als zufällig zu betrachten In einem kanadischen Bericht zu 10 Anwendungen von Pinaverium in der Schwangerschaft werden 9 unauffällige Kinder und ein Spontanabort genannt. Fünf Mütter hatten das Mittel im 1. Trimenon, fünf zwischen Schwangerschaftswoche 12 und 16 eingenommen. In all diesen Fällen war die Einnahme unbeabsichtigt, es war mit dem Antiemetikum Diclectin verwechselt worden (Einarson 1999) .

Darifenacin (Emselex ® ) ist ein selektiver M 3 -Rezeptorantagonist, der zur Behandlung der überaktiven Harnblase eingesetzt wird. Erfahrungen in der Schwangerschaft gibt es noch nicht.

Spezifische embryotoxische Effekte beim Menschen sind bei Anwendung der genannten Belladonna-Alkaloide bisher nicht beobachtet worden. Auch die Anwendung unter der Geburt wird, soweit dokumentiert (z. B. für das Anticholinergikum Glycopyrronium) offenbar gut vom Fetus vertragen (Ure 1999 Mesalazin wird sehr häufig in der Schwangerschaft verordnet, ohne dass sich bisher Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben haben (Habel 1993 , Diav-Citrin 1998 , Marteau 1998 Ursodeoxycholsäure wirkt bei hepatozellulären Schäden, die durch Gallensäuren induziert sind, also vor allem bei cholestatischen Erkrankungen, wie der primär biliären Zirrhose. Aufgrund der symptomatischen Wirkung ist eine Dauerbehandlung erforderlich.

Aussagefähige Untersuchungen zur Anwendung bei Schwangeren gibt es bisher nur für Ursodeoxycholsäure in der zweiten Schwangerschaftshälfte, vor allem zur gut wirksamen Behandlung bei Schwangerschaftscholestase (Roncaglia 2004 , Mazella 2001 , die mit Juckreiz, Ikterus sowie erhöhter alkalischer Phosphatase (AP) und + -Glutamyltranspeptidase ( + -GT) einhergeht. Unter dieser Therapie wurde nicht nur eine Besserung mütterlicher Symptome und Laborparameter beob-achtet, sondern auch eine Verringerung der erkrankungsbedingten Frühgeburtlichkeit (Palma 1997) . Es wurde keine Zunahme toxischer Ursodeoxycholsäuremetaboliten im Mekonium gefunden. Der Gallensäuregehalt des Mekoniums kann sich durch die mütterliche Erkrankung verändern, nicht aber durch die Medikation (Rodrigues 1999 (Robert 1992) . Eine Studie des European Network of Teratology Information Services (ENTIS) mit 168 vornehmlich Dexfenfluramin exponierten Schwangerschaften erbrachte keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften der Appetitzügler (Vial 1992) .

Publizierte Erfahrungen zu Sibutramin, das strukurell Amphetamin ähnelt und ein Wiederaufnahmehemmstoff von Serotonin, Noradrenalin und (in geringerem Maß) Dopamin ist, liegen nur in Form von 10 bzw. 2 Fallberichten vor , Kardioglu 2004 , aus denen sich kein spezifisches Risiko ergibt. Wir überblicken zurzeit 26 im 1. Trimenon exponierte Schwangere: Von 19 lebend geborenen Kindern hatten zwei Fehlbildungen, eines eine einseitige Nierenagenesie, das andere einen Vorhofseptumdefekt.

Orlistat wird aus dem Gastrointestinaltrakt kaum resorbiert, so dass teratogene Effekte unwahrscheinlich erscheinen.

Zahlreiche Publikationen beschäftigen sich mit dem Risiko für Schwangerschaftskomplikationen einschließlich Fehlbildungen durch mütterliche Adipositas (Scialli 2006 Penicilline gehen ungehindert auf den Fetus über und lassen sich in der Amnionflüssigkeit nachweisen. Es gibt bei mehreren Tausend ausgewerteten Schwangerschaften keine Anzeichen dafür, dass die Therapie mit Penicillinen embryo-oder fetotoxisch wirkt (Berkovitch 2004 , Dencker 2002 A, Larsen 2000 

Da die Clearance von Cephalosporinen in der Schwangerschaft erhöht ist, müssen ggf. Korrekturen von Dosis oder Dosisintervall vorgenommen werden (Heikkilä 1994) . Cephalosporine sind plazentagängig und in der Amnionflüssigkeit in bakteriziden Konzentrationen nachweisbar. Im Zusammenhang mit Cephalosporinen der zweiten und dritten Generation, insbesondere Cefotetan, wurden immunhämolytische Ereignisse bei den behandelten Patientinnen beobachtet (Garratty 1999) .

Nach bisherigen Beobachtungen, z. B. zu Cefuroxim im 1. Trimenon (Berkovitch 2000) , verursachen Cephalosporine in therapeutischer Dosis keine teratogenen Schäden (Czeizel 2001 B Da die Clearance von Lactam-Antibiotika und g -Lactamase-Inhibitoren in der Schwangerschaft erhöht ist, müssen ggf. Korrekturen von Dosis oder Dosisintervall vorgenommen werden (Heikkilä 1994) .

Soweit untersucht, passieren g -Lactam-Antibiotika oder g -Lactamase-Inhibitoren die Plazenta und erreichen den Fetus in relevanten Mengen. Fehlbildungen oder andere unerwünschte Effekte sind bisher weder im Tierversuch noch beim Menschen beobachtet worden (Lewis 2003 A, Sigg 2000 . Pivmecillinam hat bei weit über 2.000 Schwangeren, über 500 davon im 1. Trimenon exponiert, weder eine erhöhte Fehlbildungsrate noch andere Auffälligkeiten beim Neugeborenen gezeigt (Vinther Sriver 2004 Toxikologie. Weder zu Erythromycin A) noch zu Azithromycin, Clarithromycin (Einarson 1998 , Josamycin, Roxithromycin und Spiramycin (Übersicht bei Briggs 2005, D) hat sich bisher ein ernsthafter Verdacht auf teratogene Eigenschaften beim Menschen ergeben. Allerdings wurde kürzlich anhand der Daten des schwedischen medizinischen Geburtsregisters für Erythromycin eine gegenüber Phenoxymethylpenicillin schwach signifikant erhöhte Fehlbildungsrate bei 1.844 Kindern mit einer Exposition in der Frühschwangerschaft beschrieben (Källén 2005 E, Mickal 1975 . Auch zu Clindamycin liegen keine entsprechenden Hinweise vor. Bedrohlich ist die nach mehrwöchiger Behandlung bei 2-10 % der Patientinnen auftretende pseudomembranöse Colitis, die auch nach vaginaler Clindamycinanwendung beobachtet wurde (Trexler 1997). Schwangerschaftskomplikationen infolge bakterieller Vaginosen lassen sich durch eine vaginale Clindamycintherapie nicht ausreichend verhüten (Joesoef 1999 Die menschliche Folsäurereduktase ist sehr viel weniger empfindlich gegenüber Trimethoprim als das bakterielle Enzym. Dies könnte erklären, dass teratogene Schäden durch folsäureantagonistische Antibiotika beim Menschen bisher nicht nachgewiesen wurden. In einer neueren retrospektiven Fall-Kontroll-Untersuchung wird jedoch wieder eine kausale Assoziation diskutiert zwischen der Therapie mit Trimethoprim und anderen ebenfalls nicht onkologischen Folsäureantagonisten wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Triamteren und Neuralrohrdefekten, kardiovaskulären Fehlbildungen, Lippen-Gaumen-Spalten und Anomalien der Harnwege. Die Autoren erörtern eine präventive Gabe von Multivitamin-und Folsäurepräparaten (Hernandez-Diaz 2000) . Tatsächlich hat sich der Vorschlag, Folsäure während einer Antibiotikatherapie mit den hier besprochenen Mitteln zu verabreichen, bisher aber nicht überzeugend begründen lassen.

Von den umfangreichen, eher beruhigenden Erfahrungen der Anwendung von Co-trimoxazol bei banalen Harnwegsinfektionen in der Schwangerschaft kann nicht auf eine generelle Sicherheit der Therapie mit einer vielfach höheren Dosis bei opportunistischen Infektionen wie Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP) im Rahmen einer HIV-Infektion geschlossen werden. Bisher wurde nach einer solchen Behandlung von Schwangeren nicht über ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko berichtet.

Zu Tetroxoprim liegen noch keine ausreichenden Erfahrungen vor. (Schaefer 1996) . Zum gleichen Ergebnis kamen auch drei andere Publikationen mit kleineren Fallzahlen (Larsen 2001 , Loebstein 1998 , Berkovitch 1994 . Lediglich in einem Fall wurde eine neonatale Hepatitis mit inkompletter intrahepatischer Cholestase nach Ofloxacinbehandlung der Mutter in Woche 15 beobachtet (Wiedenhöft 2000) .

Die im Tierversuch bei jungen Hunden nach postnataler (!) Behandlung beobachteten irreversiblen Gelenkknorpelschäden (Gough 1992) wurden bei präpartal exponierten Kindern bisher nicht gesehen.

Pipemidsäure (Deblaston ® ) und Nalidixinsäure gehören zu den älteren Gyrasehemmstoffen. Sie erreichen nur in den ableitenden Harnwegen wirksame Konzentrationen. Gegenüber anderen Standardantibiotika haben sich diese Mittel jedoch nicht durchsetzen können. Hinweise auf teratogene Effekte liegen nicht vor. Allerdings wurde in einer retrospektiven Studie mit den Daten des ungarischen Fehlbildungsregisters ein möglicherweise zufälliger Zusammenhang zwischen Pylorusstenose und der Behandlung mit Nalidixinsäure in der Spätschwangerschaft diskutiert. Das Fehlbildungsrisiko war insgesamt nicht erhöht (Czeizel 2001 D) . Eine weitere Publikation zu Nalidixinsäure berichtet über den Anstieg des intrakraniellen Druckes beim Fetus (Übersicht bei .

Empfehlung für die Praxis: Gyrasehemmstoffe sind in der Schwangerschaft kontraindiziert. In wohl begründeten Fällen (unkomplizierte Harnwegs-und Atemwegsinfektionen gehören nicht dazu!), in denen besser erprobte Antibiotika nicht wirksam sind, sollten nur Gyrasehemmstoffe eingesetzt werden, zu denen Erfahrungen an einer größeren Zahl von Schwangeren vorliegen, z. B. Norfloxacin oder Ciprofloxacin. Die Einnahme eines Gyrasehemmstoffes rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). Nach Exposition mit einem der weniger gut untersuchten Mittel dieser Gruppe im 1. Trimenon wird ein hoch auflösender Ultraschall empfohlen. g 2.6.9

Nitrofurantoin und andere Harnwegstherapeutika Metronidazol besitzt ein experimentell ermitteltes mutagenes und kanzerogenes Potenzial (Übersicht bei Dobias 1994) . Es bestand deshalb die Befürchtung, es könne auch beim Menschen mutagen oder kanzerogen wirken. Bisher ließen sich derartige Effekte nicht bestätigen (Burtin 1995 , Piper 1993 . In einer retrospektiven Untersuchung wurde nach vorgeburtlicher Metronidazol-Exposition eine statistisch nicht signifikante Assoziation mit Neuroblastomen im Kindesalter beobachtet (Thapa 1998). Eine andere über mehr als 20 Jahre laufende Untersuchung ergab keinen Anhalt für ein erhöhtes Malignomrisiko nach Metronidazol-Behandlung (Beard 1988) .

Auf der Grundlage von über 3.000 analysierten Schwangerschaften besitzt Metronidazol beim Menschen kein teratogenes Potenzial (Diav-Citrin 2001 B, Caro-Paton 1997 , Burtin 1995 , Piper 1993 . Hinweise aus dem ungarischen Fehlbildungsregister auf einen Zusammenhang zwischen vaginaler Behandlung mit Metronidazol und Miconazol im 2. und 3. Schwangerschaftsmonat und einem vermehrten Auftreten von Syndaktylien und Hexadaktylien haben andere Untersucher bisher nicht beobachtet (Kazy 2005) .

Die zur systemischen Behandlung von Trichomonaden, Amöben und bakterieller Vaginose benutzten Mittel Nimorazol (Esclama ® ), Ornidazol und Tinidazol (Simplotan ® ) sind aufgrund der spärlichen Datenlage nicht ausreichend zu bewerten. Bisher liegen keine Hinweise auf Teratogenität beim Menschen vor (Übersicht in .

Empfehlung für die Praxis: Metronidazol darf bei entsprechender Indikation auch in der Schwangerschaft angewendet werden. Dies betrifft auch die systemische Therapie, zumal Zweifel an der Wirksamkeit der vaginalen Applikation bestehen. Die parenterale Gabe ist nur bei bedrohlichen Anaerobierinfektionen angezeigt. Metronidazol sollte bei der Behandlung Nimorazol und Tinidazol vorgezogen werden. Eine Behandlung mit Nimorazol oder Tinidazol rechtfertigt jedoch weder einen risikobegründeten Abbruch der Schwangerschaft noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). Aminoglykoside wirken ototoxisch. Pränatale Streptomycin-oder Kanamycin-Injektionen haben zu Gehörschäden bei den betroffenen Kindern geführt (Übersicht bei . Die besonders sensible Phase dauert bis zum vierten Schwangerschaftsmonat. Auch im Zusammenhang mit Gentamycin wurde ein solcher Fall beschrieben (Sanchez-Sainz-Trapaga 1998).

Tierexperimentelle Ergebnisse sprechen außerdem für eine Nephrotoxizität der Aminoglykoside, die sich in der fetalen Niere anreichern. Ein Fallbericht über eine konnatale Nierendysplasie nach mütterlicher Therapie (Hulton 1995) beweist allerdings noch kein klinisch relevantes Risiko beim Menschen, ebenso wenig der Fall einer letal verlaufenden Hydronephrose bei Verdacht auf hochgradige Ureterabgangsstenose nach Gentamycin-Therapie in Schwangerschaftswoche 4 bis 5 und vorangegangener Ciprofloxacin-Behandlung einer Harnwegsinfektion . In einer retrospektiven Studie mit Daten des ungarischen Fehlbildungsregisters wurden keine Hinweise auf teratogene Effekte der Aminoglykoside gefunden. In dieser Studie wurden 38 Schwangere ausgewertet, die mehrheitlich oral mit Neomycin oder parenteral mit Gentamycin behandelt worden waren (Czeizel 2000 C) .

Empfehlung für die Praxis: Eine parenterale Aminoglykosid-Therapie darf nur bei vital bedrohlichen Infektionen mit gramnegativen Problemkeimen und bei Versagen der für die Schwangerschaft primär empfohlenen Antibiotika erfolgen. Die Serumkonzentration muss während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Eine Aminoglykosid-Behandlung rechtfertigt keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Je nach Umfang einer parenteralen Therapie muss die Hörleistung des Kindes frühzeitig kontrolliert werden. Da Aminoglykoside nach lokaler und oraler Applikation praktisch nicht resorbiert werden, ist diese Form der Anwendung bei entsprechender Indikation während der gesamten Schwangerschaft zulässig. g 2.6.14 Tuberkulostatische Behandlung in der Schwangerschaft Eine aktive Tuberkulose (Tbc) muss auch in der Schwangerschaft behandelt werden, weil die Erkrankung nicht nur die Mutter, sondern auch den Fetus gefährdet. Im Gegensatz zu früheren Mutmaßungen verschlechtert eine Schwangerschaft den Verlauf einer Tbc nicht (Davidson 1995) .

Zu den gebräuchlichen Tuberkulostatika in der Schwangerschaft zählen Isoniazid (INH), Rifampicin und Ethambutol sowie Pyrazinamid als Reservemittel (American Thoracic Society 2003). Diese Mittel haben sich bisher nicht als teratogen oder fetotoxisch beim Menschen gezeigt (Bothamley 2001 . Selbst die Therapie einer multiresistenten Erkrankung hat sich als gut verträglich für das Ungeborene erwiesen (Shin 2003 (Schlagenhauf 2003) . Aufgrund der zunehmenden Resistenzen werden bei der Malariatherapie zahlreiche Kombinationen eingesetzt, vor allem mit Artemisininderivaten.

Empfehlung für die Praxis: Aufgrund des Umfangs an Erfahrungen ist Chloroquin Mittel der Wahl zur Malariaprophylaxe in der Schwangerschaft ggf. in Kombination mit Proguanil. Falls, was zunehmend vorkommt, von beiden Mitteln keine ausreichende Wirksamkeit zu erwarten ist, sind die anderen Mittel je nach Resistenzlage anzuwenden. Generell muss der beratende Arzt mit der Patientin erörtern, ob die Reise in tropische Regionen verschoben werden kann (siehe auch Abschnitt 2.6.62). g 2.6.24 Artemisininderivate Pharmakologie und Toxikologie. In einer Studie zu den Artemisininderivaten Artesunat und Artemether wurden 528 bzw. 11 dokumentierte Schwangerschaftsverläufe ausgewertet, bei denen eine akute Plasmodium falciparum-Malaria behandelt wurde. Nur bei insgesamt 44 dieser Fälle fand die Therapie im 1. Trimenon statt (McGready 2001) . Diese und eine zweite Studie mit einmaliger Gabe von Artesunat plus Pyrimethamin-Sulfadoxin bei 287 Schwangeren fanden keine Hinweise auf Teratogenität. Beim Vergleich mit einer nicht exponierten Kontroll-gruppe in der zweiten Studie waren Spontanabortrate und Totgeburtenrate nicht signifikant unterschiedlich. Bei 18 im 3. Trimenon Behandelten war das Geburtsgewicht der Kinder signifikant höher als in der Kontrollgruppe und wurde als Erfolg der antiparasitären Therapie interpretiert (Dean 2001 Empfehlung für die Praxis: Chinin darf in der Schwangerschaft zur Therapie der chloroquinresistenten Malaria tropica verwendet werden. In dieser Situation ist das potenzielle Behandlungsrisiko für den Fetus weit geringer als die Gefährdung durch die schwere mütterliche Erkrankung. Auf Hypoglykämien muss bei der Mutter geachtet werden. Auch wenn embryotoxische Wirkungen von Chinin in analgetischen Mischpräparaten nicht zu erwarten sind, sollten derartige Mittel gemieden werden, da sie keiner rationalen Therapie entsprechen. Gleiches gilt für regelmäßigen oder exzessiven Konsum von chininhaltigen Getränken. g 2.6.27 Chloroquin Pharmakologie und Toxikologie. Chloroquin (z. B. Resochin ® , Weimerquin ® ), ein Malariamittel aus der Gruppe der 4-Aminochinoline, verfügt über eine gute und rasche schizontozide Wirkung gegen die erythrozytären Formen aller Plasmodienarten. In vielen Malariaendemiegebieten treten zunehmend Resistenzen gegen dieses recht gut verträgliche, seit vielen Jahrzehnten gebräuchliche Medikament auf. Diese Resistenzen betreffen überwiegend den Erreger der schwer und häufig auch tödlich verlaufenden Malaria tropica (Plasmodium falciparum). Aber auch bei Plasmodium vivax, dem Erreger der weniger schwer verlaufenden Malaria tertiana, wurden Resistenzen gegen Chloroquin beobachtet.

In der für die Malariaprophylaxe üblichen Dosierung und bei der 3tägigen Behandlung des akuten Malariaanfalls wirkt Chloroquin weder embryo-noch fetotoxisch (Phillips-Howard 1996) .

Zur Chloroquinbehandlung rheumatischer Erkrankungen siehe Abschnitt 2.12.7.

Empfehlung für die Praxis: Chloroquin kann in allen Stadien der Schwangerschaft zur Infektionsprophylaxe und zur Therapie der Malaria angewendet werden, sofern eine ausreichende Wirksamkeit anzunehmen ist. Bei der Therapie von Pilzinfektionen ist die lokale Therapie mit den länger gebräuchlichen Substanzen auch in der Schwangerschaft als ungefährlich zu betrachten. Bei Mykosen im Genitalbereich soll gleichzeitig der Partner behandelt werden. Ist eine systemische Therapie erforderlich, muss sorgfältig ein Mittel aus dieser zumindest hypothetisch riskanten Arzneimittelgruppe ausgesucht werden (Sobel 2000) . In letzter Zeit ist es "modern" geworden, harmlose Pilzbefunde im Stuhl wegen vermeintlich damit zusammenhängender, unspezifischer Symptome zu behandeln. Dies sollte, vor allem in der Schwangerschaft, unterbleiben. g 2.6.35 Clotrimazol Pharmakologie und Toxikologie. Clotrimazol (z. B. Canesten ® , Canifug ® ) ist ein Antimykotikum aus der Gruppe der Imidazolderivate. Diese beeinträchtigen die Ergosterolbiosynthese und führen damit bei Pilzen zu Störungen der Zellmembranpermeabilität. Clotrimazol wird prak-tisch nicht resorbiert und nur zur lokalen Therapie von Mykosen an Haut und Schleimhäuten verwendet. Es gibt umfangreiche Untersuchungen zur Behandlung vaginaler Mykosen in der Schwangerschaft, aus denen sich kein embryotoxisches Potenzial ableiten lässt B, King 1998 . Eine Verringerung der Frühgeburtenrate durch lokale Therapie von Vaginosen mit Clotrimazol wurde ebenfalls beobachtet (Czeizel 1999 C) .

Empfehlung für die Praxis: Clotrimazol gehört nach Nystatin zu den Antimykotika der Wahl in der Schwangerschaft. g 2.6.36 Nystatin Pharmakologie und Toxikologie. Nystatin (z. B. Candio-Hermal ® , Moronal ® ) ist ein bei Candidainfektionen (Soor) von Haut und Schleimhäuten wirksames Antimykotikum, das nicht resorbiert wird. Es wird an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen gebunden und bewirkt dort eine Störung der Zellmembranpermeabilität. Trotz breiter Anwendung wurden keine Hinweise auf embryo-oder fetotoxische Wirkungen beobachtet (King 1998 B, Czeizel 2003 B, King 1998 . Der Erprobungsgrad dieser Mittel ist aber geringer als der des Clotrimazols. Hinweise aus dem ungarischen Fehlbildungsregister auf einen Zusammenhang zwischen vaginaler Behandlung mit Miconazol plus Metronidazol im 2. und 3. Schwangerschaftsmonat und einem vermehrten Auftreten von Syndaktylien und Hexadaktylien wurden von anderen Untersuchern bisher nicht bestätigt (Kazy 2005) .

Empfehlung für die Praxis: Bifonazol, Croconazol, Econazol, Fenticonazol, Isoconazol, Ketoconazol, Miconazol, Omoconazol, Oxiconazol, Sertaconazol und Tioconazol sind Antimykotika der zweiten Wahl für eine lokale Therapie. Nystatin und Clotrimazol sind, wo immer möglich, vorzuziehen. g 2.6.38 Weitere lokal wirksame Antimykotika Pharmakologie und Toxikologie. Amorolfin (Loceryl ® ), Ciclopirox (Batrafen ® ), Naftifin (Exoderil ® ), Terbinafin (Lamisil ® ), Tolciclat und Tolnaftat (z. B. Tinatox ® ) sind bezüglich ihrer pränatalen Toxizität beim Menschen nur unzureichend untersucht. Substantielle Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko nach lokaler Anwendung liegen bisher nicht vor (Sarkar 2003) .

Empfehlung für die Praxis: Eine äußerliche Behandlung mit Amorolfin, Ciclopirox, Naftifin, Terbinafin, Tolciclat und Tolnaftat sollte in der Schwangerschaft möglichst vermieden werden. Eine dennoch erfolgte Behandlung rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). Nystatin und Clotrimazol sollen, wo immer möglich, bevorzugt werden. g 2.6.39 "Conazol-Antimykotika" zur systemischen Anwendung Pharmakologie und Toxikologie. Itraconazol (z. B. Sempera ® , Siros ® ) und Miconazol sind Imidazolderivate. Sie beeinträchtigen die Ergosterolbiosynthese und führen zu Störungen der Zellmembranpermeabilität bei Pilzen. Im Tierversuch passieren sie die fetoplazentare Schranke gut.

Fluconazol (z. B. Diflucan ® ) und Ketoconazol (Nizoral ® ) sind Triazolderivate, deren Wirkung den strukturell verwandten Imidazolderivaten entspricht. Im Tierversuch wurden nach Verabreichung sehr hoher Dosen teratogene Effekte beobachtet.

Es liegen Berichte über sechs Kinder mit multiplen Fehlbildungen an Schädel, Skelett und Herz vor, deren Mütter wegen einer Meningitis parallel zu antiretroviralen Medikamenten bei HIV-Infektion langfristig und hoch dosiert (400-800 mg/Tag) Fluconazol erhalten hatten (Lopez-Rangel 2005 , Aleck 1997 , Pursley 1996 , Lee 1992 . Die Symptome einiger dieser Kinder ähnelten dem so genannten Antley-Bixler-Syndrom. Kein Anhalt für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko fand sich hingegen in anderen prospektiven Kohortenstudien und retrospektiven Untersuchungen mit über 600 Frauen, die in den Monaten vor oder während einer Schwangerschaft meist wegen Vaginalmykose niedrig dosiert (150 mg/Tag) mit Fluconazol behandelten wurden (Jick 1999 , Sørensen 1999 , Campomori 1997 , Mastroiacovo 1996 , Inman 1994 .

Eine vom European Network of Teratology Information Services (ENTIS) durchgeführte Prospektivstudie zu den neueren "Conazol-Antimykotika" ergab unter 191 Schwangeren, die im 1. Trimenon durchschnittlich 8 Tage lang wegen Vaginal-, Haut-oder anderer Mykosen mit Fluconazol systemisch behandelt worden waren, ebenfalls keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial (Vial, pers. Kommunikation 2001) .

Die zu Itraconazol vorliegenden Erfahrungen mit der systemischen Behandlung von Vaginal-, Haut-oder anderen Mykosen im 1. Trimenon umfassen drei prospektive Kohortenstudien mit 142, 182 und 198 Schwangeren (Paulus, pers. Mitteilung 2004 , Vial, pers. Kommunikation 2001 , Bar-Oz 2000 , aus denen sich keine Hinweise auf Teratogenität ergeben. Das gilt auch für eine kleinere Fallzahl aus einer Arzneimittelverordnungsstudie (Jick 1999) . Die durchschnittliche Behandlungsdauer in der ENTIS-Studie (Vial, pers. Kommunikation 2001) betrug 8 Tage.

Ketoconazol hemmt die Steroidsynthese und wird auch zur Behandlung des Cushing-Syndroms eingesetzt. Da es außerdem der Bildung von Testosteron entgegenwirkt, könnte die Geschlechtsentwicklung männlicher Feten gestört werden. Derartiges wurde außerdem bisher aber nicht beobachtet. Zwei Schwangere mit Cushing-Behandlung im 2. und 3. Trimenon wurden von gesunden Kindern (ein Junge und ein Mädchen) entbunden, die auch keine Nebennierenrindenanomalien aufwiesen (Berwaerts 1999 , Amado 1990 Fallberichte beschreiben Aborte und pränatal dystrophe Frühgeborene. Jedoch darf der mögliche Einfluss der zugrunde liegenden, z. T. schweren Infektionen nicht übersehen werden. Auch über normale Schwangerschafts-und Geburtsverläufe wird berichtet. Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko liegen bisher nicht vor. Für eine differenzierte Risikobewertung der parenteralen Applikation reichen die vorliegenden Fallzahlen nicht aus (Ely 1998 , Übersicht in Dean 1994 . Die vereinzelt beobachteten vorübergehenden Nierenfunktionsstörungen beim Neugeborenen könnten durch protrahierte Wirkung von Arzneimitteldepots in der Plazenta und im Fetus erklärt werden (Dean 1994) . Zur neueren Liposomzubereitung des Amphotericin B liegt erst ein Bericht mit unauffälligem Ausgang vor, in dem eine Schwangere im 2. Trimenon wegen viszeraler Leishmaniose behandelt worden war (King 1998) .

Empfehlung für die Praxis: Amphotericin B darf in der Schwangerschaft nur bei bedrohlichen, generalisierten Mykosen parenteral eingesetzt werden. Wurde während der Organogenese behandelt, rechtfertigt dies keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). In einem solchen Fall sollte jedoch zur Bestätigung der normalen Entwicklung des Fetus ein hoch auflösender Ultraschall angeboten werden. Die lokale Anwendung ist unbedenklich. g 2.6.41 Flucytosin Pharmakologie und Toxikologie. Flucytosin (Ancotil ® ) hat eine gute Wirkung gegen Cryptococcus neoformans und viele Candidaspezies. Es wird bei systemischen Infektionen mit diesen Erregern eingesetzt und wirkt durch Hemmung der DNA-Synthese. In der Pilzzelle wird Flucytosin unter anderem zu dem Zytostatikum 5-Fluorouracil metabolisiert. Diese Reaktion ist in geringerem Ausmaß auch im menschlichen Organismus zu erwarten. Im Tierversuch wirkt Flucytosin in Dosen teratogen, die niedriger sind als die humantherapeutisch üblichen. Fehlbildungen wurden beim Menschen bisher nicht beschrieben, allerdings gibt es praktisch keine publizierten Erfahrungen zur Verabreichung von Flucytosin im 1. Trimenon. Wenige Erfahrungen zur Anwendung im 2. und 3. Trimenon bei bedrohlicher disseminierter Cryptococcose erbrachten keine Hinweise auf fetale Störungen (Ely 1998 (Reuvers 2001 , Cowden 2000 , ausreichende Erfahrungen liegen jedoch nicht vor. In Endemiegebieten wurde eine vorteilhafte Wirkung auf mütterliche Anämie, Geburtsgewicht und neonatale Sterblichkeit bei Verabreichung im 2. und 3. Trimenon beobachtet (Christian 2004 . Ein nennenswertes embryotoxisches Risiko beim Menschen ist nach zwei neueren Studien mit 64 und 400 im 1. Trimenon exponierten Schwangeren nicht zu erkennen (Reuvers 2001 , de Silva 1999 . In einer weiteren Studie wurden 5 Kinder mit Fehlbildungen unter 150 ausgetragenen Schwangerschaften beobachtet. Art und Zahl der Fehlbildungen weckten keinen Verdacht auf teratogene Effekte . Tierexperimentell hat Mebendazol bei der Maus teratogene Effekte erkennen lassen.

Flubendazol, dem Mebendazol strukturell ähnlich, zeigte bei 150 im 1. Trimenon exponierten Kindern keine teratogenen Eigenschaften (Reuvers 2001 (Chippaux 1993 , Pacque 1990 , erlauben jedoch keine differenzierte Risikobetrachtung.

Empfehlung für die Praxis: Ivermectin darf bei zwingender Indikation auch in der Schwangerschaft eingesetzt werden. g 2.6.52 Aciclovir und andere Herpes-Virustatika Pharmakologie und Toxikologie. Aciclovir (z. B. Zovirax ® ) wirkt über eine Hemmung der viralen DNA-Polymerase bei Varizellen sowie bei Herpesviren Typ 1 und Typ 2. Bisherige Erfahrungen mit mehreren tausend vom Hersteller gesammelten und in der Fachliteratur publizierten prospektiv oder retrospektiv erfassten Verläufen, davon etwa die Hälfte im 1. Trimenon, lassen kein embryo-oder fetotoxisches Risiko von Aciclovir bei systemischer Anwendung erkennen (Stone 2004 , Ratanajamit 2003 . Dies gilt vorbehaltlich der methodischen Schwächen von Schwangerschaftsregistern beim Arzneimittelhersteller. Nach äußerlicher Acicloviranwendung werden nur geringe Substanzmengen resorbiert.

Zu Famciclovir (Famvir ® ), einem Prodrug des Penciclovir, liegen keine dokumentierten Erfahrungen beim Menschen vor.

Ganciclovir (Cymeven ® ) ist tierexperimentell in Dosen embryotoxisch, die den therapeutischen beim Menschen entsprechen. Einzelne Fallberichte beschreiben einen normalen Schwangerschaftsausgang nach Therapie in der Frühschwangerschaft (Pescovitz 1999).

Eine Fallsammlung des Herstellers mit 56 mit Valaciclovir (Valtrex ® ) exponierten Schwangeren, davon 14 im 1. Trimenon, und eine Fallserie mit zehn Frauen, die ab Woche 36 bis zur Geburt behandelt wurden, zeigten keine Hinweise auf embryo-oder fetotoxische Schäden (Glaxo- Wellcome 1998 , Kimberlin 1998 .

Zusammenfassend sind Famciclovir, Ganciclovir sowie Valaciclovir und Valganciclovir (Ester bzw. Prodrugs von Aciclovir und Ganciclovir) hinsichtlich ihrer Verträglichkeit in der Schwangerschaft unzureichend untersucht.

Empfehlung für die Praxis: Die äußerliche Anwendung von Aciclovir ist unproblematisch. Die systemische Gabe ist nur dann indiziert, wenn beispielsweise bei disseminierter Herpes-oder Varizellenerkrankung die Mutter gefährdet ist oder wenn davon auszugehen ist, dass der Fetus durch die Therapie vor einer intrauterinen Infektion geschützt wird. Die anderen Virustatika sind nur bei Infektionen indiziert, bei denen sie eine therapeutische Überlegenheit gegenüber Aciclovir gezeigt haben. Eine Therapie im 1. Trimenon rechtfertigt weder einen risikobegründeten Abbruch der Schwangerschaft noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). Ein hoch auflösender Ultraschall ist -mit Ausnahme von Aciclovir -nach Anwendung im 1. Trimenon zu empfehlen. g 2.6.53 Amantadin Pharmakologie und Toxikologie. Amantadin (z. B. Amanta ® ) verstärkt die Dopaminaktivität am Rezeptor und wird deshalb als Antiparkinsonmit-tel eingesetzt. Als Virustatikum wirkt es in erster Linie gegen Influenza-A-Viren. Im Tierversuch ist Amantadin in hohen Dosen teratogen. Beim Menschen wurden verschiedene Fehlbildungen nach Behandlung mit Amantadin beschrieben, die allerdings kein typisches Muster erkennen lassen (Übersicht in . Andererseits erlauben die ebenfalls dokumentierten unauffälligen Verläufe keinen Ausschluss eines teratogenen Risikos.

Empfehlung für die Praxis: Amantadin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Wurde während der Organogenese behandelt, rechtfertigt dies keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). In einem solchen Fall sollte jedoch zur Bestätigung der normalen Entwicklung des Fetus ein hoch auflösender Ultraschall angeboten werden. g 2.6.54 Ribavirin Pharmakologie und Toxikologie. Ribavirin (z. B. Rebetol ® , Virazole ® ) hat experimentell ein breites antivirales Spektrum, die klinische Relevanz ist jedoch begrenzt. Es wird u. a. bei RS-Viruserkrankungen im Säuglingsalter und in Kombination mit § -Interferonen bei Hepatitis C eingesetzt. Im Tierversuch ist Ribavirin bei mehreren Spezies teratogen und wirkt experimentell mutagen. Die Kinder von 9 Schwangeren, die in der zweiten Schwangerschaftshälfte wegen schwerer Masernverläufe behandelt worden waren, wiesen keine fetotoxischen Effekte auf (Atmar 1992). Über weitere 5 Fälle mit einer Behandlung in der Spätschwangerschaft und einen Fall mit prophylaktischer intramuskulärer Verabreichung von 3 Injektionen im 1. Trimenon wegen SARS (Severe acute respiratory syndrome) wird berichtet (Rezvani 2006 g 2.6.56 HIV-Therapie und Prophylaxe in der Schwangerschaft Das Ziel einer antiretroviralen Therapie (ART) in der Schwangerschaft ist einerseits die Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung von HIV, andererseits die optimale Behandlung der Schwangeren bei möglichst geringen unerwünschten Wirkungen der Medikamente auf die Schwangere und das ungeborene Kind. Unumstritten ist der protektive Wert einer perinatalen Prophylaxe mit dem nucleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) Zidovudin zur Vermeidung der vorwiegend unter der Geburt möglichen Mutter-Kind-Übertragung (vertikale Transmission) von HIV (Connor 1994 

Pharmakologie und Toxikologie. Zidovudin (Retrovir ® ), auch als Azidothymidin (AZT) bezeichnet, ist das älteste zur antiretroviralen Therapie (ART) eingesetzte Virustatikum. Es hemmt als nukleosidanaloger Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) kompetitiv die Vermehrung von HIV-1-und HIV-2-Viren.

Zidovudin ist gut plazentagängig, die nachgewiesene Metabolisierung in der Plazenta erklärt möglicherweise den transmissionshemmenden Effekt der Substanz. Die bisher vorliegenden Erfahrungen mit mehreren 1.000 dokumentierten Schwangerschaftsverläufen sprechen gegen ein nennenswertes teratogenes Potenzial (Watts 2004, Mofenson 2000) . Nach den Daten des Antiretroviral Pregnancy Registry war die Fehlbildungsrate mit 2,8% nicht erhöht. Es wird diskutiert, ob Zidovudin und andere NRTIs mitochondriale Dysfunktionen verursachen können. Blanche und Mitarbeiter (1999) berichten über 8 nicht HIVinfizierte Kinder mit solchen Auffälligkeiten, die intrauterin und nach der Geburt mit Zidovudin allein oder zusammen mit Lamivudin exponiert waren. Zwei der Kinder starben noch im Säuglingsalter, 3 weitere wiesen eine neurologische Symptomatik auf (Blanche 1999) . Andere Kohortenstudien konnten diese medikamenteninduzierten Mitochondriopathien nicht bestätigen. Tierexperimentelle Befunde an Affen ergaben strukturelle und funktionelle Störungen der Mitochondrienfunktion in Herz-und Skelettmuskelzellen der Jungtiere, nachdem die Muttertiere beim Menschen übliche Zidovudindosen erhalten hatten. Ent-sprechende Herzanomalien konnten bei pränatal exponierten Kindern nicht nachgewiesen werden. In einer prospektiven Studie fand sich bei mit Zidovudin exponierten Kindern, die bis zum Alter von 5 Jahren echokardiographisch untersucht wurden, kein Hinweis auf kardiale Toxizität (Lipshultz 2000) . Die einzige wiederholt beobachtete Auffälligkeit bei Neugeborenen nach intrauteriner Zidovudinexposition ist das Auftreten einer vorübergehenden Anämie, die sich innerhalb der ersten 12 Lebenswochen normalisiert (Sperling 1998 , Connor 1994 . In einer Nachsorgestudie von 234 Kindern des Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 (PACTG 076) zeigten Kinder mit einer intrauterinen Zidovudinexposition keine Auffälligkeiten ihrer körperlichen, immunologischen und kognitiven Parameter bis zum 6. Lebensjahr (Curlane 1999). Es fanden sich auch keine Hinweise auf Tumorbildung bei über 700 prä-und perinatal exponierten Kindern (Curlane 1999 , Hanson 1999 (Graham 2005 , Edwards 1995 . Auch beim Menschen wurde dies immer wieder erörtert. Es gibt Hinweise darauf, dass verschiedene Anomalien, wie z. B. Neuralrohrdefekte (Suarez 2004 , Shaw 1998 ), aber auch Nieren-, Herz-und Bauchwandfehlbildungen (Abe 2003 , Chambers 1998 nach fieberhaften Infekten in der Frühschwangerschaft häufiger auftreten. Moretti und Mitarbeiter (2005) haben in einer Meta-Analyse zum Risiko von Neuralrohrdefekten nach Hyperthermie insgesamt 15 Studien mit 1.719 Fällen ausgewertet und sowohl in den 9 einbezogenen Fall-Kontroll-Studien als auch in 6 Kohorten-Studien signifikante Assoziationen mit einem Odds Ratio von etwa 1,9 ermittelt. Abe und Mitarbeiter (2003) haben in einer retrospektiven Studie mit wenigen Dutzend betroffenen Schwangeren schwache Signifikanzen sowohl für Fieber als auch generell für Infekte im 1. Trimenon ermittelt. Chambers und Mitarbeiter (1998) Diskutiert wird u. a., dass hohe Körpertemperaturen vaskuläre Störungen verursachen können, so dass die sich entwickelnden Organe vorübergehend nicht ausreichend durchblutet werden (Graham 1998 ). Suarez und Mitarbeiter (2004) haben in ihrer retrospektiven Studie, die 184 von Neuralrohrdefekten betroffene Familien sowie gesunde Kontrollen einschließt, ein geringeres Risiko bei Einnahme fiebersenkender Medikamente beobachtet. Es fanden sich auch schwache Signifikanzen bei anderen potenziell zur Überwärmung führenden Faktoren, wie z. B. Heizdecken, Sauna und Kochen in überwärmter Küche während des 1.

Andere Untersuchungen belegen kein erhöhtes Risiko durch Saunen, obwohl schon nach 10-20 Minuten die Körpertemperatur auf über 38,5°C steigen kann. In Finnland, wo dieser Frage nachgegangen wurde, ist häufiges Saunen auch während der Schwangerschaft üblich. Auch der Gebrauch elektrischer Heizdecken und geheizter Wasserbetten hat bei anderen Untersuchern kein signifikant erhöhtes Fehlbildungsrisiko erkennen lassen.

Eine weitere Studie hat bei Kindern im Alter von 5 und 12 Jahren häufiger Defizite im emotionalen und kognitiven Bereich beobachtet, wenn im 2. oder 3. Trimenon Fieber berichtet wurde (Dombrowski 2003 

Die durch Impfstoffe angeregte spezifische Immunität der Mutter schützt auch das Kind durch diaplazentaren Übergang der mütterlichen IgG-Antikörper. Bisher haben sich für keinen Impfstoff entwicklungstoxische Eigenschaften gezeigt und bei keinem Lebendimpfstoff Hinweise auf eine infektionsbedingte Schädigung des Ungeborenen. Der Umfang an dokumentierten Erfahrungen ist jedoch für die einzelnen Impfstoffe sehr unterschiedlich. Generell sollten Routineimpfungen in der Schwangerschaft, insbesondere solche mit Lebendimpfstoffen, unterbleiben. Besteht aber ein erkennbares Expositionsrisiko und liegt kein Impfschutz vor, kann und muss ggf. auch während der Schwangerschaft im Interesse von Mutter und Kind geimpft werden (siehe unter den jeweiligen Impfstoffen). Mehr oder weniger detailliert wird in verschiedenen Impfempfehlungen auf Schwangere eingegangen (z. B. Empfehlungen der Ständigen Impfkommission -STIKO).

Bei Fragestellungen zum Risiko von tropischen Impfungen und Malariaprophylaxe in der Schwangerschaft sollten auch die allgemeinen Risiken von Fernreisen mit der Schwangeren erörtert werden (siehe Abschnitt 2.6.62). Wenn eine Impfung tatsächlich indiziert ist, muss diese selbstverständlich auch in der Schwangerschaft durchgeführt werden. , Silveira 1995 . Auch konnte kein Zusammenhang mit Fehlgeburten beobachtet werden. Catindig und Mitarbeiter (1996) 

Nach Impfung mit dem FSME-Impfstoff haben sich bisher keine Hinweise auf entwicklungstoxische Effekte beim Menschen gezeigt.

Empfehlung für die Praxis: Da dieser Impfstoff nicht systematisch untersucht ist, sollte während einer Schwangerschaft die Impfindikation kritisch geprüft werden.

g 2.7.4 Gelbfieberimpfung

Der Gelbfieberimpfstoff enthält einen abgeschwächten Lebendimpfstoff. Ein Fallbericht beschreibt eine Gelbfieberinfektion beim Neugeborenen im Zusammenhang mit einer Impfung im 1. Trimenon (Tsai 1993) . Dieser Befund wurde von anderer Seite nicht bestätigt. In einer Untersuchung an 101 geimpften Schwangeren, davon vier im 1. und 89 im 3. Trimenon, erbrachte keine Entwicklungsauffälligkeiten bei den Kindern bis zum Alter von 3-4 Jahren (Nasidi 1993) . Eine leicht erhöhte Spontanabortrate wird in einer anderen, allerdings sehr kleinen retrospektiven Studie mit 39 Schwangeren beschrieben (Nishioka 1998) . Unter 58 im 1. Trimenon Geimpften wurde keine konnatale Infektion und kein Hinweis auf teratogene Effekte gefunden . Bisherige Erfahrungen sprechen also gegen ein nennenswertes entwicklungstoxisches Risiko der Impfung.

Empfehlung für die Praxis: Da Gelbfieber im Erkrankungsfall lebensbedrohlich sein kann, muss eine Schwangere bei unaufschiebbarer Reise in ein Endemiegebiet auch im 1. Trimenon geimpft werden (American College of Obstetricians and Gynecologists 1993).

g 2.7.5

Bisher publizierte Fallserien mit mehr als 2.000 Frauen, die kurz vor oder während der Schwangerschaft geimpft wurden, ergeben keine Hinweise auf eine entwicklungstoxische Wirkung dieses inaktivierten Impfstoffs (Munoz 2005 , Deinhard 1981 . Der Fall einer ZNS-Fehlbildung nach Impfung in Woche 6 (Sarnat 1979) wurde von anderen Untersuchern nicht bestätigt. Das US-amerikanische "Advisory Committee on Immunization Practices of the Centers for Disease Control" empfahl 2004, Schwangere während der Grippesaison aufgrund möglicher influenzabedingter Komplikationen unabhängig vom Trimenon zu impfen.

Empfehlung für die Praxis: Wenn andere beeinträchtigende Faktoren, wie z. B. Asthma, vorliegen oder in der Vorgeschichte wiederholt von Influenzainfektionen berichtet wird, sollten Schwangere geimpft werden, ggf. auch im 1. Trimenon. g 2.7.6

Systematische Untersuchungen zur Pränataltoxizität dieses inaktivierten Impfstoffs liegen nicht vor. Ein passiver Schutz vor einer möglicherweise bedrohlichen Infektion im Säuglingsalter ist durch diaplazentaren Übertritt mütterlicher Antikörper nach Impfung der Mutter im 3. Trimenon möglich (Glezen 1999) .

Empfehlung für die Praxis: Eine Impfempfehlung für Schwangere wird zurzeit noch diskutiert. g 2.7.7

Als Hepatitis-B-Impfstoff wird ein biotechnologisch hergestelltes, nicht vermehrungsfähiges Oberflächenantigen eingesetzt. Die bisher publizierten Verläufe nach Impfungen von über 150 Schwangeren zeigten keine unerwünschten Wirkungen beim Fetus (Ingardia 1999 , Reddy 1994 , Grosheide 1993 . Bei nahezu 90 % der Schwangeren mit Serokonversion nach einer Impfung während der Schwangerschaft wurden auch im Nabelschnurblut protektive Antikörperkonzentrationen gefunden (Ingardia 1999) . Systematische Untersuchungen zum Hepatitis-A-Impfstoff in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Wahrscheinlich ist dieser Totimpfstoff ähnlich zu beurteilen wie der Hepatitis-B-Impfstoff. (Boettiger 1997) . Die Rötelnimpfung wird mit dem zurzeit gebräuchlichen abgeschwächten Lebendimpfstoff RA 27/3 durchgeführt. Dieser ist auch in den Kombinationsimpfstoffen mit Masern und Mumps (MMR) enthalten. Der Rötelnimpfvirus ist plazentagängig und kann den Fetus infizieren. Bei 2,7 % bis 7,7 % (Durchschnitt 4,1 %) in der Frühschwangerschaft Geimpfter fällt später der Nachweis von rötelnspezifischen IgM-Antikörpern im Nabelschnurblut beim Neugeborenen positiv aus (Enders 2005) . In einem Fall wurde eine persistierende subklinische Infektion beobachtet (Hofmann 2000) . In ca. 3-20 % konnte das Impfvirus nach Impfung aus Abortmaterial isoliert werden , Center for Disease Control 1989 .

Die Einzelfalldarstellung eines angeborenen Katarakts nach mütterlicher Impfung konnte nicht durch andere Untersucher bestätigt werden (Fleet 1974) . Berichte über insgesamt 718 Schwangerschaften aus Deutschland, Schweden, England und den USA wurden bisher publiziert, bei denen seronegative Frauen im Zeitraum von 3 Monaten vor Konzeption bis in die Schwangerschaft hinein versehentlich mit unterschiedlichen Rötelnlebendimpfstoffen geimpft wurden (Enders 2005 . Im Zeitraum mit theoretisch hohem Risiko, also ein bis 2 Wochen vor bis 6 Wochen nach Konzeption, wurden 326 der 718 Schwangeren geimpft. Es wurde dabei keine Rötelnembryopathie beobachtet. Dies spricht dafür, dass eine impfbedingte Schädigung sehr unwahrscheinlich ist. Rein statistisch kann man mit einer solchen Fallzahl jedoch nur ausschließen, dass das Risiko größer als 0,5 % (95 % Konfidenzintervall) ist.

Empfehlung für die Praxis: Eine Rötelnimpfung sollte unmittelbar vor und während der Schwangerschaft nicht durchgeführt werden. Bisherige Erfahrungen sprechen gegen ein Risiko für Rötelnembryopathie durch Impfung. Daher ergeben sich aus einer versehentlichen Impfung keine Konsequenzen wie Schwangerschaftsabbruch oder invasive Diagnostik. Ob eine seronegative Schwangere mit hohem Expositionsrisiko gegenüber Röteln auch während der Schwangerschaft geimpft werden sollte, muss individuell entschieden werden. g 2.7.14 Tollwutimpfung

Der Tollwutimpfstoff enthält einen abgeschwächten Lebendimpfstoff, der aus menschlichen Zellkulturen gewonnen wird. Der heute zur Verfügung stehende Impfstoff ist im Gegensatz zu früheren Tollwutimpfstoffen gut verträglich. Fallberichte zur aktiven und/oder passiven Impfung bei über 200 Schwangeren zeigen keine Auffälligkeiten (Chutivongse 1995 , Chabala 1991 , Fescharek 1990 ). Die mütterlichen Antikörper scheinen die Plazenta zu überwinden.

Empfehlung für die Praxis: Da Tollwut eine tödlich verlaufende Erkrankung ist, muss eine Schwangere nach einem tollwutverdächtigen Tierbiss immer simultan (aktiv und passiv) geimpft werden. g 2.7.15 Typhusimpfung Es gibt zwei Typhusimpfstoffe: Die parenteral zu verabreichende inaktivierte Typhusvakzine und den oralen Typhus-Lebendimpfstoff mit Salmonella typhi Typ 21a. Der Lebendimpfstoff schützt nicht gegen Paratyphus A und B, weist aber eine geringere Nebenwirkungsrate auf als die inaktivierte Vakzine. Bei einer Typhuserkrankung in der Schwangerschaft ist durch die typhöse Septikämie das Abortrisiko erhöht. Deshalb ist auch für Schwangere der Schutz vor einer Infektion ratsam, vor allem bei einem längeren Aufenthalt in entsprechenden Ländern. Eine Untersuchung mit rund 20 Schwangeren, die den Lebendimpfstoff im 1. Trimenon erhielten, erbrachte keine spezifischen Auffälligkeiten (Mazzone 1994) .

Bei entsprechender Indikation darf eine Schwangere geimpft werden.

Die Erstinfektion mit Varizellen in der Schwangerschaft kann in etwa 1 % der Fälle zu Schäden beim Embryo bzw. Fetus führen. Dieser Verdacht hat sich bisher aber nicht nach Impfung mit diesem Lebendimpfstoff ergeben. Bei 530 vom Hersteller prospektiv dokumentierten Schwangerschaften (Merck/CDC Pregnancy Registry 2004) wurden insgesamt 11 Fehlbildungen unter 507 Lebendgeborenen beobachtet (2,2 %), unter den 120 Seronegativen waren es 5 (4,2 %) und begrenzt auf die Seronegativen mit Impfung im 1. oder 2. Trimenon 5/80 (6,3 %). Diese Fehlbildungsraten wurden als nicht statistisch signifikant erhöht bewertet. Außerdem war keine Varizellenembryopathie unter den Fehlbildungen.

Empfehlung für die Praxis: Während einer Schwangerschaft sollte nicht geimpft werden. Bei dennoch erfolgter Anwendung sind keine Konsequenzen erforderlich.

g 2.7.17 Immunglobuline Immunglobulinlösungen enthalten hauptsächlich Immunglobulin-G-(IgG-)Antikörper und werden aus gepooltem menschlichem Plasma hergestellt. Das Ausmaß der Plazentapassage von IgG-Antikörpern ist abhängig vom Gestationsalter, der Dosierung, der Dauer der Behand-lung und der Art des verabreichten Präparates. Immunglobuline kommen bei sehr unterschiedlichen mütterlichen oder fetalen Indikationen zum Einsatz, z. B. bei Antikörpermangel, bei Infektionserkrankungen (insbesondere zur Prävention), bei Autoimmunkrankheiten zur Besserung der Symptome bei der Mutter oder bei der Behandlung fetaler Krankheitssymptome, wie z. B. dem fetalen Herzblock bei mütterlichem Lupus erythematodes.

Sowohl Immunglobuline als auch Hyperimmunseren gegen spezifische Infektionen wirken nach heutiger Erkenntnis nicht embryotoxisch.

Unspezifische Risiken durch menschliche Blutprodukte wie die Übertragung von Virusinfektionen und Anaphylaxie sind nicht völlig auszuschließen und könnten mittelbar auch den Fetus gefährden.

Eine Untersuchung an 93 Kindern von Müttern, die Gammaglobulin zur Hepatitisprophylaxe während der Schwangerschaft erhalten hatten, beschreibt signifikant gehäufte Veränderungen der Hautlinien an den Fingerkuppen der pränatal exponierten Kinder (Ross 1996) . Diese kaum als Fehlbildungen zu bewertenden Effekte traten nur dann auf, wenn die Exposition in den ersten 162 Tagen der Schwangerschaft erfolgte. Dieser Bericht ist eher als anekdotisch zu betrachten.

Empfehlung für die Praxis: Standard-Gammaglobulin und Hyperimmunseren dürfen bei gegebener Indikation auch während der Schwangerschaft verabreicht werden.

g 2.7.18 Thiomersalhaltige Impfstoffe Die früher in manchen Impfstoffen als Konservierungsstoff enthaltenen Mengen an Thiomersal bzw. Ethylquecksilber (ca. 5 ? g) sind kürzlich als Gefahrenpotenzial diskutiert worden (Bigham 2005 , Clements 2003 ). Bei genauerer Betrachtung ergab sich, dass die Mengen an Ethylquecksilber, zumal nach einmaliger Verabreichung, sehr gering sind. Ein Vergleich mit dem für den Menschen riskanteren Methylquecksilber muss berücksichtigen, dass dieses die Blut-Hirn-Schranke leichter überwindet. Bisher liegen keine Fallberichte vor, die den Verdacht einer pränatalen Schädigung durch eine thiomersalhaltige Impfung begründen. Dies erscheint plausibel, wenn man andere Situationen mit erhöhter Quecksilberbelastung zum Vergleich heranzieht, wie die in manchen Ländern höhere "Hintergrundbelastung" mit Quecksilber durch regelmäßigen Verzehr kontaminierter Fische. Die WHO empfiehlt thiomersalhaltige Impfstoffe für die so genannte Dritte Welt, da sie dort leichter verfügbar, billiger, sicherer und wirksamer sind (Bigham 2005 ).

Während der Schwangerschaft kommt es zu gravierenden hämodynamischen Veränderungen. Ab Schwangerschaftswoche 5 nimmt das Blutvolumen zu, am Ende der Schwangerschaft beträgt die Steigerung 50 %. Sowohl Gefäßwiderstand als auch Blutdruck sinken, und der Ruhepuls steigt um 10-20 Schläge pro Minute. Daraus resultiert ein 30-50 %iger Anstieg Herzminutenvolumens. Während der Geburt kommt es zu einer weiteren Zunahme des Auswurfvolumens und der Blutdruck steigt. Im Allgemeinen werden ein bis drei Tage nach Geburt, manchmal auch erst nach einer Woche, die hämodynamischen Ausgangswerte erreicht (Oakley 2003) .

Während Herzkrankheiten in der Schwangerschaft selten sind (unter 1 %), kommen behandlungsbedürftige hypertone und hypotone Regulationsstörungen häufiger vor. g 2.8.1

Bei den Hochdruckkrankheiten Schwangerer unterscheidet man folgende Formen: 7 Chronische Hypertonie (mit oder ohne Proteinurie), die vor, während oder nach der Schwangerschaft diagnostiziert wird. 7 Präeklampsie, Eklampsie: Proteinurie ( G 300 mg/24 h) und neu aufgetretene Hypertonie (fakultativ: Ödeme). 7 Pfropfgestose: Präeklampsie bei Schwangeren mit chronischer Hypertonie (Häufigkeit: bei 20-25 % der Schwangeren mit chronischer Hypertonie). 7 Schwangerschaftshochdruck: eine nach 20 Schwangerschaftswochen entstehende Hypertonie ohne Proteinurie, die sich spätestens 12 Wochen nach der Entbindung zurückbildet. Ungefähr die Hälfte dieser Schwangeren entwickelt eine Präeklampsie. Ein Blutdruckwert von 140/90 mmHg gilt als Grenzwert für eine Hypertonie in der Schwangerschaft. Patientinnen haben ein niedriges Risiko, wenn die Werte im Grenzbereich liegen, wenn sie keine Auffälligkeiten bei der körperlichen Untersuchung bieten, ein normales EKG und Echokardiogramm aufweisen und keine Proteinurie besteht. Eine antihypertensive Therapie von Schwangeren mit Blutdruckwerten bis 160/110 mmHg stellt keinen Vorteil für den Schwangerschaftsverlauf und das Befinden der Mutter dar, so dass eine medikamentöse Behandlung nicht indiziert ist.

Komplikationen schwerer hypertoner Zustände sind Hirnblutungen der Mutter oder kardiale Probleme. Vor allem über eine Plazentadysfunktion sind Abruptio der Plazenta, Frühgeburt, Wachstumsretardierung und perinataler Tod assoziiert. Das Risiko für eine Schwangere und das werdende Kind ist bei einer Hypertonie mit Gefäß-bzw. Organschäden, mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen und/oder mit Proteinurie, das heißt bei jeder Form der Präeklampsie, als hoch einzuschätzen. Man nimmt an, dass die Präeklampsie auf einer gestörten Interaktion zwischen Trophoblastinvasion und Dezidua beruht. Die daraus folgende mangelnde Dilatation der Spiralarterien kann zur plazentaren Hypoperfusion führen. Eine kausale Therapie außer der Geburt gibt es nicht. Blutdrucksenkung bei diastolischen Werten G 110 mmHg und die Gabe von 100 mg/Tag Acetylsalicysäure sind Möglichkeiten einer konservativen Therapie, die nur unter strikter Kontrolle der fetoplazentaren Einheit erfolgreich sein kann. Das HELLP-Syndrom (Hämolyse, erhöhte Leberwerte, erniedrigte Thrombozytenzahl) beinhaltet zusätzliche Risiken für Mutter und Fetus. Eine große prospektive Studie mit fast 2.000 hypertensiven Schwangeren bestätigt, dass das fetale Risiko bei Präeklampsie und Pfropfgestose deutlich höher ist als bei den beiden anderen Hypertonieformen (Ray 2001) . Welche klinische Bedeutung der In-vitro-Untersuchung von Houlihan (2004) zukommt, muss offen bleiben: Labetalol, Hydralazin, Nifedipin und Magnesiumsulfat haben einen signifikant relaxierenden Effekt auf die Nabelarterie, dagegen führt Methyldopa zu keiner Änderung des Gefäßwiderstandes. Eine Metaanalyse zu möglichen Änderungen der fetalen und neonatalen Herzfrequenz bei mütterlicher antihypertensiver Medikation kommt zu dem Schluss, dass die vorliegenden Daten zu Nifedipin, Hydralazin, Labetalol und Methyldopa zu ungenau für eine endgültige Aussage sind (Waterman 2004).

Die Auswahl antihypertensiver Medikamente unterscheidet sich von einer Behandlung außerhalb der Schwangerschaft. Trotz vielfältiger Untersuchungen und Erfahrungen gibt es jedoch nach wie vor keine einheitlichen Empfehlungen für Schwangere. Systematische kontrollierte Studien mit großer Fallzahl und Exposition im 1. Trimenon sind rar.

Als Langzeitantihypertensivum bei chronischer Hypertonie kommt in erster Linie Methyldopa infrage. Mittel der zweiten Wahl sind Metoprolol, Dihydralazin/Hydralazin und Nifedipin. Bei den Mutter und Fetus mehr gefährdenden, durch Präeklampsie bedingten Hochdruckformen haben sich Dihydralazin, Nifedipin und Urapidil bewährt. Auch g -Rezeptorenblocker können gegeben werden, von denen das in Deutschland nicht zur Verfügung stehende Labetalol am besten untersucht ist.

Hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft erfordern vor allem eine spezialisierte Diagnostik, die dann eine ggf. indizierte Therapie begleiten bzw. steuern kann. Pindolol (Visken ® ) neben einer g 1 -auch eine g 2 -blockierende Wirkung. Gute Erfahrungen werden auch mit Labetalol beschrieben, das eine zusätzliche § -Rezeptor-blockierende Komponente besitzt. Alle g -Rezeptorenblocker passieren die Plazenta. Nach heutiger Erkenntnis haben sie keine teratogenen Eigenschaften. Zwar gibt es einen Bericht zu 105 Neugeborenen, die im 1. Trimenon Atenolol exponiert waren und von denen 12 Kinder große Fehlbildungen aufwiesen. Die Uneinheitlichkeit dieser Fehlbildungen sowie die Ergebnisse anderer Untersuchungen sprechen aber gegen einen ursächlichen Zusammenhang . In unserem Pharmakovigilanzzentrum konnten wir bisher mehr als 200 Schwangerschaften prospektiv nachverfolgen, die im 1. Trimenon Metoprolol exponiert waren. Unter 175 lebend geborenen Kindern wiesen 7 grobstrukturelle Fehlbildungen auf (4 %): je zwei Fälle mit Gaumenspalte und Vorhofseptumdefekt, je ein Fall mit einer Stenose der A. pulmonalis, einer Zwerchfellhernie und einer polyzystischen Niere.

Atenolol kann zu einem geringeren Gewicht der Plazenta, einer intrauterinen Wachstumsverzögerung und einem geringeren Geburtsgewicht führen (Tabacova 2003). Diskutiert wird, dass andere g -Rezeptorenblocker dieselben Symptome verursachen können (Magee 2003) . Es ist nicht endgültig geklärt, welchen Anteil an der möglicherweise zugrunde liegenden plazentaren Perfusionsminderung Atenolol (oder ein anderer g -Rezeptorenblocker) oder der behandlungsbedürftige Hypertonus hat. g -Rezeptorenblocker erhöhen -wenn auch nur sublim -den Tonus des Uterus und können auf diese Weise die Perfusion reduzieren. Auch die blutzuckersenkende Wirkung der Betablocker wird als Ursache diskutiert. Das postnatale Wachstum im ersten Lebensjahr ist offenbar ebenso wenig beeinträchtigt wie die übrige Entwicklung der Kinder (Reynolds 1984). Bayliss (2002) untersuchte 491 Schwangerschaften mit Hypertonie, dabei wurde in 302 Fällen mindestens ein Antihypertensivum eingenommen. 189 unbehandelte Schwangere dienten als Kontrollgruppe. Das Ergebnis ist interessant: Nur die Neugeborenen, deren Mütter Atenolol zur Konzeption oder ab dem 1. Trimenon (n=40) bis zur Geburt eingenommen hatten, wiesen ein statistisch signifikant niedrigeres Geburtsgewicht auf. Atenolol im 2. Trimenon führte nicht zu diesem Effekt. Unabhängig vom eingenommenen Antihypertensivum stand eine Pfropfgestose (im 2/3. Trimenon) in Zusammenhang mit einem geringeren Geburtsgewicht.

Bei einem Kind wird eine retroperitoneale Fibromatose mit medullärer Kompression und später resultierender Skoliose in Zusammenhang mit der mütterlichen Atenololtherapie beschrieben. Die Autoren halten diese Assoziation für erwähnenswert, da analoge Befunde bei Erwachsenen nach Atenololexposition beschrieben wurden (Satgé 1997).

Zu Sotalol siehe Abschnitt 2.8.17. Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen zu Alprenolol, Betaxolol

. Ein nennenswertes teratogenes Risiko ist auch bei diesen g -Rezeptorenblockern unwahrscheinlich.

Eine neonatale g -Rezeptorenblockade infolge mütterlicher Therapie ist theoretisch bei jeder Substanz zu erwarten und kann sich in erniedrigter Herzfrequenz und Hypoglykämie äußern. Ein Fallbericht beschreibt sogar unter Augentropfenanwendung von 0,5 %igem Timolol eine fetale Bradykardie und Arrhythmie bei 21 Schwangerschaftswochen, die sich unter Dosishalbierung und anschließendem Absetzen besserte (Wagenvoort 1998). Weitere Fälle wurden trotz häufiger Glaukombehandlung mit diesen Mitteln in der Schwangerschaft nicht berichtet.

Atemdepression bei Neugeborenen wurde unter intravenöser Gabe von Propranolol kurz vor der Schnittentbindung beobachtet (Überblick in , ist aber eher eine Ausnahmeerscheinung.

Ein Absetzen der Medikation 24-48 Stunden vor der Entbindung wird von manchen Autoren erörtert. Dieses Vorgehen ist kaum zu rechtfertigen. Die meist nur milden Symptome einer g -Rezeptorenblockade bessern sich beim Neugeborenen innerhalb von 48 Stunden folgenlos. Dennoch sollten sich Geburtshelfer und Pädiater über die mütterliche Medikation informieren.

Die Verstärkung vorzeitiger Wehentätigkeit durch g -Rezeptorenblocker ist theoretisch denkbar. Es wurde jedoch bei Gabe von g 1 -Rezeptorenblockern während einer Tokolyse mit g 2 -Sympathomimetika kein negativer Einfluss auf die Wehenhemmung beschrieben (Trolp 1980). Insgesamt muss davon ausgegangen werden, dass ein den Blutzucker senkender Effekt einerseits und eine leicht erhöhte Uteruswandspannung andererseits Basis des immer wieder beobachteten geringeren Geburtsgewichts sind.

Empfehlung für die Praxis: g -Rezeptorenblocker gehören zu den Antihypertensiva der Wahl in der Schwangerschaft, wobei erprobte Mittel wie Metoprolol zu bevorzugen sind. Atenolol sollte eher nicht verordnet werden. Timolol darf zur Glaukombehandlung in der gesamten Schwangerschaft angewendet werden. Eine Therapie mit Atenolol oder wenig untersuchten g -Rezeptorenblockern rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). Eine Gewichtsrestriktion des Fetus durch Einnahme von g -Rezeptorenblockern durch die Mutter ist möglich. Mit perinatalen Auswirkungen wie Herzfrequenzabnahme und Hypoglykämie muss bei allen g -Rezeptorenblockern gerechnet werden, wenn bis zur Geburt behandelt wurde. In einzelnen Fällen wurden nach Gabe von § -Methyldopa während der Schwangerschaft hepatotoxische Effekte beobachtet (Smith 1995) . Einer weiteren Untersuchung zufolge kann bei Neugeborenen nach präpartaler Behandlung der Mutter in den ersten beiden Lebenstagen ein um 4-5 mmHg erniedrigter Blutdruck auftreten, der jedoch klinisch keine Relevanz besitzt (Whitelaw 1981).

§ -Methyldopa hatte in einer In-vitro-Untersuchung keinen Einfluss auf den Gefäßwidersand der Nabelarterie (Houlihan 2004). Günenç (2002) analysierte mit Hilfe der Dopplersonographie den Effekt von Methyldopa bei 24 Schwangeren mit Präeklampsie. Der Gefäßwiderstand der Arteria uterina wurde durch die Therapie herabgesetzt, jedoch nicht von Nabelarterien oder fetaler Arteria cerebri media.

Empfehlung für die Praxis: § -Methyldopa ist eines der ältesten Antihypertensiva, das auch in der Schwangerschaft für Mutter und Ungeborenes gut verträglich ist. Es ist das Mittel der 1. Wahl bei chronischer Hypertonie in der Schwangerschaft. Signifikante Unterschiede zur Kontrollgruppe ergaben sich bei der Frühgeburtsrate. Ferner ließ sich sowohl bei den früh geborenen als auch bei den reif geborenen Kindern in einigen der Zentren eine Tendenz zu einem geringeren Geburtsgewicht feststellen. Diese Effekte sind am ehesten durch die Art und Schwere der meist zugrunde liegenden plazentaren Störungen zu erklären und nicht durch die Medikamentenexposition (Weber-Schöndorfer 2004) .

Nifedipin sollte nicht in Kombination mit Magnesium i.v. gegeben werden (Vetter 1991 , Waismann 1988 , da dies zu gravierendem Blutdruckabfall mit fetaler Hypoxie oder Bradykardie führen kann. Nifedipin kann auch nach sublingualer Anwendung zur rapiden Blutdrucksenkung führen (Hata 1995). Gute Erfahrungen wurden mit Nifedipin als Tokolytikum gemacht (siehe Abschnitt 2.14.6).

Khandelwal (2002) berichtet über 7 Schwangere mit chronischer Nierenerkrankung und Proteinurie, von denen 4 Diltiazem im 2./3. Trimenon einnahmen. Die Autoren diskutieren Diltiazem als Alternative zu den in der Schwangerschaft kontraindizierten Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Verapamil, mit dem auch fetale supraventrikuläre Tachykardien behandelt werden, kann Hyperprolaktinämie und Galaktorrhö verursachen (siehe auch unter Antiarrhythmika Abschnitt 2.8.17).

Zusammenfassend ergeben sich aus den bisherigen Publikationen keine Hinweise auf ein nennenswertes teratogenes Risiko beim Menschen.

Empfehlung für die Praxis: Calciumantagonisten gehören zu den Antihypertensiva der 2. Wahl in der Schwangerschaft, wobei erprobte Mittel wie Nifedipin und als Antiarrhythmikum Verapamil (siehe dort) zu bevorzugen sind. Eine Therapie mit einem weniger gut untersuchten Calciumantagonisten im 1. Trimenon rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). Eine hoch auflösende Ultraschallfeindiagnostik kann aber zur Bestätigung der normalen Entwicklung des Fetus angeboten werden.

sind Antihypertensiva, die das Angiotensin konvertierende Enzymsystem hemmen (ACE-Hemmstoffe). Sie haben inzwischen eine starke Verbreitung bei der Behandlung des Bluthochdrucks erfahren. Zu Captopril und Enalapril liegen die meisten Erfahrungen vor. Es gibt nur wenige Fallberichte zu anderen ACE-Hemmstoffen wie Lisinopril (Tomlinson 2000) . In den bisher publizierten Fallserien mit über 200 im 1. Trimenon behandelten Schwangeren und weiteren über 450 von uns und anderen teratologischen Zentren in Europa dokumentierten Schwangerschaften zeigten sich keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte beim Menschen , Burrows 1998 , Bar 1997 . Eine methodisch kritisch zu bewertende Verschreibungsstudie fand ein von anderen Untersuchern bisher nicht bestätigtes erhöhtes Fehlbildungsrisiko u. a. für Herzseptumdefekte (Cooper 2006 Seit längerem ist bekannt, dass ACE-Hemmstoffe in der zweiten Schwangerschaftshälfte zur Mangeldurchblutung der Plazenta (de Moura 1995), zu fetaler Hypotonie, Oligohydramnion und dialysepflichtiger Anurie beim Neugeborenen führen können (Murki 2005 , Filler 2003 , Lavoratti 1997 . Der Pathomechanismus ist folgender: Die fetale Nieren-und Urinproduktion beginnt Ende des 1. Trimenons. ACE-Inhibitoren setzen den Gefäßtonus der Nierengefäße herab, so dass es zu einer reduzierten Urinproduktion kommt. Daraus resultiert ein Oligohydramnion, da nach Schwangerschaftswoche 16 die fetale Urinproduktion die Hauptquelle für die Amnionflüssigkeit ist. Eine hypoxämisch bedingte Dysgenesie der Nierentubuli wurde beobachtet (Prasad 2003) . Eine Hypoplasie der Schädelknochen kann als Folge einer Minderperfusion und des durch das Oligohydramnion bedingten erhöhten Druckes auf den Schädel beobachtet werden (Barr 1994) . Derartige Entwicklungsstörungen wurden auch tierexperimentell unter hoher Dosis beobachtet. Es gibt Fallbeschreibungen zur Rückbildung eines Oligohydramnions nach Absetzen des ACE-Hemmstoffes (Muller 2002) .

Inwieweit die nach Gabe von ACE-Hemmstoffen beobachteten Spontanaborte, intrauterinen Fruchttode und Frühgeburten mit Atemnotsyndrom medikamentenbedingt oder dem behandelten schweren Hypertonus zuzuordnen sind, ist nicht geklärt. Das gilt auch für die Fälle des persistierenden Ductus arteriosus, der theoretisch mit durch Arzneimittel verursachte erhöhte Bradykininkonzentrationen erklärt werden könnte.

Empfehlung für die Praxis: ACE-Hemmstoffe sind in der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert bzw. nur der Therapie schwerer, nicht anders behandelbarer Erkrankungen vorbehalten. Da es keine Hinweise auf ein nennenswertes teratogenes Potenzial in der Frühschwangerschaft gibt, rechtfertigt eine Exposition im 1. Trimenon keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Umgehend sollte aber auf eines der empfohlenen antihypertensiven Mittel umgestellt werden. Die fetale Entwicklung sollte per Ultraschallfeindiagnostik kontrolliert und bei längerfristiger Therapie in der Spätschwangerschaft ein Oligohydramnion ausgeschlossen werden. Beim Neugeborenen muss auf die Nierenfunktion und eine mögliche Hypotonie geachtet werden, wenn im letzten Drittel der Schwangerschaft (versehentlich) mit ACE-Hemmstoffen behandelt wurde. g 2.8.7

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Zu den anderen peripheren § -Rezeptorenblockern Bunazosin (Andante ® ), Doxazosin (z. B. Diblocin ® ), Indoramin (Wydora ® ), Terazosin (z. B. Heitrin ® ) und Urapidil (z. B. Ebrantil ® ) liegen ebenfalls keine ausreichenden Erfahrungen zur Abschätzung des embryotoxischen Potenzials vor.

Urapidil, intravenös injiziert, wird allerdings von der Deutschen Sektion der "International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy" als Alternative zu Dihydralazin bei der Präeklampsiebehandlung empfohlen. Es soll gegenüber Dihydralazin den Vorteil besitzen, dass der intrazerebrale Druck nicht ansteigt. Schulz (2001) kommt in einer klinischen Vergleichsstudie zu dem Ergebnis, dass Urapidil eine gleichwertige antihypertensive Alternative zu Dihydralazin bei Präeklampsie darstellt.

Guanabenz, Guanethidin (z. Z. nur in Augentropfen Thilodigon ® ), Guanfacin und Moxonidin (z. B. Cynt ® ) gehören zur Gruppe der zentral wirksamen § -Rezeptoragonisten, zu denen eine fundierte Risikobewertung mangels dokumentierter Erfahrungen nicht möglich ist.

Minoxidil (z. B. Lonolox ® ), ein Vasodilatator, der in lokaler Anwendung zur Förderung des Haarwuchses benutzt wird, kann Einzelberichten zufolge eine Hypertrichosis beim Fetus verursachen, die sich aber in den ersten 3 Lebensmonaten wieder verliert. Einzelne Fallberichte zu Neugeborenen mit verschiedenen Fehlbildungen lassen keine differenzierte Risikobewertung zu.

Auch zu dem Vasodilatator Diisopropylamin liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Gleiches gilt für Cicletanin (Justar ® ).

Phenoxybenzamin (Dibenzyran ® ), ein § -adrenerger Blocker, wird zur Behandlung des Phäochromozytoms und bei neurogenen Blasenentleerungsstörungen eingesetzt. Publizierte Erfahrungen zur Anwendung im 1. Trimenon gibt es nicht. In den Kasuistiken mit Exposition in der späteren Schwangerschaft wurden keine Entwicklungsstörungen beschrieben.

Bosentan (Tracleer ® ) ist ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der bei pulmonaler arterieller Hypertonie zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit eingesetzt wird. Es gibt nur einen Fallbericht zu einer kompliziert verlaufenden Schwangerschaft mit versehentlicher Einnahme von Bosentan und Sildenafil bis zur Entbindung in Schwangerschaftswoche 30. Das wachstumsretardierte Mädchen hatte keine Fehlbildungen. Nach anfänglich gutem Gedeihen verstarb es im Alter von 6 Monaten an einer RS-Virus-Infektion (Molelekwa 2005) .

Sildenafil (Viagra ® ) wurde in einer experimentellen Vergleichstudie an menschlichen Plazenten getestet: 27 Plazenten aus normalen Schwangerschaften und 12 aus solchen mit fetaler Wachstumshemmung wurden mit und ohne Sildenafil untersucht. Sildenafil verbesserte die plazentare Durchblutung bei den Plazenten, die aus Schwan-gerschaften mit intrauteriner Wachstumsverzögerung stammten (Wareing 2005) . In den USA soll Sildenafil für die Indikation der pulmonalen Hypertonie zugelassen werden. Ein kürzlich publizierter Fallbericht (siehe Bosentan) hat keine Fehlbildungen nach Sildenafil beobachtet.

Der Serotoninantagonist Ketanserin wird unter anderem auch bei arterieller Hypertonie eingesetzt. Bisherige Erfahrungen bei der Behandlung der Präeklampsie haben keine spezifischen fetotoxischen Effekte gezeigt.

Nesiritide ist ein neuer Wirkstoff zur Behandlung der Herzinsuffizienz. Erfahrungen in der Schwangerschaft gibt es nicht.

Empfehlungen für die Praxis: Urapidil kann in der Spätschwangerschaft als Alternative zu Dihydralazin bei der Präeklampsie eingesetzt werden. Prazosin kommt im 2./3. Trimenon nur bei Versagen der primär empfohlenen Antihypertensiva infrage. Phenoxybenzamin kann beim Phäochromozytom eingesetzt werden. Die anderen genannten Substanzen sind mangels ausreichender Erfahrung in der Schwangerschaft zu meiden. Besser erprobte, in den vorangehenden Abschnitten besprochene Mittel sind vorzuziehen. Eine dennoch erfolgte Einnahme stellt keine Indikation zum risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch oder zu invasiver Diagnostik dar (siehe Kapitel 1.15). g 2.8.13 Hypotonie und Antihypotonika Eine Hypotonie ist im Prinzip ohne klinische Bedeutung für den Schwangerschaftsverlauf. Sie sollte abgegrenzt werden von einer in der Schwangerschaft nicht seltenen Kreislaufdysregulation. Bei deren Therapie stehen physikalische Maßnahmen, wie das Tragen von Kompressionsstrümpfen, Beingymnastik vor dem Aufstehen, Kaltwasseranwendungen und Bürstenmassage im Vordergrund. Auch Kaffee ist in Maßen erlaubt. Eine medikamentöse Therapie ist gewöhnlich nicht indiziert.

In den 80er Jahren wurde, überwiegend auf den deutschsprachigen Raum begrenzt, den Folgen einer chronischen Hypotonie in der Schwangerschaft besondere Aufmerksamkeit gewidmet. Eine bis auf 17 % erhöhte Frühgeburtsrate schrieb man der unbehandelten Hypotonie zu (Goeschen 1984), und es wurde für eine medikamentöse Behandlung plädiert. Dabei wurde das Wirkungsprofil (z. B. Tonisierung auch des venösen Systems) bei Dihydroergotamin günstiger als bei den adrenergen Substanzen beurteilt (Goeschen 1984) . Andere Autoren widersprachen einer Therapieempfehlung aus "fetaler" Indikation (Wolff 1990). In der englischsprachigen Literatur finden sich zu diesem Thema und zur Risikobewertung der betreffenden Arzneimittel praktisch keine Publikationen, da man dort die Hypotonie in der Schwangerschaft nicht als therapiepflichtige Erkrankung betrachtet. (Oudijk 2002) . Als zweite Wahl, in Kombination mit und ohne Digitalis, kommen Sotalol und/oder Flecainid infrage (Doherty 2003 , Oudijk 2003 . Bei Flecainid dauert es ca. 72 Stunden (maximal 14 Tage), bis der Umschlag in einen Sinusrhythmus zu erwarten ist (Krapp 2002) . Einige Autoren diskutieren Verapamil als zweite Therapieoption (Athanssiadis 2004), andere halten es für kontraindiziert (Oudijk 2002) . Falls diese Medikamente nicht zum Sinusrhythmus führen, kann Adenosin direkt in die Vena umbilicalis appliziert werden. Es gibt Beispiele dafür, dass der Hydrops sich allmählich nach erfolgreicher Kardioversion zurückbildet (D' Souza 2002), das kann 8 Tage (Porat 2003) oder auch 4-6 Wochen dauern. Berichtet wird auch über einen Fetus mit einem Hydrops als Folge einer tachykarden Rhythmusstörung, der über die Mutter mit Flecainid behandelt wurde. Ein Sinusrhythmus stellte sich dennoch nicht ein. Es kam lediglich zur Abnahme der Herzfrequenz, die aber ausreichte, um zu einer Rückbildung des Hydrops zu führen (Krapp 2002) . Bei nicht erfolgreicher Therapie wird ggf. auch über eine vorzeitige Entbindung diskutiert, um z. B. postnatal elektrisch kardiovertieren zu können. Im Allgemeinen wird eine antiarrhythmische Therapie bei herzgesunden Schwangeren gut vertragen. Als fetale Nebenwirkung kann es selten zur Bradykardie kommen, die bei direkter Adenosinapplikation in die Nabelvene wahrscheinlicher ist als bei einer diaplazentaren Therapie. Nicht auszuschließen ist auch ein arrhythmogener Effekt des Antiarrhytmikums, der zum Kammerflimmern beim Fetus und zum intrauterinen Fruchttod führen kann.

Eine fetale Bradykardie kann zunächst durch ein kompensatorisch größeres Schlagvolumen ausgeglichen werden. Eine fetale Herzfrequenz von 55/Minute wird als hämodynamisch nicht mehr ausreichend beschrieben (Eronen 2001). Daraus kann sich eine Herzinsuffizienz entwickeln, die bis zum Hydrops führen kann. Die Ursache ist meist ein AV-Block III°, der durch diaplazentare Autoantikörper der Mutter (meist anti-Ro-Antikörper) verursacht wird. Als Therapieoption kommen die Gabe von halogenierten Steroiden (solange der AV-Block noch nicht komplett ist) oder ggf. eine vorzeitige Entbindung infrage, um postnatal einen Schrittmacher implantieren zu können. Auch Sympathomimetika wurden versuchsweise eingesetzt. (Tambocor ® ) und Propafenon (z. B. Rytmonorm ® ) sowie Encainid und Lorcainid. 7 Die Klasse-II-Antiarrhythmika umfassen die g -Rezeptorenblocker. 7 Zu den Klasse-III-Antiarrhythmika gehören Amiodaron (Corda-

. Das Nukleosid Adenosin wird keiner der klassischen Antiarrhythmikagruppen zugeordnet.

Klasse-IA-Antiarrhythmika: Chinidin wird nach oraler Zufuhr fast vollständig resorbiert und erreicht in 1-4 Stunden seine maximale Serumkonzentration. Etwa 20 % werden über die Nieren, 80 % über die Leber ausgeschieden. Als Vagusantagonist kann es trotz depressorischer Wirkung auf die Schrittmacherzellen die Herzfrequenz leicht erhöhen. Chinidin als eines der ältesten Antiarrhythmika hat offenbar kein nennenswertes teratogenes Potenzial. Es ist plazentagängig und erreicht beim Fetus ähnlich hohe Konzentrationen wie bei der Mutter. Sowohl bei Schwangeren als auch bei Feten wurde es erfolgreich eingesetzt. Der beschriebene wehenfördernde Effekt des Chinidins ist bei antiarrhythmischer Dosierung nicht zu erwarten.

Auch Disopyramid soll eine wehenfördernde Wirkung besitzen . Fallberichte in Zusammenhang mit Fehlbildungen nach Disopyramid oder Procainamid wurden bisher nicht publiziert. Beide Substanzen sind plazentagängig. Procainamid wurde auch erfolgreich bei fetaler Tachykardie eingesetzt. Zu Ajmalin, Detajmium und Prajmalium liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur pränatalen Verträglichkeit vor.

Klasse-IB-Antiarrhythmika: Die meisten der umfangreichen Erfahrungen mit Lidocain in der Schwangerschaft liegen zur anästhetischen Anwendung vor. Zur antiarrhythmischen Behandlung wird es parenteral appliziert, da es oral nicht ausreichend wirkt. Cuneo (2003) beschreibt einen Fetus mit QT-Verlängerung im EKG, der ventrikuläre Tachykardien und einen intermittierenden AV-Block II°hatte und erfolgreich mit Lidocain therapiert wurde. Ein teratogener Effekt beim Menschen ist nicht beschrieben. Lidocain ist gut plazentagängig und kann bei hohen Konzentrationen beim Neugeborenen zur ZNS-Depression führen, zur Anwendung unter der Geburt siehe Kapitel 2.16.6. Über eine völlig andere Indikation wird in einer Studie aus Frankreich berichtet: die Anwendung von Lidocain zur Herbeiführung des Fetozids in 50 Fällen. Feten (zwischen Schwangerschaftswoche 20 und 36) mit verschiedenen Fehlbildungen erhielten über die Nabelvene zunächst Sufentanil (5 ? g), dann 7 bis 30 ml Lidocain (1%) und erlitten dadurch eine kardiale Asystolie (Senat 2003) .

Phenytoin ist ein teratogenes Antikonvulsivum (siehe Abschnitt 2.10.12). Mexiletin ist plazentagängig und hat sich in wenigen Fallberichten bisher als nicht bedenklich erwiesen. Zu Aprindin und Tocainid gibt es keine für eine Bewertung ausreichenden Erfahrungen.

Klasse-IC-Antiarrhythmika: Eine Vielzahl an Fallberichten beschreibt die gute Wirksamkeit von Flecainid bei der Behandlung von fetalen Tachykardien (Krapp 2002) . Besonders bei Feten, die schon einen Hydrops entwickelt haben, ist es Digitalisglykosiden überlegen. Eine engmaschige Kontrolle der mütterlichen Serumkonzentration als Hinweis auf die fetale Konzentration wird empfohlen (Rasheed 2003) , damit Nebenwirkungen minimiert werden können. In einer Kasuistik ist eine Hyperbilirubinämie beim Neugeborenen als Nebenwirkung beschrieben (nach Athanassiadis 2004) . Bisher ist im Gegensatz zu tierexperimentellen Erfahrungen kein teratogener oder fetotoxischer Effekt beim Menschen erkennbar; allerdings gibt es kaum Fallberichte zur Anwendung im 1. Trimenon. Propafenon ist bisher unzureichend in der Schwangerschaft untersucht. Der Hersteller berichtet über mehr als 30 Schwangerschaften unter Propafenon, aus denen kein nennenswertes vorgeburtliches Risiko abgeleitet werden kann. In unserer Datenbank gibt es 7 im 1. Trimenon exponierte Schwangerschaften, darunter einen Spontanabort und zwei Abbrüche wegen der mütterlichen Erkrankung. Die 4 lebend geborenen Kinder waren gesund.

Klasse-II-Antiarrhythmika: Zu g -Rezeptorenblockern siehe Abschnitt 2.8.2.

Klasse-III-Antiarrhythmika: Amiodaron hat eine sehr lange Eliminationshalbwertszeit von 14-58 Tagen. Wenn eine fetale Exposition vermieden werden soll, müsste das Medikament einige Monate vor der Konzeption abgesetzt werden. Folgende fetale Nebenwirkungen sind gehäuft aufgetreten: fetale Bradykardien sowie konnatale Hypothyreosen, ausgelöst durch den Jodanteil von 39 % (Lomenick 2004 , Grosso 1998 (Magee 1999) . Die Erfahrungen mit Amiodaron im 1. Trimenon sind auf etwa 20 exponierte Schwangerschaften, die im Wesentlichen unauffällig waren, begrenzt .

Sotalol ist aufgrund seines guten plazentaren Übergangs ein potentes Antiarrhythmikum, das zur Behandlung von fetalen Tachykardien infrage kommt. In einer Fallserie von 18 Feten mit Tachykardie wurde eine Akkumulation im Fruchtwasser, nicht aber im Fetus selbst festgestellt. Von den 14 Feten, die Sotalol als Monotherapie erhielten, konnte bei 13 ein Sinusrhythmus wiederhergestellt werden, zwei wurden rückfällig, in einem Fall kam es zum intrauterinen Fruchttod. Bei zwei der vier Feten, die zusätzlich Digoxin erhielten, war die Behandlung erfolgreich (Oudijk 2003 (Danielsson 2001) .

Klasse-IV-Antiarrhythmika: Zu den bereits seit längerem eingeführten Calciumantagonisten Verapamil und Diltiazem siehe Abschnitt 2.8.5. Tierexperimentelle Ergebnisse zeigten zwar teratogene Entwicklungsstörungen, z. B. im Bereich der distalen Phalangen, die bisherigen Erfahrungen beim Menschen erbrachten aber keine entsprechenden Hinweise.

Adenosin hat eine sehr kurze Halbwertszeit von weniger als 2 Sekunden und muss i.v. injiziert werden. Die bisherigen Erfahrungen bei Schwangeren und mit der Behandlung fetaler Arrhythmien ergaben keine fetotoxischen Effekte (Hubinont 1998).

Das gleiche gilt für die Elektrokardioversion einschließlich der implantierten Defibrillatoren. Die Reizschwelle beim fetalen Herzen liegt relativ hoch, außerdem befindet sich der Fetus außerhalb des direkten Spannungsfeldes bzw. Stromflusses (Joglar 1999).

Empfehlung für die Praxis: Da Antiarrhythmika selbst Arrhythmien verursachen können, ist die Indikation einer Behandlung kritisch zu prüfen. Mittel der Wahl für die Therapie der Schwangeren sind in der Gruppe IA Chinidin, in IB Lidocain, in IC kommen sowohl Propafenon als auch im 2. und 3. Trimenon Flecainid infrage. In Gruppe II sollten lang eingeführte g -Rezeptorenblocker bevorzugt werden. Ist ein Klasse-III-Antiarrhythmikum erforderlich, sollte Sotalol gewählt werden. In der Gruppe IV sind Verapamil und Diltiazem akzeptabel. Wegen erwiesener Teratogenität ist Phenytoin kontraindiziert. Wurde mit einem der primär nicht empfohlenen Mittel behandelt oder sind diese aus mütterlicher oder fetaler Indikation zwingend erforderlich, rechtfertigt dies keinen risikobegründeten Abbruch der Schwangerschaft. Abgesehen von gut untersuchten g -Rezeptorenblockern und Calciumantagonisten sollte bei einer Exposition im 1. Benzothiadiazide werden gut im Magen-Darm-Trakt resorbiert und unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Sie passieren die Plazenta und können, sub partu gegeben, zu Elektrolytveränderungen (Hyponatriämie, Hypokaliämie), zu Thrombozytopenie und reaktiver Hypoglykämie (infolge eines diabetogenen Effekts auf die Mutter) beim Neugeborenen führen. Außerdem wurde eine Geburtsverzögerung durch die hemmende Wirkung auf die glatte Muskulatur beschrieben.

Bei Patientinnen mit schwerer Präeklampsie ist das intravasale Volumen in den meisten Fällen vermindert; Benzothiadiazidderivate würden es noch zusätzlich reduzieren (Sibai 1985) . Außerdem wurde eine Herabsetzung der Plazentaperfusion beobachtet, die über eine Beeinträchtigung der fetalen Versorgung zu vermindertem intrauterinen Wachstum führt. Klinisch gibt es bisher keinen Anhalt für teratogene Wirkungen dieser Saluretika, dies haben publizierte Erfahrungen an insgesamt über 5.000 behandelten Schwangeren ergeben.

Am besten untersucht ist Hydrochlorothiazid. In einer Gruppe von 567 im 1. Trimenon behandelten Schwangeren wurde weder eine Häufung spezieller Anomalien noch eine erhöhte Gesamtfehlbildungsrate gefunden (Übersicht in .

Auch bei 46 Neugeborenen mit Indapamid-Exposition im 1. Trimenon waren weder Häufigkeit noch Art der Anomalien auffällig (Übersicht in .

Anhand dänischer und schottischer Register wurden 315 bzw. 73 Schwangerschaften analysiert, in denen mindestens einmal Diuretika verschrieben worden waren (Olesen 2001 . Insbesondere bei Kombination mit Aminoglykosiden wird eine ototoxische Wirkung beschrieben (Brown 1991 , Salamy 1989 .

In zwei Fallberichten wurden nach Behandlung mit Etacrynsäure im 3. Trimenon eine Schädigung des Innenohres (Jones 1973) und Störungen des Säure-Basen-Haushaltes (Fort 1971) beschrieben. Bisher gibt es keine anderen substantiellen Hinweise auf teratogene Schäden beim Menschen. Der Umfang an dokumentierten Erfahrungen ist jedoch unzureichend für eine differenzierte Risikobewertung.

Nach Therapie mit Bumetanid im 1. Trimenon wurden in einer Gruppe von 44 Schwangeren zwei Kinder mit Fehlbildungen des Herzens geboren (zitiert in . Zu den anderen Schleifendiuretika Azosemid, Etozolin, Piretanid und Torasemid, liegen keine Erfahrungen in ausreichendem Umfang vor. Eine spezifische teratogene Wirkung ist bisher bei keinem der genannten Mittel zu erkennen.

Anhand dänischer und schottischer Register wurden 315 bzw. 73 Schwangerschaften analysiert, in denen mindestens einmal Diuretika verschrieben worden waren (Olesen 2001 Bar 2000 , Sørensen 2000 , Chan 1999 , Sanson 1999 , Schneider 1997 , Dulitzki 1996 . Eher anekdotischen Charakter hat ein Fallbericht zur Aplasia cutis bei Tinzaparin-Therapie ab Woche 10 (Sharif 2005). Daher können im Bedarfsfall die Vorzüge niedermolekularer Heparine auch in der Schwangerschaft genutzt werden, so beispielsweise bei schwerer, früh manifester Präeklampsie, Abortneigung und intrauteriner Wachstumsretardierung infolge erworbener oder angeborener Thrombophilie ( Bar 2000 , Kupferminc 1999 ). Obwohl niedermolekulare Heparine die menschliche Plazenta nicht oder kaum überwinden (Greer 1999 , Sanson 1999 , wurden im Tierexperiment dennoch Auswirkungen auf die fetale Gerinnung beobachtet. (Hall 1980) . Besonders gefürchtet sind größere zerebrale Blutungen in der Spätschwangerschaft und unter der Geburt.

Die Cumarinembryopathie ähnelt der Chondrodysplasia punctata Conradi-Hünermann (Savarirayan 1999 , Becker 1975 . Im Zusammenhang mit diesem Krankheitsbild wurde die ätiologisch relevante Mutation der Arylsulfatase E (ARSE) beschrieben, die zum (völligen) Aktivitätsverlust dieses Enzyms führt. Die Cumarinembryopathie als identischer Phänotyp wird mit einer cumarinbedingten ARSE-Hemmung in Zusammenhang gebracht (Savarirayan 1999). (Schaefer 2006) . In dieser, von uns durchgeführten, multizentrischen Studie wurden 226 Schwangere mit Acenocoumarol therapiert, 280 mit Phenprocoumon, 99 mit Fluindion, 2 mit Phenindion und 63 mit Warfarin. Vier der Patientinnen erhielten 2 Vitamin-K-Antagonisten.

Im Vergleich zu einer nichtbehandelten Kontrollgruppe fand sich ein mit 4,9% vs. 1,4 % (OR 3,86) signifikant erhöhtes Risiko für große Fehlbildungen nach Exposition im 1.Trimenon. Die beobachteten Fehlbildungen waren jedoch heterogen, nur zwei Cumarinembryopathien unter insgesamt 356 Lebendgeborenen wurden beobachtet (0,6 %).

Andere Auswirkungen einer Cumarintherapie. Weitere Ergebnisse der multizentrischen Kohortenstudie (Schaefer 2006 ) sind ein geringeres Geburtsgewicht, das nur zum Teil durch die erhöhte Frühgeburtenrate erklärt wurde. Spontanaborte traten 3-mal häufiger unter Cumarintherapie auf, am höchsten war die Rate bei Phenprocoumon mit 42% gegenüber 14 % in der Kontrollgruppe. Natürlich kann auch die Grunderkrankung der Mütter, wie Herzklappendefekte, Embolien, verschiedene Koagulopathien, zum ungünstigeren Abschneiden der Cumaringruppe beigetragen haben. Die mütterliche Erkrankung war in einigen Fällen auch der Grund für den medizinisch indizierten Schwangerschaftsabbruch. Ein Problem stellen die undifferenzierten, das teratogene Risiko übertreibenden Warnhinweise auf Packungsbeilagen dar, die häufig zu einer erheblichen Verunsicherung von Patientinnen und Ärzten führen.

Sensible Phase. Weder in den früher publizierten Fallberichten noch bei den von uns beobachteten, ausschließlich vor Schwangerschaftswoche 9 exponierten 235 Lebendgeborenen ergeben sich Hinweise darauf, dass bis Schwangerschaftswoche 8 p.m. ein nennenswertes Risiko für eine Cumarinembryopathie besteht. Es wird gelegentlich von einer sensiblen Phase in den Wochen 6 bis 9 gesprochen. Eine kritische Analyse derjenigen Fallberichte, die als Beleg für ein Embryopathierisiko vor Woche 9 p.m. interpretiert werden könnten (Hall 1989 , Balde 1988 , Ruthnum 1987 , Lapiedra 1986 , Cox 1977 , lässt Zweifel an der Richtigkeit dieser Hypothese aufkommen. Es ist zumindest nicht eindeutig, dass in diesen Fallberichten ausschließlich vor Woche 9 p.m. behandelt wurde, dass es sich um cumarinspezifische Anomalien handelte und dass nicht weitere teratogene Faktoren im Spiel waren. Die zwei in unserer Studie erfassten typischen Embryopathien ereigneten sich bei Schwangeren, die deutlich länger als bis Woche 8 bzw. ausschließlich danach behandelt wurden. Andererseits könnte das erhöhte Spontanabortrisiko Ergebnis einer embryotoxischen Schädigung sein. Es kann aber auch ebenso wie die erhöhte Rate an Frühgeburten, Folge der Grunderkrankung sein.

Mentale Entwicklung. Die spätere Entwicklung im Alter von 7 bis 15 Jahren wurde in einer Studie an etwa 300 Kindern mit pränataler Cumarinexposition untersucht (van Driel 2001 , Wesseling 2000 . Nur zwei Kinder in dieser Gruppe wiesen bei der Geburt typische Zeichen einer Cumarinembryopathie auf. Diese waren im Alter von 9 bzw. 13 Jahren normal entwickelt (van Driel 2002) . Die durchschnittliche Größe der exponierten Kinder unterschied sich nicht von einer Kontrollgruppe. Keines der exponierten Kinder war hinsichtlich seiner neurologischen Entwicklung deutlich auffällig. Lediglich leichte neurologische Abweichungen traten etwas häufiger auf, wenn die Mutter im 2. oder 3. Trimenon behandelt wurde. Der durchschnittliche IQ unterschied sich nicht signifikant von der Kontrollgruppe. Allerdings wurden in der Cumaringruppe mit 11 gegenüber 3 mehr Kinder mit einem IQ X 80 gezählt. Diese Kinder wiesen keine typischen Dysmorphiezeichen auf. Auch hinsichtlich der Verhaltensentwicklung gab es keine Häufung von problematischen Entwicklungen, allenfalls leichte Differenzen bei einzelnen Tests. Drei andere Studien mit insgesamt 72 Kindern fanden ebenfalls keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich körperlicher und mentaler Entwicklung (Olthof 1994 , Wong 1993 , Chong 1984 Die Diagnose der Dysmorphiezeichen ist nicht immer einfach, sie unterliegt subjektiven Bewertungsunterschieden und ist z. T. nur radiologisch nachweisbar (Harvey 2003 , Lu 2000 . Gewöhnlich treten nur einige und nicht alle beschriebenen Fehlbildungen bzw. Dysmorphien auf. g 2.

Funktionsstörungen des ZNS kommen häufiger bei Kindern mit Mittelgesichtshypoplasie vor; die Angaben bewegen sich im zweistelligen Prozentbereich. Moore und Mitarbeiter (2000) untersuchten 57 Kinder mit einem Antiepileptika-Syndrom und fanden bei etwa 80 % Verhaltensauffälligkeiten, Sprachentwicklungsstörungen, Lernstörungen und bei 60 % zwei oder mehr autistische Symptome. Im Vergleich der verschiedenen Antiepileptika finden sich diese Entwicklungsauffälligkeiten vor allem nach vorgeburtlicher Exposition mit Valproinsäure (Übersicht in Schmitz 2006 , Adab 2001 . g 2.10.5 Wie spezifisch wirken die einzelnen Antiepileptika?

Eine spezifische Zuordnung von Fehlbildungsmustern zu den einzelnen Antiepileptika ist, abgesehen von einigen Ausnahmen, nicht möglich (Morrow 2003 (2000) haben 57 Kinder untersucht, deren Mütter eine Epilepsie in der Vorgeschichte angaben und die während der Schwangerschaft weder unter Krampfanfällen litten noch antiepileptisch behandelt wurden. Diese Kinder zeigten gegenüber einer Kontrollgruppe weder Einschränkungen der Intelligenzentwicklung noch die nach antikonvulsiver Behandlung in der Schwangerschaft gehäuft beschriebenen Dysmorphien des Gesichts oder der Finger. Adab und Mitarbeiter (2004) stellten hingegen einen niedrigen Sprach-IQ ( X 79) signifikant häufiger fest, wenn während der Schwangerschaft -unabhängig von einer antikonvulsiven Therapiemehr als 5 generalisiert tonisch-klonische Anfälle auftraten. g 2.10.8 Folsäure und Antiepileptika Eine Substitution mit Folsäure bei Therapie mit Folsäure-antagonistischen Antiepileptika in der Schwangerschaft wird verschiedentlich empfohlen, der Nachweis protektiver Wirksamkeit wurde bisher jedoch nicht erbracht (Hernandez- Diaz 2000) . Da heute generell für alle Frauen mindestens bis Schwangerschaftswoche 9 eine Folsäureprophylaxe empfohlen wird (siehe Kapitel 2.18 Vitamine), sollten selbstverständlich auch an Epilepsie erkrankte Frauen mit Kinderwunsch eine Folsäuresubstitution durchführen, und zwar mit einer Dosis von 5 mg/ Tag, wie sie auch zur Minderung des Wiederholungsrisikos von Neuralrohrdefekten empfohlen wird. Dabei ist zu beachten, dass Folsäure den Arzneimittelmetabolismus der Hydroxylasen in der Leber anregt, so dass die Konzentrationen von Antiepileptika im Blut der Mutter erniedrigt sein können. g 2.10.9 Vitamin K und Antiepileptika Unabhängig von einer Medikation der Mutter weisen Neugeborene und insbesondere Frühgeborene einen Vitamin-K-Mangel auf, der zur Verhütung von Blutungskomplikationen unmittelbar nach Geburt durch Substitution behoben werden muss. Darüber hinaus gehören Carbamazepin, Ethosuximid, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Topiramat, Vigabatrin und Zonisamid zu den Enzym induzierenden Arzneimitteln, die eine Verminderung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren induzieren können. Als indirekter Marker kann die Prothrombinvorstufe PIVKA II (Protein induced by Vitamin K abscence of factor II) beim Neugeborenen erhöht sein.

Es wurde vielfach empfohlen, dass bei einer Therapie mit Vitamin-Kantagonisierenden Medikamenten die Mutter in den letzten vier Schwangerschaftswochen täglich Vitamin K 1 (z. B. Konakion ® ) einnimmt, zunächst 10 mg am Tag und während der letzten beiden Wochen 20 mg. Die Wirksamkeit dieses Vorgehens ist umstritten (Hey 1999). Kaaja und Mitarbeiter (2002) Vitamin K wird zwar oral ähnlich gut aufgenommen wie parenteral, aber unmittelbar nach der Geburt kann diese Verabreichungsform aufgrund der Situation im Kreissaal unzuverlässig sein, so dass eine intramuskuläre Applikation von 0,5-1 mg Vitamin K 1 zu empfehlen ist. Diese soll vor allem zur Prävention von Spätblutungen (ab 2 Wochen) der oralen Verabreichung überlegen sein (American Academy of Pediatrics 2003). Wird die orale Prophylaxe gewählt, ist gewissenhaft darauf zu achten, dass das Neugeborene die Dosis auch tatsächlich herunterschluckt und in den ersten beiden Wochen alle 3 Tage eine zusätzliche orale Dosis erhält. g 2.10.10 Die neueren Antiepileptika Zu den neueren Antiepileptika zählen Felbamat, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Pregabalin, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin, Zonisamid. Sie wurden in den 90er Jahren zunächst als so genannte Add-on-Antiepileptika eingeführt als Zusatz zu klassischen Antiepileptika bei fokalen Epilepsien. Die Proteinbindung ist bei den neuen Antiepileptika meist niedriger als bei den klassischen Antiepileptika: Felbamat 30 %, Gabapentin 0 %, Lamotrigin 55 %, Oxcarbazepin 40 %, Tiagabin 96%, Topiramat 15 %, Vigabatrin 0 %, Zonisamid 40-50 %. Die neuen Antiepileptika induzieren das Cytochrom-P450-Enzymsystem gar nicht oder, wie Oxcarbazepin und Topiramat, in geringerem Umfang und sie bilden keine potenziell teratogenen Arenoxid-bzw. Epoxidmetaboliten (Bruno 2002) . Im Gegensatz zu den klassischen Antiepileptika besitzen sie keine nennenswerte Antifolatwirkung und zeigen eine geringere Interaktion mit Sexualhormonen. Tierexperimentell haben Felbamat, Gabapentin und Lamotrigin bisher keine Hinweise auf Teratogenität erbracht, während alle klassischen Antiepileptika im Tierversuch teratogen wirken. Die mit Ausnahme von Lamotrigin noch recht spärlich vorliegenden klinischen Verlaufsbeobachtungen zur Schwangerschaft deuten bei Monotherapie nicht auf eine spezifische Teratogenität hin. Möglicherweise ist das teratogene Risiko dieser Gruppe bei Monotherapie geringer als bei den klassischen Antiepileptika. Eine abschließende Beurteilung der neuen Antiepileptika ist jedoch noch nicht möglich. Typische Fehlbildungen. Carbamazepin wirkt wie die anderen klassischen Antiepileptika nicht nur im Tierversuch, sondern auch beim Menschen teratogen. Ein spezifisches Carbamazepin-Syndrom wurde Ende der 80er-Jahre postuliert, das Epikanthus, antimongoloide Lidachse, kurze Nase, langes Philtrum, Hypoplasie der Endphalangen, Mikrozephalie und Entwicklungsretardierung umfasste (Jones 1989) . Andere Untersucher konnten die Spezifität dieser Auffälligkeiten nicht bestätigen oder fanden keine Häufung von Hypoplasien der distalen Phalangen. Fehlbildungen, die im Zusammenhang mit Carbamazepin vermehrt beschrieben wurden, betreffen Herz und Extremitäten, Hüftanomalien, Inguinalhernien, Gaumenspalten und Hypospadien (Ornoy 1996 Toxikologie. Es gibt nur wenige Berichte über die Therapie mit Ethosuximid in der Schwangerschaft. Typische Fehlbildungsmuster wurden bei den Kindern von 57 behandelten Frauen nicht beobachtet (Lindhout 1992) . Eine andere Fallsammlung mit 18 im 1. Trimenon exponierten Schwangeren ergab keinen Anhalt für Fehlbildungen (Rosa, zitiert in Briggs 2005) . Auch wenn die vorliegenden Berichte für eine differenzierte Risikobewertung nicht ausreichen, scheint kein erhebliches teratogenes Potenzial vorzuliegen. Über eine erhöhte neonatale Blutungsbereitschaft durch einen Vitamin-K-Antagonismus wurde berichtet (siehe Kapitel 2.10.9).

Zu den anderen Succinimiden Mesuximid (Petinutin ® ) und Phensuccimid liegen keine für eine Beurteilung ausreichenden Erfahrungen vor. (Janz 1964) und gilt als erwiesen, auch wenn dies nicht in allen Studien bestätigt werden konnte (Samrén 1999). Im Vordergrund stehen Herzfehlbildungen, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten und urogenitale Fehlbildungen. Ursprünglich wurden diese Anomalien als "fetales Hydantoin-Syndrom" bezeichnet (siehe Kapitel 2.10.3 und 2.10.5).

Häufigkeit großer Fehlbildungen. Kaaja und Mitarbeiter (2003) Einschränkungen der kognitiven Entwicklung wurden unter Phenytointherapie gehäuft beobachtet (Scolnik 1994 , Vanoverloop 1992 , Hättig 1987 . Eine Gesichtsdysmorphie kann auf ein erhöhtes Risiko mentaler Entwicklungseinschränkungen hinweisen (Orup 2000) . Koch und Mitarbeiter (1999) VPA wird nach oraler Gabe gut resorbiert und liegt im Plasma zu 95 % an Eiweiß gebunden vor. Die Lipophilie erklärt, dass VPA die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta leicht überwindet.

Gegen Ende der Schwangerschaft wird VPA in stärkerem Umfang in der Leber metabolisiert, gleichzeitig nimmt der ungebundene Anteil im Plasma zu. Beide Effekte können sich aufheben, so dass die verfügbare aktive Substanz in etwa gleich bleibt (Nau 1981) .

Die Konzentration im Nabelvenenblut ist bei Geburt mit dem 1,4-2,4fachen deutlich höher als im mütterlichen Plasma (Nau 1981) . Neugeborene scheiden VPA aufgrund der noch nicht ausgereiften Leberenzyme verzögert aus. Die Halbwertszeit kann von 8-15 auf 15-60 Stunden verlängert sein. VPA verstärkt möglicherweise Zyklusunregelmäßigkeiten und wird im Zusammenhang mit dem polycystischen Ovar-Syndrom (PCOS) diskutiert, das mit einer herabgesetzten Fertilität und einem erhöhtem Testosteronspiegel einhergeht (Isojärvi 1993) . Eine nennenswerte Beeinträchtigung oraler Kontrazeptiva durch Enzyminduktion ist nicht bekannt.

Typische Fehlbildungen. Ein Valproinsäure-Syndrom wurde in den 80er Jahren definiert, das dysmorphe Entwicklungen an Augenlidern, Nase und Mund umfasste, wie z. B. Epikanthus, flache Nasenwurzel, flaches Philtrum sowie schmale sich überkreuzende Finger und Zehen und hyperkonvexe Nägel (Kozma 2001) . Außerdem wurde über eine als Trigonozephalie imponierende Auffälligkeit der Schädelform berichtet. Weitere Fallberichte beschreiben verschiedene präaxiale Extremitätenanomalien (Rodriguez-Pinella 2000 , Sharony 1993 , Robert 1992 Speziell für fehlende oder hypoplastische Extremitätenanlagen errechneten Rodriguez-Pinella und Mitarbeiter (2000) gegenüber einer Kontrollgruppe ein etwa 6fach erhöhtes Risiko, danach sind 0,4 % der exponierten Kinder von einer derartigen Entwicklungsstörung betroffen.

Dosis-Wirkungs-Beziehung. Einige Studien untersuchten für VPA die Dosisabhängigkeit des Fehlbildungsrisikos. Mehr als 1.000 mg/Tag oder eine Serumkonzentration über 70 ? g/ml ergab ein signifikant höheres Risiko (Kaneko 1999 , Samrén 1997 . Morrow und Mitarbeiter (2006) (Kaaja 2003) .

Andere Organanomalien. Dean und Mitarbeiter (2002) verglichen 149 pränatal exponierte Kinder mit 38 (älteren) Geschwistern, bei denen die Mütter keine Antiepileptika in der Schwangerschaft genommen hatten. Bei Monotherapie mit VPA ergab sich ein signifikant höheres Risiko für Gesichtsdysmorphien (70 % versus 25 %). Erkrankungen in der späteren Kindheit (Sehstörungen, Otitis media, Gelenkprobleme) wurden ebenfalls häufiger beobachtet. Die Ergebnisse dieser Studie sind aufgrund der kleinen Fallzahlen vorsichtig zu bewerten, bemerkenswert ist der hohe Anteil auffälliger Kinder bei den pränatal exponierten und den Kontrollen. Die Autoren einer anderen Studie warnen von der Überbewertung der Zeichen einer Gesichtsdysmorphie (Kini 2006) . Sie fanden Auffälligkeiten am häufigsten bei VPA, allerdings wiesen auch 45 % der Kinder nicht behandelter, an Epilepsie erkrankter Mütter einige der Dysmorphiezeichen auf. Neonatale Auffälligkeiten. Zu weiteren Auffälligkeiten der Therapie mit VPA gehören fetale Hypoxie mit niedrigen Apgar-Werten, Mikrozephalie und ein vermindertes postnatales Wachstum. Auch Leberzellnekrosen wurden bei einzelnen Kindern nach VPA-Behandlung der Mutter beschrieben (Legius 1987) , ebenso Hämorrhagien infolge von Fibrinogenmangel und gestörter Thrombozytenfunktion (Bavoux 1994) und eine Hypoglykämie des Neugeborenen (Ebbesen 1998).

Mentale Entwicklungsauffälligkeiten. Koch und Mitarbeiter (1996) zeigten, dass Übererregbarkeit und andere neurologische Auffälligkeiten im Verlauf der Kindheit mit der VPA-Konzentration im Nabelschnurblut bei Geburt korrelieren. Eine Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung wird von einigen Autoren diskutiert (Ornoy 1996) In einer Untersuchung an 57 Kindern mit Antiepileptika-Syndrom -46 waren VPA-exponiert -zeigten 80 % der Kinder Sprachentwicklungsstörungen, Lernstörungen und Verhaltensauffälligkeiten. Bei 60 % fanden sich mindestens 2 autistische Symptome, bei 4 Kindern wurde regelrecht die Diagnose Autismus gestellt, bei zweien ein Asperger Syndrom diagnostiziert (Moore 2000) . Eine andere Untersuchung an 40 Kindern, deren Mütter mit einem Antikonvulsivum (mono)therapiert wurden, fand man bei einer Nachuntersuchung die stärksten Auffälligkeiten in der VPA-Gruppe. Gaily und Mitarbeiter (2004) (Morrow 2006) . Unter 15 prospektiv (Monotherapie) und 9 retrospektiv von uns dokumentierten Schwangerschaften sahen wir keine große Fehlbildung. Chambers und Mitarbeiter (2005) Neurotransmitter, antikonvulsiv wirkt und bei fokaler Epilepsie verwendet wird. Von 22 in einer Publikation erwähnten Schwangerschaften wurden 9 ausgetragen. Darunter befand sich ein Kind mit Hüftluxation bei Steißlage (Leppik 1999 2000) .

Langzeitwirkungen psychotroper Substanzen in der Schwangerschaft sind bis auf wenige Ausnahmen kaum untersucht, z. B. bei einigen Antidepressiva (Mattson 2004 , Casper 2003 , Nulman 2002 , klassischen Antiepileptika und bei harten Drogen (Details siehe bei den entsprechenden Substanzen). Besonders Psychopharmaka könnte man unterstellen, dass sie das fetale und kindliche ZNS in seiner funktionellen Entwicklung stören und zu Verhaltensauffälligkeiten, feinmotorischen Störungen oder intellektuellen Defiziten führen. (Steyn 1998 , Bolte 1997 .

Trizyklische Antidepressiva treten aufgrund ihrer hohen Lipidlöslichkeit rasch diaplazentar über. In manchen Tierspezies erwiesen sich trizyklische Antidepressiva als teratogen. In den 70er und 80er Jahren wurden den klassischen Antidepressiva auch beim Menschen Fehlbildungen zugeordnet, darunter Extremitätenfehlbildungen, Herzfehler, Polydaktylie und Hypospadie. Jedoch konnte bei keinem der seit längerem gebräuchlichen Präparate der Verdacht auf teratogene Effekte bestätigt werden (McElhatton ENTIS Studie pers. Mitteilung 2005 , Ericson 1999 , McElhatton 1996 , Brunel 1994 , Patuszak 1993 .

Speziell zu Dosulepin, Doxepin, Lofepramin, Opipramol und Trimipramin liegen keine für eine fundierte Risikobewertung ausreichenden Fallzahlen zur Anwendung in der Schwangerschaft vor. Allerdings ist auch bei diesen schon lange eingeführten Mitteln nicht mit einem nennenswerten teratogenen Risiko beim Menschen zu rechnen.

Nach lang andauernder intrauteriner Exposition (bis zur Geburt) wurden bei Neugeborenen Entzugssymptome wie Zittrigkeit, Übererregbarkeit, Atemnotsyndrom und vereinzelt auch Krämpfe beobachtet A, Bromiker 1994 , Schimmel 1991 . sieht im Gegensatz zu anderen Untersuchern ein höheres Risiko für neonatale Anpassungsstörungen bei trizyklischen Antidepressiva als bei den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmstoffen (SSRI). Er hat in seiner Studie mit annähernd 1.000 Schwangeren in der Trizyklika-Gruppe vor allem Clomipramin (n = 353) untersucht. Diese und andere Studien (Ericson 1999) haben auch ein etwas höheres Geburtsgewicht nach Trizyklika-Exposition beobachtet als bei den SSRI. Dieses Phänomen wird mit einem diabetogenen Effekt und intrauteriner Hyperglykämie erklärt.

Bei 80 Kindern, die vorwiegend im 1. Trimenon mit Trizyklika exponiert waren, zeigten sich im Vorschulalter gegenüber einer Kontrollgruppe keine Abweichungen bei Intelligenzentwicklung, Verhalten und Sprachentwicklung (Nulman 1997) . Eine spätere prospektive Untersuchung derselben Autorengruppe findet auch bei jenen Kindern, deren Mütter während der gesamten Schwangerschaft Trizyklika (46 Mutter-Kind-Paare; davon 36 bereits in der Studie von 1997 erfasst) genommen hatten, keine arzneispezifischen Auffälligkeiten in der Entwicklung der Kinder im Alter zwischen 15 und 71 Monaten. Die Dauer der Depression hatte jedoch Auswirkungen auf den Intelligenzquotienten und die Häufigkeit depressiver Episoden auf die Sprachentwicklung. Die Autoren leiten daraus die Notwendigkeit einer Therapie bei Schwangeren ab (Nulman 2002) .

Empfehlung für die Praxis: Trizyklische Antidepressiva gehören immer noch zu den Mitteln der Wahl bei therapiebedürftiger Depression in der Schwangerschaft. Eine Monotherapie ist anzustreben, gut dokumentierte Präparate wie Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin und Nortriptylin sind zu bevorzugen. Die anderen der o. g. Antidepressiva sind aufgrund der geringeren Erprobung Reservemittel in der Schwangerschaft. Eine unter Therapie stabile Patientin sollte während einer Schwangerschaft diese Medikation unverändert fortsetzen, um keine für Mutter und Kind bedrohlichen Krisen zu provozieren. Zur Dosisanpassung sollten die mütterlichen Serumkonzentrationen während der Schwangerschaft und nach Entbindung untersucht werden. Die Anwendung unzureichend erprobter Substanzen rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15) noch invasive Diagnostik. Entzugssymptome beim Neugeborenen sind möglich. Deshalb sollte in den ersten beiden Lebenstagen auf Symptome beim Kind geachtet werden. Reaktive Depressionen oder Angstzustände sind nicht zwangsläufig eine Indikation für die Behandlung mit Antidepressiva; auch psychotherapeutische Optionen sollten ausgeschöpft werden. Unter den SSRI geht Citalopram am stärksten plazentar über, gefolgt von Fluoxetin. Den geringsten Übergang fand man bei Sertralin, gefolgt von Paroxetin (Hendrick 2003) . Es ist bekannt, dass Serotonin schon während der Embryogenese, also bevor es als Neurotransmitter funktioniert, an der Regulation der Zellmigration, des Axonwachstums und der Anlage der synaptischen Kommunikation beteiligt ist. Tierexperimentelle Ergebnisse zeigen, dass erhöhte Serotoninspiegel neuroanatomische Abweichungen verursachen mit verringerter Anzahl von Betaadrenergen-und Serotoninrezeptoren sowie abnormer Serotoninrezeptorbindung im Zentralnervensystem (ZNS).

Bei mehreren tausend Schwangerschaften unter SSRI-Behandlung im 1. Trimenon sind teratogene Effekte i.S. großer Fehlbildungen beim Menschen bislang nicht eindeutig nachzuweisen , auch wenn einige neuere Publikationen vor allem bei Paroxetin ein etwas höheres Risiko für Herzfehlbildungen diskutieren (siehe dort). Bei Behandlung mit SSRI am Ende der Schwangerschaft fanden Chambers und Mitarbeiter (2006) Cohen 2000 , Chambers 1996 ) zusammen und errechnen ein relatives Risiko von 3,0 (95 % KI 2,0-4,4) für das Auftreten einer neonatalen Symptomatik nach SSRI-Exposition in der Spätschwangerschaft gegenüber einer ausschließlich in der Frühschwangerschaft exponierten und einer unbehandelten Kontrollgruppe.

Soweit klinisch vertretbar, kann mit der Patientin eine Reduktion bzw. auch das vorübergehende Absetzen des Antidepressivums vor der Geburt vereinbart werden, um den nicht selten beobachteten Anpassungsstörungen des Neugeborenen entgegen zu wirken. Das notwendige Zeitintervall richtet sich dabei nach der Halbwertszeit des Medikamentes.

Langzeitentwicklung. Eine Studie an 31 Müttern mit SSRI im Vergleich zu 13 ebenfalls erheblich depressiven Frauen ohne Medikation beobachtete bei den exponierten Kindern signifikant geringere Werte beim Apgar-Score, bei einigen psychomotorischen Parametern sowie bei feinmotorischen Kontrollfunktionen. Die übrigen mentalen Entwicklungsparameter unterschieden sich nicht. Untersucht wurden Kinder im Alter zwischen 6 und 40 Monaten (Casper 2003). Auch Mattson und Mitarbeiter (2004) verglichen 3 bis 34 Monate alte, pränatal SSRI exponierte Kinder mit einer Kontrollgruppe, die unverdächtigen Medikamenten ausgesetzt war. Dabei zeigten die mit SSRI Exponierten etwas häufiger psychomotorische Entwicklungsrückstände, jedoch keine vermehrten Auffälligkeiten bei den mentalen Entwicklungsparametern des Bayley-Tests. Oberlander und Mitarbeiter (2005) fanden in einer kleinen Studie eine eingeschränkte Mimik und Herzfrequenzvariabilität nach Schmerzreiz im Alter von 2 Monaten bei Kindern mit SSRI-Exposition.

Bei anderen Untersuchungen wurden keine eindeutigen Entwicklungsunterschiede festgestellt, z. B. bei psychomotorischen Tests im Alter von 2 und 8 Monaten (Oberlander 2004) .

Ein weiterer Vergleich zwischen pränatal SSRI-Exponierten (129 Fluoxetin, 28 Paroxetin, 32 Sertralin) und Kontroll-Kindern (209 trizyklische Antidepressiva, 185 unbehandelt) im Alter von 2 Jahren fand ebenfalls keine psychomotorischen Entwicklungsunterschiede (Simon 2002) . Heikkinen und Mitarbeiter (2002) beobachteten keine neurologischen Differenzen im Alter von einem Jahr bei 11 mit Citalopram exponierten Kindern gegenüber 10 nicht exponierten. Nulman und Mitarbeiter (2002) sahen keine Auffälligkeiten bei 40 Fluoxetin exponierten Kindern im Alter zwischen 15 und 71 Monaten.

Es ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität bei mehreren Hundert ausgewerteten Schwangerschaften einer Studie der europäischen teratologischen Arbeitsgruppe ENTIS sowie in anderen kleinen Fallserien (Review in Hallberg und Sjöblom 2005) und bei über 1.600 im schwedischen medizinischen Geburtsregister erfassten Schwangerschaften (Hallberg und Sjöblom 2005 , Ericson 1999 

Escitalopram ist ein aktives Isomer des Citaloprams. Von uns wurden 10 exponierte Schwangere prospektiv erfasst. Unter den 7 Lebendgeborenen gab es keine Fehlbildung. Zwei Schwangerschaften endeten als Spontanabort, eine wurde aus persönlichen Gründen abgebrochen. Die Datenlage ist für eine differenzierte Beurteilung noch unzureichend. Tierexperimentell wurde keine Teratogenität beobachtet.

Fehlbildungsrisiko. Mehrere Studien mit insgesamt über 2.000 Schwangerschaften und eine ähnlich große Zahl vom Hersteller registrierter Fälle ergaben keine Hinweise auf ein substantiell erhöhtes Fehlbildungsrisiko , Hallberg 2005 , Hines 2004 B, Pastuszak 1993 . Ein gering erhöhtes Risiko für Herzfehlbildungen wurde jedoch kürzlich diskutiert (Diav-Citrin 2006) . Auch eine leicht erhöhte Abortrate wurde beschrieben, ohne die Ursachen -Grunderkrankung oder Medikation -klären zu können (Chambers 1996) . Außerdem wurden ein vermehrtes Auftreten kleinerer Fehlbildungen, sowie bei Behandlung im letzten Trimenon von Frühgeburten und Anpassungsstörungen der Neugeborenen beobachtet (Übersicht in Hines 2004, Cohen 2000 , Chambers 1996 . Bei kritischer Sicht erscheint eine kausale Assoziation bei den kleinen Fehlbildungen wenig wahrscheinlich und wird auch von anderen Autoren bezweifelt (Robert 1996) .

Anpassungsstörungen nach der Geburt. Bei manchen Neugeborenen wurden wenige Tage dauernde, als Entzug oder serotonerge Überstimulation (Laine 2003 ; siehe auch Einleitung zu den SSRI) interpretierte Symptome wie Zittrigkeit, Übererregbarkeit und erhöhter Muskeltonus beobachtet, wenn bis zum Ende der Schwangerschaft behandelt wurde (Zusammenfassung in Hines 2004 , Mhanna 1997 , Chambers 1996 , Spencer 1993 . Bei einem von uns beobachteten Fall traten bei dem frühgeborenen Kind ausgeprägte extrapyramidale Symptome auf. Fluoxetin hat einschließlich seiner aktiven Metaboliten mit bis zu 9 Tagen die längste Halbwertszeit unter den SSRI und ist daher in Hinsicht auf die Neonatalperiode problematischer als andere SSRI. Auf eine möglicherweise erhöhte Blutungsbereitschaft postpartal wird ebenfalls hingewiesen (Mhanna 1997) .

Langzeitentwicklung. Bei einer Nachuntersuchung im Vorschulalter von 55 vorwiegend im 1. Trimenon exponierten Kindern ergaben sich keine Abweichungen bezüglich Intelligenzentwicklung, Verhalten und Sprachentwicklung gegenüber zwei Vergleichsgruppen mit Amitriptylin oder ohne Medikation (Nulman 1997) . Eine spätere prospektive Untersuchung derselben Autorengruppe findet auch bei Kindern, deren Mütter während der gesamten Schwangerschaft Fluoxetin (40 Mutter-Kind-Paare; davon 18 bereits in der Studie von 1997 erfasst) genommen hatten, keine arzneispezifischen Auffälligkeiten in der Entwicklung im Alter zwischen 15 und 71 Monaten. Die Dauer der Depression hatte jedoch Auswirkungen auf den Intelligenzquotienten und die Häufigkeit depressiver Episoden auf die Sprachentwicklung. Die Autoren leiten daraus die Notwendigkeit einer Therapie bei Schwangeren ab (Nulman 2002) .

Keine substantiellen Hinweise auf spezifische teratogene Effekte haben sich bisher bei mehreren hundert Schwangerschaften unter Fluvoxamin gezeigt (Hallberg 2005 Ein erhöhtes Risiko für eine Omphalocele (OR 6,3; 95 % KI 2,0-19,6), nicht aber für andere Fehlbildungen, fanden Alwan und Mitarbeiter (2005) auf der Basis von Geburts-bzw. Fehlbildungsregisterdaten. Tierexperimentell ergab sich bei Paroxetin bisher keine Teratogenität. Insgesamt sind die schwachen Hinweise auf das häufigere Auftreten von (Herz-)Fehlbildungen unter Paroxetin zurückhaltend zu bewerten, da sie nur in einigen Analysen beobachtet wurden, und die Gesamtrate aller Fehlbildungen nicht erhöht zu sein scheint.

Anpassungsstörungen nach der Geburt. Bei Behandlung bis zur Geburt wurden wiederholt Symptome beschrieben, u. a. Übererregbarkeit, Schlafund Trinkstörungen, Tremor, erhöhter Muskeltonus, Atemnotsyndrom und Hypoglykämie, die eine stationäre Überwachung erforderlich machten (Übersicht in Moses-Kolko 2005 , Sanz 2005 , Jaiswal 2003 ). Herbst und Gortner (2003) empfehlen, bei Symptomen einer neonatalen Enzephalopathie differentialdiagnostisch auch an eine Paroxetinbehandlung der Mutter zu denken. Die Symptome beginnen in den ersten Lebenstagen und dauern im Extremfall einen Monat, meist aber nicht länger als 1-2 Wochen. In einer Studie mit 55 Kindern waren 12 betroffen (Costei 2002) . Sanz (2005) berichtete über Spontanmeldungen an das internationale WHO-Drug-Monitoring-Zentrum in Uppsala, Schweden. Von insgesamt 93 Fällen mit einer durch SSRI induzierten Symptomatik bei Neugeborenen (davon 13 mit Krampfanfällen) war Paroxetin mit 64 überproportional häufig betroffen. Neben rezeptorspezifischen Unterschieden zwischen den SSRI erörtern die Autoren als Ursache für eine Entzugssymptomatik die verkürzte Halbwertszeit des Mittels, nachdem die Hemmung des Cytochrom-P450-2D6-Enzyms durch das Arzneimittel selbst nach der Geburt entfällt. In einem weiteren Fallbericht wies ein lethargisches reifes Neugeborenes als einziges Symptom eine fehlende Schmerzreaktion in den ersten beiden Lebenswochen auf (Morag 2004) . Andere Autoren fanden keine Häufung neonataler Probleme bei Paroxetin im Vergleich zu anderen SSRI oder Trizyklika .

Zwei Fallberichte diskutieren den Zusammenhang einer Paroxetinbehandlung in der Spätschwangerschaft mit einer Thrombozytenfunktionsstörung, die zu Subarachnoidalblutung bzw. Ventrikelblutung und Krampfanfällen beim (reifen) Neugeborenen führte (Duijvestijn 2003 , Salvia-Roiges 2003 . Zur Langzeitentwicklung nach pränataler SSRI-Exposition siehe Einleitung dieses Abschnitts.

Weit über 500 dokumentierte Schwangerschaftsverläufe haben keine Hinweise auf teratogene Effekte erbracht , Übersicht in Hallberg 2005 , Hendrick 2003 , Chambers 1999 , Ericson 1999 , Kulin 1998 , eigene Erfahrungen), und auch tierexperimentell gibt es keinen Anhalt für Teratogenität. Nach Gabe von Sertralin wurden Zittrigkeit, Unruhe, Übererregbarkeit, erhöhter Muskeltonus und schrilles Schreien beobachtet und zunächst als neonataler Entzug interpretiert (Chambers 1999 , Kent 1995 . Wie bei den anderen SSRI können diese Symptome auch Zeichen einer Serotonintoxizität sein, dazu gehört auch der Fall eines Nystagmus beim Neugeborenen (Oca und Donn 1999 ; siehe auch Einleitung zu den SSRI).

Empfehlung für die Praxis: SSRI gehören zu den Mitteln der Wahl bei therapiebedürftigen Depressionen in der Schwangerschaft. Die gut untersuchten und in der Schwangerschaft i.A. gut verträglichen Mittel Sertralin und Citalopram sollten bei einer Neueinstellung bevorzugt werden. Eine unter Therapie mit einem anderen SSRI stabile Patientin sollte -zumal während einer Schwangerschaftdiese Medikation unverändert fortsetzen, um keine für Mutter und Kind bedrohlichen Krisen zu provozieren. Die Exposition mit einem weniger gut erprobten SSRI im 1. Trimenon rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1). Eine Ultraschallfeindiagnostik sollte jedoch angeboten werden. Bei Gabe von SSRI bis zur Geburt müssen Anpassungsstörungen und möglicherweise auch eine erhöhte Blutungsbereitschaft beim Neugeborenen bedacht werden. Daher sollte in den ersten Lebenstagen die Beobachtung des Neugeborenen gewährleistet sein, am besten durch Entbindung in einem perinatologischen Zentrum. Soweit klinisch vertretbar, sollte mit der Patientin eine Reduktion bzw. auch das vorübergehende Absetzen des Antidepressivums vor der Entbindung vereinbart werden; dabei richtet sich das erforderliche Zeitintervall nach der Halbwertszeit des Medikamentes. Aufgrund der sehr langen Halbwertszeit ist dieses Vorgehen besonders bei Fluoxetin anzuraten. inaktiviert. Monoaminooxidase-Hemmstoffe sind strukturell dem Amphetamin verwandt. Therapeutisch wird heute vorwiegend Moclobemid und wegen der dabei erforderlichen strengen Diät nur noch selten Tranylcypromin (Jatrosom ® ) eingesetzt.

Unter MAO-Hemmern kann ein Hypertonus in der Schwangerschaft verstärkt und die Plazentaperfusion gemindert werden mit negativen Auswirkungen auf die fetale Entwicklung. Außerdem können MAO-Hemmer eine Tokolyse mit Betarezeptorenblockern aufheben und unter der Geburt mit Narkotika interagieren.

Eine ältere Fallsammlung von 21 Schwangeren, die im 1. Trimenon mit MAO-Hemmstoffen behandelt wurden, davon 13 mit Tranylcypromin , sowie ein Bericht über 2 Kinder mit Anomalien und über Plazentainfarkte (Kennedy 2000) Atomoxetin ist ein selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer, der kürzlich zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung zugelassen wurde. Im Gegensatz zu Methylphenidat gehört es nicht zu den Psychostimulanzien. Die Gefahr einer Überdosierung mit dem Risiko von Krampfanfällen wurde im Zusammenhang mit gleichzeitig gegebenen und ebenfalls über das Cytochrom-P450-Isoenzym-2D6 verstoffwechselten Antidepressiva (Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion) erörtert. Erfahrungen in der Schwangerschaft liegen nicht vor.

Der Wirkmechanismus von Bupropion, das vor allem zur Raucherentwöhnung verwendet wird und in der Bundesrepublik als Antidepressivum nicht zugelassen ist, ist nicht genau bekannt. Zu Duloxetin, einem Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmstoff (SNRI), das zunächst als Urologikum (YENTREVE ® ) zur Behandlung der Belastungsharninkontinenz zugelassen wurde, liegen bisher keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen vor, die Aussagen zum teratogenen Potenzial erlauben. Tierexperimentell wurden bei Kaninchen kardiovaskuläre und Skelettfehlbildungen bei Dosen beobachtet, die unterhalb des maximalen klinischen Bereichs lagen. Wie bei anderen serotonerg wirkenden Antidepressiva muss auch bei Duloxetin mit toxischen Symptomen wie Übererregbarkeit beim Neugeborenen in den ersten Lebenstagen gerechnet werden.

Zu Mirtazapin, einem noradrenerg und serotonerg wirkenden Antidepressivum, finden sich bei rund 100 veröffentlichten , Biswas 2003 , Kesim 2002 , Saks 2001 bzw. von uns dokumentierten Schwangerschaftsverläufen mit Behandlung vorwiegend im 1. Trimenon keine Hinweise auf Teratogenität. Auch tierexperimentell liegen keine Hinweise auf Teratogenität vor. Mirtazapin wird auch bei Hyperemesis gravidarum eingesetzt (Guclu 2005 , Rohde 2003 , Dorn 2002 , Saks 2001 .

Zu Nefazodon, das die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin hemmt, liegen fast 100 publizierte, vorwiegend im 1. Trimenon exponierte Schwangerschaften vor , Einarson 2003 . Weder diese Daten (Fehlbildungsrate 1,6 %) noch tierexperimentelle Ergebnisse deuten bisher auf Teratogenität hin.

Oxitriptan ist die physiologische Vorstufe des Neurotransmitters Serotonin, das dessen Konzentration im ZNS erhöht. Ausreichende Erfahrungen zur Schwangerschaft liegen nicht vor.

Dies gilt auch für Tianeptin, das im Gehirn die Aufnahme des Serotonins erhöht. Trazodon ist strukturell dem Nefazodon verwandt und besitzt sedative Eigenschaften. Es wird auch als Hypnotikum verschrieben und hat sich bei etwa 70 publizierten Schwangerschaftsverläufenmeistens im 1. Trimenon angewendet -bisher nicht als teratogen erwiesen (Einarson 2003 , McElhatton 1996 . Gleiches gilt für tierexperimentelle Ergebnisse.

Trazodon ist strukturell dem Nefazodon verwandt und besitzt sedative Eigenschaften. Es wird auch als Hypnotikum verschrieben und hat sich bei etwa 70 publizierten Schwangerschaftsverläufen -meistens im 1. Trimenon -bisher nicht als teratogen erwiesen (Einarson 2003 , McElhatton 1996 . Gleiches gilt für tierexperimentelle Ergebnisse.

Zu Venlafaxin, einem so genannten bizyklischen Antidepressivum, das die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin hemmt, liegen einschließlich einer kontrollierten Studie mit 150 exponierten Schwangeren publizierte Erfahrungen an etwa 200 Schwangeren vor und 80 aus unserer eigenen Datenbank, die bisher keine Hinweise auf teratogene Effekte geben , Ellingrod 1994 . Auch im Tierversuch wurde keine Teratogenität beobachtet. Entzugserscheinungen nach der Geburt sind nicht auszuschließen.

Die wenigen bis einige Dutzend dokumentierten Schwangerschaften zu Amineptin, Amoxapin, Medifoxamin, dem Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmstoff Reboxetin (eigene Beobachtungen) und Viloxazin (McElhatton 1996 , Brunel 1994 ) ergeben keine spezifischen teratogenen Wirkungen, reichen aber für eine differenzierte Risikobewertung nicht aus.

Das Gleiche gilt für das heute auch von Schwangeren häufig eingenommene, aber formal unzureichend untersuchte, pflanzliche Antidepressivum Johanniskraut (Hypericin; z. B. Esbericum ® ; siehe auch Kapitel 2.19).

Empfehlung für die Praxis: Die hier genannten Antidepressiva sollten -mit Ausnahme von Hypericin und ggf. Mirtazapin und Venlafaxin -in der Schwangerschaft primär nicht verschrieben werden, da keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen vorliegen. Andererseits sollte eine stabil eingestellte Patientin während der Schwangerschaft nicht auf andere Medikamente umgesetzt werden, um für Mutter und Kind keine bedrohlichen Krisen zu provozieren. Die Einnahme im 1. Trimenon rechtfertigt keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Eine Ultraschallfeindiagnostik kann jedoch angeboten werden, um eine Normalentwicklung des Fetus zu bestätigen. Entzugserscheinungen nach Geburt sind nicht auszuschließen. Daher ist in den ersten beiden Lebenstagen eine zuverlässige Beobachtung des Neugeborenen zu gewährleisten und eine Entbindung in einem perinatologischen Zentrum anzustreben. g 2.11.6 Antipsychotische Behandlung Neuroleptika rufen eine psycho-physiologische Umstimmung bei Gesunden und psychisch Kranken hervor, bei der die intellektuellen Fähigkeiten erhalten bleiben. Sie wirken wahrscheinlich über eine Blockade zerebraler Dopaminrezeptoren. Zur Gruppe der Neuroleptika zählen (schwach und stark wirksame) Phenothiazine, Thioxanthene, Butyrophenone als erste Generation und die so genannten atypischen 

Zu Amisulprid (z. B. SOLIAN ® ), einem Benzamidderivat und selektiven Dopamin-D 2 -und -D 3 -Rezeptorantagonisten, liegen nur Einzelfallberichte vor, die bisher keine spezifische Teratogenität erkennen lassen. Wir überblicken 11 prospektiv dokumentierte Schwangerschaften, von denen eine als Spontanabort endete. Von den 10 lebend geborenen Kindern wies keines eine Fehlbildung auf. Allerdings reicht diese geringe Zahl für eine differenzierte Risikobewertung nicht aus. Zur perinatalen Dosisanpassung siehe "Empfehlung für die Praxis" weiter unten.

Aripiprazol (Abilify ® ) wird als erstes atypisches Neuroleptikum der 2. Generation bezeichnet. Es zeichnet sich aus durch gemischten dopaminergen Agonismus (in Regionen verminderter dopaminerger Aktivität, beispielsweise im mesokortikalen Bereich) und Antagonismus (in Regionen mit erhöhter Dopaminkonzentration, z. B. im mesolimbischen Bereich). Im Gegensatz zu den klassischen Neuroleptika und manchen Atypika wie dem Risperidon bewirkt es keine Erhöhung, sondern tendentiell sogar eher eine Erniedrigung des Prolaktins. Besonders beim Umsetzen von einem klassischen Neuroleptikum (Phenothiazine, Butyrophenone wie Haloperidol) muss mit einer ungeplanten Schwangerschaft gerechnet werden, da sich durch den geringeren Einfluss auf den Prolaktinspiegel im Vergleich zu den klassischen Neuroleptika die Fertilität verbessern kann. Daher muss eine wirksame Kontrazeption sichergestellt werden. Bisher sind keine Wechselwirkungen mit Kontrazeptiva bekannt. Für eine Bewertung des Risikos in der Schwangerschaft liegen weder ausreichende Daten noch Einzelfallhinweise auf spezifische teratogene Ereignisse vor. Tierexperimentell fanden sich bei Ratten vermehrt Zwerchfellhernien und bei Kaninchen Skelettauffälligkeiten. Zur perinatalen Dosisanpassung siehe "Empfehlung für die Praxis" weiter unten. 

Im Gegensatz zu den klassischen Neuroleptika sind Menstruationszyklus und Fertilität bei Olanzapin (ZYPREXA ® ) mit seinem kombinierten D 2 /5-HT 2A -Rezeptorantagonismus kaum beeinträchtigt. Der Prolaktinspiegel ist nur in geringem Maße und nur vorübergehend erhöht.

Besonders beim Umsetzen von einem klassischen Neuroleptikum (Phenothiazine, Butyrophenone wie Haloperidol) muss mit einer ungeplanten Schwangerschaft gerechnet werden, da sich durch den geringeren Einfluss auf den Prolaktinspiegel im Vergleich zu den klassischen Neuroleptika die Fertilität verbessern kann. Daher muss eine wirksame Kontrazeption sichergestellt werden. Bisher sind keine Wechselwirkungen mit Kontrazeptiva bekannt.

Olanzapin hat sich tierexperimentell bei Ratten und Kaninchen nicht als teratogen erwiesen. Etwa 200 Schwangerschaften wurden inzwischen ausgewertet, die z. T. mit den rund 240 vom Hersteller gesammelten Fallberichten identisch sind. Diese Daten ergeben bisher keine Hinweise auf embryo-oder fetotoxische Effekte , Levinson 2003 , Ernst 2002 , Mendhekar 2002 , Biswas 2001 , Malek-Ahmadi 2001 , Nagy 2001 , Neumann 2001 , Goldstein 2000 , Kirchheiner 2000 . Auch die von uns prospektiv erfassten 63 Schwangerschaften mit nur einer großen Fehlbildung ergeben keinen Hinweis auf Teratogenität.

Nach Anwendung bis zum Ende der Schwangerschaft wurden Sedierung und anhaltender Ikterus bei einem Säugling im Zusammenhang mit der mütterlichen Olanzapineinnahme diskutiert (Goldstein 2000) . Bei drei retrospektiv erfassten Kindern, deren Mütter bis zur Geburt behandelt wurden, traten in der Neonatalzeit Krampfanfälle auf (Goldstein 2000, eigene Erfahrungen). Da unter den prospektiv dokumentierten Fällen keine Krampfanfälle beobachtet wurden, ist ein hohes Krampfrisiko nicht gegeben, ein ursächlicher Zusammenhang ist aber nicht auszuschließen. Die lange Halbwertszeit von etwa 30 Stunden und die noch nicht voll entwickelte Exkretionsleistung beim Neugeborenen könnten derartige toxische Wirkungen begünstigen. Von 44 lebend geborenen Kindern in unserer prospektiven Datenbank wiesen 8 (18 %) vorübergehende, nicht durch Frühgeburtlichkeit bedingte Symptome (vorwiegend Zittrigkeit) auf. Zur perinatalen Dosisanpassung siehe "Empfehlung für die Praxis" weiter unten.

Beim Umsetzen von einem klassischen Neuroleptikum (Phenothiazine, Butyrophenone wie Haloperidol) auf Quetiapin (Seroquel ® ) mit seinem kombiniertem D 2 /5-HT 2A -Rezeptorantagonismus muss mit einer ungeplanten Schwangerschaft gerechnet werden, da durch den geringeren Einfluss auf den Prolaktinspiegel im Vergleich zu den klassischen Neuroleptika die Fertilität ansteigen kann. Daher muss eine wirksame Kontrazeption sichergestellt werden. Bisher sind keine Wechselwirkungen mit Kontrazeptiva bekannt.

Etwa 40 bisher veröffentlichte Schwangerschaftsverläufe und 150 vom Hersteller gesammelte Fallberichte lassen keine spezifische Teratogenität oder -soweit untersucht -bleibende Funktionsstörungen erkennen, sie sind aber unzureichend für eine differenzierte Risikobewertung (McKenna 2005, Pace zitiert in Gentile 2004 , Taylor 2003 , Tényi 2002 . Von weiteren 42 in unserer Datenbank prospektiv erfassten Schwangerschaften wiesen 2 (statistisch nicht signifikant gegenüber einer nicht behandelten Kontrollgruppe) eine große Fehlbildung auf: Vorhofseptumdefekt, Lippen-Gaumen-Spalte. Die Mutter des Kindes mit der Spaltbildung rauchte 20 Zigaretten täglich und war außerdem mit Olanzapin behandelt worden. Rauchen wird bei Frauen mit einem gleichzeitig vorliegenden Defekt des Enzyms TGF-Alpha als Risikofaktor für Spaltbildungen diskutiert. Im Tierversuch ist keine Teratogenität bekannt. Von den 36 lebend geborenen Kindern in unserer prospektiven Datenbank wiesen 3 (9 %) vorübergehende, nicht durch Frühgeburtlichkeit bedingte Anpassungssymptome (vorwiegend Zittrigkeit) auf. Zur perinatalen Dosisanpassung siehe "Empfehlung für die Praxis" weiter unten.

Beim Umsetzen von einem klassischen Neuroleptikum (Phenothiazine, Butyrophenone wie Haloperidol) auf Risperidon (Risperdal ® ), einem Benzisoxazolderivat und kombiniertem D 2 /5-HT 2A -Rezeptorantagonisten, muss mit einer ungeplanten Schwangerschaft gerechnet werden, da sich durch den geringeren Einfluss auf den Prolaktinspiegel im Vergleich zu den klassischen Neuroleptika die Fertilität normalisieren kann. Daher muss eine wirksame Kontrazeption sichergestellt werden. Bisher sind keine Wechselwirkungen mit Kontrazeptiva bekannt.

Zu Risperidon gibt es etwa 60 publizierte Fallberichte , Ratnayake 2002 , Mackay 1998 ) und rund 200 vom Hersteller gesammelte Datensätze sowie 32 von uns prospektiv erfasste Schwangerschaftsverläufe, die bisher keine spezifische Teratogenität erkennen lassen. Von den 32 in unserer Datenbank prospektiv erfassten Schwangerschaften wies 1 Kind eine große Fehlbildung auf. Dies ist gegenüber der Kontrollgruppe statistisch nicht signifikant. Allerdings erlaubt die geringe Fallzahl keine differenzierte Risikobewertung. Im Tierversuch ist keine Teratogenität bekannt. Zur perinatalen Dosisanpassung siehe "Empfehlung für die Praxis" weiter unten.

Beim Umsetzen von einem klassischen Neuroleptikum (Phenothiazine, Butyrophenone wie Haloperidol) auf Ziprasidon (Zeldox ® ), einem kombiniertem D 2 /5-HT 2A -Rezeptorantagonisten, muss mit einer ungeplanten Schwangerschaft gerechnet werden, da durch den geringeren Einfluss auf den Prolaktinspiegel im Vergleich zu den klassischen Neu-roleptika die Fertilität steigen kann. Daher muss eine wirksame Kontrazeption sichergestellt werden. Bisher sind keine Wechselwirkungen mit Kontrazeptiva bekannt.

Zu Ziprasidon gibt es nur wenige publizierte Fallberichte. Von den 12 in unserer Datenbank prospektiv erfassten Schwangerschaften wies ein Kind (von 10 Lebendgeborenen) eine große Fehlbildung auf (Vorhofseptumdefekt). Dies ist gegenüber einer gesunden Kontrollgruppe statistisch nicht signifikant und lässt keine spezifische Teratogenität erkennen, ist aber unzureichend für eine differenzierte Risikobewertung. Im Tierversuch hat sich Ziprasidon beim Kaninchen als teratogen erwiesen (Herzfehlbildungen). Zur perinatalen Situation und Dosisanpassung um die Geburt siehe Abschnitt "Empfehlung für die Praxis".

Empfehlung für die Praxis: Ein atypisches Neuroleptikum kann bei entsprechender Indikation in der Schwangerschaft eingesetzt werden, wobei möglichst länger eingeführte Präparate bevorzugt werden sollten. Olanzapin ist das bisher am umfangreichsten in der Schwangerschaft dokumentierte Mittel aus dieser Gruppe. Da Olanzapin den Blutzuckerspiegel erhöhen kann, muss ein Gestationsdiabetes ausgeschlossen werden. Die anderen genannten atypischen Neuroleptika sind aufgrund der geringeren Erprobung Reservemittel in der Schwangerschaft, die unter stabiler Therapie während einer Schwangerschaft jedoch nicht umgesetzt werden sollten, um keine für Mutter und Kind bedrohliche Krise zu provozieren. Wegen allgemeiner Nebenwirkungen sollte eine Neueinstellung von Clozapin in der Schwangerschaft unterbleiben, eine gut auf Clozapin eingestellte Patientin muss jedoch nicht umgestellt werden. Generell sind sorgfältige Schwangerschaftsüberwachung und engmaschige psychiatrische Kontakte unerlässlich, um rechtzeitig Krisen bei der Mutter und Entwicklungskomplikationen beim Fetus (Frühgeburtsbestrebungen, Wachstumsretardierung) begegnen zu können. Nach Exposition im 1. Trimenon sollte die normale Entwicklung des Fetus mittels Ultraschallfeindiagnostik bestätigt werden. Die Einnahme eines atypischen Neuroleptikums rechtfertigt keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Bei Therapie im letzten Schwangerschaftsdrittel sollte, wenn möglich, die Dosis in den Tagen vor der Geburt reduziert werden, um Symptome beim Neugeborenen zu vermeiden. In den ersten beiden Lebenstagen muss eine zuverlässige Beobachtung des Neugeborenen gewährleistet sein, daher sollte die Entbindung möglichst in einem Perinatalzentrum erfolgen. Bei Erkrankungen mit hoher Rezidivgefahr (wie etwa bipolare Störungen) sollte bedacht werden, dass eine zu rasche Dosisreduktion vor Geburt in dieser für die Mutter vulnerablen Phase probelmatisch sein kann und postpartal das höchste Risiko für ein Rezidiv besteht. Die Notwendigkeit einer postpartalen Dosiserhöhung in therapeutische bzw. hochtherapeutische Bereiche muss frühzeitig besprochen werden. Lithiumsalze werden nach oraler Gabe gut resorbiert und zu mehr als 95 % unverändert mit dem Urin ausgeschieden, ihre Halbwertszeit beträgt 24 Stunden. Bei Schwangeren ist die Lithiumausscheidung durch die Niere um 50-100 % gesteigert. Lithium ist plazentagängig und erreicht im Fetus ebenso hohe Konzentrationen wie im mütterlichen Serum.

In den 70er Jahren wurde Lithium eine erhebliche Teratogenität unterstellt und Herzfehlbildungen als Folge der Behandlung im 1. Trimenon angesehen, insbesondere die sonst seltene Ebstein-Anomalie mit einer Fehlanlage der Trikuspidalklappe. Zur Dokumentation exponierter Feten wurde das so genannte "Lithium-Baby-Register" 1968 in Dänemark eingerichtet und dann international ausgeweitet. Als es 1979 geschlossen wurde, lagen Berichte über 225 Kinder vor, davon hatten 25 (11 %) Fehlbildungen, in 18 Fällen am Herzen und den großen Gefäßen. Andere Anomalien betrafen die äußeren Ohranlagen, das Gehirn, die Ureter und das endokrine System (Übersicht bei Kozma 2005) . Der hohe Anteil von Kindern mit Fehlbildungen erklärt sich aus der retro-spektiven Fallerfassung, bei der wie üblich auffällige Verläufe überrepräsentiert sind. Spätere prospektive Kohorten-und retrospektive Fall-Kontroll-Untersuchungen ergaben nur zum Teil erhöhte Fehlbildungsraten, u. a. auch für Herzfehler. Doch scheint das teratogene Risiko deutlich geringer zu sein, als früher angenommen (Kozma 2005 , Cohen 1994 , Jacobson 1992 , Källén 1991 , Zalzstein 1990 (Pinelli 2002) , Krampfanfälle und Hypothyreose wurden beschrieben (Malzacher 2003 , Zegers 2003 , Frassetto 2002 , Llewellyn 1998 . Diese toxischen Effekte des Lithiums besserten sich meist innerhalb von 1-2 Wochen nach der Geburt. Bei Neugeborenen mit ausgeprägter Hypothyreose und konnataler Struma wurde jedoch auch über eine wochenlang erforderliche Thyroxinsubstitution berichtet (Frassetto 2002) . Länger anhalten kann auch ein so genanntes "Floppy-Infant-Syndrom" mit Lethargie, Trinkschwäche, Tachypnoe, Tachykardie, Zyanose, Temperaturregulationsstörung und Muskelhypotonie. Die spätere Entwicklung der Kinder verläuft anscheinend normal (Kozma 2005) .

Empfehlung für die Praxis: Ist eine Lithiumtherapie in der Schwangerschaft erforderlich, sollten gleich bleibend niedrige Serumkonzentrationen angestrebt werden, insbesondere im 1. Trimenon. Die mütterliche Tagesdosis (üblicherweise 300 bis höchstens 1200 mg/Tag) sollte auf 3-4 Einzeldosen verteilt werden. Eine Ultraschallfeindiagnostik bzw. eine fetale Echokardiographie sind nach Exposition im 1. Trimenon zu empfehlen. Die Schwangere soll keine salzarme Diät einhalten und keine Diuretika einnehmen. Letztere können einen paradoxen antidiuretischen Effekt bei gleichzeitiger Lithiumtherapie entfalten. Wegen Veränderungen im Flüssigkeitshaushalt während der Schwangerschaft sollte die Serumkonzentration (0,5-0,8 mEq/l) monat-lich kontrolliert und die Dosis dann ggf. erhöht werden. Im letzten Schwangerschaftsmonat sind wöchentliche Kontrollen erforderlich und vor der Geburt alle 2 Tage. In der Woche vor der Geburt sollte, wenn möglich, die Dosis um 30-50 % herabgesetzt werden. Eine Dehydratation ist ggf. mit parenteraler Flüssigkeitssubstitution zu therapieren. Nach der Geburt kann die vor der Schwangerschaft übliche Dosis wieder eingenommen werden. Dabei muss zunächst weiter engmaschig der Spiegel kontrolliert werden und wegen der erneuten Umstellung des Flüssigkeitshaushalts die Dosis ggf. vorübergehend nach unten angepasst werden. Aufgrund der unreifen renalen Elimination insbesondere in den ersten Lebenstagen ist auf toxische Symptome beim Kind zu achten. Außerdem muss eine Hypothyreose ausgeschlossen werden. Die Entbindung sollte in einem Perinatalzentrum erfolgen. Gerade bei bekannter bipolarer Störung muss bei der Planung der Medikation für die Mutter das hohe postpartale Rezidivrisiko bedacht werden und zwar sowohl für postpartale Depressionen als auch für Manien. . Tierexperimentell finden sich Hinweise auf Teratogenität.

Kavain ist zusammen mit anderen Kavalactonen einer der Hauptinhaltsstoffe aus der Kava-Kava-Wurzel (Piper methysticum, Rauschpfeffer). Diesem Wirkstoff mit antidopaminerger und daher auch prolaktinerger Wirkung, werden psychostabilisierende Eigenschaften zugeschrieben. Untersuchungen zur Anwendung bei Schwangeren liegen nicht vor, allerdings gibt es bisher auch keine Hinweise auf teratogene Effekte. Aufgrund seiner Hepatotoxizität hat es in den vergangenen Jahren an Bedeutung verloren.

Meprobamat ist einer der ältesten Tranquilizer. Seit der Einführung der Benzodiazepine hat Meprobamat therapeutisch keine große Bedeutung mehr. In einer Studie mit 400 Frauen, die Meprobamat im 1. Trimenon erhalten hatten, war die Häufigkeit von Herzfehlbildungen erhöht (Milkovich 1974 Diazepam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert und im Blut überwiegend an Plasmaproteine gebunden transportiert. In der Leber erfolgen eine Hydroxylierung und die Metabolisierung zu dem noch aktiven Desmethyldiazepam, das nach Glucuronidierung über die Nieren ausgeschieden wird. Die Halbwertszeit beträgt 1-2 Tage, beim Neugeborenen ist sie aufgrund verminderter Clearance erheblich verlängert.

Orale Kontrazeptiva können durch Hemmung des Metabolismus die Alprazolam-oder Diazepamkonzentration erhöhen. Außerdem können sie die enterale Absorption von Benzodiazepinen verändern und zu einer Wirkungsabschwächung von Lorazepam durch Einwirkung auf dessen Kinetik führen. Andererseits ist eine Beeinträchtigung oraler Kontrazeptiva bei Benzodiazepintherapie durch Cytochrom-P450-Enzyminduktion möglich . Diazepam ist gut plazentagängig. Unter der Geburt ist die Konzentration im Nabelvenenblut bis zu 3fach höher als im mütterlichen Blut.

Fehlbildungsrisiko. Für Benzodiazepine besteht nach heutigem Wissen kein nennenswertes teratogenes Risiko, obwohl die vorliegenden Studien ein teilweise widersprüchliches Bild ergeben. Die meisten Erfahrungen liegen zu Diazepam vor. Im Zusammenhang mit einer Benzodiazepintherapie im 1. Trimenon wurden Herzfehlbildungen, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten, Inguinalhernien und komplexe andere Fehlbildungen beschrieben (Übersicht bei McElhatton 1994). Andere Studien konnten teratogene Effekte nicht bestätigen , Patuszak 1996 . In einer Metaanalyse zeigten die gesammelten Daten von Kohortenstudien mit Schwangeren, die mit Benzodiazepinen behandelt wurden, keine Auffälligkeiten. Die zusammenfassende Analyse der verfügbaren retrospektiven Fall-Kontroll-Studien erbrachte hingegen ein erhöhtes Risiko für große Fehlbildungen bzw. für isolierte Mundspaltbildungen nach Behandlung der Mütter mit Benzodiazepinen (Dolovitch 1998). Auch Rodriguez-Pinilla (1999) erörtert im Zusammenhang mit zwei retrospektiven Fall-Kontroll-Untersuchungen mit Daten aus Fehlbildungsregistern schwache, aber statistisch signifikante Assoziationen zwischen Benzodiazepin-Exposition im 1. Trimenon und Spaltbildungen, intestinalen Atresien und Mikrozephalie.

Zu Alprazolam ergaben sich bislang keine Hinweise auf Teratogenität (Schick-Boschetto 1992 , St Clair 1992 . Zwei retrospektive Fall-Kontroll-Untersuchungen mit rund 400 mit Chlordiazepoxid exponierten Schwangeren , sowie 10 Patientinnen mit Alprazolam, etwa 100 mit Clonazepam (Details siehe Kapitel 2.10 Antiepileptika), 18 mit Medazepam, 18 mit Nitrazepam und 13 mit Tofisopam ergaben ebenfalls keine Hinweise auf nennenswerte teratogene Effekte , Eros 2002 .

Bonnot und Mitarbeiter (2001) fanden kein erhöhtes Risiko für spezielle Fehlbildungen bei Benzodiazepinen insgesamt, jedoch eine Assoziation zwischen Analatresie und Lorazepam: von 6 Kindern mit Anal-atresie, deren Mütter Benzodiazepine genommen hatten, waren 5 pränatal mit Lorazepam exponiert.

Anpassungsstörungen nach der Geburt. Laegreid und Mitarbeiter (1989) berichteten über acht Kinder, deren Mütter während der gesamten Schwangerschaft Arzneimittelabusus mit täglich mindestens 30 mg Diazepam und mindestens 75 mg Oxazepam betrieben hatten. Alle Kinder wiesen Gesichtsdysmorphien auf, einige außerdem eine Mikrozephalie sowie postpartal toxische Symptome (Apnoe) und Entzugserscheinungen. Später wurden unterschiedlich ausgeprägte mentale Retardierungen, Konzentrationsstörungen und Hyperkinesien beobachtet. Diesen Falldarstellungen ist jedoch vorgehalten worden, Art und Umfang der Exposition nicht ausreichend abgesichert und in einem Fall ein Zellweger-Syndrom nicht ausgeschlossen zu haben. In Nachfolgeuntersuchungen wurde bei den etwa 18 Monate alten Kindern eine Besserung der Symptomatik festgestellt (Laegreid 1992) .

Als gesichert wird hingegen das Risiko funktioneller Störungen beim Neugeborenen angesehen, wenn unter der Geburt Benzodiazepine hoch dosiert verabreicht wurden oder wenn über längere Zeiträume, das letzte Schwangerschaftsdrittel inbegriffen, regelmäßig Diazepam oder andere Benzodiazepine eingenommen wurden. Einerseits muss nach hohen Dosen sub partu mit Atemdepression gerechnet werden, wie z. B. bei Therapie einer Eklampsie. Andererseits kann nach andauernder Exposition eine Entzugssymptomatik mit Unruhe, Tremor, Muskelhypertonus, Erbrechen, Durchfall auftreten, wie z. B. nach Opiaten. Auch zerebrale Krampfanfälle in der Neonatalphase sind möglich und ein Wochen bis Monate anhaltendes "Floppy-infant-Syndrom" mit Muskelschlaffheit, Lethargie, Temperaturregulationsstörungen und Trinkschwäche. Aufgrund der Akkumulation im Fetus können im Einzelfall schon geringe Dosen Diazepam (unter 10 mg) beim Neugeborenen zu klinischen Symptomen führen (Peinemann 2001) .

Das Neugeborene metabolisiert Benzodiazepine wesentlich langsamer als der Erwachsene. Langzeitwirkungen einer pränatalen Exposition auf die spätere Entwicklung des Kindes sind nicht abschließend geklärt. Besorgnis erregende Hinweise gibt es bisher aber nicht.

Benzodiazepine können in der Peripartalphase Bilirubin aus der Albuminbindung im Blut verdrängen und zumindest theoretisch einen Icterus neonatorum verstärken.

Empfehlung für die Praxis: Bei strenger Indikationsstellung sind Benzodiazepine Mittel der Wahl zur Behandlung einer Angstsymptomatik und in bestimmten Fällen auch von Schlafstörungen in der Schwangerschaft. Sie sollten, auch nach Ausschöpfung aller nicht medikamentöser Behandlungsmöglichkeiten und medikamentöser Alternativen (z. B. niedrig dosierte Antidepressiva, wie etwa Amitriptylin), nur kurzzeitig verordnet werden. Eine Dauertherapie im letzten Tri-menon, z. B. als Zusatzmedikation zur Wehenhemmung oder eine Behandlung am Geburtstermin ist wegen möglicher neonataler Komplikationen (siehe oben) besonders kritisch zu prüfen. In den ersten Lebenstagen muss verstärkt auf Symptome beim Kind geachtet werden. Nach Möglichkeit sollte mit der werdenden Mutter eine Dosisreduktion rechtzeitig vor dem erwarteten Geburtstermin besprochen werden (abhängig von der Halbwertszeit). Im Fall einer Therapie mit Benzodiazepinen empfiehlt es sich, aufgrund der durch Enzyminduktion verursachten Unsicherheit hormoneller Kontrazeption keine systemische Hormontherapie, also auch keine oralen Kontrazeptiva, vorzusehen, da selbst die gelegentlich empfohlene Verdopplung der Dosis nicht die gewünschte Sicherheit garantiert. Ein Intrauterinsystem mit lokaler Gestagenabgabe (Mirena ® ) wäre zu bevorzugen oder bei etwas geringerer Sicherheit ein Intrauterinpessar (IUD). Nur wenn diese Methoden nicht vertragen werden, ist eine höher dosierte hormonelle Kontrazeption -ggf. mit Einschränkungen der Verlässlichkeit -in Betracht zu ziehen. Hierfür kommt eine durchgehende Einnahme von täglich 2 Dosen eines niedrig dosierten monophasischen Präparates infrage und zwar im Langzyklus durchgehend für 3-9 Monate. g 2.11.17 Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon Zaleplon (Sonata ® ), Zolpidem (z. B. Stilnox ® ) und Zopiclon (Ximovan ® ) sind neuentwickelte Hypnotika mit agonistischer Wirkung am Benzodiazepinrezeptor. Sie sind chemisch nicht mit der Gruppe der Benzodiazepine verwandt. Wegen des geringeren Suchtpotenzials finden sie heute zunehmende Verbreitung. Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies lassen nach Angaben der Hersteller keine teratogenen Effekte erkennen.

Zur Anwendung von Zaleplon gibt es keine ausreichenden Erfahrungen für eine differenzierte Risikobeurteilung in der Schwangerschaft.

Zu Zolpidem liegen auf der Basis von einem Dutzend im 1. Trimenon exponierten Schwangerschaften keine Hinweise für teratogene Eigenschaften vor (Wilton 1998). Für eine differenzierte Risikobewertung reichen die Daten jedoch nicht aus.

In einer prospektiven Studie mit 40 im 1. Trimenon mit Zopiclon behandelten Schwangeren fanden sich keine Auffälligkeiten gegenüber einer Kontrollgruppe (Diav-Citrin 1999). Zu Eszopiclon (Lunesta ® , Estorra ® ), dem S-Enantiomer des Zopiclon, gibt es keine Erfahrungen in der Schwangerschaft.

Empfehlung für die Praxis: Die hier genannten Arzneimittel sollten während der Schwangerschaft nicht als Hypnotika verordnet werden. Eine dennoch erfolgte Einnahme im 1. Trimenon rechtfertigt keinen risikobegründeten Schwan- (Arai 1997 , Nomoto 1997 , von Graevenitz 1996 .

Die Mit Ausnahme der älteren Ergotaminabkömmlinge liegen zu den meisten dieser Mittel keine ausreichenden Erfahrungen in der Schwangerschaft vor. Hinweise auf ein erhebliches teratogenes Potenzial beim Menschen sind bisher nicht erkennbar.

In gut begründeten Einzelfällen ist die Behandlung mit Parkinsonmitteln auch im 1. Trimenon akzeptabel, z. B. bei Therapie eines Prolaktinoms mit Ergotaminderivaten oder von extrapyramidalen Nebenwirkungen einer Neuroleptika-Therapie mit Biperiden. Bei Restless-legs-Symptomen sollten möglichst andere Therapieoptionen genutzt werden. Keines der hier erörterten Mittel rechtfertigt, wenn es im 1. Trimenon eingenommen wurde, einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Eine Ultraschallfeindiagnostik sollte jedoch angeboten werden, wenn eines der unzureichend untersuchten Produkte im 1. Trimenon eingenommen wurde.

Steyn DW, Odendaal HJ. The Effect of Oral Ketanserin on Fetal Heart Rate 7 Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF-) § -Antikörper: Adalimumab, Etanercept, Infliximab. Auch Corticosteroide sind zu den Immunsuppressiva zu rechnen (siehe Kapitel 2.15). Zu den Immunstimulanzien gehören Interferone, Kolonie-stimulierende Faktoren (CSF) und Glatiramer.

Klinische Erfahrungen liegen vor allem zu Schwangerschaften nach Nieren-und Lebertransplantation und zur Langzeittherapie mit Azathioprin, Ciclosporin und Tacrolimus in Kombination mit einem niedrig dosierten Glucocorticoid (Prednisolon) vor. Insbesondere dann, wenn keine Abstoßungsreaktion auftritt und die Transplantation mindestens 1-2 Jahre zurückliegt, ist die Prognose für eine Schwangerschaft gut. Zwar wird häufiger per Sectio entbunden, und es kommt vermehrt zu Frühgeburten und zu intrauteriner Wachstumsretardierung (small for gestational age) sowie zur passageren Nierenfunktionsstörung beim Neugeborenen. Ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko oder bleibende Funktionsdefizite sind aber aufgrund der vorliegenden Erfahrungen nicht zu erwarten. Bei einem Vergleich von Schwangerschaften organtransplantierter Frauen einige Jahre vor und nach Transplantation zeigte sich, dass verschiedene Befunde in beiden Gruppen ähnlich häufig auftraten. Das betrifft die Rate an Präeklampsie (22 %), an Frühgeburten (46 %), niedrigerem Geburtsgewicht (41 %), small for gestational age (16 %) und die Säuglingssterblichkeit (5%). Eine erhöhte Fehlbildungsrate wurde in keiner der beiden Gruppen festgestellt (Källén 2005) . Diese Studie legt nahe, dass die geschilderten Komplikationen in erster Linie durch die Schwere der mütterlichen Erkrankung verursacht werden und nicht durch die Transplantation oder die immunsuppressive Therapie. Die Abortrate war in dem Kollektiv vor Transplantation höher als danach.

Zur antirheumatischen Therapie siehe Kapitel 2.12.7. g 2.

Azathioprin (AZA) (z. B. Imurek ® ) ist ein zur Immunsuppression genutzter Antimetabolit, der zu mehr als 80 % zu 6-Mercaptopurin (6-MP) metabolisiert wird. Von AZA werden nach oraler Gabe ca. 47 % resorbiert, während es bei 6-MP durchschnittlich nur 16 % sind . Von vielen Autoren wird das Risiko für beide Substanzen bei immunsuppressiven Dosierungen als vergleichbar angesehen. AZA wirkt in Bakterientestsystemen mutagen und im Tierexperiment teratogen. Annähernd 40 Studien bzw. Fallserien mit insgesamt mehr als 1.000 Schwangeren sowie weitere Fallberichte zu 120 Schwangerschaften lassen kein nennenswert erhöhtes Fehlbildungsrisiko erkennen (Berkovitch 2005 , Moskovitz 2004 , Armenti 2003 . Nur fand anhand der Daten aus dem dänischen Geburtsregister bei einer Fallzahl von nur 10 Frauen eine signifikante Erhöhung an grobstrukturellen Fehlbildungen, perinataler Sterblichkeit und Frühgeburtlichkeit.

Wie andere zytotoxische Substanzen vermag AZA das intrauterine Wachstum zu hemmen, so dass verschiedentlich ein erniedrigtes Geburtsgewicht beobachtet wurde. Dies kann allerdings auch Folge der Grunderkrankung oder der häufig gleichzeitig erfolgten Glucocorticoidtherapie sein. Eine Leukopenie der Mutter am Ende der Schwangerschaft kann auf eine neonatale Hämatopoesehemmung und Immunsuppression hinweisen (Davison 1985) .

Bei 23 Bar-Oz 2001 , Lamarque 1997 .

Intrauterine Wachstumsverzögerung und eine erhöhte Rate an Frühgeburtlichkeit wurden beschrieben, jedoch sind diese Befunde wahrscheinlich durch die mütterliche Grunderkrankung bedingt.

Bei sechs im ersten Lebensjahr untersuchten Kindern fanden sich Veränderungen bei den B-und T-Lymphozyten sowie den Natural-Killer-Zell-Funktionen (NK), die aber offenbar klinisch nicht relevant waren (DiPaolo 2000) . In zwei anderen Untersuchungen zeigte sich keine veränderte Immunreaktion bei Kindern bis zum Alter von 2 Jahren (Baarsma 1993) bzw. bis zum Alter von 5 Jahren (Rieder 1997) . Weder die Untersuchung von Rieder (1997) an 14 Kindern, noch eine andere von an 20 Kindern erbrachte Hinweise auf neurologische Störungen bzw. auf Einschränkungen der intellektuellen Entwicklung. Ein einzelner Fallbericht beschreibt ein 2-jähriges Kind mit Hepatoblastom nach mütterlicher Behandlung mit Ciclosporin während der gesamten Schwangerschaft (Roll 1997 (Jain 1997) . Wie bei anderen Immunsuppressiva wurde ein vermehrtes Auftreten von Präeklampsie, Frühgeburten, geringerem Geburtsgewicht und Schnittentbindungen beobachtet.

Die Erfahrungen in der Schwangerschaft beruhen auf retrospektiven Fallberichten, Fallserien (Jain 2004 , Rayes 1998 , einer kleinen prospektiven Studie und auf der 1991 von Arzneimittelherstellern eingerichteten "National Transplantation Registry" (Armenti 2003). Etwa 200 Schwangerschaften sind unter Tacrolimus dokumentiert, das in der Regel zusammen mit Prednison, aber auch mit anderen Immunsuppressiva gegeben wird. Ein nennenswertes teratogenes Risiko konnte bisher nicht festgestellt werden. Die oben erwähnten Schwangerschaftskomplikationen und vorübergehenden Nebenwirkungen beim Neugeborenen wurden von den meisten Autoren beobachtet.

In der prospektiven Studie von Jain (2003) Lebendgeborenen fanden sich vier Kinder mit verschiedenen Fehlbildungen (Kainz 2000) . In einem retrospektiven Fallbericht findet sich ein frühgeborenes Zwillingspaar mit Cardiomyopathie, an der eines der beiden Kinder verstarb (Vyas 1999). Nagy (2003) berichtet über 9 u. a. mit Tacrolimus exponierten Schwangerschaften, darunter sind zwei Kinder mit einem kleinen Ventrikelseptumdefekt. Hypoplastische Nägel und beidseits kurze fünfte Finger wurden bei einem sonst gesunden Frühgeborenen nach immunsuppressiver Kombinationstherapie mit Tacrolimus und MMF (siehe unten) beschrieben (Pergola 2001 Die bisherigen Erfahrungen mit ungefähr 60 mehrheitlich wegen Morbus Crohn behandelten Schwangeren wurden retrospektiv, z. B. aus Krankenakten, gewonnen (z. B. Mahadevan 2005 , Katz 2004 ). Sie lassen kein teratogenes Risiko erkennen.

Aus Berichten über 10 Schwangerschaften mit Anwendung von Etanercept (Enbrel ® ), davon einmal bis zur 32. Schwangerschaftswoche, lässt sich kein teratogenes Risiko erkennen , Wallace 2003 , Sills 2001 . Die 5 von uns prospektiv erfassten Schwangerschaften mit Exposition im 1. Trimenon erbrachten zwei gesunde Kinder, einen Spontanabort und zwei Schwangerschaftsabbrüche aus persönlichen Gründen.

Zu den monoklonalen Antikörpern Adalimumab (Humira ® ), Basiliximab, (Simulect ® ), Daclizumab (Zenapax ® ), Efalizumab (Raptiva ® ), Muromonab-CD3 (Orthoclone ® OKT3), Palivizumab (Synagis ® ) liegen keine ausreichenden Erfahrungen in der Schwangerschaft vor.

Weitere monoklonale Antikörper siehe Kapitel 2.13. Interferon- § -Arzneimittel werden therapeutisch bei chronisch aktiver Hepatitis B und C sowie bei chronisch myeloischer Leukämie, Haarzell-Leukämie und anderen Malignomen eingesetzt. Hierzu zählen Interferon alfa-2a (Roferon ® ), Interferon alfa-2b (Intron A ® ), Interferon alfacon-1 (Inferax ® ) sowie Peginterferon alfa-2a (Pegasys ® ) und Peginterferon alfa-2b (PegIntron ® ). Auch bei essentieller Thrombozythämie werden Interferon- § -Arzneimittel verabreicht. Interferon- § ist nicht plazentagängig. Zahlreiche Fallberichte haben bisher keine Hinweise auf spezifische Schädigungen der vorgeburtlichen Entwicklung erbracht (Übersicht bei . Eine 15-jährige Schwangere, die durchgängig wegen Thrombozythämie Interferon alfa-2a erhielt, brachte ein gesundes, wachstumsretardiertes weibliches Frühgeborenes zur Welt. Mutter und Kind zeigten klinische und laborchemische Charakteristika eines (neonatalen) Lupus-Syndroms (Fritz 2005) .

Interferon beta human (Fiblaferon ® ) ist für schwer verlaufende Viruserkrankungen zugelassen, Interferon beta-1a (AVONEX TM , Rebif ® ) und Interferon beta-1b (Betaferon ® ) bei multipler Sklerose. Boskovic (2005) führte eine kleine prospektive Studie mit 23 an multipler Sklerose erkrankten Schwangeren durch, die g -Interferon erhielten und verglich sie mit zwei Kontrollgruppen, eine umfasste unbehandelte Schwangere mit multipler Sklerose und eine weitere gesunde Schwangere. In der behandelten Gruppe war die Spontanabort-und Totgeburtenrate erhöht. In unserer Datenbank gibt es unter 27 mit Interferon beta-1a exponierten Schwangeren zwei Spontanaborte und fünf Schwangerschaftsabbrüche aus persönlichen Gründen. Unter 20 Lebendgeborenen befand sich ein Kind mit einer schweren Hüftdysplasie. Von 10 mit Interferon beta-1b exponierten Schwangerschaften endeten 3 in einem Spontanabort, zwei wurden aus persönlichen Gründen abgebrochen und die fünf lebend geborenen Kinder waren gesund. Es ist zurzeit ungeklärt, ob g -Interferone ursächlich zu einer höheren Abortrate führen.

Interferon gamma-1b (Imukin ® ) wird zur Verhinderung schwerwiegender Infektionen bei septischer Granulomatose eingesetzt.

Generell In Dosierungen, wie sie zur Therapie chronisch-entzündlicher Prozesse erforderlich sind, können Hydroxychloroquin und Chloroquin möglicherweise abortiv wirken. Im Tierversuch reicherte sich Chloroquin in der fetalen Retina und im ZNS an. Immer wieder wird der Fall einer Mutter mit Lupus erythematodes zitiert, die unter Dauertherapie mit Chloroquin drei geschädigte und ein gesundes Kind zur Welt brachte. Bei zwei dieser Kinder wurde eine Cochleovestibularisparese diagnostiziert und bei einem Kind wurde im Alter von 5 Jahren ein Wilms-Tumor festgestellt (Hart 1964) . Dokumentierte Erfahrungen zu etwa 300 Schwangeren konnten jedoch kein spezifisches Risiko belegen:

Bei 21 Kindern von 15 Müttern, die in der Schwangerschaft wegen Lupus erythematodes oder rheumatoider Arthritis durchschnittlich 7 Monate hoch dosiert mit Hydroxychloroquin oder Chloroquin behandelt wurden, waren im mittleren Alter von 3 Jahren keine ophthalmologischen Auffälligkeiten nachweisbar (Klinger 2001) . Motta (2005) konnte dies bei der Untersuchung weiterer 24 in Schwangerschaft und Stillzeit Hydroxychloroquin exponierter Kinder bestätigen.

Andere kleinere Untersuchungen an insgesamt mehr als 100 erkrankten Schwangeren mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) oder rheumatoider Arthritis geben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial (Motta 2005 , Buchanan 1996 , Parke 1996 . Eine größere prospektive Studie mit 133 Schwangeren konnte im Alter von durchschnittlich 2 Jahren bei den 117 Lebendgeborenen weder visuelle, akustische noch Wachstums-oder sonstige Entwicklungsdefizite finden (Costedoat-Chalumeu 2003) . Einige Autoren empfehlen ausdrücklich eine Fortsetzung der Therapie beim Lupus erythematodes während der gesamten Schwangerschaft, weil sie ein größeres Risiko in einer sonst eher möglichen Exazerbation der Erkrankung sehen (Costedoat-Chalumeu 2005 , Khamashta 1997 ). (Pinter 2004 , Rosa 1986 ); diesen stehen mehr als 100 publizierte unauffällige Verläufe gegenüber (Sinha 2004 , Tarnacka 2000 , Messner 1998 , Schaefer 1994 , Dupont 1991 

Trientin wird ebenfalls bei Morbus Wilson eingesetzt. Bei 13 während der (gesamten) Schwangerschaft behandelten Frauen fanden sich keine Hinweise auf spezifische Auffälligkeiten im Schwangerschaftsverlauf und bei den Neugeborenen (eigene Beobachtungen, Überblick in Devesa 1995) . Da als Nebenwirkung der Behandlung häufig eine Eisen-mangelanämie beobachtet wurde, wird eine therapiebegleitende Eisensupplementierung empfohlen (Schmidt 2003 

Leflunomid (Arava ® ), ein Pyrimidinsynthesehemmstoff, war im Tierversuch bei Serumkonzentrationen teratogen, die den therapeutischen Werten beim Menschen entsprechen. Auffällig waren Anophthalmie bzw. Mikrophthalmie und Hydrozephalus. Allerdings zeigten sich gleichzeitig toxische Effekte bei den Muttertieren, so dass der teratogene Charakter der Schädigung kontrovers diskutiert wird. Die Halbwertszeit von Leflunomid beträgt 2 Wochen und länger. Ausreichende Erfahrungen beim Menschen liegen nicht vor (Brent 2001) . Der Autor diskutiert eine mehrtägige Behandlung mit 3 x 8 g Colestyramin zur Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf etwa 1 Tag, wenn der empfohlene zeitliche Abstand zu einer Schwangerschaft nicht eingehalten werden kann. Bei der Planung einer Schwangerschaft wird ein therapiefreies Intervall von ca. 1 Monat vor Konzeption empfohlen.

Bisher gibt es keine Fallberichte, die einen teratogenen Effekt beim Menschen belegen. Von 6 publizierten Schwangerschaftverläufen wurden 2 abgebrochen, eine endete als Spontanabort und 3 mit der Geburt eines frühgeborenen und zweier reifgeborener Kinder ohne Fehlbildungen . Wir beobachteten 2 gesunde Kinder nach mütterlicher Leflunomidexposition 4 Wochen vor Konzeption und 4 weitere gesunde Kinder nach Behandlung im 1. Trimenon, davon eines nachweislich bis Woche 9.

Zu Anakinra (Kineret ® ), einem anti-Interleukin-1 g -Therapeutikum, und Abatacept (Orencia ® ), einem selektiven Co-Stimulans-Blocker bei rheumatoider Arthritis, gibt es bisher keine Erfahrungen in der Schwangerschaft.

Zu Ademetionin (Gumbaral ® ), Hyaluronsäurepräparaten (z. B. Hyaject ® ) und Oxaceprol (AHP 200 ® ) liegen keine systematischen Untersuchungen zum Nutzen und zur Verträglichkeit in der Schwangerschaft vor.

Bei 34 Schwangeren mit Glucosamin(Dona ® )-Therapie, das zur Schmerzlinderung bei rheumatoider Arthritis und Gonarthrose eingesetzt wird, waren keine grobstrukurellen Fehlbildungen nachweisbar (Sivojelezova 2005) . Bei 10 weiteren prospektiv nachverfolgten Schwangerschaften mit Exposition im 1. Trimenon fanden sich ebenfalls keine Anomalien (eigene Daten).

Empfehlung für die Praxis: Zur antirheumatischen Basistherapie (DMARD) in der Schwangerschaft kommt als erstes Sulfasalazin infrage. Azathioprin, Ciclosporin, (Hydroxy-)Chloroquin, aber auch Goldpräparate und D-Penicillamin sind akzeptabel. Methotrexat, Leflunomid, Anakinra und Biologica sind kontraindiziert. Nichtsteroidale Antirheumatika können bis Woche 30 und Prednison/Prednisolon in der gesamten Schwangerschaft bei Bedarf eingesetzt werden. Soll Penicillamin als Chelatbildner z. B. bei Morbus Wilson eingesetzt werden, muss die Dosis so niedrig wie möglich gewählt werden. Eine begleitende Gabe von Kupfer in präventiver Absicht wird nicht empfohlen, da allenfalls die Penicillaminwirksamkeit beeinträchtigt würde. Empfehlenswert ist allerdings eine ergänzende Therapie mit Pyridoxin (Vitamin B 6 ). Ob der Chelatbildner Trientin eine Alternative für die Morbus-Wilson-Behandlung in der Schwangerschaft darstellt, kann mangels Erfahrung noch nicht entschieden werden. Keines der in diesem Abschnitt besprochenen Mittel rechtfertigt nach (versehentlicher) Anwendung im 1. Trimenon einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Zusätzliche Untersuchungen wie eine Ultraschallfeindiagnostik sollten jedoch eingeplant werden. g 2.12.8 Thalidomid Thalidomid (ehemals Contergan ® ) ist seit 1998 in den USA für die Behandlung des Erythema nodosum leprosum, eines schweren, entzündlichen Verlaufs bei Lepra, unter dem Namen Thalomid TM zugelassen. Im Rahmen des so genannten STEPS-Programms (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety; Übersicht in Neiger 2000) sollen in dieser Form bisher nicht praktizierte Einschränkungen und Kontrollen bei verordnungsbefugten Ärztinnen und Patientinnen teratogene Ereignisse weitgehend ausschließen. Es wird jedoch befürchtet, dass dieses wirksame Medikament auch (unkontrolliert) bei anderen entzündlichen und immunologischen Erkrankungen eingesetzt wird, wie bei ulzerierenden HIV-assoziierten Hauterkrankungen, anderen AIDS-begleitenden Krankheiten, Morbus Behçet, chronischen Graftversus-Host-Erkrankungen nach Transplantation, therapierefraktären Arthritiden etc. (Teratology Society 2000) .

Am teratogenen Risiko der Substanz hat sich seit der Rücknahme vom Markt in den frühen 60er Jahren nichts geändert. Laut einer Publikation wurden 34 "Contergan-Kinder" in Lateinamerika seit 1965 registriert, vorwiegend in solchen Regionen Brasiliens, in denen Lepra endemisch ist. Dort war das Medikament weiter frei erhältlich. Die Dunkelziffer geschädigter Kinder liegt wahrscheinlich um ein Vielfaches höher (Castilla 1996) . Wie kürzlich vom teratologischen Zentrum in Porto Allegre berichtet (Schüler, pers. Mitteilung 2006) , ist es keine Ausnahme, dass frühschwangere Frauen in Unkenntnis des Risikos das Thalidomid eines an Lepra erkrankten Familienmitglieds für andere Beschwerden einnehmen. Besonders von Analphabetismus betroffene Familien sind mit Verordnungsprotokollen wie dem oben genannten kaum zu erreichen.

Thalidomid kann neben der bekannten Phokomelie und Amelie (vorwiegend der Arme) auch weniger ausgeprägte Muskel-und Skelett-Fehlanlagen an den Extremitäten verursachen. Häufig wurden Daumenanomalien (z. B. Dreigliedrigkeit) beobachtet. Außerdem sind Anomalien der Ohrmuschel, des Gehörgangs und Mittelohrs mit oder ohne Taubheit möglich. Ferner treten auf: Hirnnervenparesen (Nervus facialis), Fehlbildungen am Herzen und anderen Organen. Mentale Entwicklungsauffälligkeiten, auch autismusartige Symptome, abnorme Tränensekretion (Krokodilstränen) oder andere Augenanomalien wie Kolobom, Glaukom, Mikrophthalmie und Ptosis ) sind selten.

Der Schädigungsmechanismus des Thalidomids wird bis heute diskutiert, z. B. über eine Transkriptionsstörung jener Gene, die die Blutgefäßbildung (Angiogenese) in sich entwickelnden Organen steuern (Stephens 2000) .

Auch die Nachkommen von "Contergan-Patienten" wurden untersucht. Eine Hypothese besagte, dass diese ebenfalls ein höheres Fehlbildungsrisiko, z. B. aufgrund einer zusätzlichen mutagenen Wirkung des Thalidomids, haben. Diese Vermutung konnte widerlegt werden (z. B. Strömland 2002) . In einzelnen Fällen lag offenbar eine genetisch definierte, vererbbare Anomalie mit gleichem Erscheinungsbild vor, die mit "Contergan" verwechselt wurde. Zum Risiko bei Einnahme des Vaters siehe Kapitel 1.12.

Empfehlung für die Praxis: Thalidomid ist als das für den Menschen stärkste Teratogen absolut kontraindiziert, wenn eine Schwangerschaft nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann. g 2.12.9 Sonstige Immunmodulatoren Glatiramer (Copaxone ® ) wird bei der multiplen Sklerose eingesetzt. Chemisch ist es ein synthetisches Polypeptid aus vier Aminosäuren. Der Hersteller berichtet, dass es auch bei einer sehr hohen Dosierung keine Fehlbildungen im Tierversuch bei Ratten und Kaninchen gegeben habe. Die Erfahrungen beim Menschen beschränken sich auf wenige unauffällige Fallberichte: Unter 14 Lebendgeborenen fand sich kein Kind mit einer Fehlbildung (Paulus 2005 , Johnson 1995 .

Granulozyten-Kolonien-stimulierende Faktoren wie Lenograstim (Granocyte ® ), Pegfilgrastrim (Neulasta ® ) und Nartograstim sind unzureichend untersucht. Diese Substanzen werden auch physiologisch in Plazenta und Dezidua gebildet und finden sich im Nabelschnurblut. Ein teratogenes Risiko erscheint deshalb wenig wahrscheinlich.

Zu dem auch als Immunstimulator und als hämatopoetischer Wachstumsfaktor eingesetzten Zytokin Filgrastim (Neupogen ® ) liegen Erfahrungen im 2. und 3. Trimenon vor (Sangalli 2001) , jedoch nur wenige Einzelfälle im 1. Trimenon. Die meisten Kinder wurden gesund geboren. Filgrastrim passiert die Plazenta und wird in der Schwangerschaft auch zur Prophylaxe von neonatalen Infektionen bei Frühgeborenen eingesetzt (Calhoun 1996) .

Zu Inosin (Isoprinosine ® ) liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Levamisol wird als Immunmodulator in Kombination mit Fluorouracil bei kolorektalen Karzinomen gegeben oder als Anthelmintikum in der Tiermedizin. Es bestehen Ähnlichkeiten zu Metronidazol. Bei 11 Schwangeren, davon waren 4 im 1. Trimenon exponiert, gab es keine Besonderheiten (2) Welche Konsequenzen erfordert bzw. erlaubt eine in der Schwangerschaft diagnostizierte maligne Erkrankung. Nach heutigem Wissensstand führt eine zurückliegende Polychemotherapie bei einem Großteil der Exponierten weder zur dauerhaften Infertilität, noch zu einer signifikant erhöhten Abortrate oder einem geringeren Geburtsgewicht bei den später entstehenden Schwangerschaften (Falconer 2002) . Außer Dauer, Dosis und Art der applizierten Zytostatika hat das Alter der Frau bei der Chemotherapie einen wichtigen Einfluss auf die spätere Fertilität (Minton 2002) . Eine neuere Arbeit untersuchte die ovarielle Funktion nach einer intensivierten Therapie bei Non-Hodgkin-Lymphomen mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Vincristin (Mega-CHOP). Nur eine von 13 Patientinnen, die mit 40 Jahren älteste, hatte auch noch 70 Monate nach Therapieende eine ovarielle Dysfunktion. Acht Patientinnen wurden schwanger und bekamen insgesamt 12 Kinder. Sieben Frauen hatten prophylaktisch monatlich GnRH-Analoga erhalten, darunter nicht die 40-Jährige, jedoch 5 der Frauen, die später schwanger wurden (Dann 2005) .

Eine zurückliegende zytostatische Behandlung stellt auch kein nennenswertes Risiko für Fehlbildungen dar. Trotz des mutagenen und zytotoxischen Potenzials vieler antineoplastischer Substanzen sind bisher nicht vermehrt klinisch relevante Chromosomenstörungen oder Gendefekte beschrieben worden, so dass eine Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie nicht routinemäßig durchgeführt werden muss. In einer Untersuchung von etwa 2.300 Schwangerschaften, bei denen der Vater eine Krebsbehandlung hinter sich hatte, war das Geschlechtsverhältnis der Kinder mit 1,0:1,03 (Kontrollgruppe: 1,24:1,0) zugunsten der Mädchen verändert (Green 2003) .

Auch eine länger zurückliegende Radiotherapie führt i.A. weder beim Mann noch bei der Frau zu bleibender Infertilität, wenn Ovarien bzw. Testes nicht gezielt bestrahlt wurden (Stovall 2004) , und hat nach heutigem Kenntnisstand keine relevanten Auswirkungen auf eine spätere Schwangerschaft. In einer Untersuchung war die Wahrscheinlichkeit, Kinder mit einem Gewicht unter 2.500 g zu gebären etwas höher, wenn früher im Bereich des Beckens bestrahlt wurde (Green 2002) . Boice (2003) untersuchte in einer multizentrischen Studie mehr als 6.000 Kinder von Eltern, die in ihrer Kindheit mit einer Radiotherapie behandelt wurden: Bei 46 % der Eltern betrug die Gonadendosis mehr als 100 mSv, bei 16 % mehr als 1.000 mSv. Es fanden sich keine Hinweise für eine erhebliche Zunahme genetischer Auffälligkeiten.

Eine maligne Erkrankung während der Schwangerschaft ist mit 0,2-1 pro 1.000 Schwangerschaften selten. Am häufigsten treten Lymphome, Leukämien, Brustkrebs, Zervix-und Ovarialkarzinome, Melanome, sowie Schilddrüsen-und Colonkarzinome auf. Es gibt keine substantiellen Hinweise dafür, dass eine Schwangerschaft per se die Prognose beeinflusst. Dies gilt auch für das Mammakarzinom (Merlob 2004) , das allerdings in der Gravidität häufig erst in einem späteren Stadium erkannt wird. Abgesehen vom Melanom gibt es keine Fallbeschreibungen über Metastasierungen der Plazenta oder des Fetus.

Wenn im 1. Trimenon eine maligne Erkrankung diagnostiziert wird, entscheiden sich viele Paare aufgrund des potenziellen teratogenen Risikos der zu erwartenden Therapie für einen Abbruch der Schwangerschaft, so dass hierüber die wenigsten Erfahrungen vorliegen. Die dokumentierten Fälle zeigen jedoch, dass Fehlbildungen keineswegs obligatorisch auftreten. Eine Polychemotherapie im 2. oder 3. Trimenon kann je nach Substanz und verabreichter Dosis zu fetaler Wachstumsverzögerung und/oder zur passageren Knochenmarksdepression mit fetaler Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie führen. Ein intrauteriner Fruchttod wurde nur selten beschrieben. Überraschenderweise wird die Chemotherapie vom Fetus meistens ohne bleibende Schäden toleriert. Bisher konnte auch keine Beeinträchtigung der intellektuellen Entwicklung festgestellt werden (Nulman 2001) . Im 3. Trimenon wird häufig eine vorzeitige Entbindung diskutiert, um dann "freie Hand" für die Therapie zu haben und den Fetus nicht weiter mit potenziell toxischen Substanzen zu belasten.

Empfehlung für die Praxis: Im Allgemeinen wird eine Frist von 2 Jahren bei der Frau und von sechs Monaten beim Mann nach einer antineoplastischen Therapie empfohlen. Sollte vorher eine Schwangerschaft eintreten, ist dies kein Grund, eine intakte und gewollte Schwangerschaft abzubrechen. Eine maligne Erkrankung während einer Schwangerschaft ist selten und erfordert größtmögliche interdisziplinäre fachärztliche und psychosoziale Unterstützung. Die Entscheidung eines Paares über eine antineoplastische Therapie in der Schwangerschaft sollte nach sorgfältiger Aufklärung über die jeweiligen Risiken von ärztlicher Seite mitgetragen werden. Jede Krebserkrankung in der Schwangerschaft verlangt eine individuelle Beratung und Behandlung. In der Regel werden neoplastische Erkrankungen heute nach optimierten Therapieschemata behandelt, die auch in der Schwangerschaft beibehalten werden sollten, um der Schwangeren bestmögliche Chancen für ihr Überleben zu gewährleisten. Deshalb werden in diesem Abschnitt im Gegensatz zu den übrigen Kapiteln keine Therapievorschläge aus embryonaltoxikologischer Perspektive gegeben. Hoch auflösende Ultraschalldiagnostik sollte diesen Frauen zur Bestätigung einer normalen Entwicklung des Fetus angeboten werden. (Mulvihill 1987) . Beschrieben wird auch der Spontanabort eines männlichen Fetus in Schwangerschaftswoche 24 mit jeweils nur 4 Zehen und einer Syndaktylie (Garrett 1974) , sowie ein 1.900 g schweres Neugeborenes, das einen Vorhofseptumdefekt hatte und an einem Atemnotsyndrom starb (Thomas 1976 Schardein 2000 und www.motherisk.org) . Publiziert wurden jedoch auch ein abortierter Fetus mit Nierenagenesie nach einer Kombinationstherapie (Mennuti 1975) , ein 1.900 g schweres Neugeborenes mit Vorhofseptumdefekt, das an einem Atemnotsyndrom starb und dessen Mutter mit Vincristin und Vinblastin behandelt worden war (Thomas 1976) , ein Kind mit Gaumenspalte nach Vincristin bis Woche 6, gefolgt von Vinblastin und anderen Zytostatika (Mulvihill 1987) sowie eine Frau mit einer Kombinationstherapie wegen Morbus Hodgkin im 1. Trimenon, deren Kind mit Hydrozephalus vier Stunden nach Geburt verstarb (Zemlicki 1992) . Ferner gibt es Berichte zu unauffälligen Schwangerschaften nach Exposition im 2. und/oder 3. Trimenon, jedoch auch über eine neonatale Panzytopenie (Pizzuto 1980 ) und intrauterine Wachstumsretardierung.

Drei Kinder, deren Mütter wegen Brustkrebs im 2. bzw. 3. Trimenon mit Vinorelbin (Navelbine ® ) plus 5-Fluorouracil behandelt wurden, waren im Alter von 2 bzw. 3 Jahren normal entwickelt (Cuvier 1997 Rodriguez 1995 , Horbelt 1994 , Arango 1994 , Brunet 1993 vor, darunter auch 2 mit Exposition im 1. Trimenon (Aviles 1991) , bei denen gesunde Kinder zur Welt kamen. Die weitere Entwicklung dieser beiden Kinder verlief bis zum Alter von 3 bzw. 8 Jahren normal. Bei der Exposition im 2./3. Trimenon wurde bei einigen Kindern eine vorübergehende Panzytopenie beschrieben (Hsu 1995 , Murray 1994 (Elit 1999) . Ein anderes Frühgeborenes der Schwangerschaftswoche 27, dessen Mutter eine Polychemotherapie in Woche 26 erhielt, zeigte ab dem 3. Lebenstag eine schwere Leukopenie und Anämie und verlor ab dem 10. Lebenstag Kopf-und Lanugobehaarung. Nach 12 Wochen erholte sich das Haarwachstum. Eine Nachuntersuchung nach einem Jahr zeigte bis auf einen moderaten beidseitigen Hörverlust (sensorineural) eine normale Entwicklung (Raffles 1989) .

Teniposid (VM 26-Bristol ® ) ist ein semisynthetisches Derivat des Podophyllotoxins. Es hemmt die Topo-Isomerase, verhindert die DNA-Synthese und die Zelltransformation in die Prophase. Nur ein Fallbericht zu einem gesunden Neugeborenen liegt vor, bei dem die Mutter während des 2. Trimenons gleichzeitig mit anderen Chemotherapeutika behandelt worden war (Lowenthal 1982 (Steege 1980 , Shotton 1963 , wobei einer einen offenbar gesunden Zwilling hatte. Der dritte Fetus zeigte retinale Defekte (Rugh 1965) . Auch Berichte mit unauffälligem Schwangerschaftsausgang liegen vor (Jacobs 1981) .

Cyclophosphamid (Endoxan ® ) ist eine alkylierende Substanz, die man zur Behandlung einer Vielzahl von malignen Erkrankungen und bei Autoimmunerkrankungen, wie z. B. dem systemischen Lupus erythematodes, einsetzt. Tierexperimente bei Ratten, Mäusen, Kaninchen, Affen und Hühnern führten zu ZNS-, kraniofazialen und Skelettfehlbildungen (zitiert nach Enns 1999) .

Die Erfahrungen zur Behandlung Schwangerer mit Cyclophosphamid im 1. Trimenon beruhen auf einer kleinen Fallserie (Aviles 1991) und auf retrospektiven Kasuistiken. Insgesamt gibt es Berichte über mehr als 30 im 1. Trimenon behandelte Frauen, darunter eine Zwillingsschwangerschaft: 16 Kinder waren gesund (Peres 2001 , Aviles 1991 , Pizzuto 1980 , 11 Feten bzw. Kinder hatten große oder kleine Fehlbildungen (Paskulin 2005 , Paladini 2004 , Vaux 2003 , Giannakopoulou 2000 , Enns 1999 , Mutchinick 1992 , Kirshon 1988 , Murray 1984 , Toledo 1971 , Greenberg 1964 , zwei Schwangerschaften endeten als Spontanabort (Clowse 2005) und bei weiteren 2 kam es in Woche 25/26 zum Fruchttod (Peres 2001 , Ba-Thike 1990 . Ein weiterer Junge wurde mit multiplen Fehlbildungen geboren und entwickelte mit 11 Jahren ein Schilddrüsenkarzinom, mit 14 ein Neuroblastom und im Alter von 16 Jahren wurde ein metastasiertes papilläres Schilddrüsenkarzinom diagnostiziert. Seine Zwillingsschwester war gesund (Zemlickis 1993) .

Wir konnten bisher 5 im 1. Trimenon exponierte Schwangerschaften prospektiv auswerten, davon endete eine als Spontanabort, eine wurde im 2. Trimenon trotz unauffälligem hoch auflösendem Ultraschallbefund aus mütterlicher Indikation abgebrochen, und es wurden drei gesunde Kinder geboren.

Neuerdings wird eine Cyclophosphamid-Embryopathie (Enns 1999) bzw. eine Cyclophosphamid-Methotrexat-Cytarabin-Embryopathie (Vaux 2003) diskutiert: Kennzeichen sind ZNS-Auffälligkeiten, faziale Dysmorphien, distale Extremitätenreduktionsdefekte sowie Augenund Ohrfehlbildungen und eine Wachstumsretardierung. Neun der oben genannten Fallbeschreibungen entsprechen zumindest teilweise diesem Muster, darunter auch solche, bei denen die Mütter im Rahmen eines systemischen Lupus erythematodes als einziges Zytostatikum Cyclophosphamid erhalten hatten.

Durch Therapie mit Cyclophosphamid im 2. und 3. Trimenon kann eine Panzytopenie und ein verringertes Geburtsgewicht beim Neugeborenen verursacht werden. Auch Frühgeburten treten häufiger auf (Kerr 2005) . Zahlreiche Fallbeschreibungen schildern einen unauffälligen Ausgang der Schwangerschaft, auch bei malignen Erkrankungen (Ring 2005 , Köseoglu 2001 , Luisiri 1997 , Oates 1990 ). Bei zwei Lupus-Patientinnen, die wegen der Schwere der Erkrankung im 2. Trimenon Cyclophosphamid erhielten, endete die Schwangerschaft mit Spätabort (Clowse 2005) .

Ifosfamid (z. B. Holoxan ® ) und Trofosfamid (Ixoten ® ) sind dem Cyclophosphamid strukturell ähnlich. Es gibt einen Fallbericht über ein gesundes Kind, dessen Mutter wegen Ewing-Sarkom des Beckens im 3. Trimenon u. a. mit Ifosfamid behandelt wurde (Merimsky 1999) .

Chromosomale Anomalien und Malignomentstehung wurden bei nicht schwangeren Patienten beobachtet, die mit Melphalan (Alkeran ® ) behandelt worden waren. Entsprechende Auswirkungen bei pränatal exponierten Kindern sind nicht bekannt. Zur Anwendung in der Schwangerschaft liegt lediglich ein Bericht über eine Fehlgeburt unter Monotherapie im 1. Trimenon vor (Zemlickis 1992) .

Zu Bendamustin (Ribamustin ® ) wird über ein gesundes Kind berichtet, dessen Mutter im 1. Trimenon behandelt worden war .

Zu Estramustin (z. B. cellmustin ® ) liegen keine Erfahrungen in der Schwangerschaft vor. g 2.13.7 Andere Alkylanzien Busulfan (z. B. Myleran ® ) wirkt speziell auf das Knochenmark alkylierend und wird deshalb bei Leukämien und bei der Vorbereitung zur Knochenmarktransplantation eingesetzt. Mindestens 49 Schwangerschaften, darunter 31 mit Anwendung im 1. Trimenon wurden publiziert, von denen wiesen 6 Kinder bzw. Feten unterschiedliche Fehlbildungen auf .

Vier von 12 mit Dacarbazin (Detimedac ® ) behandelte Schwangere waren im 1. Trimenon exponiert. Alle Neugeborenen waren unauffällig (DiPaola 1997 , Aviles 1991 .

In 4 von 12 Fallberichten mit einer Mechlorethamin-Therapie im 1. Trimenon (zusammen mit anderen zytotoxischen Substanzen) wurden folgende Anomalien beschrieben: Oligodaktylie, Hirnblutungen, Hydrozephalus und Nierenanomalien (Zemlickis 1992 , Mennuti 1975 . In 4 Fällen kam es zum Abort und zweimal zum Schwangerschaftsabbruch, andere Schwangerschaften verliefen unauffällig (Aviles 1991) .

Procarbazin (Natulan ® ) ist Bestandteil einer Kombinationstherapie bei Morbus Hodgkin und anderen Lymphomen. Von 10 im 1. Trimenon exponierten Neugeborenen waren lediglich 3 gesund (Aviles 1991 , Schapira 1984 . Folgende Anomalien wurden beschrieben: multiple Hämangiome, Nieren-und Extremitätenanomalien, Lippen-, Kiefer-, Gaumen-Spalten, Vorhofseptumdefekt sowie intrauterine Wachstumsretardierung. Eine Frau, die 30 Tage lang versehentlich 50 mg täglich im 2. Trimenon einnahm, wurde von einem gesunden Kind entbunden (Daw 1970 In der Übersicht von werden 29 Schwangere beschrieben, vier davon waren im 1. Trimenon exponiert (Feliu 1988 , Alegre 1982 . Die 22 lebend geborenen Kinder wiesen keine Fehlbildungen auf. Bei 2 dieser Kinder kam es im Alter von 2 Monaten zur vorübergehenden Neutropenie. Nachfolgeuntersuchungen an 13 Kindern dieser Gruppe im Alter zwischen 6 Monaten und 9 Jahren zeigten eine normale Entwicklung. Zuazu (1991) (Garcia 1981 , Blatt 1980 , Hassenstein 1978 . Ein Kind, dessen Mutter gleichzeitig Cyclophosphamid und eine Kobaltbestrahlung der linken Axilla und Supraklavikularregion von Woche 8-13 erhalten hatte, wies eine Anal-atresie mit rektovaginaler Fistel auf (Murray 1984) . Kim (1996) Ein Fallbericht (Nakajima 2004 ) zeigte erneut, dass eine zytostatische Therapie (Doxorubicin und Ifosfamid) im 2./3. Trimenon zu gesunden, aber wachstumsretardierten Kindern führen kann. Bei Doxorubicin sind jedoch kardiotoxische Nebenwirkungen bekannt: Drei Fallberichte über junge Schwangere, die in ihrer Kindheit bzw. Jugend Doxorubicin erhalten hatten und kardial unauffällig waren, dekompensierten am Ende der Schwangerschaft (Pan 2002) .

Zu Epirubicin (z. B. Farmorubicin ® ) liegen mindestens 20 Fallberichte über Kombinationstherapien vor, davon 2 Expositionen im 1. Trimenon, die mit Spontanabort endeten. Bei den übrigen Schwangerschaften gab es einen Abort, eine Totgeburt und ein Kind starb kurz nach der Geburt. Beschrieben wurden ferner intrauterine Wachstumsretardierung, Frühgeburten und eine vorübergehende Leukopenie (Ring 2005 , Gadducci 2003 , Giacalone 1999 , Müller 1996 , Goldwasser 1995 . Der plazentare Übergang von Epirubicin ist gering und liegt etwas über dem von Doxorubicin (Gaillard 1995) .

Fünf Falldokumentationen berichten über eine Kombinationstherapie mit Idarubicin (Zavedos ® ) nach dem 1. Trimenon (Claahsen 1998 , Reynoso 1994 . Im ersten Fall kam es nach Therapiebeginn zum intrauterinen Fruchttod, im zweiten wurde ein wachstumsretardiertes, im Übrigen aber gesundes Neugeborenes beschrieben. Das dritte Kind wurde in Woche 28 geboren und fiel mit einer drei Tage andauernden reversiblen Herzinsuffizienz auf, die von den Autoren auf Idarubicin zurückgeführt wurde (Achtari 2000) . In 2 weiteren Fallberichten wird von einer reversiblen Rechtsherzvergrößerung beim Kind berichtet (Niedermeier 2005 , Siu 2002 ). In einem dieser beiden Fälle wurden außerdem ein Ventrikelseptumdefekt, kurze Finger mit dysplastischen Nägeln, kurze Extremitäten und faziale Auffälligkeiten diagnostiziert, die sich mit der ausschließlich im 2. und 3. Trimenon erfolgten Exposition mit Idarubicin und Cytarabin nicht erklären lassen (Niedermeier 2005) . Idarubicin hat zwar eine geringere Kardiotoxizität als die traditionellen Anthrazykline, die größere Lipophilie begünstigt jedoch den plazentaren Übergang. Dies könnte erklären, warum es in den wenigen Fallbeschreibungen so häufig zu kardialen Komplikationen beim Fetus kam.

Zu Mitoxantron (z. B. Onkotrone ® ) liegen 4 Fallbeschreibungen vor. Die eine betrifft eine Kombinationsbehandlung u. a. mit Idarubicin, mit folgendem Fruchttod (Reynoso 1994) . Außerdem wurde ein unauffälliges Neugeborenes nach Polychemotherapie in Woche 24-34 beobachtet (Azuno 1995) sowie ein gesundes und ein wachstumsretardiertes Kind nach Therapie im 2. Trimenon (Giacalone 1999) . Mitoxantron besitzt immunmodulatorische Eigenschaften und wird bei bestimmten Formen der Multiplen Sklerose eingesetzt.

Zur Behandlung Schwangerer mit Aclarubicin und Pirarubicin liegen keine Informationen vor. g 2.13.9 Andere zytotoxische Antibiotika Bleomycin (z. B. BLEO-cell ® ) ist ein zytotoxisches Glycopeptid-Antibiotikum, das mit anderen Chemotherapeutika bei Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphomen und Teratomen eingesetzt wird. Es zeigten sich weder Fetopathien noch Chromosomenstörungen (Lowenthal 1982) . Ein Kind, dessen Mutter außerdem mit Etoposid und Cisplatin bis eine Woche vor der Entbindung behandelt worden war, wies eine Neutropenie und Leukopenie auf (Raffles 1989) . Zwei andere Kinder, die den gleichen Substanzen im 2./3. Trimenon ausgesetzt waren, waren unauffällig (Han 2005). Weitere 22 Kinder, darunter 11 mit Beginn der Polychemotherapie im 1. Trimenon, zeigten ebenfalls keine Anomalien (Aviles 1991) .

Unauffällig waren auch 6 Kinder, die im 2. und 3. Trimenon mit Dactinomycin (LYOVAC-COSMEGEN ® ) exponiert waren . Zu Mitomycin (z. B. Mito-medac ® ) gibt es keine Erfahrungen in der Schwangerschaft. g 2.13.10 Folsäure-analoge Antimetabolite (Folsäure-Antagonisten) Aminopterin Nach Behandlung mit Aminopterin, einer dem Methotrexat verwandten Substanz, wurden schon in den 50er Jahren Fehlbildungen beschrieben (Warkany 1959 , Meltzer 1956 , Thiersch 1952 

Methotrexat (ein Methylderivat des Aminopterins, im Englischen auch Amethopterin genannt; z. B. MTX Hexal ® ) hat zwar nur eine Halbwertszeit von 12-24 Stunden, aber ca. 5-35 % werden als Polyglutamat-Derivat in Hepatozyten und Erythrozyten über mehrere Monate gespeichert (Hendel 1984) . Es wird bei einem breitem Spektrum von Indikationen eingesetzt: zur Beendigung von ektopen oder unerwünschten Schwangerschaften, bei Autoimmunerkrankungen, bei chronisch entzündlichen Krankheiten und zur Behandlung von Neoplasien. Methotrexat besitzt ein teratogenes Risiko mit einem ähnlichen Muster an Fehlbildungen wie Aminopterin (siehe oben), so dass verschiedentlich von einem Aminopterin/Methotrexat-Syndrom gesprochen wird (Bawle 1998) . Betrachtet man die Übereinstimmung der bei Methotrexat, Cyclophosphamid und Cytarabin beschriebenen Fehlbildungen (siehe unter Cyclophosphamid 2.13.6), dann scheint der Begriff Aminopterin/Methotrexat-Embryopathie nicht gerechtfertigt. Ob diese Arzneimittel einen gemeinsamen embryotoxischen Wirkungsmechanismus besitzen, wie Vaux (2003) vermutet, ist unklar. Ob noch weitere Antimetabolite vergleichbare Fehlbildungen hervorrufen, ist derzeit nicht zu beurteilen.

In über 30 Veröffentlichungen fanden sich mehr als 200 im 1. Trimenon behandelte Schwangere. Da es sich in der Regel um retrospektive Fallberichte handelt und nicht um eine prospektive Studie, verbieten sich Berechnungen eines Fehlbildungsrisikos. Bei einigen dieser Publikationen fehlen zudem Angaben zur Dosis und Indikation, wie z. B. bei McElhatton (2000) , die über 82 exponierte Feten berichtet, davon 53 im 1. Trimenon. Zwölf Feten mit nicht genanntem Expositionszeitraum waren auffällig, darunter 9 Schädelanomalien und 6 andere Skelettfehlbildungen. Im Folgenden werden nur die Arbeiten mit genaueren Angaben vorgestellt.

Zehn Veröffentlichungen beschreiben Schwangere, die im Rahmen einer Polychemotherapie im 1. Trimenon Methotrexat erhalten hatten. Interessanterweise fanden sich in dieser Hochrisikogruppe 16 gesunde Kinder (Zemlickis 1992 , Aviles 1991 , Feliu 1988 , Dara 1981 , Pizzuto 1980 , ein Kind mit einer Inguinalhernie (Giannakopulou 2000) , ein Spontanabort (Giacalone 1999) , eine Totgeburt ohne Fehlbildungen (Peres 2001) (z. B. Seidahmed 2006 , Milunsky 1968 ). Die Gesamtdosis lag zwischen 10 und 100 mg Methotrexat. In 7 dieser Schwangerschaften (8 Kinder) wurde zusätzlich Misoprostol (Yedlinski 2005 , Adam 2003 , Wheeler 2002 einige Tage nach Methotrexat verabreicht. In einem Fall wurde zuvor erfolglos eine Kürettage durchgeführt (Bawle 1998) . Andere Berichte thematisieren pränatal diagnostizierte Schädigungen exponierter Feten, die zum Abbruch der Schwangerschaft führen (Chapa 2003 , Krähenmann 2002 .

Antirheumatische Therapie mit MTX. Zehn Veröffentlichungen mit mehr als 110 im 1. Trimenon exponierten Schwangerschaften beziehen sich auf die als "Low-dose" bezeichnete Therapie bei Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis. Doch abgesehen von der kürzlich veröffentlichten kleinen prospektiven Studie aus Frankreich (Lewden 2004 ) und unseren eigenen noch unveröffentlichten Daten handelt es sich um retrospektive Fallbeschreibungen oder allenfalls um kleine prospektive Fallserien mit maximal 4 Schwangerschaften (Østensen 2000 (Østensen , Donnenfeld 1994 .

Insgesamt fanden sich 4 Kinder mit typischen Fehlbildungen, von denen allerdings zwei Mütter (Del Campo 1999 , Powell 1971 ) mit 3 × 12,5 mg/Woche (bis Woche 10) bzw. 5 mg/Tag (bis Woche 8) mehr MTX einnahmen als bei "Low-dose" (maximal 25 mg/Woche) üblich ist. Eine weitere erhielt 7,5 mg/Tag für zwei Tage in Woche 6 (Nguyen 2002) und die vierte Schwangere 12,5 mg/Woche bis Woche 10 in Kombination mit täglich 1 mg Folsäure (Buckley 1997) .

Dem stehen Fallbeschreibungen mit 14 gesunden Kindern mit einer Dosis zwischen 7,5 und 15 mg/Woche gegenüber (Østensen 2000 , Donnenfeld 1994 , Feldkamp 1993 , Kozlowski 1990 ), 4 Spontanaborte (Østensen 2000 (Østensen , Kozlowski 1990 ) und 2 Schwangerschaftsabbrüche ohne embryopathischen Hintergrund. berichtet über 38 retrospektive Schwangerschaften unter "Low-dose"-MTX, wobei genauer Einnahmezeitraum und Dosis nicht bekannt sind. Es kamen 21 gesunde Kinder zur Welt, bei 3 Schwangerschaften wurden Fehlbildungen beschrieben keine Spezifizierung, 7 endeten als Spontanabort und 8 Schwangerschaftsabbrüche wurden durchgeführt. In einer prospektiven französischen Studie (Lewden 2004 ) mit 28 Fällen und einer wöchentlichen mittleren MTX-Dosis von 10,5 mg wurden 4 Spontanaborte, 5 Schwangerschaftsabbrüche und 19 Lebendgeburten registriert, darunter keine MTX-Embryopathie.

Diese Erfahrungen decken sich mit unseren eigenen: von 22 prospektiv dokumentierten im 1. Trimenon exponierten Schwangerschaften (wöchentliche Dosis 10 bis 25 mg MTX) wurden 3 bei unauffälligem Ultraschallbefund abgebrochen, 5 endeten als Spontanabort und 13 mit der Geburt eines gesunden Kindes (1 Frühgeborenes mit 36 Wochen). Ein Kind, dessen Mutter zusätzlich Phenprocoumon und andere Medikamente einnahm, war mit 1.600 g am Geburtstermin wachstumsretardiert, wies eine Inguinalhernie auf und war 14 Tage lang hyperirritabel.

Bei Kindern mit typischen Fehlbildungen scheint eine begleitende Kleinwüchsigkeit bestehen zu bleiben. In der weiteren Entwicklung wurden sowohl eine normale Intelligenzentwicklung als auch mentale Retardierung beobachtet.

Die Dosierungsbereiche für MTX bei Polychemotherapie, Abortversuch und bei rheumatischen Indikationen ("Low-dose") überschneiden sich. Daher ist die Schlussfolgerung, es gibt für MTX sichere und riskante Indikationen, unzulässig. Zwar fand sich bei 10 mg wöchentlich bisher nur ein Fallbericht mit verdächtiger Symptomatik, so dass die von Feldkamp (1993) geäußerte These plausibel erscheint, dass MTX erst ab einer wöchentlichen Dosis von 10 mg teratogen wirkt. Die Autorin postuliert ferner eine sensible Phase zwischen Woche 8 und 10. Für eine definitive Schlussfolgerung sind die vorliegenden Daten jedoch noch unzureichend.

Empfehlung für die Praxis: Nach Behandlung mit dem teratogenen Methotrexat wurden bei einer Reihe von Schwangerschaften Entwicklungsanomalien beobachtet, die im Wesentlichen aus einer pränatal beginnenden Wachstumsretardierung, einem schweren Ossifikationsdefekt des Calvariums, fazialen Dysmorphien, ZNS-Störungen mit oder ohne Intelligenzminderung und Extremitätendefekten bestehen. Eine unbedenkliche Dosis kann nicht angegeben werden, allerdings gibt es bisher keine Hinweise auf teratogene Effekte unterhalb einer wöchentlichen Dosis von 10 mg. Eine (versehentlich) ins 1. Trimenon hinein weiter geführte antirheumatische "Low-dose"-Therapie scheint nur ein gering erhöhtes Fehlbildungsrisiko zu besitzen. Generell sind bei einer Exposition im 1. Trimenon Fehlbildungen keineswegs obligat, auch nicht bei der Behandlung von bösartigen Erkrankungen. Dass Kinderwunschpatientinnen nach einer (antirheumatischen) Methotrexat-Therapie mindestens 3 Monate Pause bis zur Konzeption einhalten, kann mit den jetzt vorliegenden Daten nicht begründet werden. Jeder Schwangeren, die im 1. Trimenon mit MTX exponiert war, sollte eine hoch auflösende Ultraschalldiagnostik zur Bestätigung einer normalen Entwicklung des Fetus angeboten werden. g 2.13.11 Purin-analoge Antimetabolite (Purin-Antagonisten) 6-Mercaptopurin (6-MP; Puri-Nethol ® ) ist ein Purin-Analogon, das über eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese wirkt (siehe auch Azathioprin = AZA, Prodrug von 6-MP). Es wurde bisher kein spezifisches Fehlbildungssyndrom beschrieben. 6-MP wird auch als Immunsuppressivum eingesetzt, z. B. bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ("Inflammatory bowel disease" = IBD). Auch wenn die Plasma-HWZ von 6-MP und AZA mit 1-3 Stunden sehr kurz ist, beträgt die Halbwertszeit des zytostatisch aktiven Metaboliten, der Tioguanin-Nukleotide, 3 bis 13 Tage. Wirkungsweise und Metabolisierung von 6-MP sind interindividuell variabel. Dabei spielt die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) eine Rolle, deren Aktivität genetisch determiniert ist. AZA und 6-MP können die Plazenta passieren .

Von mehr als 100 im 1. Trimenon exponierten Schwangeren nahmen über 60 das 6-MP im Rahmen einer IBD ein , häufig in Kombination mit Prednisolon und eine kleine Gruppe sogar fortlaufend während der gesamten Schwangerschaft. Die meisten Kinder der mit 6-MP therapierten Schwangeren in dieser und anderen Publikationen wurden ohne Anomalien geboren , Aviles 1990 , Dara 1981 , Pizzuto 1980 . Einige Kinder bzw. Feten wiesen Fehlbildungen auf, wie z. B. Polydaktylie (Mulvihill 1987) , Hypospadie (Sosa 1983), Hydrozephalus , Lungenhypoplasie, sowie Harnblasen-und Urethrafehlbildungen , Gaumenspalte und Gesichtsdysmorphien (Tegay 2002) . Ein nennenswertes teratogenes Potenzial lässt sich aus diesen Berichten nicht ableiten. Die Dosierungsbereiche bei den beiden wichtigsten Behandlungsindikationen IBD und Leukämie überschneiden sich. Daher ist die Indikation primär kein Unterscheidungsmerkmal hinsichtlich potentieller Teratogenität.

Tioguanin (Thioguanin-GSK ® ) ist ein Purin-Analogon, das DNA-Brüche in Säugetierzellen verursacht. Es ist dem 6-MP hinsichtlich Struktur, Wirkungsweise, Nebenwirkungen und Interaktionen ähnlich. Bei 5 im 1. Trimenon behandelten Schwangeren fand sich kein auffälliges Neugeborenes (Übersicht in . Eine weitere Kasuistik beschreibt 1 Kind mit Kraniosynostose, Fingeranomalien und Radiusaplasie, dessen Mutter in Woche 8 gleichzeitig auch mit Cytarabin, das vermutlich die Fehlbildungen verursacht hat, behandelt wurde (Schafer 1981) . Auch Artlich (1994) berichtet über 1 fehlgebildetes Kind nach Exposition im 1. Trimenon (siehe unter Cytarabin).

Das Kind einer wegen Haarzell-Leukämie bis Woche 10 mit Cladribin (z. B.Leustatin ® ) behandelten Schwangeren zeigte keine teratogenen Effekte (Alothman 1994) .

Zu Fludarabin (Fludara ® ) gibt es bisher keine Informationen. (Aviles 1991 (Aviles & 1990 , ein Spontanabort ereignete sich 20 Tage nach Ende der Zytostase (Zuazu 1991) , zwei Schwangerschaftsabbrüche wurden registriert, einer davon mit 20 Wochen und unauffälligem Befund beim Fetus (Zemlickis 1992 , Lilleyman 1977 . Drei Kinder wiesen Extremitätenanomalien auf, eines von ihnen hatte zusätzlich eine bilaterale Mikrotie und Atresie des äußeren Gehörgangs (Wagner 1980 (Peres 2001 , Veneri 1996 , Requena 1995 , Aviles 1991 und 1990 , Blatt 1980 . Auch über 3 Spätaborte bzw. Totgeburten wurde berichtet (Greenlund 2001 , zitiert nach Zuazu 1991 , des Weiteren über 3 Frühgeborene mit schwerer, aber reversibler Panzytopenie (Hsu 1995 , Murray 1994 , Engert 1990 ). Reynoso (1987) berichtet über 3 gesunde Kinder und ein Frühgeborenes der Schwangerschaftswoche 29, dessen Mutter wegen AML ab Schwangerschaftswoche 25 zytostatisch behandelt wurde. Im Alter von 2 Jahren wurde eine angeborene Adhärenz der Iris an der Kornea des linken Auges diagnostiziert. Bis zum 3. Lebensjahr entwickelte sich der Junge im Übrigen unauffällig. 5-Fluorouracil (5-FU; z. B. 5-FU Hexal ® ) greift durch Verdrängen von Uracil ebenfalls in die DNA-und RNA-Synthese ein. Zur lokalen vaginalen Anwendung von 5-Fluorouracil im 1. Trimenon liegen Berichte über fünf gesunde Kinder vor ). Kasuistiken zur Anwendung im 1. Trimenon zusammen mit anderen Chemotherapeutika beschreiben 4 gesunde Kinder , Peres 2001 , Zemlicki 1992 , zwei Spontanaborte (Giacalone 1999) und eine komplexe Fehlbildung nach Exposition in Woche 11 und 12 (Stephens 1980) . Paskulin (2005) beschreibt ein Kind, das intrauterin bis Woche 16 mit Cyclophosphamid, Fluorouracil und Doxorubicin exponiert war und mit Wachstumsretardierung, fazialen Dysmorphien und verschiedenen distalen Extremitätenfehlbildungen geboren wurde.

Die meisten der mehr als 40 Kinder mit intrauteriner 5-FU-Exposition im 2. und 3. Trimenon waren gesund (Ginopoulos 2004 , Berry 1999 . Selten wurde eine intrauterine Wachstumsretardierung beschrieben (Zemlickis 1992) . Dreicer (1991) berichtet über einen Jungen, der im 2./3. Trimenon hohen Dosen 5-FU ausgesetzt war (insgesamt 20 g), bei der Geburt in Schwangerschaftswoche 38 mit 2.660 g ein unterdurchschnittliches Gewicht aufwies und im Alter von zwei Jahren normal entwickelt war. Zur topischen Anwendung von Fluorouracil siehe Abschnitt 2.17.

Zu Gemcitabin (Gemzar ® ) und Capecitabin (Xeloda ® ) gibt es keine Informationen zur Verträglichkeit in der Schwangerschaft. g 2.13.13 Taxane Taxane wirken antineoplastisch über eine Hemmung der Synthese der Mikrotubuli. Sie werden beim Mammakarzinom eingesetzt. Erfahrungen zur Anwendung im 1. Trimenon liegen nicht vor.

Sechs Kasuistiken zur Exposition mit Paclitaxel (Taxol ® ) im 2./3. Trimenon berichten über gesunde Kinder (v.a. Gonzales-Angulo 2004 , Cardonick 2004 , Gaducci 2003 , Mendez 2003 , Sood 2001 (Raffles 1989) . Elit (1999) berichtete über ein mit Bleomycin, Cisplatin und Etoposid exponiertes Kind, das bis zum Alter von 16 Monaten untersucht wurde. Dabei bestätigte sich die bereits intrauterin abzeichnende Ventrikulomegalie, die zu einer Hirnatrophie geführt hatte. In einer Fallserie von Peres (2001) wird über eine Totgeburt mit 26 Schwangerschaftswochen ohne Fehlbildungen berichtet. Die Mutter hatte wegen eines Non-Hodgkin-Lymphoms Cisplatin und Etoposid in Woche 22 erhalten. Außer der in 2 Fällen beschriebenen intrauterinen Wachstumsretardierung waren die übrigen Kinder gesund (Ohara 2000 , DiPaola 1997 , Giacalone 1996 , Hoffmann 1995 .

Ob die tierexperimentell beobachtete erhöhte Rate an Tumoren, z. B. der Haut, nach pränataler Exposition mit Cisplatin für den Menschen relevant ist, kann nicht beurteilt werden.

Carboplatin (z. B. Ribocarbo ® ) ist dem Cisplatin verwandt. Fetotoxische Wirkungen wurden bei einer zwischen Woche 17 und 33 behandelten Schwangeren nicht beobachtet (Mendez 2003 (Consoli 2004 , Carradice 2002 , Fadilah 2001 . Ein weibliches Reifgeborenes, das intrauterin ab Woche 15 mit ATRA und Idarubicin exponiert war, wies einen Vorhofseptumdefekt und eine milde rechtsventrikuläre dilatative Kardiomyopathie auf, die sich nach ein bis zwei Monaten vollständig zurückbildete. Der hämodynamisch unbedeutende Vorhofseptumdefekt war weiter nachweisbar (Siu 2002) .

Zu Amsacrin (Amsidyl ® ), Miltefosin (Miltex ® ), das auch bei Leishmaniose eingesetzt wird, sowie zu Pentostatin (Nipent ® ) und Mitoguazon gibt es keine Informationen zur Verträglichkeit in der Schwangerschaft. Gleiches gilt für die Topo-Isomerase-Inhibitoren Irinotecan (Campto ® ) und Topotecan (Hycamtin ® ), sowie für die Photosensitizer Temoporfin (Foscan ® ) und Porfimer-Natrium (Photofrin ® ) und für Bexaroten (Targretin ® ), einem Agonisten am Retinoid-X-Rezeptor. Auch zu Pemetrexed. (Alimta ® ), einem Thymidylat-Synthese-Inhibitor, und zu Mitotan (Lysodren ® ) liegen keine Erfahrungen in der Schwangerschaft vor.

Imatinib, ein Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor (Glivec ® ) wird u. a. zur Therapie der chronisch myeloischen Leukämie eingesetzt. Wenige Fallberichte existieren zur Anwendung in der Schwangerschaft. Eine 44-Jährige gebar ein gesundes 3.200 g schweres Mädchen, das intrauterin bis Woche 8 mit Imatinib exponiert war (Ali 2005) . Hensley (2003) beschreibt einen Jungen mit Hypospadie und zwei Schwangerschaftsabbrüche wegen Fehlbildungen der Feten (Hydrozephalus, Herzfehler). In einem weiteren Fallbericht mit Imatinib-Exposition bis Woche 7 geht es um ein Mädchen mit Pylorusstenose (Heartin 2004) .

Erlotinib (Tarceva ® ) ist ein neu zugelassenes Zytostatikum zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. Erfahrungen zur Schwangerschaft liegen nicht vor. g 2.13.16 Weitere antineoplastisch wirkende Enzyme und Antikörper Asparaginase (Asparaginase ® ) ist ein pflanzliches Enzym, das die Verfügbarkeit der Aminosäure Asparagin für das Tumorwachstum reduziert. Es wird mit anderen Chemotherapeutika bei akuter Leukämie kombiniert. Bei 7 im 2. Trimenon exponierten Kindern fanden sich keine Fehlbildungen, 2 Kinder wiesen jedoch eine Knochenmarkhypoplasie auf und 1 Kind Chromosomenanomalien (Turchi 1988 , Scheuning 1987 .

Alemtuzumab (MabCampath ® ), Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin ® ), Cetuximab (Erbitux ® ), Edrecolomab und Bortezomib (Velcade ® ) und Tositumomab (Bexxar ® ) sind monoklonale Antikörper, für die es keine Erfahrungen zur Verträglichkeit in der Schwangerschaft gibt.

Zu Rituximab (MabThera ® ) liegen 3 Erfahrungsberichte mit unauffälligem Schwangerschaftsausgang vor. Zwei Behandlungen fanden aus Versehen im 1. Trimenon statt, die andere ab Woche 21 (Ojeda-Uribe 2006, Kimby 2004 , Herold 2001 .

Trastuzumab (Herceptin ® ) ist ein monoklonaler Antikörper, der das "Human epidermal growth factor receptor 2"-Protein blockiert und eine geschätzte HWZ von 12 Tagen hat. Es gibt einen Fallbericht über eine versehentliche Exposition einer 28-Jährigen mit Brustkrebs, die bis Woche 20 alle drei Wochen das Medikament bekam. Als in Woche 23 die Schwangerschaft bemerkt wurde, zeigte sich ein Anhydramnion bei einem gesunden weiblichen Fetus. Allmählich regenerierte sich die Fruchtwassermenge. In Woche 37 wurde ein gesundes Mädchen entbunden, das auch im Alter von 6 Monaten eine normale Nierenfunktion zeigte und keinen Anhalt für eine pulmonale Hypoplasie aufwies (Watson 2005) .

Noch in der Erprobung ist Gefitinib beim kleinzelligen Bronchialkarzinom, zu dem es noch keine Erfahrungen in der Schwangerschaft gibt. Gleiches gilt für Lapatinib und für Bevacizumab (Avastin ® ), das zusammen mit 5-Fluorouracil beim metastasierten Colon-oder Rektumkarzinom angewendet wird.

Aldesleukin ( (Cullins 1994) und ein weibliches Neugeborenes mit indifferenter Genitalentwicklung (Tewari 1997) . Bei einem Mädchen, dessen Mutter bis zum 4. Schwangerschaftsmonat Tamoxifen nahm, wurde im Alter von 2 Jahren ein Adenom der Vagina diagnostiziert. Auch über unauffällige Verläufe wird berichtet , Isaacs 2001 , Lai 1994 (Bond 1994) . Fallbeschreibungen über fehlgeschlagene Abortversuche und Überdosierungen unter der Geburt beschreiben derartige seltene Vorkommnisse.

Eine Untersuchung in Brasilien spricht für eine kausale Beziehung zwischen fehlgeschlagenem Abortversuch mit dem auch als Ulkusmittel verwendeten Misoprostol (Cytotec ® ) und einer in wenigen Fällen beobachteten Möbius-Sequenz (u. a. Hirnnervenaplasie und Extremitätendefekte) bei den Kindern. Auch andere Fehlbildungen, wie Schädelknochendefekte, Omphalocele und Gastroschisis, wurden beobachtet (Orioli 2000 , Gonzalez 1998 , Hofmeyr 1998 , Castilla 1994 , Schüler 1992 . Die zum Abortversuch oral oder manchmal zusätzlich auch vaginal genommene Dosis von Misoprostol variierte zwischen 200 und 16.000 ? g und betrug durchschnittlich 800 ? g. Die hohen Dosen waren zeitlich über bis zu 20 Tage verteilt angewendet worden. In einer retrospektiven brasilianischen Fall-Kontroll-Studie ergab die Medikamentenanamnese der Mütter von 94 Kindern mit Möbius-Sequenz, dass nahezu die Hälfte Misoprostol angewendet hatte. In einer Kontrollgruppe von Kindern mit Neuralrohrdefekten waren es lediglich 3 % der Mütter. Zwei prospektive Kohortenstudien zu Misoprostol fanden keine Auffälligkeiten bei Schwangerschaftsverlauf und Befinden der Neugeborenen, allerdings betrug die Anzahl exponierter Mütter nur 125 bzw. 86 und schließt bei derart selten auftretenden Defekten kein Risiko aus (Bellemin 2000 , Schüler 1999 ). Ein Teil der Mütter hatte Misoprostol als Schutz vor Magengeschwüren bei einer Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika eingenommen.

Schon 200 ? g Misoprostol können den arteriellen Strömungswiderstand in den Aa. uterinae dopplersonographisch nachweisbar heraufsetzen. Dieser Effekt kann die beobachteten Disruptionsfehlbildungen als Folge einer Perfusionsstörung erklären (Yip 2000) . Zusammenfassend muss nach (versehentlicher) Misoprostolanwendung ein geringes, teratogenes Risiko angenommen werden.

Obwohl für keine der Indikationen in der Schwangerschaft zugelassen, ist ein Trend zu beobachten, dass Misoprostol vermehrt eingesetzt wird, sei es zur Abortinduktion, zur Geburtseinleitung oder in der Postpartalperiode. Sowohl die einfache Applikation per os als auch der Preis spielen dabei eine Rolle. So ist Misoprostol bei der Geburtseinleitung nach Blasensprung das wirkungsvollste Medikament, das ohne zusätzliche applikationsbedingte Infektgefährdung eingesetzt werden kann. Es wird in der WHO-Liste der essentiellen Medikamente geführt (World Health Organization 2005) .

Eine mögliche Überstimulation und pathologische CTG-Muster geben allerdings Anlass, vor einem unkritischen Einsatz zu warnen. Bei Zustand nach Sectio oder anderen transmuralen Eingriffen ist Misoprostol wegen deutlich erhöhter Gefahr einer Uterusruptur kontraindiziert. Wirkorte sind vor allem der Uterusmuskel und die Milchdrüsenausführungsgänge. Voraussetzung für die Oxytocinwirkung am schwangeren Uterus ist ein sehr komplexes Geschehen. Dazu gehören eine Abnahme der Estrogen-und Progesteronkonzentration im Blut mit einer Verminderung der § -und g -adrenergen Sicherung der Uterusmuskulatur. Die wehenanregende Wirkung soll durch eine Depolarisierung der Muskelzellmembran ausgelöst werden. Während der Schwangerschaft erhöht sich die Oxytocinkonzentration im Blut nur gering. Erst am Ende steigen sowohl die Konzentration als auch die Zahl der Oxytocinrezeptoren im Myometrium deutlich an. Während der verschiedenen Geburtsphasen bis zum Pressen kann ein Anstieg der Oxytocinkonzentration um das 3-bis 4fache beobachtet werden. Diese Konzentrationserhöhung wird beispielsweise während der Austreibungsphase durch den so genannten Ferguson-Reflex bewirkt. Dabei wird der Druckreiz von dem in der Kreuzbeinhöhle gelegenen Frankenhäuserschen Ganglion über Rückenmarksbahnen zum Hypophysenhinterlappen geleitet. (Higby 1999 , Katz 1999 . Eine wirkliche Prävention von Frühgeburten muss weiter greifen. Kein Langzeittokolyse-Schema hat eindeutig zur Verringerung von kindlicher Morbidität und Mortalität beigetragen (Higby 1999) .

Als Wehenhemmer wurden bzw. werden g -adrenerge Substanzen, Calciumantagonisten, Magnesium, Prostaglandin-und Oxytocinantagonisten und Nitroglycerin verwendet. Am weitesten verbreitet sind verschiedene g 2 -selektive Sympathomimetika. Diese auch in der Asthmatherapie bewährten Pharmaka haben weniger kardiovaskuläre Nebenwirkungen als die nichtspezifischen g -Sympathomimetika.

g 2.14.5 g 2 -Sympathomimetika

Pharmakologie und Toxikologie. Fenoterol (Partusisten ® ) ist das in Deutschland am meisten zur Wehenhemmung verwendete g 2 -Sympathomimetikum. Auch Clenbuterol, Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin und das nicht g 2 -spezifische Hexoprenalin gehören zu den in der Tokolyse gebräuchlichen g -Sympathomimetika.

Bei intravenöser Applikation begrenzen kardiovaskuläre Wirkungen die Anwendung von g -Sympathomimetika. Seit langem und kontrovers wird die Wirksamkeit der oralen Behandlung erörtert (Baumgarten 1985) . Obwohl vergleichbare Konzentrationen wie bei der intravenösen Behandlung erreicht werden (Von Mandach 1995), wird eine effektive tokolytische Wirkung angezweifelt.

Tierexperimentell und in einzelnen Fallberichten beim Menschen wurden Myokardnekrosen beim Fetus und Myokardinfarkte bei der Mutter nach Tokolyse mit g 2 -Sympathomimetika beobachtet. Ein erhöhter Sauerstoffbedarf des Myokards zusammen mit dem durch das Tokolytikum bedingten intrazellulären Calciumeinstrom wird als Ursache diskutiert. Ein vermuteter kardioprotektiver Einfluss von Verapamil führte zeitweise zur Kombination beider Pharmaka (Weidinger 1973) , bis Berichte über Lungenödeme unter dieser Kombination bei gleichzeitiger Überwässerung erschienen (Grospietsch 1981) . Lungenödeme wurden auch bei einer Tokolyse mit Ritodrin alleine wiederholt beschrieben.

Insbesondere bei Kombination mit Corticosteroiden steigt die Glucosekonzentration. Das kann bei insulinabhängigen Diabetikerinnen zum abrupten Anstieg des Insulinbedarfs führen.

Wiederholt wurden hyperkinetische Verhaltensauffälligkeiten im Kindesalter als Folge wochenlanger g -sympathomimetischer Tokolyse diskutiert. Auch über passagere neurologische Abweichungen in den ersten Lebenstagen, die durch entsprechende Tests im Vergleich zu nicht exponierten Neugeborenen ermittelt wurden, ist berichtet worden (Thayer 1997) . Eine abschließende Beurteilung ist hierzu bisher nicht möglich. Empfehlung für die Praxis: Eine Kurzzeittokolyse mit g 2 -Sympathomimetika, kontinuierlich intravenös oder als Bolusgabe (Spätling 1993 (Higby 1999 , Morales 1993 . Higby und Mitarbeiter (1993) sahen die Prostaglandinantagonisten wie Indometacin sogar als die einzig effektiven Tokolytika an. Sulindac hat entgegen anders lautender Mitteilungen die gleichen Nebenwirkungen wie andere Prostaglandinantagonisten (Kramer 1999) . Diese Mittel können zum vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli und über eine herabgesetzte Nierenfunktion des Fetus zum Oligohydramnion führen. Dies ist offenbar bei kurzzeitiger Tokolyse (höchstens 48 Stunden) und vor Woche 30 kaum problematisch (Norton 1993) . Andererseits sind generelle Vorteile dieser Wirkstoffgruppe gegenüber den g 2 -Sympathomimetika und Calciumantagonisten nicht erwiesen. Indometacin wurde auch zur Behandlung des Polyhydramnions angewendet (Nordstrom 1992) . Wenn die letzte Indometacin-Applikation nicht länger als 48 Stunden zurücklag, war bei sonst vergleichbarem Befinden des Neugeborenen eine Surfactant-Therapie etwas häufiger erforderlich als bei nicht exponierten Kindern (Abbasi 2003) . Beim Vergleich von 56 Frühgeborenen mit intrakranieller Hämorrhagie fand sich gegenüber 224 Kontrollen kein signifikanter Zusammenhang mit einer Indometacin-Tokolyse (Suarez 2001) . Von 8 Frühgeborenen, bei denen eine chirurgische Intervention wegen persistierendem Ductus arteriosus erforderlich wurde, war ein größerer Anteil intrauterin mit Indometacin exponiert als bei 69 konservativ therapierten Kindern (Suarez 2002) . Als Ursache hierfür wurde eine Schädigung der Intima des Ductus diskutiert, die den Spontanverschluss verhindert hat (siehe auch Kapitel 2.1.11). In einer Metaanalyse beschreiben Cuzzolin und Mitarbeiter (2001) Fälle mit renalen Komplikationen als Ausdruck möglicher Nephrotoxizität nach tokolytischer Applikation von Prostaglandinantagonisten, weisen aber darauf hin, dass diese eher selten sind. Beim Vergleich der Verträglichkeit dieser Mittel ergaben sich widersprüchliche Ergebnisse. Sawdy und Mitarbeiter (2003) fanden bei Indometacin, Sulindac und Nimesulid keinen Unterschied in der Wirksamkeit der Tokolyse sowie bei maternalen oder neonatalen Nebenwirkungen. Sciscione und Mitarbeiter (2000) wiesen jedoch auf ein unter Indometacin erhöhtes Risiko für bronchopulmonale Dysplasien hin.

Empfehlung für die Praxis: Eine Tokolyse mit Prostaglandinantagonisten ist möglich. Auswirkungen auf den Kreislauf und die Nierenfunktion des Fetus mit resultierendem Oligohydramnion müssen bedacht werden (siehe auch Kapitel 2.1.11). g 2.14.9 Oxytocinantagonisten Pharmakologie und Toxikologie. Seit dem Jahr 2000 ist der Oxytocinantagonist Atosiban für die Wehenhemmung zugelassen. Es ist ein parenteral wirksames spezifisches Tokolytikum mit wenigen Nebenwirkungen. Aus Preisgründen wird es in Deutschland überwiegend bei Problemsituationen eingesetzt, wie z. B. Diabetes mellitus. Fetotoxische Wirkungen wurden bisher nicht beschrieben.

Empfehlung für die Praxis: Der klinische Wert von Atosiban zur Wehenhemmung ist gesichert. g 2.14.10 Andere Tokolytika Früher wurde Ethylalkohol erfolgreich als Tokolytikum eingesetzt. Seine Wirkung beruht auf der Hemmung der Oxytocinausschüttung. Per intravenöser Zufuhr wurden 2‰ und mehr im mütterlichen Blut angestrebt. Da die schädigende Wirkung von Alkohol auf die kindliche Entwicklung nachgewiesen ist, gehört diese Therapie nicht mehr zu den akzeptablen tokolytischen Maßnahmen.

Nitroglyzerin als Pflaster und i.v. verabreicht hat sich in kleineren Untersuchungen als wirksames Tokolytikum erwiesen. Kopfschmerzen waren ein häufiges therapiebedingtes Symptom, das seine weitere Verbreitung verhinderte. Negative Auswirkungen auf den Kreislauf des Neugeborenen sind aufgrund der kurzen Halbwertszeit nicht wahrscheinlich (Black 1999 .

Der oral verfügbare Vasopressin-V 1a -Rezeptor-Hemmstoff Relcovaptan hat sich in einer kleinen randomisierten Studie gegenüber Plazebo als wirksam bei der Wehenhemmung erwiesen (Steinwall 2005) .

Empfehlung für die Praxis: Alkohol ist kontraindiziert. Nitroglyzerin kann, wenn eine entsprechende Indikation vorliegt, unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen als Tokolytikum eingesetzt werden. g 2.14.11 Vaginaltherapeutika Es gibt Hinweise dafür, dass die Behandlung bakterieller Vaginosen Frühgeburten verhindern kann (Hoyme 2003 , Donders 1999 . Bei Risikoschwangerschaften scheint eine protektive Wirkung möglich durch eine systemische antibiotische Behandlung, die eher als eine vaginale Applikation von beispielsweise Clindamycin (z. B. Sobelin ® ) oder Metronidazol (z. B. Arilin ® ) eine aszendierende Infektion vermeidet bzw.

heilt (Donders 2000 , Joesoef 1999 . Eine systemische (orale) antiinfektive Therapie führt bei Berücksichtigung der für die Schwangerschaft empfohlenen Mittel zu keinem entwicklungstoxischen Risiko (siehe Kapitel 2.6).

Problematisch sind Povidon-Iod als Vaginal-Suppositorien und Iodspülungen der Scheide wegen der möglichen passageren Beeinträchtigung der fetalen Schilddrüsenfunktion ab Woche 12 (siehe Abschnitt 2.17.3).

Die Behandlung mit anderen Vaginaltherapeutika, die Desinfizienzien enthalten, z. B. Dequaliniumchlorid (Fluomycin ® ), Hexetidin (Vagi-Hex ® ), Policresulen (Albothyl ® ) oder mit Estrogenen steht bisher nicht im Verdacht, teratogen zu wirken. Im Bemühen um eine rationale Therapie sollte man jedoch veraltete und in ihrer Wirksamkeit umstrittene Mittel meiden. Auch der Einsatz von Nitrofuranen wie Furazolidon und Nifuratel (inimur ® ) sowie vom Antimykotikum Chlorphenesin ist kritisch zu prüfen. g 2.14.12 Spermizide Kontrazeptiva

Frei verkäufliche vaginale Kontrazeptiva, die als Creme, Gel, Tabletten oder Schaumovula angeboten werden (z. B. Patentex ® ), enthalten Nonoxinol 9 als spermizid wirksame Substanz. Diese Form der Kontrazeption galt jahrelang als völlig ungefährlich, bis 1981 in den USA in einer Studie an 763 Kindern von Müttern, die trotz Anwendung vaginaler Kontrazeptiva schwanger wurden, über einen geringen Anstieg der Fehlbildungsrate berichtet wurde (Jick 1981) . Eine Metaanalyse mehrerer, z. T. erheblich umfangreicherer Untersuchungen konnte diesen Verdacht entkräften (Einarson 1990 ). In zahlreichen Publikationen wurde erörtert, dass der Gebrauch dieses Spermizids über eine Schädigung der Vaginalschleimhaut und eine Störung der physiologischen Bakterienflora eine HIV-Infektion bei entsprechendem Kontakt begünstigen könne (Rosenstein 1998 , Stafford 1998 .

Empfehlung für die Praxis: Eine Konzeption trotz Anwendung eines Nonoxinol-9-haltigen vaginalen Kontrazeptivums stellt nach heutigem Wissen kein Risiko dar. g 2.14.13 Intrauterinpessare Die Kupferkonzentration im Eileitergewebe ist bei Frauen mit kupferhaltigen IUCDs (Intrauterine Contraceptive Devices) erhöht. Im Serum finden sich jedoch keine erhöhten Coeruloplasmin-und Kupferkonzentrationen (Wollen 1994) .

Einige 100 Schwangerschaften mit liegendem (und verbleibendem) IUCD sind bisher beschrieben worden. Abort-und Frühgeburtsraten sind im Vergleich zu Frauen erhöht, die sich das IUCD entfernen ließen. Sichere Hinweise auf ein spezifisches Fehlbildungsrisiko haben sich nicht ergeben (Übersicht in . Dies ist auch für das als Intrauterines System (IUS) bezeichnete Produkt mit Levonorgestrel (Mirena ® ) zu erwarten.

Empfehlung für die Praxis: Ein verbleibendes IUCD rechtfertigt aus embryotoxikologischer Sicht weder einen risikobegründeten Abbruch einer Schwangerschaft noch erfordert es invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15).

Hormone Hormone sind körpereigene Stoffe, die physiologische Prozesse steuern. Ihre Regulation erfolgt auf drei Ebenen, der Zwischenhirn-Hypothalamus-Ebene (vorwiegend Releasing-Funktion), der Stimulatorebene in der Hypophyse und der Drüsenebene in den jeweiligen Organen. Die Ausschüttung der Hormone wird über Regelkreise zwischen den drei Ebenen gesteuert.

Wenn die Mutter mit Hormonen behandelt wird, sind auch beim Fetus Auswirkungen auf den verschiedenen Ebenen möglich.

Die in diesem Abschnitt besprochenen klassischen Hormone sind von den Gewebshormonen oder Mediatoren zu unterscheiden, zu denen u. a. auch die Prostaglandine (siehe Abschnitt 2.14.1) und Leukotriene gehören. TRH steuert die Schilddrüsenfunktion und regt die Prolaktinsekretion an. Mit seinem Analogon Protirelin konnte man den Effekt pränatal verabreichter Corticoide auf die Lungenreifung des Fetus verstärken, eine günstige Wirkung auf das neonatale Atemnotsyndrom ließ sich jedoch nach Auswertung von über 1.000 Fällen nicht nachweisen (Ballard 1998 , Collaborative 1998 , ACTOBAT 1995 . Glucocorticoide allein waren genauso wirksam. Es wurde kontrovers diskutiert, ob die in der exponierten Gruppe beobachtete leichte Entwicklungsverzögerung im Alter von 1 Jahr durch TRH bedingt ist (Crowther 1997 , McCormick 1997 .

GHRH (Growth hormone releasing Hormone). Synthetische Analoga sind Sermorelin und Somatorelin (GHRH Ferring ® ).

GHRH und seine Analoga wirken durchblutungsmindernd im Uterusbereich und hemmen die Proliferation des Endometriums. Daher werden sie präoperativ zur Verkleinerung von Myomen eingesetzt. Bei versehentlicher Anwendung während der Schwangerschaft sind Abort und intrauterine Wachstumsretardierung denkbar. Diese Effekte wurden bisher aber ebenso wenig beobachtet wie eine Hormonwirkung auf den Fetus (Übersicht bei .

GnRH (Gonadotropin releasing Hormone) bzw. LHRH (Luteinizing hormone releasing Hormone). Synthetische Analoga sind Buserelin (z. B. Profact ® ), Gonadorelin (z. B. Kryptocur ® ), Goserelin (Zola-dex ® ), Leuprorelin (z. B. Enantone ® ), Nafarelin (Synarela ® ) und Triptorelin (z. B. Decapeptyl ® ) . Cetrorelix (Cetrotide ® ) und Ganirelix (Orgalutran ® ) sind Antagonisten der GnRH. Therapeutisch werden GnRH-Analoga bei hypothalamischer Ovarialinsuffizienz und in der Onkologie eingesetzt und ebenso wie die GnRH-Antagonisten zur Vermeidung eines vorzeitigen Anstiegs des luteinisierenden Hormons (LH) und damit eines vorzeitigen Eisprungs im Rahmen einer assistierten Reproduktion.

Bei über 340 im 1. Trimenon versehentlich mit GnRH-Analoga behandelten Schwangeren fanden sich weder eine Häufung angeborener Anomalien oder Fehlgeburten noch eine hemmende Wirkung auf das intrauterine Wachstum (Übersicht in Cahill 1998 . In einer nur 6 Kinder umfassenden Untersuchung wurden bei 4 Kindern im Alter von durchschnittlich 8 Jahren Entwicklungsauffälligkeiten diagnostiziert, wie z. B. Aufmerksamkeitsdefizite, motorische und Sprachstörungen sowie bei einem Kind eine Epilepsie. Die Autoren führen dies auf einen möglichen entwicklungstoxischen Effekt der GnRH-Analoga zurück (Lahat 1999) . Klinische Erfahrungen mit der versehentlichen Gabe von GnRH-Antagonisten bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft sind unzureichend für eine Risikobewertung, bisher liegen jedoch keine Verdachtsmomente für eine Schädigung des Embryos vor. Bei der üblichen Anwendung in der Reproduktionsmedizin scheinen GnRH-Agonisten und -Antagonisten hinsichtlich Wirksamkeit und Schwangerschaftsverlauf vergleichbar zu sein.

Somatostatin (Somatostatin ® ) und Octreotid (Sandostatin ® ), ein synthetisches Octapeptidderivat des Somatostatins, hemmen sowohl die Freisetzung des Somatotropins (STH) wie auch des Thyreoidea stimulierenden Hormons (TSH). Unter den Hypothalamushormonen nimmt Somatostatin daher eine Sonderstellung ein. Therapeutisch wird es als Hämostyptikum, bei Karzinoiden und zur Senkung der Wachstumshormonkonzentration bei Akromegalie verwendet. In einigen Fallberichten wird über die Behandlung Schwangerer mit Octreotid berichtet, ohne dass Nebenwirkungen beobachtet wurden (Boulanger 2004 , Blackhurst 2002 , Takeuchi 1999 , Colao 1997 . Lanreotid (Somatuline Autogel ® ), ein Analogon des Somatostatins, wird seit 2005 zur Therapie der Akromegalie eingesetzt.

Pegvisomant (Somavert ® ) ist ein Somatotropin-Rezeptorantagonist, der bei Akromegalie eingesetzt wird und -verglichen mit den bisherigen Therapieoptionen -den Insulin-like-growth-factor-1 (IGF-1) und damit die Symptome der Akromegalie am effektivsten senkt (Stewart 2003) . Erfahrungen zur Anwendung in der Schwangerschaft liegen noch nicht vor.

Empfehlung für die Praxis: Für den Einsatz der hypothalamischen Releasinghormone gibt es während der Schwangerschaft kaum eine Indikation. Eine versehentliche Applikation erfordert weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). g 2.15.2 Hypophysenvorderlappenhormone Im Hypophysenvorderlappen (HVL) werden Hormone gebildet, die endokrine Körperdrüsen stimulieren oder regulieren. Die Freisetzung der HVL-Hormone wird durch hypothalamische Releasinghormone gesteuert. Hypophysäre Hormone sind aufgrund ihrer hohen Molekularmasse nicht plazentagängig, eine direkte Beeinflussung des Fetus ist daher nicht zu erwarten. Die folgenden Hormone gehören zu den HVL-Hormonen.

Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), als Medikament Tetracosactid (Synacthen ® ), stimuliert die Synthese der Gluco-und Mineralocorticoide in der Nebennierenrinde.

Thyreotropin oder Thyreoidea stimulierendes Hormon (TSH) stimuliert die Synthese der Schilddrüsenhormone.

Somatotropin (STH) oder Wachstumshormon (GH) (z. B. Genotropin ® , Norditropin ® ), ein dem Somatotropin strukturell und funktionell ähnliches Hormon, wird von der Plazenta mit Fortschreiten der Schwangerschaft in zunehmender Menge gebildet. Es wird auch als humanes plazentares Laktogen (HPL) oder seltener als humanes choriales Somatomammotropin (HCS) bezeichnet. Funktionell hat es Ähnlichkeit mit Prolaktin (siehe unten).

Zu den Gonadotropinen zählen das Follikelstimulierende Hormon (FSH) (Urofollitropin, Follitropin alpha, Follitropin beta; z. B. Gonalf ® 75, Puregon ® ) und das Luteinisierungshormon (LH). Während der Schwangerschaft wird das dem LH analog wirkende HCG (Humanes Choriongonadotropin) in der Plazenta synthetisiert.

Prolaktin fördert zusammen mit einigen anderen Hormonen das Wachstum der Milchgänge und die Synthese der Milchproteine, außerdem beeinflusst es den Flüssigkeitshaushalt der Mutter. Es hat keine therapeutische Bedeutung.

Von den Hypophysenvorderlappenhormonen werden FSH und Gemische aus FSH und LH therapeutisch eingesetzt, dazu gehören plazentares HCG (Humanes Choriongonadotropin; z. B. Choragon ® ) und HMG (Humanes Menopausengonadotropin). Analoga sind Menotropin (Menogon ® ) bzw. Urogonadotropin. Indikationen für diese Hormonbehandlung sind Ovulationsinduktion und Erhaltung des Corpus luteum.

Eine Stimulierung der Ovulation mit Gonadotropinen kann zu Mehrlingsschwangerschaften führen, darunter in 5-6 % zu Drillingen (Scialli 1986 ). Zwei Publikationen beschreiben eine komplexe Fehlbildung und vier Neuroblastomfälle im ersten Lebensjahr nach Gonadotropinstimulation (Mandel 1994 , Litwin 1991 . Diese Befunde wurden durch andere Untersuchungen ebenso wenig bestätigt wie andere Risiken für den Verlauf der Schwangerschaft oder die spätere Kindesentwicklung. Es gibt auch keine nennenswerten Hinweise auf eine Schädigung, wenn Hormone des Hypophysenvorderlappens versehentlich während einer Schwangerschaft appliziert wurden.

Melatonin steuert periphere, dem Biorhythmus unterworfene Vorgänge im Organismus. Es stimuliert die Progesteronsekretion, hemmt die Prostaglandinsynthese und hat (experimentell) einen tokolytischen Effekt. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur therapeutischen Anwendung von Melatonin in der Schwangerschaft vor, z. B. zur Vermeidung des Jetlags bei Interkontinentalflügen.

Empfehlung für die Praxis: Für die Gabe von Hypophysenvorderlappenhormonen gibt es in der Schwangerschaft keine Indikation. Eine versehentliche Applikation rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). Eine Untersuchung von 2.587 Schwangerschaften, in denen Bromocriptin während der ersten Wochen gegeben wurde, zeigte zwar einen geringen Anstieg der Frühabortrate, jedoch keine Hinweise auf teratogene Effekte (Krupp 1987) . Da die meisten Frauen die Therapie nach Feststellung der Schwangerschaft abgesetzt hatten, bestätigt das Ergebnis der Untersuchung gleichzeitig die Unschädlichkeit der weiter bestehenden Hyperprolaktinämie für den sich entwickelnden Fetus. Eine Studie mit 27 Schwangerschaften bewies ebenfalls Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Therapie von Mikro-und Makroprolaktinomen mit Bromocriptin oder Lisurid, selbst wenn sie bis in die Frühschwangerschaft hinein erfolgte. Treten bei Makroprolaktinomen im Verlauf der Schwangerschaft ophthalmologische Probleme auf, wird die Wiederaufnahme der Therapie empfohlen (Ventz 1996) . In Einzelfällen empfiehlt sich eine Dauertherapie während der gesamten Schwangerschaft.

Cabergolin, das aufgrund seiner längeren Wirkdauer nur ein-bis zweimal pro Woche eingenommen werden muss, hat in über 300 unter dieser Therapie entstandenen Schwangerschaften keinen Anhalt für teratogene Effekte gezeigt (Ricci 2002 , Robert 1996 , selbst wenn in einzelnen Fällen durchgehend behandelt wurde (de Turris 2003 , Jones 1997 .

Bei 9 Schwangerschaften, in denen die Frauen wegen einer Bromocriptinresistenz mit Quinagolid therapiert wurden, zeigten die Neugeborenen keine Auffälligkeiten. In 4 Fällen war eine Therapie bis zur Geburt erforderlich (Morange 1996) . Weitere 159 vom Hersteller gesammelte Schwangerschaftsverläufe, bei denen durchschnittlich 37 Tage in die Schwangerschaft hinein behandelt wurde, geben ebenfalls keine Hinweise auf entwicklungstoxische Effekte (zitiert in Webster 1996) .

Metergolin ist wahrscheinlich ähnlich wie die übrigen Dopaminagonisten zu bewerten. Die wenigen Erfahrungen reichen für eine differenzierte Risikobewertung nicht aus.

Empfehlung für die Praxis: Bromocriptin und Cabergolin sind bei hyperprolaktinämischer Amenorrhö aufgrund der umfangreichen Erprobung Dopaminagonisten der Wahl. Nach der Konzeption sollte das Mittel in der Regel abgesetzt werden. Eine Weiterbehandlung rechtfertigt jedoch weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). Dies gilt auch für die Anwendung von Lisurid, Metergolin und Quinagolid. g 2.15.4 Hypophysenhinterlappenhormone Pharmakologie und Toxikologie. Von der Neurohypophyse, dem Hypophysenhinterlappen (HHL), werden Oxytocin und Vasopressin (Adiuretin) sezerniert. Strukturell ähneln diese Oktapeptidhormone den hypothalamischen Hormonen.

Oxytocin (z. B. Syntocinon ® ) ist das klassische Wehenhormon. Während der Schwangerschaft wird es in zunehmender Menge gebildet und gleichzeitig durch die ebenfalls gesteigerte Synthese des Enzyms Schwangerschaftsoxytocinase inaktiviert. Erst bei fetaler Reife wird dieses Gleichgewicht zugunsten des Oxytocins verändert oder vorzeitig bei einer Plazentafunktionsstörung, so dass Kontraktionen des Uterus über § -Rezeptoren induziert werden. Eine Hypoxie des Fetus kann als Folge einer Oxytocinüberdosierung und Überstimulation des Uterus im Rahmen der Geburtseinleitung auftreten (siehe auch Kapitel 2.14).

Vasopressin oder antidiuretisches Hormon (ADH) spielt therapeutisch auch in der Schwangerschaft eine Rolle bei der Behandlung des Diabetes insipidus. Über teratogene Wirkungen wurde bisher nicht berichtet (Ray 1998) . Das Enzym Schwangerschaftsoxytocinase inaktiviert neben Oxytocin auch Vasopressin.

Von den synthetischen Analoga Argipressin, Desmopressin (z. B. Minirin ® ), Lypressin, Ornipressin und Terlipressin (z. B. Glycylpressin ® ) wurde zur Behandlung des schwangerschaftsbedingten Diabetes insipidus am häufigsten Desmopressin verschrieben. Die tierexperimentell induzierbaren, offenbar durch Vasokonstriktion hervorgerufenen peripheren Extremitätenanomalien wurden beim Menschen bisher ebenso wenig beobachtet wie andere spezifische Schwangerschaftsstörungen. Allerdings ist die Zahl dokumentierter Verläufe mit rund 50 für eine differenzierte Risikobeurteilung zu klein (Siristatidis 2004 , Ray 1998 .

In Fällen mit Thrombozytenfunktionsstörung, wie z. B. nach einer Therapie mit Acetylsalicylsäure (ASS), vermag Desmopressin die Aktivität der Thrombozyten zu stimulieren. Der Einsatz erfolgt meist kurzfristig peripartal.

Empfehlung für die Praxis: Oxytocin darf in der Geburtshilfe zur Einleitung und Verstärkung von Wehen eingesetzt werden. Schwere Fälle von ADH-Mangel (Diabetes insipidus) rechtfertigen die Gabe von Vasopressin bzw. Desmopressin in der Schwangerschaft. Dabei sind jedoch genaue Kontrollen der Kreislauf-und Nierenfunktion unerlässlich. Auch bei einer Thrombozytenfunktionsstörung kann Desmopressin gegeben werden. Eine Behandlung mit den anderen Vasopressinanaloga rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15).

Die hormonalen Veränderungen und der geänderte Stoffwechselbedarf während der Schwangerschaft gehen bei jeder gesunden Frau mit einer physiologischen Anpassung der Schilddrüsenfunktion einher. Dies ist eine wichtige Voraussetzung für die normale embryonale und fetale Entwicklung sowie für eine ungestörte Schwangerschaft. Die fetale Schilddrüse nimmt ihre Aktivität am Ende des dritten Schwangerschaftsmonats auf (Burrow 1994) , vorher ist der Embryo ganz auf die Thyroxinversorgung durch die Mutter angewiesen.

In der Schwangerschaft steigt der mütterliche Bedarf an Iodid. Sowohl die mütterliche als auch die fetale Schilddrüsenfunktion sind von einer ausreichenden Iodzufuhr abhängig. In Iodmangelregionen muss daher möglichst schon vor der Schwangerschaft eine ausreichende Iodversorgung sichergestellt werden. Eine Substitution erst nach dem 2. Trimenon kann bei gravierendem Iodmangel-Reifungsstö-rungen des Zentralnervensystems nicht mehr verbessern (Xue-Yi 1994 , Pharoah 1984 .

Der tägliche Iodbedarf während der Schwangerschaft beträgt 260 ? g. Auch in der Bundesrepublik Deutschland ist die Iodaufnahme häufig unzureichend. Da eine Zufuhr durch Iodsalz, iodierte Nahrungsmittel und Seefische unzuverlässig erscheint, sollten während der Schwangerschaft täglich 200 ? g mit Tabletten substituiert werden. g 2.15.6 Hypothyreose, Triiodthyronin (T 3 ) und Thyroxin (T 4 ) Hypothyreote Schwangere haben ein höheres Risiko für Komplikationen (Glinoer 1997) und außerdem kann eine Hypothyreose die geistige Entwicklung des Kindes beeinträchtigen. Dies ist seit langem insbesondere im Zusammenhang mit Iodmangel bekannt.

Eine neuere Studie an über 60 hypothyreoten Frauen (nach 12 Schwangerschaftswochen diagnostiziert) ergab, dass ihre bis zum Alter von 2 Jahren nachverfolgten Kinder mental und motorisch schlechtere Testergebnisse zeigten als Kinder von euthyreoten oder leicht hyperthyreoten Schwangeren (Pop 2003) . Auch Haddow (1999) kam bei einer Untersuchung an ca. 60 sieben-bis neunjährigen Kindern zu ähnlichen Ergebnissen; die Mütter litten in der Schwangerschaft an einer diskreten Hypothyreose. Daher sollten Unterfunktionen der mütterlichen Schilddrüse gerade auch im Interesse des werdenden Kindes diagnostiziert und behandelt werden. Zum Risiko einer Hypothyreose des Neugeborenen nach thyreostatischer Therapie der Mutter siehe auch Abschnitt 2.15.7.

Pharmakologie und Toxikologie. Die hormonal wirksamen Schilddrüsenhormone sind die L-Formen von Triiodthyronin (T 3 ) und Thyroxin (T 4 ), die nur in freier, nicht-proteingebundener Form stoffwechselaktiv sind. T 3 ist dabei das biologisch wirksame Hormon, das relativ schnell anflutet und eine kürzere Wirkdauer hat, während T 4 als ein weniger wirksames Prohormon oder Hormondepot anzusehen ist, das bedarfsgesteuert zu T 3 deiodiert wird. Die Plazenta benötigt für ihre Entwicklung Schilddrüsenhormone, sie deiodiert T 4 zu rT 3 (reverses T 3 ) und T 3 zu T 2 . Die Plazenta lässt Schilddrüsenhormone nur eingeschränkt passieren (Burrow 1994) . Jedoch kommt bei fetaler Schilddrüsenagenesie ein quantitativer Transfer aufgrund des dann bestehenden hohen Konzentrationsgradienten zustande.

An Arzneimitteln stehen Levothyroxin (z. B. Eferox ® ) und Liothyronin (z. B. Thybon ® ) oder Kombinationspräparate (z. B. Novothyral ® ) zur Verfügung. Teratogene oder fetotoxische Wirkungen sind bei den üblichen Dosierungen, die physiologische Verhältnisse herstellen, nicht zu erwarten. In der Schwangerschaft steigt der Bedarf an Schilddrüsenhormon, so dass hypothyreote Frauen ihre Dosis entsprechend anpas-sen müssen. Als Kontrollparameter für die richtige therapeutische Einstellung dient der TSH-Wert (Alexander 2004) .

Empfehlung für die Praxis: Im Bedarfsfall sollten Präparate mit Levothyroxin verordnet werden, da der mütterliche Organismus durch die Konversion zu Triiodthyronin die Kontrolle über die tatsächliche Hormonaktivität behält. Falls erforderlich, ist auch Iod zu substituieren. Zu Beginn einer Schwangerschaft (ab 5 Schwangerschaftswochen) sollte die T 4 -Dosis um ca. 30 % gesteigert werden. Als Faustregel gilt die Empfehlung, dass Schwangere nach Feststellung der Schwangerschaft die Thyroxindosis um 25-50 ? g erhöhen sollen. Im 2. Trimenon ist eine weitere Dosiserhöhung erforderlich und zwar auf 40-50 % über der Ausgangsdosis vor der Schwangerschaft. Mit dem TSH-Wert lässt sich die therapeutische Einstellung kontrollieren. Schilddrüsenhormone sollen nicht parallel zu einer thyreostatischen Therapie gegeben werden, da dies den Bedarf an plazentagängigen Thyreostatika erhöht. g 2.15.7 Hyperthyreose und Thyreostatika Eine unbehandelte, manifeste Hyperthyreose der Mutter stellt ein Risiko für die Schwangerschaft und den Fetus dar. Beschrieben sind fetale Wachstumsretardierung, Präeklampsie, Frühgeburt und intrauteriner Fruchttod bzw. Totgeburt (Glinoer 1997) . Bei der Basedow-Krankheit wie auch bei der Hashimoto-Thyreoiditis, die in der Regel zur Hypothyreose führt, sollten zu Beginn der Schwangerschaft und am Anfang des 3. Trimenons die Schilddrüsen-Autoantikörper bei der Schwangeren bestimmt werden. Hohe Werte, besonders von TSH-R-Immunglobulinen (= TSI) sind ein Hinweis darauf, dass diese Antikörper diaplazentar übergehen könnten. Man schätzt, dass es auf diese Weise bei 1-2 % der Schwangeren mit Basedow-Krankheit zu einer vorübergehenden Hyperthyreose beim Fetus bzw. Neugeborenen kommt (Carrol 2005) . Eine kürzlich veröffentlichte prospektive Studie an 115 Frauen berichtet über eine wesentlich höhere Rate von 12,6 %. Vier Neugeborene mit gesteigerter Schilddrüsenfunktion hatten eine Struma (Rosenfeld 2005 . Bei der Schilddrüsenfunktion der Neugeborenen wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Thyreostatika gefunden.

Unter einer mütterlichen Erhaltungsdosis von bis zu 100 mg PTU oder bis zu 10 mg Methimazol pro Tag zeigten 21 bzw. 14 % der Kinder neonatal erhöhte TSH-Werte (Momotani 1997) . In der oben erwähnten Studie von Rosenfeld (2005) hatten 9,5 % der Neugeborenen nach intrauteriner PTU-Exposition eine Hypothyreose und 5,4 % gleichzeitig eine Struma. Nicht bei allen dieser Kinder war die Schilddrüsenfunktion unmittelbar nach der Geburt supprimiert, sondern zum Teil erst bei der Kontrolluntersuchung nach zwei Wochen.

Fallbeschreibungen führten zu der Hypothese, Methimazol könne beim Fetus Hautdefekte (Aplasia cutis), Choanalatresie, Ösophagusatresie, tracheo-ösophageale Fisteln, hypoplastische Brustwarzen, faziale Dysmorphien und eine mentale sowie motorische Entwicklungsverzögerung verursachen (Barbero 2004 , Karg 2004 , Ferraris 2003 , Karlsson 2002 , Clementi 1999 , Wilson 1998 , Hall 1997 , Johnsson 1997 , Vogt 1995 . Foulds (2005) kommt bei der Sichtung aller Kasuistiken zu dem Schluss, dass es inzwischen 16 Fallberichte von Kindern oder Feten gibt, die im 1. Trimenon Methimazol/Carbimazol exponiert waren und die ein Fehlbildungsmuster aufweisen, das als Embryopathie zu werten ist.

Auf der anderen Seite haben mehrere Fallsammlungen weder nach Behandlung mit PTU noch bei Carbimazol/Methimazol morphologische Entwicklungsstörungen (Wing 1994) oder Auswirkungen auf Größe und Funktion der Schilddrüse und auf die physische und intellektuelle Entwicklung der Kinder erkennen lassen (Eisenstein 1992 , Messer 1990 ). In einer multizentrischen prospektiven Fall-Kontroll-Studie an 204 Methimazol exponierten Schwangerschaften fand sich kein erhöhtes Gesamtfehlbildungsrisiko. Allerdings wies unter den 8 Kindern mit Fehlbildungen eines eine Choanalatresie und ein anderes eine Ösophagusatresie auf (Di Gianantonio 2001) .

Aufgrund der jetzigen Datenlage kann man feststellen, dass Thyreostatika nicht zu einer nennenswerten Zunahme der Gesamtfehlbildungsrate führen. Allerdings kann Methimazol mit einer Häufigkeit von 1/1.000 bis 1/10.000 exponierte Feten zu o.g. Organentwicklungsstörungen führen .

Eine sorgfältig eingestellte thyreostatische Therapie führt heute kaum noch zu einer schweren angeborenen Struma. Früher wurden strumabedingte Atemwegsobstruktion und Behinderung des Geburtsvorgangs als Folgen der Therapie mit Thyreostatika, zum Teil in Kombination mit hoch dosiertem Iod oder mit Schilddrüsenhormonen, beschrieben (Übersicht bei . Insgesamt sollte sich die Therapie mit Thyreostatika eher an klinischen Befunden, wie der Herzfrequenz der Mutter, als an Laborwerten orientieren.

Natriumperchlorat (Irenat ® ) ist nur selten bei übermäßiger Iodaufnahme indiziert. In der Schwangerschaft kann es den Iodtransfer zum Fetus beeinträchtigen.

Bei schwerer Thyreotoxikose der Mutter kann eine operative Strumaresektion auch während der Schwangerschaft indiziert sein.

Empfehlung für die Praxis: Eine manifeste Hyperthyreose muss auch in der Schwangerschaft behandelt werden. Propylthiouracil ist, insbesondere im 1. Trimenon, Thyreostatikum der Wahl, Thiamazol (Methimazol) und Carbimazol sind als Reservemittel zu betrachten. Thyreostatika sind so niedrig wie möglich zu dosieren. Die thyreostatische Therapie soll nicht mit einer Thyroxinsupplementierung kombiniert werden, da diese den Thyreostatikabedarf der Mutter erhöht. Sowohl fetale Hypothyreosen als auch eine Hyperthyreose wurden gelegentlich nach mütterlicher Thyreostatikatherapie infolge des plazentaren Übergangs mütterlicher Autoantikörper beschrieben. Daher sollte die Schilddrüse des Fetus sonographisch kontrolliert werden. Unverzichtbar ist das Screening der Schilddrüsenlaborparameter beim Neugeborenen, das in vielen Ländern routinemäßig durchgeführt wird. Zu erwägen ist eine zweite Kontrolle nach 14 Tagen. Leichte Symptome einer Hyperthyreose mit grenzwertigen Laborparametern können in der Schwangerschaft symptomatisch ohne Thyreostatika behandelt werden, z. B. mit g -Rezeptorenblockern wie Propranolol oder Metoprolol. Nach Therapie mit Thiamazol (Methimazol) und Carbimazol im 1. Trimenon sollte eine Ultraschallfeindiagnostik zur Bestätigung der normalen Entwicklung des Fetus angeboten werden. g 2.15.9 Glucocorticoide Pharmakologie. Die Nebennierenrinde (NNR) bildet 2 verschiedene Hormongruppen, die Gluco-und die Mineralocorticoide, die u. a. den Kohlenhydrat-und Mineralstoffwechsel regeln. Während der Schwangerschaft treten Veränderungen im Hormonhaushalt der NNR auf. Etwa vom 3. Monat an erhöht sich die Konzentration des Cortisols im Serum und die Ausscheidung steigt zum Ende der Schwangerschaft an.

Therapeutisch sind vor allem Glucocorticoide von Bedeutung. Man unterscheidet die nicht halogenierten von den halogenierten Corticoiden. Die ausschließlich lokal, dermal oder inhalativ verwendeten Derivate werden an anderer Stelle besprochen (siehe unter Asthma, Dermatika, Augen-, Nasen-und Ohrentropfen). In der Plazenta werden Cortisol und Prednisolon, nicht aber Betamethason und Dexamethason enzymatisch inaktiviert. Perinatal finden sich im fetalen Blut nur 10 % der mütterlichen Konzentration von Prednison und Prednisolon; bei Betamethason sind es 30 % und bei Dexamethason nahezu 100 %.

Hauptindikationen für Glucocorticoide. Glucocorticoide sind in der Therapie allergischer, entzündlicher und proliferativer Erkrankungen wirk-sam. Dabei werden unphysiologisch hohe Dosierungen eingesetzt. Außerdem werden sie in der Substitutionstherapie bei Nebennierenrindenversagen verabreicht und zur Induktion der Lungenreife des Fetus. In Tabelle 2.1 sind für die verschiedenen Glucocorticoide die Dosierungen zusammengefasst, deren Wirksamkeit 10 mg Prednisolon entsprechen. (Pradat 2003 . Eine Meta-Analyse aller bisher publizierten Kohorten-und Fall-Kontroll-Studien (Carmichael 1999 , Fraser 1995 ) ergibt ein signifikant erhöhtes Risiko für Spaltbildungen (Odds Ratio 3,4) bei nicht erhöhter Gesamtfehlbildungsrate (Park- Wyllie 2000) . Eine neue prospektive kontrollierte Studie mit 311 im 1. Trimenon exponierten Müttern fand weder ein erhöhtes Gesamtfehlbildungsrisiko, noch einen einzigen Fall von Lippen-Gaumen-Spalten (Gur 2004) . Auch Hardy (2005) fand keine Assoziation zwischen oraler Steroidmedikation und Spaltbildungen. Zusammenfassend ist ein geringes Risiko für Gaumenspalten mit oder ohne Lippenbeteiligung nicht auszuschließen, wenn während der sensiblen Phase zwischen Woche 8 bis 11 mit Glucocorticoiden behandelt wird. Eine sichere Dosis lässt sich zwar nicht angeben, aber bei 10 bis 15 mg Prednisolon/Tag ist das individuelle Risiko extrem gering. In Abhängigkeit von der Therapiedauer, Dosis und Indikation kann es bei Behandlung mit Glucocorticoiden zur intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR), zur Frühgeburt sowie zu vorübergehender Hypoglykämie, Hypotonie und Elektrolytstörungen beim Neugeborenen kommen. In einer neueren Arbeit konnten weder beim Geburtsgewicht noch bei der Basiskonzentration von Cortisol und bei Cortisolwerten nach Stressinduktion durch Impfungen Unterschiede zwischen Kindern mit längerer Prednisolon-Exposition in der Schwangerschaft und solchen gesunder Mütter gefunden werden. Die Kinder wurden mindestens bis zum Alter von 4 Monaten untersucht (Miller 2004) .

Recht gut untersucht sind die Effekte von pränatal verabreichten, plazentagängigen, halogenierten Glucocorticoiden, um die Lungenreifung zu fördern und ein Respiratory-Distress-Syndrom (RDS) beim Neugeborenen zu verhindern. Die Überlebensrate der Frühgeborenen steigt durch diese Therapie, und Hirnblutungen treten seltener auf. Eine Betamethason-oder Dexamethason-Therapie zur fetalen Lungenreifung zwischen Schwangerschaftswoche 24 und 33 führte in zwei Untersuchungen an über 140 Schwangeren in den Tagen nach Applikation bei den Betamethason exponierten Feten zu ausgeprägten, als Stresssymptome interpretierten Reaktionen, wie z. B. herabgesetzte Atem-und Körperbewegungen sowie eine eingeschränkte Variabilität der Herzfrequenz. Das Befinden der Neugeborenen war letztlich unbeeinträchtigt (Senat 1998 , Mulder 1997 . In einer retrospektiven Studie wurde ein vermehrtes Auftreten von gastrointestinalem Reflux bei Neugeborenen gefunden, die vorgeburtlich mit Steroiden behandelt wurden (Chin 2003) .

Der wehenfördernde Effekt sowie ein vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus nach Gabe von Glucocorticoiden in der Spätschwangerschaft scheinen klinisch nicht relevant zu sein. Entgegen einzelner Mitteilungen tritt eine Neugeborenensepsis nach Induktion der Lungenreife mit Glucocorticoiden nicht gehäuft auf.

Langzeitbeobachtungen bis zum Alter von 12 bis 30 Jahren zeigten überdies keine körperlichen, intellektuellen und psychosozialen Auffälligkeiten nach Glucocorticoidanwendung zur Lungenreifung (Dalziel 2005 , Dessens 2000 , French 1999 , Rotmensch 1999 .

Bei drohender Frühgeburt nach Schwangerschaftswoche 28 wird heute eine einmalige Applikation von Glucocorticoiden für ausreichend gehalten. Wenn Schwangere Dexamethason bzw. Betamethason zur Lungenreifung des Fetus vor Woche 28 erhalten haben und später erneut eine Frühgeburt droht, kann eine zweite Gabe sinnvoll sein (RCOG 2004 , NIH 2001 . Nach Schwangerschaftswoche 34 ist eine medikamentöse Unterstützung der Lungenreifung in der Regel nicht notwendig.

Empfehlung für die Praxis: Eine Substitution mit Corticoiden ist auch in der Schwangerschaft selbstverständlich weiterzuführen. Die Induktion der Lungenreifung bei drohender Frühgeburt wird einmalig zwischen Schwangerschaftswoche 28 und 34 durchgeführt. Eine systemische Behandlung der Mutter mit Glucocorticoiden darf bei entsprechender Indikationsstellung auch in der Schwangerschaft durchgeführt werden. Prednison und Prednisolon sind hierfür Mittel der Wahl. Die Erhaltungsdosis sollte zwischen Woche 8 und 11 möglichst 10 mg/Tag nicht überschreiten. Notfallbehandlungen unterliegen selbstverständlich keinen Dosisbeschränkungen. Bei einer selten erforderlichen, höher dosierten Behandlung über viele Wochen sollte das fetale Wachstum sonographisch beobachtet werden. Dauert diese Therapie bis zur Geburt, muss eine Nebenniereninsuffizienz des Neugeborenen bedacht und ggf. behandelt werden. g 2.15.11 Diabetes mellitus und Schwangerschaft Diabetes mellitus ist der Sammelbegriff für heterogene Störungen des Stoffwechsels, deren Leitsymptom die chronische Hyperglykämie ist. Man unterscheidet im Wesentlichen drei Typen. Während Typ I auf einer gestörten Insulinsekretion beruht, sind Typ II und der Gestationsdiabetes (GDM) durch eine gestörte Insulinwirkung gekennzeichnet. Beide Ursachen können auch gleichzeitig vorkommen.

Ein vor oder zu Beginn einer Schwangerschaft bestehender mütterlicher Diabetes mit ungenügender Blutzuckerkontrolle (HbA 1 c G 6,5 %) korreliert mit einer erhöhten Rate an Fehlbildungen. HbA 1 markiert als "Blutzuckergedächtnis" die Blutzuckerstoffwechsellage der Patientin für die Dauer der Erythrozytenüberlebenszeit (120 Tage). Je höher der HbA 1 c ist, desto höher ist das Risiko. Bei einem HbA 1 c von 8,5% wird ein Fehlbildungsrisiko von 4 % angegeben; liegt das HbA 1 c bei 10,5 %, steigt es auf 6 % an. Zu den häufigsten Fehlbildungen bei Kindern diabetischer Mütter zählen Anomalien an Wirbelsäule und Extremitäten, am Herz-Kreislauf-System sowie Neuralrohrdefekte, seltener sind urogenitale Entwicklungsstörungen, gastrointestinale Fisteln und Atresien (Übersicht bei ).

Bei diabetischen Schwangeren ist die Abortrate erhöht, die perinatale Mortalität liegt deutlich über dem Durchschnitt und die Frühgeburtenrate beträgt fast 20 % (Arbeitsgemeinschaft 2004, Gamson 2004) . Die neonatale Morbidität ist gekennzeichnet durch makrosome Neugeborene mit ungenügender Organreife, Mangelentwicklung und postpartalen Stoffwechselstörungen, insbesondere von Hypoglykämien. Bei allen Neugeborenen diabetischer Mütter muss eine Hypoglykämie ausgeschlossen werden.

Ein manifester Diabetes mellitus kann in der Schwangerschaft zu uteroplazentaren Versorgungsproblemen und daraus resultierenden Erkrankungen der Mutter führen, wie z. B. Präeklampsie.

Die überwiegende Mehrheit der Diabeteserkrankungen des Typs II und auch von erstmals in der Schwangerschaft auftretendem Gestationsdiabetes (GDM) entwickelt sich auf dem Boden eines metabolischen Syndroms ("Wohlstands"-Adipositas mit Hyperlipidämie, Hypertonie und Glucosetoleranzstörung). Am Anfang besteht eine Insulinresistenz der insulinabhängigen Gewebe, so dass erhöhte Insulinspiegel zur Verwertung von Glucose in den Geweben notwendig sind. Durch die Hyperinsulinämie wird das Hungergefühl erhöht, das wiederum zur erhöhten Nahrungsaufnahme, weiterer Adipositas etc. führt -ein Circulus vitiosus. Abnehmen führt zu sinkenden Insulinspiegeln und zu einer erhöhten Sensibilität und Dichte der Insulinrezeptoren. Eine Gewichtsreduktion auf einen Body-Mass-Index (BMI) möglichst von p 27 kg/m 2 sollte vor einer Schwangerschaft erreicht werden! Zum Risiko von vorbestehender Adipositas für die Schwangerschaft siehe auch Abschnitt 2.5.26.

Eine gute Stoffwechseleinstellung mit Normoglykämie ist das Ziel jeder Diabetestherapie in der Schwangerschaft, denn die diabetische Fetopathie geht auf Hyperglykämien der Mutter zurück, die auch beim Fetus zur Hyperglykämie führt. Dieser reagiert mit einer gesteigerten Insulinproduktion, die zu einer Beta-Zell-Hypertrophie/-Hyperplasie führt. Eine fetale Hyperinsulinämie begünstigt auch die Entwicklung eines Respiratory-Distress-Syndroms (RDS) durch Ausbildung hyaliner Membranen und Beeinträchtigung der Surfactantbildung in den fetalen Pneumozyten durch Eingriff in enzymatische Vorgänge. Bei Kindern von Müttern mit unzureichender Blutzuckereinstellung in der Schwangerschaft (meist beim unerkannten oder unzureichend behandelten GDM) ist das Risiko erhöht, bereits in der Pubertät oder im jungen Erwachsenenalter adipös zu werden oder einen Diabetes mellitus bzw. eine Glukosetoleranzstörung zu entwickeln. Übergewicht und Gestationsdiabetes nehmen weltweit in den Industrienationen zu, so dass inzwischen von einer Häufigkeit des GDM von bis zu 20 % ausgegangen wird. Die AWMF-Leitlinien empfehlen, bei jeder Schwangeren (mindestens) einen Glucosetoleranztest durchzuführen (Arbeitsgemeinschaft 2001).

Während der Schwangerschaft ändert sich die Insulinempfindlichkeit: In Woche 8-12 besteht eine erhöhte Insulinempfindlichkeit mit höherer Hypoglykämiegefahr, während in der zweiten Schwangerschaftshälfte die Insulinempfindlichkeit abnimmt, so dass oft eine Dosissteigerung notwendig wird. Sofort nach der Entbindung kehrt die ursprüngliche Insulinempfindlicheit zurück.

Empfehlung für die Praxis: Bei Diabetes mellitus ist die exakte Einhaltung der Normoglykämie die beste Voraussetzung für eine ungestörte prä-und postnatale Entwicklung des Kindes und eine geringe mütterliche Morbidität. Dieses Ziel sollte möglichst schon vor einer geplanten Schwangerschaft erreicht werden. Jede schwangere Diabetikerin sollte unabhängig vom Typ des Diabetes fachgerecht interdisziplinär betreut werden und möglichst in einem Perinatalzentrum entbinden. g 2.15.12 Insulin Pharmakologie und Toxikologie. Das Inselorgan, der endokrine Anteil des Pankreas, bildet und sezerniert Insulin, Glucagon und Somatostatin. Klinische Bedeutung besitzt vor allem die Störung der Insulinproduktion, Glucagon ist für die Gegenregulation bei Hypoglykämien wichtig.

Humaninsulin ist im Gegensatz zu oralen Antidiabetika nicht plazentagängig. Eine bessere Blutzuckerkontrolle und Vorteile für das Befinden des Neugeborenen können erreicht werden, wenn in Form einer intensivierten Insulintherapie täglich mindestens dreimal präprandial Insulin 381 ein kurzwirksames Insulin appliziert wird, eventuell ergänzt durch ein Langzeitinsulin zur Nacht, anstelle der zweimaligen Applikation eines Langzeitinsulins. Die Substitutionstherapie mit humanem Insulin bei schwangeren Diabetikerinnen hat nach den sehr umfangreichen Erfahrungen keine embryotoxischen Wirkungen.

Das ideale Insulin für die Behandlung Schwangerer sollte ähnlich wie die natürliche Insulinsekretion des Pankreas zu einer guten glykämischen Kontrolle bei der Mutter führen und nicht die Plazenta passieren. Außerdem sollte es keine oder kaum Antikörperbildung auslösen ("not immunogenic"), denn es gibt Hinweise darauf, dass Anti-Insulin-Antikörper im Gegensatz zu Insulin die Plazenta passieren können. Die mütterliche Morbiditätsrate soll durch ein neues Insulin nicht erhöht werden und eine bestehende diabetische Retinopathie sollte sich nicht verschlimmern (minimale IGF-I-Aktivität). In aller Regel erfolgt die Einstellung Schwangerer mit humanem Normalinsulin und Verzögerungsinsulin.

Seit einigen Jahren gibt es Insulinanaloga: kurzwirksames Insulinlispro (HUMALOG ® ), Insulinaspart (NovoRapid ® , NovoMix ® ), Insulinglusilin (z. B. Apidra ® ) und die langwirksamen Präparate Insulinglargin (Lantus ® ) und Insulindetemir (Levemir ® ).

Insulinlispro ist in vielen, meist kleineren retrospektiven und prospektiven Studien an insgesamt mehr als 500 Schwangeren nach den oben genannten Kriterien am besten untersucht (Wyatt 2005 , Cypryk 2004 , Garg 2003 , Masson 2003 , Scherbaum 2002 , Persson 2002 , Bhattacharyya 2001 . Bisher wurde unter Insulinlispro keine erhöhte Fehlbildungsrate beobachtet, das Blutzuckertagesprofil gleicht dem von Humaninsulin, der Blutglucosewert 1 Stunde postprandial ist bei Insulinlispro niedriger (Mecacci 2003) . Daraus ist jedoch nicht generell abzuleiten, dass die Neugeborenenparameter besser ausfallen. In einer niederländischen Studie an 289 Schwangeren mit Typ-I-Diabetes wurde festgestellt, dass im Vergleich zu normalgewichtigen Kindern Insulinlispro in der Gruppe makrosomer Neugeborener mit 15% vs. 8 % überrepräsentiert war (Evers 2002) . Ein Fortschreiten der diabetischen Retinopathie unter Insulinlispro wurde bisher nicht beobachtet, ist aber auch noch nicht ausreichend untersucht (Loukovaara 2003 , Buchbinder 2000 . Nach dem Stand der heutigen Erfahrungen ist die Bildung von Insulinantikörpern bei Behandlung mit Insulinlispro und Humaninsulin ähnlich niedrig (Gamson 2004) .

Insulinaspart ist bisher weniger untersucht. Eine multinationale europäische Studie vergleicht zz. die mütterlichen und fetalen Komplikationen bei Typ-I-Diabetikerinnen bei einer Therapie mit Insulinaspart und mit Humaninsulin (Actrapid ® ). Insulinglusilin und die langwirksamen Insulinanaloga wie Insulindetemir sind fast gar nicht untersucht. Aufgrund der Hinweise, dass sich eine Retinopathie unter Insulinglargin verschlechtern könnte, sollten die langwirksamen Insu-linanaloga spätestens bei Feststellung der Schwangerschaft abgesetzt bzw. umgestellt werden (Übersicht Gamson 2004) . Einzelne Fälle (Devlin 2002) berichten über schwere nächtliche Hypoglykämien unter Normalinsulin, die nach Umstellung auf Insulinglargin nicht mehr auftraten.

In der Erprobung befindet sich das kurzwirksame inhalierbare Insulin Pramlintid.

Empfehlung für die Praxis: Ein Typ-I-Diabetes-mellitus muss schon vor einer Schwangerschaft mit Insulin gut eingestellt sein. Humaninsuline sind Mittel der ersten Wahl. Eine gut auf Insulinlispro eingestellte Frau muss in der Gravidität nicht zwangsläufig umgestellt werden. Langzeitanaloga sollten jedoch abgesetzt werden. Schwangere mit einem Typ-II-Diabetes oder einem Gestationsdiabetes, der diätetisch allein nicht ausreichend therapiert ist, sollten Humaninsulin erhalten. Auch bei grenzwertig erhöhten Blutglukosewerten und dem Vorliegen einer fetalen Makrosomie sollte mit einer Insulintherapie begonnen werden. Insulin tierischer Herkunft sollte während der Schwangerschaft wegen möglicher Antikörperbildung nicht verwendet werden. Bei schwangeren Diabetikerinnen, die bereits insulinpflichtig waren, kann der Insulinbedarf stark ansteigen. Zur Therapiekontrolle ist die Ultraschallbiometrie des wachsenden Fetus heranzuziehen. Da Glucocorticoide und Tokolytika die Kohlenhydrattoleranz der Mutter verringern, sind bei Gabe dieser Medikamente besonders sorgfältige Stoffwechselkontrollen anzuraten. g 2.15.13 Orale Antidiabetika Pharmakologie und Toxikologie. Orale Antidiabetika sind keine Hormone und wirken nicht substitutiv wie Insulin. Die überwiegend verwendeten Sulfonylharnstoffderivate stimulieren die noch funktionsfähigen g -Zellen des Pankreas. Zu ihnen gehören als Mittel der zweiten Generation Glibenclamid (= Glyburid; z. B. Euglucon ® N), Glibornurid (Glutril ® ), Gliclazid (Diamicron Uno ® ), Glimepirid (z. B. Amaryl ® ), Glipizid und Gliquidon (Glurenorm ® ). Zu den Sulfonylharnstoffen der ersten Generation zählen Acetohexamid, Chlorpropamid, Tolazamid und Tolbutamid (Orabet ® ).

Die Biguanidderivate Metformin (z. B. Glucophage ® ) und Phenformin vermindern die Glucosesynthese in der Leber, führen zu einer verzögerten Glucoseresorption aus dem Darm und zur verstärkten Glucoseaufnahme in die Muskulatur.

Acarbose (Glucobay ® ) und Miglitol (Diastabol ® ) verringern als § -Glucosidase-Hemmstoffe die Kohlenhydratresorption im Darm. Dies ist ein umstrittener Weg der Diabetestherapie. Die Glinide Nateglinid (Starlix ® ) und Repaglinid (NovoNorm ® ) sind postprandiale Glucoseregulatoren, die zu einer kurzfristigen Insulinsekretion aus den g -Zellen führen. Sowohl bei diesen Medikamenten wie auch bei den Glitazonen Pioglitazon (Actos ® ) und Rosiglitazon (z. B. Avandia ® ), die als so genannte "Insulin-Sensitizer" die Empfindlichkeit der peripheren Zellen für Insulin verbessern, fehlen Wirksamkeitsbelege bezüglich der diabetesspezifischen Spätfolgen. Evidenzbasierte, endpunktbezogene, positive Ergebnisse liegen nur für Insulin, Metformin und für Sulfonylharnstoffpräparate vor.

Muraglitazar (Pargluva ® ) ist wie die anderen Glitazone auch ein Aktivator von Peroxisomen-Proliferator-aktivierten-Rezeptoren (PPAR). Die Studienergebnisse zeigten ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Ereignisse und Todesfälle, so dass es von der US-amerikanischen Federal Drug Administration (FDA) bislang nicht zugelassen wurde.

Sitagliptin ist ein Inkretin-Mimetikum: Im Darm vorkommende Hormone (Inkretine) steigern bei Nahrungsaufnahme bedarfsgerecht die Insulinsekretion. Bei Diabetes werden weniger Inkretine als bei Gesunden produziert. Sitagliptin blockiert den normalerweise raschen Enzymabbau der Inkretine. Es ist noch nicht zugelassen.

Da orale Antidiabetika den Blutzucker nicht so zuverlässig regulieren wie Insulin, sind sie wenig geeignet für die Behandlung des Diabetes in der Schwangerschaft. Studien zur Anwendung in der Gravidität gibt es zu Glibenclamid und zu Metformin.

Beim Neugeborenen begünstigt es Hypoglykämien, wenn bis zum Ende der Schwangerschaft behandelt wird. Einige ältere Untersuchungen beobachteten erhöhte Fehlbildungsraten (Piacquadio 1991) , die zunächst als Hinweise für ein teratogenes Risiko der oralen Antidiabetika interpretiert wurden (Towner 1995) . Heute wird vermutet, dass die unter oralen Antidiabetika auftretenden Hyperglykämien selbst ein teratogenes Potenzial besitzen. Insofern sind auch substanzspezifische Unterschiede in der Plazentagängigkeit von untergeordneter Relevanz, z. B. ist Tolbutamid besser plazentagängig als Glipizid (Elliott 1994) und Glibenclamid geht nur minimal über (Koren 2001) . Neuere Fallberichte beobachteten kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko, eine differenzierte Risikobeurteilung des teratogenen Potenzials erlauben sie jedoch nicht.

Randomisierte Untersuchungen fanden keine Unterschiede im Schwangerschaftsverlauf und beim Status der Neugeborenen bei mehreren 100 mit Glibenclamid behandelten Frauen mit Gestationsdiabetes im Vergleich zu Insulin. Die Therapie wurde jeweils nach der Embryogenese begonnen. Im Nabelschnurblut konnte Glibenclamid nicht nachgewiesen werden, die Insulinkonzentration war dort in beiden Gruppen gleich. Auch die Anzahl hypoglykämischer Kinder und das durchschnittliche Geburtsgewicht unterschieden sich nicht signifi-kant (Jacobson 2005 , Langer 2005 , Kremer 2004 ). Jacobson (2005) beobachtete bei Glibenclamid signifikant häufiger eine Präeklampsie. Ob diese Befunde ausreichen, die bisherigen Empfehlungen für die Insulintherapie bei Gestationsdiabetes infrage zu stellen, erscheint fraglich (Greene 2000) .

Metformin stimuliert im Gegensatz zu Glibenclamid nicht die Insulinsekretion und führt auch nicht zur Hypoglykämie bei der Schwangeren. Bei übergewichtigen Diabetikern ist die Gabe eines Wirkstoffs, der zu einer erhöhten Insulinempfindlichkeit und zu einem verminderten Insulinbedarf führt, sinnvoller als die Gabe von Glibenclamid.

Metformin wird nicht nur bei Typ-II-Diabetikerinnen eingesetzt, sondern auch bei Frauen mit einem PCOS (polyzystisches Ovar-Syndrom) im Rahmen der Sterilitätsbehandlung, zur Senkung der erhöhten Abortrate und zur Vermeidung bzw. Therapie eines Gestationsdiabetes. Studien zur Verträglichkeit im 1. Trimenon sind rar. Glueck (2004) fand bei 126 Schwangerschaften keine Hinweise auf ein teratogenes Risiko. In mehreren Studien konnte eine Senkung der Abortrate bei Frauen mit einem PCOS nachgewiesen werden (Palomba 2005 , Jakubowicz 2002 ). Kontrovers diskutiert wird, wie lange Metformin zur "Stabilisierung der Schwangerschaft" bei PCOS gegeben werden sollte. Bisher gibt es keine eindeutigen Belege dafür, dass eine Gabe über Schwangerschaftswoche 6 bis 8 hinaus zu besseren Ergebnissen führt. Die von Glueck ( & 2004 postulierte präventive Wirkung hinsichtlich Gestationsdiabetes durch eine über das 1. Trimenon hinaus fortgesetzte Therapie konnte in einer randomisierten prospektiven Untersuchung nicht bestätigt werden (Vanky 2004) . Hier sind weitere Studien notwendig.

Zu Rosiglitazon und Acarbose gibt es nur wenige Einzelfallbeschreibungen (Kalyoncu 2005 ), zu den übrigen Antidiabetika liegen keine Erfahrungen in der Schwangerschaft vor.

Empfehlung für die Praxis: Auch eine Typ-II-Diabetikerin sollte schon bei Planung einer Schwangerschaft mit Insulin eingestellt werden. Eine dennoch weitergeführte Therapie mit oralen Antidiabetika rechtfertigt keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Mit Ultraschallfeindiagnostik sollte die morphologische Entwicklung des Fetus kontrolliert werden. Es ist bisher nicht erwiesen, ob beim Gestationsdiabetes nach dem 1. Trimenon Glibenclamid oder Metformin eine Alternative zum Insulin darstellen. Insulin ist nach wie vor die Therapie der Wahl. Wurde Metformin bei PCOS zur Unterstützung der Schwangerschaft gegeben, sollte es um Woche 6 bis 8 abgesetzt werden. g 2.15.14 Estrogene Pharmakologie und Toxikologie. Nur während der Schwangerschaft wird außer Estron und Estradiol auch Estriol synthetisiert, das sonst nur als Metabolit auftritt. Physiologisch und auch pharmakologisch wirken Estrogene stimulierend auf das Wachstum von Uterus, Eileitern sowie besonders auf das Wachstum des Endometriums. Weiterhin bewirken sie eine Proliferation des Vaginalepithels, eine Zunahme der Zervixsekretion und eine Weitstellung des Zervikalkanals. Die früher manchmal übliche Gabe zur Verbesserung der Wehenbereitschaft am Termin wurde durch wirksamere Pharmaka abgelöst.

Therapeutisch werden Estrogene heute zur hormonellen Kontrazeption, zur Substitution im Klimakterium und zur Malignombehandlung verwendet. Zu den verfügbaren Substanzen gehören Estradiol (z. B. Estrifam ® ) und seine Derivate Ethinylestradiol (Bestandteil der meisten estrogenhaltigen "Pillen"), Estriol (z. B. Estriol JENA-PHARM ® ) und Mestranol (in Esticia ® ). Polyestradiol sowie die Estrogene Fosfestrol, Chlorotrianisen und Epimestrol sind derzeit nicht zugelassen.

Die relativ niedrig dosierten Zubereitungen zur hormonalen Kontrazeption (Kombinationspräparate aus Estrogen und Gestagen) einschließlich der Notfallkontrazeption ("Pille danach") und Zubereitungen zur Behandlung einer Amenorrhö sind aufgrund ihrer häufigen (versehentlichen) Anwendung in der Frühschwangerschaft recht gut untersucht. Sie bergen offenbar kein nennenswertes Risiko (Ahn 2005, Raman-Wilms 1995, Källén 1991), auch nicht für Geschlechtsdifferenzierungsstörungen, wenn während des sensiblen Zeitraumes nach Schwangerschaftswoche 8 behandelt wurde.

Allerdings gibt es nach Fallberichten aus den 70er Jahren über Herzfehlbildungen, VACTERL-Syndrom u. a. im Zusammenhang mit der Einnahme oraler Kontrazeptiva in der Schwangerschaft vereinzelt auch neuere Publikationen, die eine erhöhte Rate von (Harnwegs-)Anomalien diskutieren (Li 1995) .

Auswirkungen einer intrauterinen Exposition mit Estrogenen auf die spätere Fertilität konnten bisher nicht bestätigt werden. In einer Übersichtsarbeit wurden alle bisherigen Studien zu Störungen der männlichen Reproduktion infolge einer intrauterinen Estrogeneinwirkung analysiert. Hier wurden sowohl Medikamente der Mutter, physiologisch erhöhter Estrogenspiegel (z. B. bei Zwillingsschwangerschaften), vegetarische (Soja-)Diät (Soja enthält nichtsteroidale Phytoestrogene; siehe auch West 2005) und Umweltschadstoffe mit estrogenartiger Wirkung (Organochlorverbindungen wie PCB oder Dioxine; siehe auch Kapitel 2.23) berücksichtigt. Allenfalls beim Hodenkrebs, nicht jedoch bei Hypospadien, Hodenhochstand oder Spermienzahlen ließ sich eine gewisse Assoziation erkennen . Eine ältere Publikation berichtet von abweichender psychosexueller Entwicklung pränatal exponierter Jungen, deren diabetische Mütter mit Estradiol und Progesteron behandelt worden waren (Yalom 1973 Seit etwa 40 Jahren werden Progesteron (z. B. Utrogest ® ) sowie halboder vollsynthetische Derivate (z. B. 17-Hydroxyprogesteron) zur Behandlung des drohenden Abortes eingesetzt. Bis heute gibt es jedoch keinen Wirkungsnachweis, deshalb ist das Behandlungskonzept überholt (ACOG 2003) . Bessere Erfolgsquoten nach Progesteronbehandlung können vorgetäuscht sein, da die Patientinnen oft auch intensivärztlich und pflegerisch betreut werden. Ein Symposium der WHO über Arzneimittelbehandlung während der Schwangerschaft hat die Nutzlosigkeit dieser Therapie festgestellt, die in der Bundesrepublik Deutschland, in Frankreich und Italien verbreitet war, in Skandinavien hingegen nicht praktiziert wurde (WHO-Report 1984) . Dennoch wird immer wieder beim drohenden Abort die Therapie mit Gestagenen vorgeschlagen, heute meistens mit dem natürlichen Progesteron. Eine aktuell noch diskutierte Indikation zur hormonellen Verhinderung eines Aborts ist die HCG-Therapie bei der seltenen Corpus-luteum-Insuffizienz.

Der Zusammenhang zwischen Hormontherapie und vermehrtem Auftreten von Hypospadien wird kontrovers diskutiert (Carmichael 2004 , Källén 1992 . Wenn überhaupt führen Gestagene nur äußerst selten zu dieser häufig auch spontan vorkommenden und meist geringfügigen Anomalie.

Die relativ niedrig dosierten Zubereitungen zur hormonalen Kontrazeption einschließlich der Notfallkontrazeption ("Pille danach") und Produkte zur Behandlung einer Amenorrhö sind aufgrund ihrer häufigen (versehentlichen) Anwendung in der Schwangerschaft recht gut untersucht. Sie bergen insbesondere hinsichtlich extragenitaler Fehlbildungen nach heutigem Wissen kein erkennbares Risiko (Ahn 2005, Brent 2000 , Raman-Wilms 1995 , Källén 1991 . Allerdings gibt es nach Fallberichten aus den 70er Jahren über Herzfehlbildungen, VACTERL-Syndrom u. a. im Zusammenhang mit der Einnahme von oralen Kontrazeptiva in der Schwangerschaft vereinzelt auch neuere Publikationen, die eine erhöhte Rate von (Harnwegs-)-Anomalien diskutieren (Li 1995) .

Die Notfallkontrazeption wird heute als reine Gestagentherapie mit 2 × 0,75 mg bzw. 1 × 1,5 mg Levonorgestrel (duofem ® , Levogynon ® ) durchgeführt. Sicherheit, Verträglichkeit und Nebenwirkungen haben ein so günstiges Profil, dass in einigen Ländern, wie z. B. der Schweiz, eine verschreibungsfreie Abgabe erfolgt. Bei dieser Therapie wird der Eisprung verhindert und kein Abort induziert. Embryotoxische Wirkungen wurden, falls die Schwangerschaft doch weiter besteht, bisher nicht beschrieben (American Academy of Pediatrics 2005, Food and Drug Administration 2003).

Geschlechtsdifferenzierungsstörungen durch Gestagene in kontrazeptiver Dosis während des sensiblen Zeitraumes ab Schwangerschaftswoche 8 wurden nicht beobachtet. Wenn jedoch wiederholt deutlich höhere Dosen der 19-Nor-Gestagene mit ihrem androgenisierenden Potenzial eingenommen wurden, kann eine vorübergehende Klitorisvergrößerung auftreten (Übersicht bei .

Negative Auswirkungen dieser intrauterinen Exposition auf die Fertilität im Erwachsenenalter wurden bisher nicht vermehrt beobachtet. Die Entwicklung bis ins Jugendalter scheint nach großen Langzeituntersuchungen, z. B. zu Depotpräparaten mit Medroxyprogesteron ("Dreimonatsspritze"), altersgemäß zu verlaufen (Pardthaisong 1992) .

Früher wurde nach Gabe androgener Gestagene (Norethisteronabkömmlinge), in höherer Dosis als zur Kontrazeption heute üblich, eine Auswirkung auf das spätere geschlechtsspezifische Verhalten der Kinder angenommen.

Zur hoch dosierten Anwendung von Gestagenen, wie z. B. in der Malignomtherapie, liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Empfehlung für die Praxis: Während einer Schwangerschaft gibt es keine stichhaltige Indikation für die Therapie mit Gestagenen. Dies gilt auch für das überholte Behandlungskonzept mit Progesteron bei drohendem Abort. Doch weder eine solche Therapie noch in der Frühschwangerschaft versehentlich eingenommene Kontrazeptiva erfordern einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch oder zusätzliche Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). Das gilt für die heute üblichen niedrig dosierten Ein-oder Mehrphasenpräparate, die Notfallkontrazeption mit Levonorgestrel und die Behandlung einer Amenorrhö mit Norethisteronacetat und Ethinylestradiol. Die (versehentliche) Applikation hoch dosierter Präparate für andere Indikationen rechtfertigt ebenfalls keinen risikobegründeten Abbruch der Schwangerschaft. In einem solchen Fall kann mit Ultraschallfeindiagnostik die normale Organentwicklung dokumentiert werden. g 2.15.16 Diethylstilbestrol Pharmakologie und Toxikologie. Diethylstilbestrol (DES) ist ein synthetisches nichtsteroidales estrogenaktives Arzneimittel, das in den 70er Jahren in den USA zur Therapie des drohenden Abortes und außerdem zur Begrenzung des Längenwachstums bei heranwachsenden Mädchen (Venn 2004 ) verordnet wurde. Großes internationales Aufsehen erregte die Entdeckung, dass bei Töchtern, deren Mütter während der Schwangerschaft DES erhalten hatten, im Adoleszentenalter vermehrt Adenokarzinome der Vagina auftraten (Herbst 1975) . Dies ist der einzige beim Menschen nachgewiesene Fall für vorgeburtlich ausgelöste Karzinome ("transplazentare Karzinogenese"). Das Risiko für diese bei jungen Frauen sonst seltene Erkrankung wird mit bis zu 0,14 % angegeben. Andere Krebsrisiken, wie z. B. für Brustkrebs, ließen sich nicht eindeutig nachweisen (Hatch 1998) .

Mindestens 25 % der im 1. Trimenon pränatal exponierten jungen Frauen wiesen außerdem Anomalien an Scheide, Uterus oder Eileitern auf (Mittendorf 1995) . Andere Untersucher konnten kein erhöhtes Risiko für Leiomyome und Ovarialzysten erkennen, sahen aber häufiger Parovarialzysten . Bei männlichen Nachkommen besteht offenbar ein erhöhtes Risiko für Kryptorchismus, testikuläre Hypoplasie und abnorme Samenzellmorphologie (Mittendorf 1995) .

Ein erhöhtes Hypospadierisiko bei Söhnen, deren Mütter als Embryo selbst pränatal exponiert waren, wird kontrovers diskutiert , Klip 2002 ). Des Weiteren gibt es Hinweise darauf, dass solche Frauen ein erhöhtes Risiko für Frühgeburten und andere Schwangerschaftskomplikationen haben (Papiernik 2005 Zu den Anabolika gehören z. B. Clostebol, Metenolon (z. B. in Anti-Focal ® ), Nandrolon (z. B. Deca-Durabolin ® ) und Tibolon (Liviella ® ). Für diese Medikamente gibt es in der Schwangerschaft ebenfalls keine Behandlungsindikation. Im Zusammenhang mit Kraftsport und Bodybuilding werden jedoch "schwarz" importierte Präparate verwendet, die auch ohne entsprechende Deklaration Androgene bzw. Anabolika enthalten können. Sie wurden schon "versehentlich" während einer Schwangerschaft weiter genommen.

Die praktischen Erfahrungen zur pränatalen Verträglichkeit von Androgen-und Anabolika-Präparaten reichen für eine differenzierte Risikobewertung, auch bezüglich einer androgenisierenden Wirkung, nicht aus.

Empfehlung für die Praxis: Androgene und Anabolika sind während der Schwangerschaft absolut kontraindiziert. Eine versehentliche Anwendung erzwingt jedoch keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Insbesondere bei wiederholter Anwendung sollte mit Ultraschallfeindiagnostik die Organentwicklung kontrolliert werden. Cyproteronacetat ist das im reproduktionsfähigen Alter am häufigsten verschriebene Antiandrogen. In Kombination mit Ethinylestradiol wird es als kontrazeptive Pille (Diane ® 35) angeboten. Dieses Präparat wird besonders bei gleichzeitig bestehender Akne verschrieben. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hatte 1995 wegen des Verdachts auf Lebertumoren die Anwendung von Diane ® 35 drastisch eingeschränkt. Das Präparat sollte nur noch bei Androgenisierungserscheinungen und Akne mit Narbenbildung verschrieben werden.

Die antiandrogene Wirkung von Cyproteronacetat kann theoretisch zur Feminisierung männlicher Feten führen. Doch selbst bei versehentlicher Fortführung der Behandlung mit täglich 2 mg (in Diane ® 35) bis in die sensible Phase über Schwangerschaftswoche 8 hinaus, ist eine Feminisierung nicht beobachtet worden. Vom Hersteller wurden 23 Schwangere mit männlichen Feten registriert, die während der (nahezu) gesamten Genitalentwicklungsphase 2 mg täglich eingenommen hatten und weitere 6 Schwangere, die sogar 25-100 mg Cyproteron täglich eingenommen hatten. Die 28 lebend geborenen Knaben waren normal entwickelt. Bei einem Spätabort wurden ebenfalls keine Entwicklungsstörungen festgestellt. Weitere Fallserien deuten ebenfalls nicht auf teratogene Effekte beim Menschen hin (eigene Daten und die des European Network of Teratology Information Services, ENTIS). Allerdings reicht der Umfang an Erfahrungen für eine differenzierte Risikobewertung nicht aus.

Danazol, ein synthetisches modifiziertes Androgen, leitet sich von Ethisteron ab und ist ein antiestrogener Hemmstoff. Danazol wurde zur Behandlung der Endometriose, bei benigner Knotenbildung in der Brust, hereditärem angioneurotischem Ödem und auch als Kontrazeptivum eingesetzt. Zahlreiche Publikationen mit über 100 exponierten Schwangeren offenbaren ein erhebliches virilisierendes Risiko für weibliche Feten, wenn täglich mit 200 mg noch nach Schwangerschaftswoche 8 (Funktionsaufnahme der Androgenrezeptoren) behandelt wurde. Bei normalem innerem Genitale zeigten bis über 50 % der pränatal exponierten Mädchen eine Klitorisvergrößerung oder das Vollbild eines weiblichen Pseudohermaphroditismus. Bei der späteren Entwicklung fanden sich keine weiteren Auffälligkeiten, wie z. B. Virilisierung oder Störungen des Sexualverhaltens (Übersicht bei . Eine erhöhte Abortneigung nach Gabe von Danazol könnte auch durch die Endometriose als Grunderkrankung verursacht sein.

Die Wirkung der übrigen in diesem Abschnitt angesprochenen Antiestrogene und Antiandrogene ist in der Schwangerschaft nicht untersucht, so dass eine differenzierte Risikobewertung nicht möglich ist.

Empfehlung für die Praxis: Antiestrogene, Antiandrogene und Danazol sind in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert. Eine versehentliche Applikation rechtfertigt jedoch keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Durch Ultraschallfeindiagnostik sollte die ungestörte Organentwicklung zumindest bei höher dosierten Produkten bestätigt werden. g 2.15.19 Mifepriston (RU486) Pharmakologie und Toxikologie. Mifepriston ist ein Progesteron-und Glucocorticoid-Antagonist. Es wurde 1999 als Abortivum in Deutschland zugelassen. Eine Dosis von 600 mg ist für den Abbruch einer Frühschwangerschaft erforderlich, in Kombination mit einem Prostaglandinpräparat sind 200 mg jedoch ebenso effektiv (Peyron 1993) .

Zu den pharmakologischen Effekten des Mifepristons zählen unter anderem die Senkung der LH-(Luteinisierungshormon-)Sekretion, eine beschleunigte Gelbkörperregression und die Zunahme der Kontraktilität der Uterusmuskulatur. Auswirkungen auf die plazentare Produktion von Progesteron, Choriongonadotropin und humanem plazentaren Laktogen wurden ebenfalls beobachtet.

Mifepriston wurde wegen seines Progesteronantagonismus auch als monatlich einzunehmendes "Interzeptivum" (Wirksamkeit im Gegensatz zum Kontrazeptivum erst nach einer Konzeption) versucht. Es hat sich dabei allerdings als ebenso wenig zuverlässig erwiesen wie zur medikamentösen Beendigung extrauteriner Schwangerschaften. Außerdem wird der Einsatz zur Zervixreifung, Geburtseinleitung sowie bei Endometriose und Uterus myomatosus diskutiert.

Mifepriston überschreitet die Plazenta und beeinflusst tierexperimentell nicht die Konzentration an fetalem Progesteron, Estradiol oder Cortisol. Nur die Aldosteronkonzentration scheint anzusteigen.

Bezüglich Teratogenese sind die tierexperimentellen Ergebnisse widersprüchlich. In einer Fallserie mit etwa 70 Schwangerschaften, die nach Abbruchversuchen mit Mifepriston ausgetragen wurden, beobachtete man verschiedene Fehlbildungen, darunter 4 Kinder mit Klumpfuß (Sitruk-Ware 1998). Eine spezifische teratogene Wirkung lässt sich aus dieser Publikation und aus anderen Fallbeschreibungen, die mehrheitlich gesunde Neugeborene umfassen (Pons 1991 , Lim 1990 ), nicht eindeutig ableiten. Generell kann jedoch der missglückte Versuch eines Schwangerschaftsabbruchs die fetale Entwicklung gefährden.

Empfehlung für die Praxis: Falls eine Schwangerschaft nach vergeblicher Anwendung von Mifepriston ausgetragen wird, sollte eine Ultraschallfeindiagnostik die normale Organentwicklung bestätigen. Ein risikobegründeter Schwangerschaftsabbruch ist durch einen missglückten Abortversuch nicht zwingend indiziert (siehe Kapitel 1.15). g 2.15.20 Clomifen Pharmakologie und Toxikologie. Bei fehlender Ovulation ohne Hyperprolaktinämie wird seit über zwei Jahrzehnten der Estrogenantagonist Clomifen (z. B. ClomHEXAL ® , Dyneric ® ) zur Ovulationsauslösung eingesetzt. Eine Überdosierung, insbesondere in Kombination mit HCG (Humanes Choriongonadotropin), kann zur Überstimulierung der Ovarien führen. Zu den unerwünschten Wirkungen zählen eine erhöhte Rate an Mehrlingsschwangerschaften und die Vergrößerung der Ovarien. Die Wirkung beruht offenbar auf einer kompetitiven Besetzung der Estrogenrezeptoren im Hypothalamusbereich, die zu vermehrter LH-(Luteinisierungshormon-)Freisetzung führt.

Es gibt eine anhaltende Diskussion darüber, ob Clomifen Fehlbildungen, wie z. B. Neuralrohrdefekte, verursacht (Van Loon 1992). Ein Fallbericht beschreibt eine Glaskörperanomalie bei einem Kind, dessen Mutter 100 mg Clomifen bis Woche 6 eingenommen hatte (Bishai 1999) .

In Japan wurden 1.034 durch Clomifen induzierte Schwangerschaften über einen Zeitraums von 5 Jahren beobachtet. Von den 935 lebend geborenen Kindern wiesen 2,3 % Fehlbildungen auf, eine gegenüber der Kontrollgruppe nicht erhöhte Rate (Kurachi 1983) . Allerdings wurde nicht differenziert, ob nur vor oder auch nach Eintritt der Schwangerschaft mit Clomifen behandelt wurde. Die Fallsammlung eines Herstellers ergab bei 2.379 Clomifen-Patientinnen 58 Fehlbildungen (2,4 %). Bei 158 Frauen fand die Clomifeneinnahme (auch) nach der Konzeption statt, in dieser Gruppe hatten 8 Kinder (5,1 %) Fehlbildungen. Eine Studie mit Daten eines Fehlbildungsregisters fand eine erhöhte Inzidenz für Kraniosynostosen bei 20 Schwangeren, die Clomifen vor oder während der Schwangerschaft eingenommen hatten (Reefhuis 2002) . Eine weitere ähnliche konzipierte Arbeit mit unbekannter Fallzahl stellte signifikant häufiger penoskrotale Hypospadien nach Clomifen fest (Meijer 2005) . Ein erhöhtes individuelles Risiko lässt sich jedoch mit den derzeit vorliegenden Studienergebnissen nicht belegen. Eythropoietine werden bei schwerer Anämie, z. B. bei chronischen Nierenerkrankungen und nach Nierentransplantation, eingesetzt, aber auch bei Krebs-und HIV-Therapie, sowie bei Thalassämie und bei therapieresistenter Anämie in der Schwangerschaft.

Rekombinantes humanes Erythropoietin ist nicht plazentagängig und hat sich in einer Reihe von Berichten und Fallserien als gut verträglich in der Schwangerschaft erwiesen. Ein nennenswertes Risiko für den Embryo/Fetus besteht nicht. Ob die in 4 Schwangerschaften beschriebene schwere mütterliche Hypertonie und Verschlechterung der Nierenfunktion der Schwangeren auf die Gabe von Erythropoietin zurückzuführen ist, konnte nicht abschließend geklärt werden .

Zu Darbepoetin alfa liegen weniger Erfahrungen in der Schwangerschaft vor als zu Epoetin, jedoch wurden negative Effekte bisher nicht beschrieben (Goshorn 2005 (Ebi 1994 , Duncan 1986 , Brodsky 1980 . Einige Untersucher beobachteten eine erhöhte Abortrate nach Narkosen, es ist aber schwierig, dies den Narkosemitteln zuzuordnen. Tierexperimentelle Ergebnisse zu einzelnen Substanzen sind aufgrund der hohen Dosen und wiederholten Anwendungen nicht auf klinische Situationen einer Anästhesie übertragbar.

Lokalanästhetika, die entweder gespritzt oder aufgesprüht werden, galten lange als Mittel der Wahl in der Schwangerschaft, weil man annahm, dass sie am Ort der Applikation verbleiben und nicht zum Fetus übergehen. Doch auch diese Form der Anästhesie schließt Komplikationen nicht aus, da auch Lokalanästhetika je nach Ort und Durchblutung der Injektionsstelle den Fetus über den mütterlichen Kreislauf erreichen können.

Im Zusammenhang mit operativen Eingriffen verwendete Muskelrelaxanzien sind quartäre Ammoniumpräparate, die unter physiologischen Bedingungen stark ionisiert vorliegen und daher nur langsam die Plazenta überschreiten. Trotzdem kommt es zu einem nachweisbaren Übergang auf den Fetus. g 2.16.1 Halogenierte Inhalationsnarkotika Pharmakologie und Toxikologie. Desfluran (Suprane ® ), Enfluran, Halothan, Isofluran (z. B. Forene ® ) und Sevofluran (Sevorane ® ) gehören zu den halogenierten Inhalationsnarkotika. In der Perinatalphase ist zum einen ihre relaxierende Wirkung am Uterus zu beachten, die zur Minderung der Wehentätigkeit führen kann, und zum anderen ihr atemdepressiver Effekt, vor allem bei Risikogeburten.

Halothan ist eines der ältesten und am weitesten verbreiteten halogenierten Inhalationsnarkotika. Teratogene Wirkungen beim Menschen sind nicht bekannt. Im Tierversuch haben sich dagegen Skelett-und andere Anomalien, Minderwuchs, Verhaltensabweichungen und Absterben der Frucht gezeigt. Diese Auffälligkeiten wurden bei der üblichen Anwendung beim Menschen nicht beobachtet. Bei Gabe von Halothan um den Geburtstermin (z. B. Sectionarkosen) muss mit einer verstärkten Uterusrelaxation, einer erhöhten Blutungsgefahr sowie mit einer Atemdepression des Neugeborenen gerechnet werden. Unter den volatilen Anästhetika hat Halothan die stärkste kreislaufdepressorische Wirkung. Hohe Dosen können Herzrhythmusstörungen und Herzstillstand verursachen, besonders wenn zusätzlich § -sympathomimetische Tokolytika oder Katecholamine eingesetzt werden. Über Lebertoxizität wurde bei Wiederholungsnarkosen berichtet.

Enfluran ist ein fluorierter Ether, der mit einer Metabolisierungsrate von 2-5 % nur zu geringen Teilen verstoffwechselt wird. Die Anwendung bei Sectionarkosen wird vom Neugeborenen gut vertragen (Tunstall 1989 , Abboud 1985 . Tierexperimentell gibt es unter Versuchsbedingungen, die sich grundlegend von der klinischen Situation unterscheiden, teilweise embryotoxische Effekte. Teratogene Wirkungen beim Menschen sind nicht bekannt. Enfluran wird wegen der gegenüber Isofluran in fast allen Bereichen ungünstigeren Eigenschaften (Anflutung, Abflutung, Kreislaufdepression, Metabolisierungsrate) nur noch in wenigen Zentren für Narkosen benutzt.

Isofluran ist das Strukturisomer von Enfluran. Es gehört mit einer Metabolisierungsrate von nur 0,2 %, genau wie Desfluran, zu den am wenigsten verstoffwechselten halogenierten Inhalationsnarkotika. Beilin und Mitarbeiter (1999) 

Desfluran weist von allen Anästhesiemitteln den niedrigsten Blut/Gasund Gewebe/Blut-Verteilungskoeffizienten auf sowie die geringste Löslichkeit. Es ist das am schwächsten wirksame Narkosegas. Desfluran wird von allen halogenierten Inhalationsnarkotika am wenigsten verstoffwechselt, daher ist das toxische Potenzial gering. Wegen des schnellen Einschlafens und angenehmen Aufwachens der Patienten wird Desfluran häufig für Sectionarkosen benutzt, ohne dass Nachteile für die Neugeborenen oder die Mutter bekannt wurden. Es gibt zwei Fallberichte über maligne Hyperthermie. Teratogene Wirkungen beim Menschen sind nicht bekannt. Die uterusrelaxierende Wirkung ist abhängig von der Anästhesietiefe, ähnlich wie bei den übrigen halogenierten Inhalationsnarkotika. Trotz des schnellen Anflutens kann Desfluran aufgrund seiner schwachen Wirksamkeit nicht als Einleitungsnarkotikum gewählt werden. Die für eine Narkose erforderlichen Konzentrationen von mehr als 6 % würden die Atemwege reizen und könnten dadurch zu Atemanhalten führen.

Sevofluran ist ein weiteres halogeniertes Anästhetikum, das als Halogen nur Fluorid enthält. Aufgrund der physikalischen Eigenschaften ist der Anstieg im Blut etwas langsamer als bei Desfluran, aber schneller als bei allen anderen halogenierten Inhalationsnarkotika. Im Gegensatz zu Desfluran ist Sevofluran als Einleitungsnarkotikum gut geeignet. Die Metabolisierungsrate liegt bei 3-5 %. Dadurch kommt es im Blut zum Anstieg von anorganischem Fluorid und im Atemkalk zur Bildung von so genanntem Compound A. Beide Substanzen haben zwar ein nephrotoxisches Potenzial, erreichen aber keine schädigenden Konzentrationen. Sevofluran wird heute in vielen geburtshilflichen Zentren als Standardnarkotikum bei der Sectio angewandt, ohne dass negative Einflüsse auf das Neugeborene beschrieben werden und auch teratogene Wirkungen sind beim Menschen nicht bekannt.

Empfehlung für die Praxis: Die halogenierten Inhalationsnarkotika gehören in der Geburtshilfe zu den Standardnarkotika. Sie können bei Beachtung der möglichen charakteristischen Nebenwirkungen während der gesamten Schwangerschaft eingesetzt werden. Bei Anwendung unter der Geburt sind Uterusrelaxation und depressorische Auswirkungen auf das Neugeborene zu beachten. Lachgas ist gegenüber den halogenierten Inhalationsnarkotika ein gut verträgliches Narkotikum, das weder deren negative Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System noch auf den Uterus besitzt. Unter der Geburt kann durch die Inhalation eines Lachgas-Sauerstoff-Gemisches eine schnelle und einfache analgetische Wirkung erzielt werden, die sich außerdem sehr gut steuern lässt. In seltenen Fällen kann auch Lachgas beim Neugeborenen eine Atemdepression hervorrufen, die eine Beatmung erforderlich macht (Langanke 1987) .

Umfangreiche Studien über die Anwendung von Lachgas lassen bei über 1.000 Schwangeren keine teratogenen Effekte erkennen (Crawford 1986 . Andere Studien thematisieren Risiken bei der Anwendung während der Geburt. Taylor und Mitarbeiter (1993) stellten fest, dass höhere Dosen von Lachgas zu einem verzögerten Geburtsverlauf führen. Polvi und Mitarbeiter (1996) fanden Veränderungen im zerebralen Gefäßwiderstand des Kindes. Diese beiden Studien wurden jedoch kritisiert, weil sie nicht auf mögliche andere auslösende Umstände eingehen. (Herman 2000 , Cordier 1992 ). Aus diesem Grunde gibt es Obergrenzen für die Belastung am Arbeitsplatz. In den USA ist für Lachgas eine maximal zulässige Raumluftkonzentation von 25 ppm festgesetzt, in Deutschland gelten noch 100 ppm als unbedenklich. Eine korrekte Einhaltung der maximal zulässigen Belastung durch Narkosegase ist in der Praxis nur schwer möglich. Kontrollmessungen müssen deshalb wiederholt durchgeführt werden.

Bei beruflich exponiertem Anästhesie-und OP-Personal wurde über erhöhte Abortraten berichtet, die auf die chronische Exposition mit Inhalationsnarkotika zurückgeführt wurden (Hemminki 1985 , Vessay 1980 . Später ließ sich der Verdacht in ausführlichen epidemiologischen Studien nicht eindeutig bestätigen und begleitende Faktoren wie Stress, Kaffeekonsum, Rauchen und angespannte Körperhaltung sowie vorbestehende Abortneigung wurden als auslösende Ursachen angenommen (Rowland 1992 (Rowland & 1995 .

In verschiedenen Studien wurden ein geringeres Geburtsgewicht und ein kürzeres Gestationsalter festgestellt (Ericson 1979 , Rosenberg 1978 , Pharoah 1977 , Cohen 1971 . Die Langzeitentwicklung im Alter von 5 bis 13 Jahren wurde von Ratzon (2004) (z. B. Trapanal ® ) . Nach intravenöser Injektion erreicht die Konzentration eines Injektionsnarkotikums sofort ihren Maximalspiegel im Blut, der dann wegen der rasch einsetzenden Umverteilung und Ausscheidung schnell wieder abfällt. Die Wirkung im Gehirn setzt wegen des starken Blutflusses kurzfristig ein und klingt mit der Umverteilung schnell wieder ab. Alle Injektionsnarkotika passieren wegen ihrer hohen Lipidlöslichkeit rasch die Plazenta, werden aber vor Erreichen des fetalen Gehirns zunehmend im fetalen Blut verdünnt und zum Teil auch in der fetalen Leber aufgenommen. Daher bewirkt eine einmalige Bolusinjektion eines nicht zu hoch dosierten Injektionsnarkotikums keine Anästhesie des Fetus bzw. des Neugeborenen, während nach wiederholten Dosen mit einer depressorischen Wirkung beim Fetus gerechnet werden muss.

Die Konzentration im Neugeborenen ist bei Anwendung unter der Geburt umso geringer, je mehr Zeit zwischen Injektion des Narkotikums und der Geburt des Kindes verstreicht. Alle genannten Injektionsnarkotika können während der Schwangerschaft benutzt werden, sie werden nachfolgend einzeln vorgestellt.

Etomidat ist ein Imidazolderivat, das durch unspezifische Esterasen abgebaut wird. Es führt zu einem extrem schnellen Wirkungseintritt mit sehr raschem Abklingen (Halbwertszeit im Serum 3 Minuten). Die kurze Wirkdauer beruht ähnlich wie bei den Barbituraten auf Umverteilung vom gut durchbluteten Gehirn in schlechter durchblutete große Gefäßgebiete, nämlich Muskel-und Fettgewebe (Lipophilie). Etomidat besitzt keine kardiodepressorischen Eigenschaften, kann aber zu Myo-kloni und Dyskinesien führen und wirkt hemmend auf die Nebennierenrindenfunktion.

Ketamin ist ein rasch wirkendes Injektionsnarkotikum, das eine gute analgetische Wirkung besitzt und die Atmung kaum beeinflusst. Es gibt keine Studien zur Beeinflussung der fetalen Entwicklung beim Menschen. Aufgrund einer Verstärkung der Empfindlichkeit gegenüber Sympathikomimetika führt es zu deutlichen kardiovaskulären Effekten, wie z. B. Anstieg von Herzfrequenz und Blutdruck. Ketamin stimuliert dosisabhängig den Tonus und die Wehenfrequenz des Uterus und darf bei uteriner Hyperaktivität und drohender fetaler Hypoxie nicht eingesetzt werden. Hohe Dosen können fetale Funktionen beeinträchtigen und ein erweitertes Monitoring unter der Geburt erforderlich machen (Barak 1990 , Reich 1989 . Ketamin führt bei Kaiserschnittentbindungen zu teilweise therapiebedürftigen Angstzuständen in Folge von Horrorvisionen, was den Einsatz trotz seiner guten analgetischen Eigenschaften stark limitiert. Ketamin S wird eine in dieser Hinsicht bessere Verträglichkeit zugeschrieben.

Propofol ist in Nordamerika heute das neben Thiopental am meisten angewandte Injektionsnarkotikum in der Schwangerschaft. Als Einleitungssubstanz stellt es eine geeignete Alternative zu Thiopental dar (Richardson 1991 . Für die Intubation zeichnet sich Propofol durch einen raschen Bewusstseinsverlust aus. Die kurze Aufwachzeit und die geringen Nebenwirkungen sind von großem Vorteil für die schwangere Patientin. Nach Injektion überwindet Propofol die Plazenta rasch, die fetalen Blutkonzentrationen entsprechen etwa 70 % der mütterlichen Werte (Jauniaux 1998 , Dailland 1989 . Propofol wird rasch aus dem Kreislauf des Neugeborenen entfernt (Dailland 1990 , Moore 1989 , Valtonen 1989 . In klinischen Untersuchungen fand sich bei Einleitung zur Sectio mit Propofol mit 2-2,8 mg/kg KG im Vergleich mit 4-5 mg/kg KG Thiopental kein Unterschied in den Apgar-Werten, den Säure-Basen-Parametern und dem neurologischen Zustand des Neugeborenen (D' Alessio 1998). In einer Studie, die den ENNS (Early neonatal neurobehavioral scale) benutzte (D'Alessio 1998 , Celleno 1989 , wurde bei Neugeborenen nach Sectionarkose mit Propofol im Vergleich zu Thiopental ein ungünstigeres Ergebnis bei einigen neurologischen Funktionen nachgewiesen. Diese Effekte zeigen sich aber nur zeitlich begrenzt. Gin und Mitarbeiter (1990 B) fanden dagegen, dass Propofol dem Thiopental als Einleitungsnarkotikum zur Sectio überlegen war. Blutdruckabfälle waren nicht häufiger zu beobachten als nach Thiopental. Wird die Gewinnung von Eizellen bei der In-vitro-Fertilisation (IVF) in Propofol-Narkose vorgenommen, so hat dies keinen negativen Effekt auf den Schwangerschaftserfolg (Beilin 1999 , Christiaens 1998 ).

Thiopental-Natrium ist ein Thiobarbiturat, das sich durch schnellen Wirkungseintritt auszeichnet. Die kurze Wirkdauer ist durch Umverteilung bedingt. Anfangs reichert sich das Medikament wegen der guten Durchblutung im Gehirn an. Die anschließende Umverteilung in das Muskel-und Fettgewebe lässt die Konzentration im Gehirn rasch unter die narkotisch wirksame Schwelle abfallen. Da Thiobarbiturate den Uterustonus und die Wehentätigkeit nicht beeinflussen, bleibt nach der Geburt die Kontraktionsfähigkeit des Uterus erhalten. Außerdem wurden keine Interaktionen mit g -Sympathikomimetika beschrieben. Thiobarbiturate lassen sich bereits eine Minute nach Injektion im fetalen Blut nachweisen. Die Konzentration liegt dabei nur gering unter der im mütterlichen Blut. Während der Geburt ist bei niedriger Dosierung (i.v. bis 5 mg/kg KG) keine Beeinträchtigung des Fetus zu erwarten. Bei höherer Dosierung muss mit einer Atemdepression beim Neugeborenen gerechnet werden (Langanke 1987 Generell werden Lokalanästhetika in allen Phasen der Schwangerschaft jedoch gut vertragen. Sie scheinen keine anhaltenden Auswirkungen auf die Neurophysiologie des Neugeborenen zu haben. Es wurden keine teratogenen Schäden nach Einsatz im 1. Trimenon beobachtet.

Lidocain, das am häufigsten eingesetzte Lokalanästhetikum, hat wegen des niedrigen pKa-Wertes (7,7 bis 7,8) einen schnellen Wirkungseintritt und überschreitet leicht die Plazenta. Ein negativer Einfluss auf die Schwangerschaft ist nicht bekannt. In einer Studie mit mehr als 1.200 Schwangeren fand sich keine Zunahme der Fehlbildungsrate . Lidocain wird auch in der geburtshilflichen Periduralanästhesie eingesetzt. Es lindert den Geburtsschmerz, ohne die Wehenstärke oder die Mitarbeit der Gebärenden wesentlich zu beeinträchtigen. Auch bei dieser Anwendung gibt es einige wenige Berichte über negative Auswirkungen. Sie betreffen zeitlich begrenzte Veränderungen der fetalen kardiopulmonalen Anpassung (Bozynski 1987) , Veränderungen von evozierten Potenzialen im Stammhirn (Bozynski 1989) und Temperaturregulationsstörungen mit Hyperthermie nach mehrstündiger Epiduralanalgesie (Macaulay 1992) . In einigen Studien wurde die Periduralanästhesie mit Veränderungen des Verhaltens beim Neugeborenen in Zusammenhang gebracht. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass solche Veränderungen selten und nur vorübergehend sind (Decocq 1997 , Fernando 1997 .

Bupivacain ist das zurzeit am häufigsten verwendete Lokalanästhetikum in der Geburtshilfe. Es hat eine starke Wirkung und ausgeprägte zentralnervöse und kardiotoxische Nebenwirkungen, die in der Schwangerschaft zusätzlich durch Progesteron verstärkt werden. Bupivacain kann zu einem Reentry-Phänomen mit Auslösung ventrikulärer Tachykardien und Kammerflimmern führen. Die Rate an toxischen Wirkungen konnte deutlich gesenkt werden, nachdem das 0,75 %ige Bupivacain in der Geburtshilfe nicht mehr angewandt wurde. Der Hauptvorteil dieser Substanz liegt in der langen Wirkdauer (3-10 Stunden). Besonders in geringen Konzentrationen kommt es eher zur sensorischen als zur motorischen Blockade. Wegen der hohen Eiweißbindung ist die Plazentapassage gering.

Ropivacain ist ein Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit einer dem Bupivacain vergleichbaren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Die vorzugsweise sensorische Blockade ist noch ausgeprägter als bei Bupivacain. Dennoch hat sich bei Ropivacain im Vergleich zu Bupivacain bisher kein Vorteil hinsichtlich geringerer Inzidenz motorischer Blockaden (die eine instrumentelle Entbindung notwendig machen) bei gleicher Anästhesiequalität nachweisen lassen (Eddleson 1996) . Toxische und zentralnervöse Nebenwirkungen treten bei Ropivacain im Vergleich mit Bupivacain erst bei einer höheren Gesamtmenge an verabreichtem Lokalanästhetikum auf (Santos 1995) . Die Austestung einer minimal lokalanästhetischen Konzentration (MLAC) konnte nachweisen, dass die anästhetische Potenz von Ropivacain um 30 % geringer ist als die von Bupivacain.

Ein Zusatz von Opioiden zu epidural verabreichten Lokalanästhetika bietet den Vorteil eines schnelleren Wirkungseintritts, einer verbesserten Analgesie und einer Reduktion des Bedarfs an Lokalanästhetika. Dadurch kann die Rate an motorischen Blockaden und instrumentellen Entbindungen gesenkt werden. Bei rückenmarksnahen Regionalanästhesieverfahren werden lipophile Opioide wie Sufentanil und Fentanyl bevorzugt, da sie schnell am Applikationsort aufgenommen werden, und dadurch die Analgesie regional begrenzt bleibt. Das Risiko einer späteren Atemdepression kann aufgrund einer kürzeren Liquorverweildauer gesenkt werden. Andere opioidbedingte Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen, Atemdepression und Pruritus, treten seltener auf (Gogarten 1997) . Lipophile Opioide wie Sufentanil werden jedoch leichter in das Gefäßsystem aufgenommen und können in signifikanten Konzentrationen im Plasma nachgewiesen werden. Beim Vergleich von Fentanyl mit Sufentanil führt Letzteres zur besseren Schmerzausschaltung und reichert sich trotz einer nachweisbaren Plazentapassage weniger ausgeprägt im Neugeborenen an (Loftus 1995) . Eine Gesamtdosis von 30 ? g Sufentanil epidural führt nicht zu einer klinisch relevanten neonatalen Beeinträchtigung (siehe auch Kapitel 2.1).

Empfehlungen für die Praxis: Lokalanästhetika dürfen auch in der Schwangerschaft zur Infiltrations-und Leitungsanästhesie eingesetzt werden. Das gilt auch für Präparate mit Adrenalinzusatz. Bewährte Vertreter dieser Gruppe, wie z. B. in der Geburtshilfe Bupivacain, sind zu bevorzugen. Prilocain ist wegen des vergleichsweise hohen Risikos der Methämoglobinbildung zu meiden. g 2.16.7 Muskelrelaxanzien Pharmakologie und Toxikologie. Muskelrelaxanzien werden immer dann in der Narkose eingesetzt, wenn sich durch Narkotika allein keine ausreichende Erschlaffung der Skelettmuskulatur erreichen lässt.

Alcuronium (Alloferin ® ), Atracurium (Tracrium ® ), Cisatracurium (Nimbex ® ), Mivacurium (Mivacron ® ), Pancuronium (Pancuronium duplex ® ), Rocuronium (Esmeron ® ) und Vecuronium (Norcuron ® ) gehören wie Tubocurarin zu den kompetitiv hemmenden Muskelrelaxanzien. Im Gegensatz zu den Narkotika und Lokalanästhetika passieren Muskelrelaxanzien wegen ihres hohen Dissoziationsgrades und ihrer geringen Lipidlöslichkeit die Blut-Hirn-Schranke und auch die Plazenta nur in geringem Ausmaß. Im Nabelschnurblut bzw. im fetalen Gewebe erreichen sie deshalb nur etwa 10 % der bei der Mutter gemessenen Konzentration. Die übertragenen Konzentrationen reichen nicht aus, um beim Fetus eine relaxierende Wirkung hervorzurufen. Es gibt jedoch einen Fallbericht über eine zehn Stunden anhaltende Neugeborenenparalyse nach Gabe von 245 mg d-Tubocurarin zur Behandlung eines Status epilepticus bei der Mutter (Lusso 1993) und über eine an tierexperimentelle Beobachtungen erinnernde Arthrogrypose beim Kind nach Behandlung eines mütterlichen Tetanus mit Tubucurarin über 2,5 Wochen am Ende des 1. Trimenons (Jago 1970) .

Teratogene Eigenschaften wurden bisher nicht beobachtet. Insbesondere Pancuronium hat sich in der Geburtshilfe bewährt. Bei einer Dosierung von 0,03 mg/kg wurden bei 800 Schnittentbindungen keine Nebenwirkungen an den Neugeborenen beobachtet (Langanke 1987) . Es kann auch zur Relaxierung des Fetus bei intrauteriner Transfusion benutzt werden (Moise 1987) .

Atracurium soll Pancuronium bei der direkten Relaxation des Fetus überlegen sein, wenn dieser wegen einer Anämie für eine intrauterine Transfusion vorbereitet werden soll (Mouw 1999) . In einer anderen Untersuchung werden Vorteile des Vecuroniums bei dieser Anwendung beschrieben. Einschränkungen der fetalen Herzfrequenz sollen geringer als bei Pancuronium sein (Watson 1996) .

Suxamethonium (Succinylbischolin; Lysthenon ® , Pantolax ® ) ist ein depolarisierendes Muskelrelaxans, das durch die Plasmacholinesterase schnell abgebaut wird. fand bei 26 Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Succinylcholin behandelt worden waren, keine Anomalien. Vorübergehende Atemdepression bei Neugeborenen wurde vereinzelt nach Succinylcholinbehandlung unter der Geburt beschrieben. Bei ca. 3-4 % der Bevölkerung ist die Plasmacholinesterase erniedrigt. Zusätzlich verringert sich die Aktivität dieses Enzyms am Ende der Schwangerschaft um bis zu 30%. Bei diesen Patientinnen kann es nach Succinylcholingabe zur Verlängerung der Wirkung und auch zur Apnoe beim Neugeborenen kommen (Cherala 1989) . Solche Komplikationen sollten durch Anwendung der niedrigsten effektiven Dosis vermieden werden. Succinylcholin kann bereits bei Dosen von 1 mg/kg den Tonus des Uterus erhöhen oder die Wehentätigkeit stimulieren. Dieser unerwünschte Effekt ist bei drohender fetaler Hypoxie zu beachten.

Mivacurium (Mivacron ® ) ist ein kurz wirkendes, nicht depolarisierendes Muskelrelaxans, das ebenso wie Succinylcholin durch Plasmacholinesterase abgebaut wird. Wegen der häufig kurzen OP-Zeiten bei Kaiserschnitt bietet es sich als Muskelrelaxans an, führt aber bei einem Mangel an Plasmacholinesterase ebenso wie Succinylcholin zur Verlängerung der Wirkdauer.

Völlig andere Indikationen haben Präparate mit Clostridium botulinum Toxin (BOTOX ® , Dysport ® ), die beim Blepharospasmus und anderen fokalen Spastizitäten sowie bei primärer Hyperhidrosis appliziert werden. Systematische Untersuchungen zur Schwangerschaft liegen nicht vor. Anaphylaktoide Reaktionen sind nicht auszuschließen (siehe auch Botulismus in Abschnitt 2.22).

Empfehlung für die Praxis: Im Rahmen der Narkose dürfen die üblichen Muskelrelaxanzien (Pancuronium, Suxamethonium) in der Schwangerschaft eingesetzt werden, dabei sollten möglichst niedrige Dosierungen gewählt werden. Clostridium botulinum Toxin sollte in der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, da es sich nicht um eine vitale Indikation handelt. Eine dennoch erfolgte Exposition erfordert keine Konsequenzen, wenn die Mutter keine nennenswerten Nebenwirkungen hatte.

In diesem Abschnitt werden die wichtigsten Arzneimittel in der Dermatologie sowie andere häufig verwendete Lokaltherapeutika behandelt. Weitergehende Informationen zu einzelnen Arzneimitteln finden sich unter den Substanzbegriffen in anderen Abschnitten. Vaginaltherapeutika siehe Kapitel 2.14.11. g 2.17.1 Schwangerschaftstypische Veränderungen an der Haut Die Umstellung des Organismus in der Schwangerschaft führt an der Haut zu typischen morphologischen und funktionellen Veränderungen. Sie sind völlig normal und müssen nicht behandelt werden. Dazu gehören: Zur lokalen Therapie mit Neomycin gibt es 12 prospektiv erfasste Fälle, davon 7 mit Exposition im 1. Trimenon. Über Fehlbildungen wurde nicht berichtet.

Zu den ausschließlich lokal angewandten Antibiotika Framycetin (Leukase ® ), Meclocyclin (Meclosorb ® Creme), Mupirocin (z. B. Turixin ® Salbe), Nadifloxacin (Nadixa ® Creme), Neomycin (z. B. Nebacetin ® ) und Tyrothricin (z. B. Tyrosur ® Gel) liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Für kein Antibiotikum in äußerlicher Anwendung hat sich bisher ein Verdacht auf teratogene Effekte ergeben. Mittel, die systemisch unbedenklich sind, können, falls sinnvoll, auch für die lokale Therapie eingesetzt werden (siehe auch Kapitel 2.6).

Siehe Abschnitt 2.6.34 und folgende.

Bei topischer Anwendung hat sich bisher für kein Virustatikum ein Verdacht auf teratogene Effekte ergeben. Dies gilt auch für das Virustatikum Aciclovir (z. B. Zovirax ® ). Generell ist die lokale antivirale Therapie von Herpes-simplex-Infektionen wegen möglicher Resistenzentwicklungen nicht zu empfehlen. Besser geeignet scheinen austrocknende Maßnahmen oder falls indiziert, eine systemische Therapie.

Im eigenen Datenbestand finden sich bei 35 prospektiv erfassten Schwangerschaften mit lokaler Aciclovir-Therapie, 21 davon mit Exposition im 1. Trimenon, keine Hinweise auf entwicklungstoxische Schäden. Auch die wesentlich umfangreicheren Erfahrungen mit der systemischen Anwendung von Aciclovir haben kein Risiko für das Ungeborene erkennen lassen (siehe Abschnitt 2.6.52).

Auch die lokale Behandlung von Condylomata acuminata (Feigwarzen) mit Podophyllotoxin (z. B. Condulox ® , Wartec ® ), einem pflanzlichen Mitosehemmstoff , Bargman 1988 , hat keine Hinweise auf Teratogenität ergeben (eigene Daten). Systematische Untersuchungen liegen allerdings nicht vor.

Über insgesamt 8 Schwangere mit einer äußerlichen Therapie mit dem Immunmodulator bzw. Virustatikum Imiquimod (Aldara ® ) wegen Condylomata acuminata oder anderer Warzen, davon 2 im 1. Trimenon, wird berichtet. Alle wurden von gesunden Kindern entbunden (Einarson 2006 , Maw 2004 . Von 5 eigenen prospektiv ausgewerteten Schwangerschaften mit lokaler Imiquimodtherapie endeten 2 mit einem Spontanabort. Bei den 3 Lebendgeborenen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.

Zu den vorwiegend lokal eingesetzten Virustatika Foscarnet-Natrium (z. B. Triapten ® ), Idoxuridin (z. B. Virunguent ® ), Penciclovir (Vectavir ® ), Tromantadin (Viru-Merz ® ) und Vidarabin liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Virustatika, die in der Schwangerschaft systemisch angewendet werden dürfen, sind in der Regel auch als Lokaltherapeutika unproblematisch (siehe Kapitel 2.6.52 bis 2.6.55). (Weber 1998) . Hinweise auf teratogene Effekte bei vaginaler Anwendung in der Schwangerschaft haben sich in einer retrospektiven vergleichenden Untersuchung von fehlgebildeten und gesunden Kindern nach mütterlicher Povidon-Iod-Exposition nicht ergeben Sagrotan ® ; Triclosan, z. B. in Sicorten plus ® ) sind in der Schwangerschaft als relativ sicher anzusehen. Sie sollten in einer Konzentration von nicht mehr als 2 % und nur an der unverletzten Haut angewendet werden. Bei höheren Konzentrationen muss mit relevanter Resorption gerechnet werden.

Chlorhexidin (z. B. Lemocin CX ® ) ist bei Schwangeren zur Desinfektion von Haut und Schleimhäuten geeignet. Es hat sich zur Desinfektion der Scheide bei Geburten und des Abdomens beim Kaiserschnitt bewährt (Übersicht in .

Mit dem neurotoxischen Phenolderivat Hexachlorophen ist dagegen Zurückhaltung in der Schwangerschaft angezeigt, da bei Behandlung größerer Flächen und mit Konzentrationen von mehr als 3 % resorptive Vergiftungsbilder mit ZNS-Symptomatik bei den behandelten Patienten beobachtet wurden. In einigen tierexperimentellen Studien hat sich Hexachlorophen als teratogen gezeigt. In den letzten Jahrzehnten wurde in mehreren Publikationen der berufliche Kontakt mit Hexachlorophen kontrovers bezüglich möglicher fetotoxischer Wirkungen diskutiert. Eine ältere Untersuchung an 3.000 gewerblich exponierten Schwangeren fand keine Auffälligkeiten (Baltzar 1979), eine weitere retrospektive Untersuchung postulierte einen Zusammenhang zwischen mentaler Entwicklungsretardierung und beruflicher Exposition im letzten Schwangerschaftsdrittel (Roeleveld 1993 

Pharmakologie und Toxikologie. Quecksilber kann aus Zubereitungen zur äußeren Anwendung (früher in Mercuchrom ® ) quantitativ resorbiert werden und ist potenziell entwicklungstoxisch (Lauwerys 1987 

Pharmakologie und Toxikologie. Calcipotriol (z. B. Psorcutan ® ) ist ein Vitamin-D 3 -Derivat, das zur Therapie der Psoriasis sowohl extern als auch intern angewendet wird. Es führt zur Reduktion der Keratinozytenproliferation und hat auch immunmodulatorische Funktionen. Grundsätzlich ist in der Schwangerschaft eine D-Hypervitaminose zu vermeiden. Anwendungen im empfohlenen Dosisbereich ( p 100 g/Woche einer 0,005 %igen Zubereitung) führen aber nach heutigem Wissen nicht zu einer Störung des Calcium-Stoffwechsels.

Systematische Untersuchungen zur Pränataltoxizität beim Menschen fehlen zu Calcipotriol ebenso wie zu Dithranol (z. B. Micanol ® ), das als antimitotische Substanz in der Schwangerschaft theoretisch suspekt ist, obwohl eine quantitative Resorption der üblicherweise 1-3 %igen Zubereitungen nicht wahrscheinlich ist.

Zu dem ausschließlich lokal angewendeten Vitamin-D-Derivat Tacalcitol (z. B. Curatoderm Salbe ® ) liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung in der Schwangerschaft vor. Es ist ähnlich zu bewerten wie Calcipotriol. g 2.17.10 Retinoide zur Akne-und Psoriasistherapie Pharmakologie. Isotretinoin (13-cis-Retinsäure; Roaccutan ® , Isotrex-Gel ® ) und Tretinoin (All-trans-Retinsäure; z. B. Cordes ® VAS, Vesanoid ® ) sind natürliche Derivate des Vitamin A (Retinol). Sie werden bei äußerlicher und systemischer Anwendung seit über 20 Jahren mit großem Erfolg bei Akne eingesetzt. Tretinoin ist außerdem in systemischer Zubereitung zur Behandlung der promyelozytären Leukämie zugelassen. Retinsäure ist ein körpereigener Wachstumsfaktor, der in allen Zellen vorkommt und an spezifische Retinoidrezeptoren gebunden wird. Eine besonders wichtige Funktion hat die Retinsäure während der Embryonalphase, da sie u. a. die Entwicklung von Gehirn und Wirbelsäule steuert.

Retinoide stimulieren die Proliferation epidermaler Zellen, an der Haut lockern sie die Hornschicht auf und begünstigen auf diese Weise die Hautabschilferung. Isotretinoin führt zusätzlich zur Atrophie der Talgdrüsen. Diese Eigenschaften erklären die Wirksamkeit in der Aknetherapie. Die Halbwertszeit von Isotretinoin und seinem Metaboliten 4-oxo-Isotretinoin beträgt durchschnittlich 29 bzw. 22 Stunden, im Extremfall bis zu einer Woche (Nulman 1998) .

Bei der Behandlung der Psoriasis haben sich Acitretin (Neotigason ® ) und das inzwischen aus dem Handel genommene Etretinat (Tigason ® ) bewährt. Beide führen zu lang anhaltend hohen Retinoidkonzentrationen im Körper. Dabei wird Acitretin zu Etretinat metabolisiert, dessen Halbwertszeit 80-175 Tage beträgt. Alkoholgenuss steigert die Umwandlung zu Etretinat (Larsen 2000) .

Zu den synthetischen, polyaromatischen, rezeptorselektiven Retinoiden gehören Adapalen (Differin ® ), das zur Therapie einer schweren Acne vulgaris eingesetzt wird und Tazaroten (Zorac ® ) zur Behandlung der Psoriasis.

Für die topische Behandlung eines AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms steht als neue Substanz 0,1 %iges Alitretinoin-Gel (Panretin ® ) zur Verfügung, das durch Aktivierung von Retinoidrezeptoren das Wachstum von Tumorzellen hemmen soll.

Toxikologie. Die ausgeprägten teratogenen Eigenschaften der Retinoide waren vor der Markteinführung tierexperimentell bekannt. Retinoide sind heute die beim Menschen am stärksten teratogen wirksamen Arzneimittel seit Thalidomid (Contergan ® ). Ihre Anwendung in der Schwangerschaft erhöht das Spontanabortrisiko und führt zum charakteristischen Retinoid-Syndrom: Fehlanlage der Ohren einschließlich Agenesie oder Stenose des Gehörgangs, Störungen der Gesichts-und Gaumenbildung, Mikrognathie, kardiovaskuläre Defekte und Entwicklungsstörungen im Bereich des Thymus und des ZNS, die von neurologischen Schäden mit Beteiligung von Augen und Innenohr bis zum Hydrozephalus reichen (Lammer 1988 (Lammer und 1985 . Intelligenzdefizite wurden auch bei Kindern ohne erkennbare Fehlbildungen beobachtet (Adams 1991). Prospektive Studien zur mütterlichen Einnahme von Isotretinoin in der Schwangerschaft ergaben bis zu 40 % Spontanaborte, vermehrt Frühgeburten und bis zu 35 % große Fehlbildungen. Nachuntersuchungen der intrauterin mit Retinoid exponierten Kinder im Alter von 5-10 Jahren fanden eine hohe Rate an mentalen Retardierungen und speziellen Schwächen bei der visuell-räumlichen Verarbeitung. Bei 25 % der Kinder mit Intelligenzdefekten wurden keine großen Fehlbildungen diagnostiziert (Adams 2004).

Vor allem in Nordamerika wurden durch Isotretinoin geschädigte Kinder geboren, obwohl wissenschaftliche Fachgesellschaften eindringlich auf das teratogene Risiko hingewiesen hatten, wie z. B. die Teratology Society der USA (1991). Offenbar funktionierte die vorgeschriebene Aufklärung in vielen Fällen nicht ausreichend . An Hersteller und FDA wurden bis zum Jahre 2000 über 150 Fälle gemeldet. Zahlreiche Publikationen berichten über Einzelfälle oder kleine Fallserien, wie z. B. 14 in Kalifornien erfasste Schwangerschaften, von denen 5 mit einem Schwangerschaftsabbruch endeten, 4 mit einem Spontanabort und 5 mit Lebendgeburten. Eines der Kinder wies die bekannten Fehlbildungen auf, bei den anderen 4 Kindern waren keine nachweisbar . Moericke (2002) beschreibt 2 Feten nach Schwangerschaftsabbruch, die zwar keine äußeren Fehlbildungen aufwiesen, jedoch Mittel-und Innenohranomalien.

Neben früheren Fallberichten zu multiplen Fehlbildungen bei Acitretin (z. B. De Die-Smulders 1995) wurde kürzlich ein weiterer Fallbe-richt mit täglich 10 mg bis Woche 10 und typischer Embryopathie (Mikrozephalie, fasziale Dysmorphien, Vorhofseptumdefekt, bilaterale sensorineurale Taubheit) publiziert. Im Alter von 18 Monaten hatte das Kind eine persistierende Mikrozephalie sowie eine neurologische Entwicklungsretardierung (Barbero 2004) . Geiger und Mitarbeiter (1994) berichteten über insgesamt 8 Schwangerschaften mit Acitretin, von denen 2 mit Schwangerschaftsabbruch, 4 mit Spontanabort und weitere 2 mit einer Lebendgeburt endeten. Einer der abortierten Feten wies typische Fehlbildungen auf. Die beiden Lebendgeborenen waren gesund, lediglich bei einem der Kinder waren Hörstörungen bei hohen Frequenzen auffällig. Von 67 Schwangerschaften mit präkonzeptioneller Acitretin-Behandlung (im Mittel 5 Monate vor der Konzeption) endeten 9 mit Spontanabort, 18 mit Schwangerschaftsabbruch und 40 mit einer Lebendgeburt. Vier Kinder wiesen unspezifische Fehlbildungen auf.

Bei 75 Frauen mit Etretinat-Therapie in der Schwangerschaft wurde über 29 Lebendgeborene berichtet, von denen 6 retinoidtypische und 3 unspezifische Fehlbildungen aufwiesen. Unter den 41 Schwangerschaftsabbrüchen fanden sich 5 Feten mit retinoidspezifischen und 2 mit anderweitigen Fehlbildungen, weitere 5 Schwangerschaften endeten mit einem Spontanabort. Unter 88 Lebendgeborenen von insgesamt 173 Fällen mit einer Etretinat-Therapie vor der Schwangerschaft (im Mittel 15 Monate vor Konzeption) waren bei 5 Kindern typische, bei 13 weiteren unspezifische Fehlbildungen nachweisbar. Auch bei 3 Schwangerschaftsabbrüchen wurden retinoidspezifische Fehlbildungen diagnostiziert (Geiger 1994) .

In Postmarketing-Studien wurden 11 Fälle einer Acitretin-Behandlung zum Zeitpunkt der Konzeption beim Vater erfasst. Fünf Schwangerschaften endeten mit der Geburt gesunder Kinder, 5 mit einem Spontanabort und 1 mit einem Schwangerschaftsabbruch (Geiger 2002) .

Äußerliche Anwendung. Fünf Fallbeschreibungen haben in den letzten Jahren den Verdacht aufkommen lassen, dass auch nach topischer Applikation von Tretinoin Vitamin-A-Säure-typische Fehlbildungen nicht sicher auszuschließen sind (Selcen 2000 , Colley 1998 , Navarre-Belhassen 1998 , Lipson 1993 , Camera 1992 . Zwei kontrollierte Studien mit insgesamt etwa 300 Schwangeren erbrachten hingegen keine Hinweise auf teratogene Effekte (Shapiro 1997 , Jick 1993 . Die größere dieser Studien beruht jedoch auf Verordnungsprotokollen, von denen nicht zwingend auf eine tatsächlich erfolgte Anwendung der Mutter geschlossen werden kann. Außerdem erlauben Design und Fallzahlen dieser Studien noch nicht die Annahme einer Unbedenklichkeit (Martinez-Frias 1999) . Eine neuere prospektive Studie mit 106 im 1. Trimenon äußerlich mit Tretinoin behandelten Frauen ergab weder ein erhöhtes Abort-noch ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko. Es fanden sich auch keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von retinoidverdächtigen kleinen Anomalien im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die Studie gibt allerdings keine Angaben zur Dosis und Häufigkeit der lokalen Tretinoinbehandlung (Loureiro 2005) . Im eigenen Datenbestand haben wir 30 Schwangerschaften mit lokaler Tretinointherapie im 1. Trimenon prospektiv erfasst. Bis auf einen Abort endeten alle Schwangerschaften mit einer Lebendgeburt. Grobstrukturelle Fehlbildungen wurden nicht beobachtet.

Auch aufgrund pharmakokinetischer Daten ist ein nennenswertes teratogenes Risiko bei äußerlicher Anwendung nicht wahrscheinlich, wenn die behandelte Fläche nicht allzu groß ist: Die Resorptionsquote beträgt durchschnittlich 2 % und maximal etwa 6 % (van Hoogdalem 1998), die Konzentration der topischen Retinoidpräparate liegt bei 0,05 %, ein nennenswerter Anstieg der endogenen Retinoidkonzentrationen im Plasma (2-5 ? g/l) nach äußerer Anwendung wurde nicht beobachtet. Übliche tägliche Dosen sind maximal 2 g Salbe, die 1 mg Wirkstoff enthalten (0,05 %ig). Allerdings muss bedacht werden, dass stark entzündete Haut oder zusätzliche (desinfizierende) Anwendungen (z. B. mit Benzoylperoxid; siehe dort) die Resorptionsquote erhöhen können.

Das BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) warnt vor der äußerlichen Applikation von Tretinoin in der Schwangerschaft (BfArM 1994). Eine topische Anwendung von Isotretinoin (Isotrex-Gel ® ) ist genauso wie Tretinoin zu bewerten. Eigene Daten zur lokalen Isotretinoin-Anwendung umfassen 23 prospektiv erfasste Schwangerschaften. Nur eines von 18 Lebendgeborenen wies eine Fehlbildung (Gaumenspalte) auf.

Zur topischen Anwendung von Adapalen (Differin ® ) gibt es einen Fallbericht mit Therapie bis Woche 13, bei dem die Schwangerschaft nach sonographischer Diagnose zerebraler und okulärer Fehlbildungen, die als nicht retinoidtypisch bewertet wurden, abgebrochen wurde (Autret 1997). Im eigenen Datenbestand haben wir 6 prospektiv dokumentierte Schwangerschaften mit Adapalentherapie im 1. Trimenon, die alle mit der Geburt eines gesunden Kindes endeten.

In einer französischen prospektiven Studie wurden 94 Schwangerschaften mit topischer Retinoidtherapie (Tretinoin, Isotretinoin oder Adapalen) ausgewertet, dabei zeigte sich weder ein Hinweis auf ein erhöhtes Abortrisiko, noch war ein teratogenes Risiko nachweisbar (Carlier 1998) . Allerdings wird weder nach Substanzen differenziert, noch gibt es Angaben zu Zeitpunkt und Dauer der Therapie.

Bei lokaler Anwendung von Tazaroten (Zorac ® ) werden 6 % der applizierten Dosis perkutan resorbiert. Es hat eine Halbwertszeit von 17-18 Stunden. Seine Metaboliten sind hydrophil, so dass keine Anreicherung im Fettgewebe stattfindet. Nach Behandlung in der Schwangerschaft wurde über gesunde Kinder berichtet, allerdings ohne Angaben zu Therapiedauer und Dosis (Menter 2000) . Wir überblicken 5 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit Therapie im 1. Trimenon, von denen 2 mit einem Spontanabort und 3 mit der Geburt eines lebenden Kindes endeten, ein Neugeborenes wies ein kleines Hämangiom auf. Bei den anderen beiden fanden sich keine Auffälligkeiten (eigene Daten).

Zu Alitretinoin-Gel (Panretin ® ) liegen keine Erfahrungen in der Schwangerschaft vor.

Empfehlung für die Praxis: Die systemische Therapie mit den Retinoiden Acitretin, Etretinat, Isotretinoin und Tretinoin ist in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist eine Behandlung nur bei ausreichendem kontrazeptivem Schutz und nach Ausschluss einer Schwangerschaft erlaubt, wenn andere Therapieansätze wirkungslos waren. Eine sichere Kontrazeption muss nach Absetzen von Acitretin und Etretinat noch zwei Jahre weitergeführt werden und nach Absetzen von Isotretinoin noch einen Monat. Bei deutlichem Unterschreiten dieser Zeitvorgaben, insbesondere bei Behandlung in die Frühschwangerschaft hinein, ist eine erhebliche Schädigung der embryonalen Entwicklung möglich. Nach eingehender Analyse im Einzelfall muss eventuell ein Schwangerschaftsabbruch erörtert werden. Die äußerliche Anwendung von Retinoiden ist während der Schwangerschaft ebenfalls kontraindiziert. Im Fall einer solchen Therapie in der Frühschwangerschaft ist ein risikobegründeter Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15) aufgrund des offenbar nur geringen, wenn überhaupt vorhandenen teratogenen Risikos nicht inidiziert. Eine Ultraschallfeindiagnostik sollte jedoch angeboten werden. g 2.17.11 Photochemotherapie und Fumarsäure-Präparate Pharmakologie und Toxikologie. Die Photochemotherapie (PUVA-Therapie) der schwer verlaufenden Psoriasis erfolgt mit oraler Gabe oderheute bevorzugt -äußerer Anwendung von 8-Methoxy-Psoralen (Methoxsalen; Meladinine ® ) und anschließender langwelliger UVA-Bestrahlung. Durch das UV-Licht wird das Psoralen chemisch aktiviert, bindet stärker an DNS und schädigt die Zellen. Der zytotoxische Effekt der PUVA-Behandlung ist aufgrund der geringen Eindringtiefe des UV-Lichtes auf die Haut beschränkt.

Das European Network of Teratology Information Services ENTIS hat 41 Schwangerschaften analysiert, bei denen die systemische PUVA-Therapie mit 8-Methoxypsoralen durchgeführt wurde (Garbis 1995) . In dieser Studie, in der sich die PUVA-Therapie auf das 1. Trimenon beschränkte, fanden sich ebenso wie in einer skandinavischen Studie (Gunnarskog 1993) keinerlei Hinweise auf embryotoxische Effekte.

Fumarsäure wird in geringen Mengen auch bei der Nahrungsherstellung z. B. als Antioxidanz verwendet, in der Psoriasis-Therapie sind hingegen nach Einschleichen Dosierungen von täglich einigen 100 mg üblich, die als Nebenwirkungen u. a. Leuko-und Lymphopenien verursachen können. Die Verträglichkeit für den Fetus wurde nicht untersucht. Wir überblicken 15 Schwangerschaften, bei denen in das 1. Trimenon hinein eine Psoriasis mit Fumarsäure (Dimethylfumarat + Ethylhydrogenfumarat; Fumaderm ® ) behandelt wurde. Hinweise auf embryotoxische oder teratogene Effekte haben sich dabei nicht ergeben (1 Spontanabort, 1 Totgeburt, bei den 13 lebend geborenen Kindern fanden sich keine großen Fehlbildungen).

Empfehlung für die Praxis: Die Photochemotherapie mit 8-Methoxypsoralen und UVA-Bestrahlung ist in der Schwangerschaft wegen möglicher mutagener Wirkungen kontraindiziert, auch eine Fumarsäure-Behandlung sollte unterbleiben. Eine dennoch erfolgte Anwendung rechtfertigt weder einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15 , gleiches gilt für die Behandlung von Warzen (eigene Daten). Diese Erfahrungen beruhen allerdings auf geringen Fallzahlen.

Empfehlung für die Praxis: Die lokale Behandlung mit 5-Fluorouracil ist, mit Ausnahme einzelner Warzen (Verrucae vulgares), in der Schwangerschaft kontraindiziert, Salicylsäure sollte als Alternativ-Therapie geprüft werden. Die Behandlung von Condylomata sollte bis nach der Geburt verschoben werden oder andere Vorgehensweisen wie Kryotherapie und Trichloressigsäure gewählt werden. Die lokale Anwendung dieses Zytostatikums stellt jedoch keine Indikation für einen risikobegründeten Abbruch der Schwangerschaft oder invasive Diagnostik dar (siehe Kapitel 1.15). g 2.17.14 Lithium Pharmakologie und Toxikologie. Lithium wird neben der oralen Therapie von bipolaren Störungen (siehe Abschnitt 2.11.11) auch zur lokalen Therapie einer seborrhoischen Dermatitis eingesetzt (z. B. Efadermin Salbe ® ). Es besitzt eine antientzündliche Wirkung. Die perkutane Penetration ist sehr gering und Plasmakonzentrationen sind wesentlich geringer als nach oraler Aufnahme (Sparsa 2004 Aufgrund letal verlaufender Intoxikationen in den USA ("Gasping-Syndrom" mit progressiver Enzephalopathie und schwerer metabolischer Azidose, Knochenmarkdepression und multiplem Organversagen) ist Benzylbenzoat in der Neonatologie in Verruf geraten. Allerdings wurde in den o.g. Fällen Benzylbenzoat als Spüllösung bei zentralen Kathetern verwendet. Nach äußerlicher Applikation ergaben sich bisher, abgesehen von Reizwirkungen auf Haut und Schleimhaut, weder im Tierversuch noch bei der Anwendung beim Menschen Hinweise auf nennenswerte Toxizität (Fölster-Holst 2000) .

Crotamiton wird zu weniger als 1 % der applizierten Dosis perkutan resorbiert. Eine Kumulation der Substanz war bisher nicht nachweisbar. Im Vergleich zu anderen Antiskabiosa soll es etwas weniger wirksam sein (Fölster-Holst 2000) .

Bei Kokosöl ist ein toxisches Potenzial nicht anzunehmen (Richter 2005) .

Lindan hat ein neurotoxisches Potenzial. Lindan 0,3 %ig wird zu 10 % perkutan resorbiert (Fölster-Holst 2000; siehe auch Abschnitt 4.12.7). Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass sich Lindan nicht nur im Fettgewebe, sondern auch im Hoden anreichern und zur Zerstörung von Leydig-Zellen führen kann (Suwalsky 2000) . Nach europäischen Umweltrichtlinien darf es nur noch bis Ende 2007 verwendet werden.

Die synthetischen Pyrethroide Allethrin I, Permethrin und Pyrethrin haben längere Halbwertszeiten als das "natürliche" Pyrethrum, weshalb dieses bei der Therapie einer Pedikulose bevorzugt werden sollte. Permethrin wird zu etwa 2 % perkutan resorbiert (Fölster-Holst 2000) . Aufgrund seiner Langzeitwirkung wird es als effektiver angesehen als Pyrethrum, obwohl keine systematischen Studien zum Vergleich beider Substanzen vorliegen. Weltweit ist eine erhebliche Zunahme von Resistenzen gegen Pyrethroidderivate, einschließlich Permethrin festzustellen (Richter 2005) . Die prospektive Untersuchung von 113 Schwangeren mit Anwendung von Permethrin-Shampoo, 31 im 1. Trimenon, ergab keinen Hinweis auf ein embryotoxisches Risiko (Kennedy 2005 , Kennedy 2003 (Sudakin 2003) . Eine Mutter, die in Afrika während der gesamten Schwangerschaft neben einer Malariaprophylaxe mit Chloroquin ihre Arme und Beine täglich mit einer 25 %igen DEET-Lotion eingerieben hatte, brachte ein in seiner geistigen Entwicklung retardiertes Kind zur Welt (Schaefer 1992) . Da DEET neurotoxische Eigenschaften besitzt und über die Haut resorbiert wird, schließen die Autoren einen kausalen Zusammenhang nicht völlig aus. Es gibt allerdings keine weiteren Berichte zu entwicklungstoxischen Schäden beim Menschen. In einer prospektiven randomisierten Doppelblindstudie fanden sich bei 449 Schwangeren, die im 2. und 3. Trimenon durchschnittlich 1,7 g/Tag DEET anwendeten, im Vergleich zur Kontrollgruppe keine Unterschiede in der Entwicklung der Neugeborenen. Bei 8 % der behandelten Frauen war DEET im Nabelschnurblut nachweisbar. Unterschiede in der Entwicklung der Kinder bis zum 1. Lebensjahr zeigten sich nicht (McGready 2001) . Zur Anwendung von DEET im 1. Trimenon liegen keine systematischen Untersuchungen vor, nur 3 Einzelfallbeobachtungen mit gesund geborenen Kindern (eigene Daten). Icaridin hat ein geringeres toxisches Potenzial als DEET, systematische Untersuchungen zur Schwangerschaft liegen allerdings nicht vor.

Empfehlung für die Praxis: Von der bedenkenlosen, großflächigen Anwendung von Insektenrepellents vom Typ des DEET über längere Zeit ist in der Schwangerschaft abzuraten. In Gebieten mit hohem Malariarisiko, die während einer Schwangerschaft nur aus zwingenden Gründen besucht werden sollten, ist das mit der Anwendung von DEET verbundene Risiko für Mutter und Kind als eindeutig geringer einzuschätzen als das Risiko durch eine Malariainfektion. Pyrethroidhaltige Repellents sind zu meiden. Wo immer möglich, sollten in der Schwangerschaft andere Repellents einschließlich Icaridin bevorzugt werden. Weder die Anwendung von DEET im 1. Trimenon noch von pyrethroidhaltigen Repellents erfordert einen risikobegründeten Abbruch der Schwangerschaft oder invasive Diagnostik (siehe Kapitel 1.15). g 2.17.17 Augen-, Nasen-und Ohrentropfen Augen-, Nasen-und Ohrentropfen dürfen bei entsprechender Indikation generell auch in der Schwangerschaft angewendet werden. Allerdings gilt auch hier, dass eine wohl begründete Medikamentenwahl erfolgen sollte und sowohl fragwürdige Kombinationspräparate als auch (Pseudo-)Innovationen während der Schwangerschaft zu meiden sind. Im Zweifelsfall kann man sich an Empfehlungen zur systemischen Therapie in den entsprechenden Abschnitten orientieren.

Insbesondere bei Augentropfen ist mit einer quantitativen Arzneimittelresorption über die Konjunktiven zu rechnen. Daher ist nicht auszuschließen und teilweise beobachtet worden, dass beispielsweise atropinartige Substanzen und Betarezeptorenblocker (siehe Abschnitt 2.8.2) als Augentropfen die fetale Herzfrequenz erhöhen bzw. senken können. Bedrohliche Situationen sind bei üblichen Dosen zum diagnostischen Weittropfen oder zur Glaukombehandlung nicht zu erwarten. Die ebenfalls zur Glaukomtherapie verwendeten Carboanhydrasehemmer Brinzolamid (Azopt ® ), Dorzolamid (z. B. Trusopt ® ) und zur systemischen Anwendung Acetazolamid (z. B. Diamox ® ) sind zwar nicht systematisch untersucht, bisher haben sich jedoch bei den länger eingeführten Präparaten keine negativen Auswirkungen auf den Fetus gezeigt. Eigene Daten zu insgesamt ca. 10 prospektiv dokumentierten Schwangerschaften mit mütterlicher Brinzolamid-oder Dorzolamidtherapie deuten nicht auf ein embryotoxisches Risiko hin.

Die mütterliche Therapie mit 750 mg/Tag Acetazolamid (Diamox ® ) in den letzten 3 Tagen vor Entbindung führte bei einem mit 34 Wochen geborenen Kind zu Tachypnoe, respiratorisch-metabolischer Azidose, Hypoglykämie und Hypokaliämie. Die Serumkonzentration 5 Stunden nach der Geburt betrug 2,9 ? g/ml, das entspricht beinahe der therapeutischen Konzentration bei Erwachsenen (3-10 ? g/ml). Nach Normalisierung des pH-Wertes besserten sich die klinischen Symptome spontan. Am 11. Tag war kein Acetazolamid mehr nachweisbar, die weitere Entwicklung des Kindes verlief normal (Ozawa 2001) . Bei den Neugeborenen von 12 Frauen, die wegen eines idiopathischen, erhöhten intrakraniellen Drucks mit durchschnittlich 500 mg/Tag Acetazolamid behandelt wurden, 9 davon im 1. Trimenon, waren keine Fehlbildungen oder andere Auffälligkeiten nachweisbar (Lee 2005) .

Zu Latanoprost (z. B. XALATAN ® ) wurde über 10 prospektiv dokumentierte Behandlungen berichtet, 9 davon im 1. Trimenon. Eine Schwangerschaft endete mit einem Spontanabort. Die 9 reifgeborenen Kinder wiesen keine Fehlbildungen auf Minoxidil findet oral als Antihypertensivum Anwendung. Es hat eine vasodilatatorische Wirkung und wird lokal bei androgener Alopezie und anderen Arten von Haarausfall angewendet (z. B. Regaine ® Frauen Lösung). Die Substanz ist lipophil, ihre perkutane Resorption soll 2-3 % betragen. Dabei werden Serumkonzentrationen erreicht, die weit unterhalb einer therapeutischen, antihypertensiv wirksamen Konzentration für Erwachsene liegen.

In einer prospektiven Studie wurden 17 Schwangere mit Minoxidil-Lösung behandelt, eines von 15 lebend geborenen Kindern wies eine Herzfehlbildung auf (Shapiro 2003) . Zwei eigene prospektiv erfasste Schwangerschaften mit Exposition im 1. Trimenon endeten mit der Geburt gesunder Kinder.

Bei einer Frau, die seit einigen Jahren mindestens zweimal täglich Minoxidil lokal auf ihre Kopfhaut applizierte, diagnostizierte man beim Fetus Hirn-, Herz-und vaskuläre Fehlbildungen. Der pathologische Befund zeigte eine deutliche Herzvergrößerung mit einer distalen Stenose der Aorta, ein erheblich verlängertes Colon sigmoideum, eine Hirnventrikelerweiterung, zerebrale Hämorrhagien sowie ischämische Areale in der Plazenta (Smorlesi 2003) .

In einer weiteren Publikation wird nach einer mehrjährigen lokalen 2 %igen Minoxidil-Behandlung über eine ausgeprägte kaudale Hypotrophie des Fetus berichtet mit Aplasie der unteren Wirbelsäule, Fehlanlage der unteren Extremitäten und des harnableitenden Systems, kompletter Nierenagenesie und Ösophagusatresie (Rojansky 2002 (Biesalski 2001) . Der Tagesbedarf beträgt etwa 1 mg Retinol oder 2 mg g -Carotin. Vitamin A wird ähnlich wie Vitamin C im Embryo angereichert. Die Konzentration von Vitamin-A-Metaboliten im Serum ist bei Schwangeren im 1. Trimenon vermindert und beträgt zwischen 0,26 und 7,7 ? g/l, in der zweiten Schwangerschaftshälfte steigt sie auf etwa 150 % des Wertes nichtschwangerer Frauen an (Malone 1975) .

Selbst nach 3-wöchiger Gabe von täglich 30.000 IE Vitamin A liegen die Spitzenwerte der Metaboliten Retinsäure und Isotretinoin höchstens geringfügig über den vorher gemessenen Konzentrationen (Wiegand 1998). Eckloff und Mitarbeiter (1991) wiesen bei einer Tagesdosis von 50.000 IE Vitamin A einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von All-Trans-Retinoinsäure nach, die zu Isotretinoin metabolisiert wird.

Toxikologie. In Kapitel 2.17 "Dermatika und Lokaltherapeutika" wird ausführlich beschrieben, dass Vitamin-A-Derivate, wie die Retinoide Isotretinoin und Acitretin, die zur Therapie schwerer Formen von Akne und Psoriasis eingesetzt werden, beim Menschen teratogen wirken und daher in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert sind.

Vor etwa 20 Jahren wurde erstmals diskutiert, dass Vitamin-A-Präparate in Dosen über 25.000 IE pro Tag ähnlich wie die Retinoide beim Menschen teratogen wirken und das charakteristische "Retinoidsyndrom" auslösen können (Rosa 1986 ). In Deutschland haben 1988 aufgrund einer Empfehlung des Bundesgesundheitsamtes die Hersteller von Multivitaminpräparaten die Zusammensetzung ihrer Produkte so geändert, dass sie nicht mehr als 6.000 IE pro Tagesdosis enthalten. In anderen Ländern wurde ähnlich verfahren (Bundesgesundheitsamt 1988 , Laschinski 1988 , Teratology Society 1987 . Die Unbedenklichkeit solch niedriger Dosen wurde verschiedentlich, u. a. durch die Studie von an Schwangeren in Ungarn, bestätigt. Eine Untersuchung des European Network of Teratology Information Services (ENTIS) ergibt erstaunlicherweise keine Hinweise auf eine teratogene Wirksamkeit selbst hoher, im 1. Trimenon genommener Vitamin-A-Dosen (10.000-300.000, Mittelwert 50.000 IE/Tag). Insbesondere können die in einer anderen Studie gemachten Beobachtungen nicht bestätigt werden, dass hohe Dosen, insbesondere solche über 40.000 IE/Tag, einen bestimmten Typ von ZNS-Anomalien verursachen (Rothman 1995) . Die ENTIS-Studie ist mit 423 Schwangeren die bisher größte Vitamin A (Retinol) 445

Vitamin-A-Studie (Mastroiacovo 1999 (Botto 2001) . Man muss dazu kritisch anmerken, dass die Zahl der Mütter mit einer hohen Dosis in beiden Gruppen sehr gering war. Daher kann dieses Ergebnis allenfalls als Hypothese gewertet werden, die durch andere Studien bisher nicht bestätigt wurde.

Eine weitere Fall-Kontroll-Studie fand keinen Zusammenhang zwischen einer im Normbereich liegenden Vitamin-A-Aufnahme aus Leber oder Multivitaminprodukten und dem Auftreten von Spaltbildungen (Mitchell 2003) .

Generell wird in der Schwangerschaft vor dem Verzehr von Leber gewarnt, da eine Portion (100 g), auch gebraten, bis zu 400.000 IE Retinol enthalten kann. Es gibt jedoch kaum klinische Hinweise darauf, dass der Verzehr von Leber zu Fehlbildungen beim Menschen führt. Das könnte daran liegen, dass Vitamin A bzw. der teratogene Metabolit All-trans-Retinolsäure nach Leberverzehr nur 1/20 jener Konzentrationsspitzen im Serum erreicht, die nach Einnahme standardisierter Vitamin-A-Dosen in Tablettenform gemessen wurden (Buss 1994 Obwohl der Zusammenhang zwischen Folsäuremangel und Neuralrohrdefekt nicht genau geklärt ist, bestätigen die meisten epidemiologischen Untersuchungen bis heute einen protektiven Effekt der Folsäuresubstitution (Wald 2001 . Auswirkungen auf den Methioninstoffwechsel spielen neben dem eventuell ebenfalls relevanten Methioningehalt der mütterlichen Ernährung offenbar eine Rolle . Ein protektiver Effekt wird auch bei anderen Fehlbildungen diskutiert (Bailey 2005 , Koletzko 2004 , wie z. B. kardialen Defekten , Botto 2003 oder Analatresie (Myers 2001 ) sowie bei Aborten (Gindler 2001 .

Man ist sich heute weitgehend einig, dass alle Frauen in der Frühschwangerschaft, möglichst schon ab Planung einer Schwangerschaft, bis zur Woche 8 täglich 400 ? g Folsäure zusätzlich einnehmen sollen. Frauen mit Risikoanamnese (bereits Neuralrohrdefekte in der Familie aufgetreten) oder bei folatantagonistischer Therapie, z. B. mit bestimmten Antiepileptika, werden 4-5 mg/Tag empfohlen. Eine Überdosierung der Folsäure schädigt nach bisherigen Erfahrungen die embryonale Entwicklung nicht. Die Maskierung einer seltenen Vitamin-B 12 -Mangelanämie durch eine Folsäureeinnahme ist zwar möglich, hat aber angesichts der zeitlich begrenzten Einnahme keine Bedeutung.

In manchen Ländern, wie z. B. Kanada und den USA, wird eine allgemeine Anreicherung von Nahrungsmitteln (Getreideprodukten) mit Folsäure vorgeschrieben und zwar mit etwa 1,5 mg/kg. In den USA wurde seit der Folsäureanreicherung über eine Abnahme der Neuralrohrdefekte um 19 % ) und 26 % (Mills 2004) , in Kanada um 47 % (Persad 2001) berichtet. Auch in der Bundesrepublik Deutschland und anderen europäischen Ländern wird die Folsäureanreicherung von Nahrungsmitteln erörtert, da die Substitution mit Tabletten nur von wenigen Schwangeren praktiziert wird und die durchschnittliche Ernährung in Deutschland nur 200 ? g/Tag statt der erforderlichen 400 ? g enthält (BgVV 2000) . In Deutschland befolgen nur 20 % der Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und bei nicht geplanten Schwangerschaften nur 9 % den Rat einer perikonzeptionellen Folsäureeinnahme. In den Niederlanden sind es hingegen über 50 % (Gärtner 1999) . Häufig beobachtet man infolge unzureichender ärztlicher Beratung, dass Folsäure erst im späten 1. Trimenon und danach eingenommen wird. Die hochempfindliche Phase der Neuralrohrentwicklung ist aber schon mit 6 Wochen abgeschlossen.

Gelegentlich wird diskutiert, ob eine ausgewogene Ernährung für die Folsäureversorgung ausreicht. Epidemiologische Daten und Untersuchungen zum intraerythrozytären Folsäurestatus unter Berücksichtigung verschiedener Zufuhrbedingungen sprechen dagegen. Einerseits gibt es Hinweise darauf, dass Mütter von Kindern mit Neuralrohrdefekten einen pathologisch erhöhten Bedarf an Folsäure aufweisen, der deutlich über der mit "gesunder" Ernährung zugeführten Menge liegt. Andererseits ergab sich aus einer vergleichenden Untersuchung, dass nur Tabletten und angereicherte Nahrungsmittel, nicht aber diätetisch aufgenommene Folsäure zu einer signifikanten Verbesserung des Folsäurestatus führen (Cuskelly 1996) .

Schließlich soll nicht unerwähnt bleiben, dass nach kritischer Auswertung aller vorliegenden Daten auch heute noch Zweifel an der protektiven Wirkung einer zusätzlichen Verabreichung von Folsäure in der Schwangerschaft geäußert werden (Källén 2002 , Kalter 2000 .

Empfehlung für die Praxis: Um die protektive Wirkung der Folsäure bei Neuralrohrdefekten zu nutzen, sollten möglichst schon bei der Planung einer Schwangerschaft sowie während der ersten 8 Wochen 0,4 mg/Tag eingenommen werden. Die Substitutionsdosis ist auf 4-5 mg/ Tag g 2.18.10 Vitamin C (Ascorbinsäure) Pharmakologie und Toxikologie. Vitamin C (z. B. Cebion ® , Ctebe ® ) ist im zellulären Stoffwechsel zur Aufrechterhaltung des Oxidations-Reduktions-Gleichgewichts wichtig. Der Tagesbedarf an Vitamin C beträgt etwa 100 mg. Vitamin-C-Mangel führt zu Skorbut mit Störungen des Kollagenstoffwechsels und zur Blutungsneigung. Die Vitamin-C-Konzentration im fetalen Blut ist 3-mal so hoch wie im mütterlichen Blut, da sich nach dem plazentaren Übergang von Dehydro-ascorbinsäure Vitamin C im Fetus anreichert (Malone 1975) . Es ist nicht bekannt, ob Gaben von Vitamin C das Reduktions-Oxidations-Gleichgewicht des Fetus beeinflussen.

Diskutiert werden der Zusammenhang zwischen mütterlichem Vitamin-C-Mangel und einem erhöhten Risiko für Gestationsdiabetes (Zhang A und 2004 sowie eine Assoziation zwischen mütterlichem Vitamin-C-Spiegel bzw. einer protektiven Vitamin-C-Substitution im 2. und 3. Trimenon und vorzeitigem Blasensprung (Casanueva 2005 , Tejero 2003 Pharmakologie. Eisen(II)-Salze (z. B. Eisendragees-ratiopharm ® ) werden nach oraler Gabe gut resorbiert und sind für die Eisensubstitution in der Schwangerschaft geeignet. Der Zusatz von Vitaminen und Spurenelementen zu oralen Eisen(II)-Präparaten hat keinen erwiesenen therapeutischen Nutzen. Kombinationspräparate mit Folsäure sind nicht zu empfehlen, da die Eisenresorption aus diesen Zubereitungen um bis zu 60 % reduziert ist (Pietrzik 1988) . Etwa 15-20 % der Patientinnen, die Eisen-(II-)Präparate einnehmen, klagen über gastrointestinale Beschwerden, die bei vorbestehender morgendlicher Übelkeit zum Wechsel auf ein anderes Präparat oder zur Beendigung der Eisensubstitution zwingen können (Letzky 1983) .

Die parenterale Applikation von Eisenpräparaten (Singh 2000) wie Eisen(III)-Gluconat-Komplex (Ferrlecit ® ) ist nur bei ausgeprägter Anämie indiziert und macht in Kombination mit anderen Antianämika eine Transfusionstherapie in der Schwangerschaft weitgehend überflüssig.

Toxikologie. Der Verdacht, dass nach Eisensubstitution in der Schwangerschaft die Fehlbildungsrate gering ansteigen könnte (Nelson 1971) , hat sich in umfangreichen prospektiven Untersuchungen nicht bestätigt (DFG 1977 , Royal College 1975 Ein Fallbericht beschreibt die mütterliche Calciumtherapie wegen Osteoporose mit einer Tagesdosis von 1.000 mg bis Woche 6 und die weitere Therapie mit täglich 3.000 mg, kombiniert mit einer Colecalciferolbehandlung bis zum Ende der (Drillings-)Schwangerschaft. In Woche 21 kam es zum Spontanabort eines Fetus, die beiden anderen Kinder wurden gesund geboren (Harsch 2001 In einer neueren prospektiven Studie wurden die Schwangerschaften von 15 Frauen mit Biphosphonat-Therapie, davon 9 mit Exposition im 1. Trimenon ausgewertet (Alendronsäure: 7, Etidronsäure: 5, Pamidronsäure: 1, Risedronsäure: 2). Die Schwangerschaften endeten mit 14 Lebendgeborenen und einem Spontanabort. Hinweise auf embryotoxische Effekte fanden sich nicht (Levy 2004 . In einer kleinen retrospektiven Untersuchung wurde ein protektiver Effekt für eine Neurodermitis des Kindes bei Frauen mit Atopieneigung festgestellt (Dunstan 2003) .

Empfehlung für die Praxis: Eine überzeugende Notwendigkeit zur Substitution mit Omega-3-Fettsäuren besteht bei ausgewogener Ernährung nicht.

Alternative Heilmittel und Phytotherapeutika Die Verträglichkeit alternativer Heilmittel in der Schwangerschaft ist bisher nicht systematisch untersucht. Es liegen auch keine Fallberichte über teratogene Schädigungen bei Einhalten der empfohlenen Dosierungen vor, sie sind zumindest bei Homöopathika auch nicht zu erwarten. Gegen Akupunktur ist ebenfalls nichts einzuwenden, wenn sie fachkundig in der Schwangerschaft praktiziert wird.

Nicht alle pflanzlichen Präparate sind harmlos: Bei Phytotherapeutika sollten therapeutische Dosen eingehalten und Tees nicht exzessiv genossen werden. Die Herkunft sollte deklariert sein, da Kontaminationen mit unerwünschten pflanzlichen Bestandteilen, Schwermetallen, wie z. B. Blei (Tait 2002) (Gut 2004) . Allerdings sind auch hier systematische Untersuchungen zur Teratogenität und Embryotoxizität rar. Trotz der breiten Anwendung von pflanzlichen Therapeutika auch in der Schwangerschaft sind Hinweise oder Fallberichte zu teratogenen Effekten selten und zumindest bei Einhaltung der empfohlenen Dosierungen auch kaum zu erwarten.

Eine retrospektive Studie zur Anwendung von Phytotherapeutika konnte beim Vergleich mit "schulmedizinischen Therapeutika" kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko durch pflanzliche Substanzen nachweisen (Leung 2002) . Eigene Daten umfassen 244 prospektiv dokumentierte Schwangerschaften, davon 142 mit Anwendung im 1. Trimenon. Ein teratogenes Risiko oder Hinweise auf vermehrte Spontanaborte lassen sich nicht beobachten.

Bei der Anwendung pflanzlicher Zubereitungen und Teedrogen sollte stets darauf geachtet werden, dass ihre Herkunft bekannt und die Inhaltsstoffe eindeutig deklariert sind. Vor einer Kontamination mit Pflanzenschutzmitteln oder toxischen Schwermetallen sowie mikrobieller Verunreinigung nicht zertifizierter Ware wird gewarnt (Ihrig 2005) .

Auf alkoholische Zubereitungen sollte zumindest bei längerfristiger Therapie verzichtet werden. Ein Fallbericht beschreibt exzessiven Gebrauch von Phytopharmaka mit 19 % Alkoholgehalt in der Frühschwangerschaft, angeblich ohne weitere Alkoholeinnahme. Das Kind wies typische Zeichen eines fetalen Alkoholsyndroms auf (Ernst 2002) . Diese Kasuistik sollte eher als anekdotisch betrachtet werden, vergleichbare Berichte gibt es bisher nicht. g 2.19.3 Aloe vera Pharmakologie und Toxikologie. Aloe vera wird extern eingesetzt zur Förderung der Wundheilung oder bei Hautproblemen und intern als Immunstimulans. Systematische Untersuchungen zur oralen Anwendung in der Schwangerschaft fehlen bisher. Aloe soll eine stimulierende Wirkung auf die Uterusmuskulatur haben, so dass theoretisch das Risiko für einen Spontanabort erhöht sein könnte (Ernst 2002) . Die lokale Anwendung in der Schwangerschaft ist wahrscheinlich unproblematisch (Nordeng 2004 In einer großen retrospektiven Studie wurden 1.049 Frauen zu ihrem Lakritzkonsum (starke "skandinavische Lakritze") in der Schwangerschaft, dem Geburtsgewicht der Kinder sowie dem Schwangerschaftsalter bei Entbindung befragt. Bei starkem wöchentlichen Lakritzkonsum ab 500 mg Glyzyrrhizin war zwar keine signifikante Reduzierung des Geburtsgewichtes nachweisbar, es fand sich jedoch ein leicht erhöhtes Risiko für eine Geburt bereits vor 38 Wochen (Strandberg 2001) .

In einer retrospektiven finnischen Studie wurden 95 Frauen mit frühgeborenen Kindern mit 107 Frauen mit Reifgeborenen hinsichtlich ihres Lakritzkonsums ("skandinavische Lakritze") verglichen. Es wurde festgestellt, dass bei starkem Lakritzkonsum ab wöchentlich 500 mg Glyzyrrhizin ein 2-3fach erhöhtes Frühgeburtsrisiko besteht. Es wird vermutet, dass Glyzyrrhizin einen lokalen Anstieg des Prostaglandinspiegels im Uterus bewirken und dadurch vorzeitige Wehen auslösen könne (Strandberg 2002) . Die Methodik der Studie wurde jedoch wegen fehlender Adjustierung auf weitere Faktoren des Lebensstils kritisiert (Hughes 2003 (Ernst 2002) . Bei Gabe von Himbeerblättertee zur Erleichterung und Verkürzung der Geburt bei 192 Frauen waren keine Nebenwirkungen nachweisbar. Eine Verkürzung der Geburt konnte in der ersten Phase nicht, in der zweiten Phase um 10 min registriert werden. Weiterhin fanden sich signifikant weniger Forceps-Entbindungen als in der Kontrollgruppe (Ernst 2002 (Portnoi 2003) . In 4 anderen randomisierten plazebokontrollierten Doppelblindstudien zeigte sich jedoch, dass sowohl die Übelkeit als auch die Häufigkeit des Erbrechens mit Ingwer signifikant reduziert wurden (Willetts 2003 , Keating 2002 , Vutyavanich 2001 , Fischer-Rassmusen 1990 . Bis auf eine Arbeit ohne Hinweise zur Entwicklung des Neugeborenen (Keating 2002) , fanden sich in den anderen 3 Studien keine Hinweise auf ein erhöhtes Abort-oder Fehlbildungsrisiko. Eine neuere randomisiert-kontrollierte Studie ermittelte keine Unterschiede in der Wirksamkeit und bei der Entwicklung der Neugeborenen gegenüber Vitamin B 6 (Pyridoxin). Ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko war nicht erkennbar (Smith 2004) . Auch andere substanzspezifische Nebenwirkungen wurden bisher nicht beobachtet (Betz 2005) .

Da Ingwer in vitro eine Hemmung der Thromboxansynthese bewirkt, nahmen einige Autoren an, dass er die Testosteron-Rezeptor-Bindungen beim Fetus beeinflussen und somit auf die Geschlechtsdifferenzierung im kindlichen Hirn einwirken könnte (Backon 1991) . Dieser Effekt erscheint jedoch im üblichen Dosisbereich unwahrscheinlich. Im Tierversuch wurden in 2 Studien keine entsprechenden Effekte beobachtet (Weidner 2001 , Wilkinson 2000 .

Empfehlung für die Praxis: Die Anwendung von Ingwer bei Schwangerschaftsübelkeit und -erbrechen in üblicher Dosierung stellt kein Problem dar. g 2.19.14 Johanniskraut (Hypericum perforatum) Pharmakologie und Toxikologie. Johanniskraut (z. B. Esbericum ® ) wird bei leichten depressiven Verstimmungen, psychovegetativen Störungen und nervöser Unruhe mit Erfolg eingesetzt (Nordeng 2004) . Durch eine Induktion von Isoenzymen von Cytochrom P 450 (CYP 450) können Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auftreten, z. B. eine Beeinträchtigung der Wirkung oraler Kontrazeptiva (siehe Abschnitt 2.11). Weiterhin wurden unter der Johanniskraut-Therapie Zyklusstörungen (Zwischenblutungen, Menstruationsunregelmäßigkeiten) beobachtet (Yue 2000) . Im Tierversuch fanden sich keine Hinweise für teratogene Effekte (Jurgens 2003 (Leuschner 1997) . Beim Menschen gibt es bisher keine Hinweise darauf, dass therapeutische Dosen teratogen sind, allerdings wurde dies nicht systematisch untersucht. Theroretisch kann Kampfer Spontanaborte auslösen. Es ist plazentagängig und der Fetus bildet noch keine Enzyme zur Hydroxylierung und Glucuronidierung von Kampfer (Rabl 1997 Publiziert wurden 2 Fälle, in denen eine längere Einnahme von pyrrolizidinalkaloidhaltigen Zubereitungen in der Schwangerschaft zu einer Leberschädigung mit venöser Verschlusskrankheit (Veno occlusive disease) und zum Tod des Kindes führte. Im ersten Fall trank die Mutter während der gesamten Schwangerschaft einen Pflanzentee, bei dem später festgestellt wurde, dass er Pyrrolizidinalkaloide enthielt (Ernst 2003) . Zunächst war der Huflattich im Tee angeschuldigt worden, schließlich stellte sich heraus, dass die Ursache bei einer Verunreinigung mit Pestwurz lag. Im zweiten Fall hatte die Schwangere zum täglichen Kochen eine türkische Gewürzmischung verwendet, die diverse Pyrrolizidinalkaloide enthielt (Rasenack 2003) . Eine südafrikanische Veröffentlichung soll über 20 Kinder mit Veno occlusive disease nach mütterlicher Einnahme pyrrolizidinalkaloidhaltiger Phytotherapeutika und hoher Mortalitätsrate beobachtet haben. Bei überlebenden Kindern entwickelte sich eine Leberzirrhose mit portaler Hypertension (Ernst 2003) . 20 mSv, jedoch meist unter 50 mSv, wenn sich der Uterus im Strahlengang befand. Dies schließt zwei Untersuchungsgänge unter Einbeziehung des Unterbauchs einschließlich Übersichtsaufnahme (Scout) ein. Zur Dosisberechnung gehören u. a. die Röhrenspannung in kV, die Anzahl der Rotationen, die oberste und unterste Schicht mit Angabe des korrespondierenden Wirbelkörpers oder in cm oberhalb des Rumpfendes, die mAS (Milliamperesekunden) pro Rotation oder als Summenangabe für die gesamte Untersuchung, die Schichtdicke, der Vorschub und der gerätetypische so genannte Kerma-Wert, der die Dosis auf der Rotationsachse in freier Luft angibt und mit CTDI Luft bezeichnet wird.

Die Streustrahlung bei Untersuchung anderer Körperregionen wie Oberbauch, Thorax, Extremitäten oder Zahnröntgen ist zu vernachlässigen, weil sie weit unter 1 mSv liegt.

Auswirkungen von Röntgenstrahlung. Röntgenstrahlen können in Abhängigkeit von der Dosis und vom Entwicklungsstadium des Embryos Fruchttod, Fehlbildungen verschiedener Organsysteme, vor allem der Augen, allgemeine Wachstumsretardierung, Mikrozephalie und mentale Retardierung hervorrufen. Dies ist sowohl tierexperimentell als auch empirisch beim Menschen belegt . In den ersten 5 Tagen nach Konzeption (also noch während der "Alles-oder-Nichts-Phase") wird die niedrigste Letaldosis mit 10 rad (100 mGy) angegeben. Während der eigentlichen Embryogenese wird dieser Wert mit 25-50 rad, später mit über 100 rad (1 Gy) beziffert . Schwere ZNS-Fehlbildungen während der frühen Embryogenese (18-36 Tage nach Konzeption) sollen erst ab 20 rad (200 mGy) zu erwarten sein. Mit bleibender Wachstumsretardierung rechnet man bei 25-50 rad. Mikrozephalie und mentale Retardierung wurden besonders nach Dosen oberhalb 20 rad zwischen Woche 10 und 17 beobachtet.

Die meisten Untersuchungen kommen zu dem Schluss, dass unterhalb einer Strahlendosis von 50 mGy, entsprechend 5 rad, mit keinem nennenswerten Anstieg des Fehlbildungsrisikos beim Menschen zu rechnen ist A, Sternberg 1973 . Eine kürzlich veröffentlichte Studie beobachtet ein geringeres Geburtsgewicht im Zusammenhang mit Zahnröntgen in der Schwangerschaft und interpretiert dies als Folge einer Funktionsstörung der Schilddrüse, die beim Zahnröntgen ebenfalls getroffen werde (Hujoel 2004) . Andere Autoren widersprechen dieser Hypothese und halten eher die zugrunde liegende Zahnerkrankung für ursächlich (Lockhart 2004).

Weitaus schwieriger als die Beurteilung des teratogenen Strahlenrisikos ist die Frage nach mutagenen und krebsauslösenden Effekten zu beantworten. Für mutagene Effekte gibt es keine Schwellendosis, unterhalb derer wie bei der Teratogenese kein Effekt zu erwarten ist. Punktmutationen ereignen sich bekanntermaßen auch spontan. Die zur Verdopplung der Punktmutationsrate führende Strahlendosis wird mit 100-200 rad (1-2 Gy) angegeben A, Neel 1999 ). Einerseits bedeutet eine Verdopplung der Mutationsrate eines bestimmten Gens noch keine Häufigkeitsverdopplung einer daran gekoppelten Erkrankung. Andererseits sollten die völlig unzureichenden Kenntnisse zu den Auswirkungen auf spätere Generationen zu großer Zurückhaltung bei der Definition unbedenklicher Expositionsgrenzwerte für die Gesamtbevölkerung führen .

Bei den Eltern von etwa 500 an Neuroblastom erkrankten Kindern wurden Röntgenanwendungen vor der Schwangerschaft nicht häufiger durchgeführt als bei einer gesunden Kontrollgruppe (Patton 2004) . In einer Studie an Zwillingsschwangerschaften ermittelten Harvey und Mitarbeiter (1985) bei einer Fetaldosis von 0,01 Sv einen Anstieg des Leukämierisikos um den Faktor 2,4. Lengfelder (1990) zieht bereits ein erhöhtes Leukämierisiko in Erwägung, wenn die zusätzliche pränatale Strahlenexposition des Embryos im Bereich der natürlichen Hintergrundbelastung von etwa 0,001 Sv liegt. Dagegen nehmen andere Autoren bei Exposition mit 0,02-0,05 Sv noch kein Risiko für den Embryo an (Boice 1999) . Wakeford und Mitarbeiter (2003) haben für Kinder unter 15 Jahren das relative und absolute Risiko errechnet, nach intrauteriner Strahlenexposition an einem Karzinom zu erkranken. Das absolute Risiko geben sie mit 8 % pro Gray an. Ihre detaillierte Berechnung basiert auf der weltweit größten Datensammlung zum Karzinomrisiko durch intrauterine Röntgenexposition, vorwiegend Pelvimetrie, dem Oxford Survey of Childhood Cancers (OSCC). Die Autoren leiten vergleichbare Risiko-Koeffizienten aus den japanischen Daten von Atombombenopfern ab und fassen zusammen, dass selbst für eine vergleichsweise niedrige Fetaldosis von 10 mSv, die in den 50er Jahren bei einer Röntgenaufnahme des Beckens erreicht wurde, bereits ein erhöhtes Risiko vorliegt. Andere Autoren halten solche Risikoannahmen für zu hoch. Sie berufen sich ebenfalls auf die nicht einmal 1.000 Überlebende umfassende Gruppe intrauterin exponierter Hiroshimaopfer und auf Verlaufsdaten von exponierten Kindern in Hiroshima. Diese nicht selten als Beleg für ein vergleichsweise niedriges Krebsrisiko nach radioaktiver Exposition zitierten Untersuchungen sind jedoch angesichts methodischer Mängel und der damaligen politischen Interessenlage der amerikanischen Untersucher kritisch zu bewerten.

Empfehlung für die Praxis: Bei Anwendung bildgebender diagnostischer Verfahren im Bereich des Unterbauches sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter primär auf Röntgenverfahren verzichtet werden, insbesondere wenn eine Schwangerschaft nicht sicher auszuschließen ist. Die mit "Nein" beantwortete Frage nach einer vorliegenden Schwangerschaft schließt eine solche bekanntermaßen nicht aus! Jede Röntgenuntersuchung des Unterbauchs, von deren Ergebnis nicht unmittelbar vital indizierte Therapiemaßnahmen abhängen, sollte sicher-heitshalber nur in der ersten Zyklushälfte durchgeführt werden. Falls Röntgenuntersuchungen unverzichtbar sind, darf nur mit den modernsten Geräten und unter optimalem Schutz der Fruchthöhle gearbeitet werden. Röntgenaufnahmen außerhalb der Genitalregion und der Fruchthöhle stellen weder eine Indikation für einen risikobegründeten Abbruch der Schwangerschaft noch für weitere Vorsorgemaßnahmen dar (siehe Kapitel 1.15 (Bal 2005 , Chow 2004 , Read 2004 , Schlumberger 1996 . Von zahlreichen Kindern dieser Studien liegen Berichte zu ihrer Entwicklung bis ins Erwachsenenalter vor, ohne dass Hinweise auf Spätfolgen wie Karzinomentstehung oder genetische Defekte daraus erkennbar werden. Schlumberger und Mitarbeiter (1996) beobachten jedoch eine erhöhte Abortrate, wenn die Behandlung innerhalb eines Jahres vor der Schwangerschaft stattfand. Die Autoren diskutieren sowohl die Exposition der Gonaden als auch eine ungenügende Schilddrüsenhormoneinstellung nach der nuklear-medizinischen Therapie als Ursachen. Read und Mitarbeiter (2004) (Newnham 1993 , Visser 1993 , ließen sich diese Auswirkungen nicht bestätigen. Nachfolgeuntersuchungen an etwa 1.500 Kindern im Alter von 1-8 Jahren, deren

Mütter 5-mal per Ultraschall zwischen Woche 18 und 38 untersucht worden waren, ergaben hinsichtlich Gewichtszunahme und anderer Entwicklungsparameter keine Auffälligkeiten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit nur einer Ultraschalluntersuchung (Newnham 2004) . Gepulste Doppleruntersuchungen, Flowmessungen und Untersuchungen im 1. Trimenon erfordern eine höhere Energiedosis und können bei längerer Fokussierung eines Bereichs theoretisch eher zur Überwärmung embryonalen Gewebes und zu Entwicklungsschäden führen. Daher wird weiterhin empfohlen, Ultraschall nur medizinisch indiziert anzuwenden (Bly 2005) .

Empfehlung für die Praxis: Ultraschalluntersuchungen im medizinisch notwendigen Umfang sind in der Schwangerschaft akzeptabel. Video-und Einzelbilddarstellungen fürs Familienalbum gehören nicht dazu. Bei der MRT werden Magnetfelder erzeugt, die sich nicht von anderen elektrischen Anwendungen einschließlich Radiowellen unterscheiden. Die Magnetfeldstärke wird für die Patienten mit 1,5 bis 2 Tesla (T) und für das Untersuchungspersonal mit 5-100 mT angegeben.

Die MRT wird seit rund 20 Jahren auch in der Schwangerschaft angewendet. Mittels MRT wurde z. B. die Plazenta lokalisiert, fetale Diagnostik betrieben und geprüft, ob die Beckenmaße eine vaginale Entbindung zulassen (De Wilde 2005). Die überwiegend im 2. und 3. Trimenon gemachten Erfahrungen haben bislang keine negativen Auswirkungen der dabei erzeugten elektromagnetischen Felder und des Gerätelärms auf den Fetus erbracht (Kok 2004 B, Übersicht in Robert 1999 , Brent 1993 . Dies betrifft auch Nachuntersuchungen von Kindern im Alter von 3 bzw. 8-9 Jahren einschließlich Hör-und Sehtests (Kok 2004 , Baker 1994 . Untersuchungen an MRT-Personal ergaben keinen Anhalt für ein reproduktionstoxisches Risiko (Gauthier 2000 , Übersicht in Cragan 1999 .

Vor allem Indigokarmin, aber auch Evans-Blau sind in zahlreichen Fällen mit guter Verträglichkeit zur Markierung bei Amniozentese verwendet worden. Indigokarmin ist dem Serotonin ähnlich, daher ist eine indirekt vasoaktive Wirkung nicht auszuschließen. Dennoch sind keine dem Methylenblau vergleichbaren Effekte bei über 150 dokumentierten Schwangerschaften beobachtet worden (Cragan 1993 (Halperin 1990 ). Tierexperimente zeigten ebenfalls keine teratogenen Effekte. Die Substanz wurde nach Applikation am Auge in der Amnionflüssigkeit einer Schwangeren nachgewiesen.

Auch zur Retina-Angiographie und zur Messung des hepatischen Blutflusses mit Indocyaningrün (mit Natriumiodid in ICG-Pulsion ® ) liegen keine Hinweise auf Unverträglichkeit für das Ungeborene vor. Indocyaningrün konnte nicht im Nabelvenenblut nachgewiesen werden (Fineman 2001 Ethanol hemmt die Ausschüttung der Hormone Oxytozin und Vasopressin aus dem Hypophysenhinterlappen. Bei gesteigerter Wehentätigkeit führt Ethanol in hoher Dosis ( G 2‰) sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe bei zwei Drittel der Schwangeren zur Wehenhemmung.

Die pränatale Schädigung durch chronischen Alkoholkonsum beruht auf der direkten teratogenen Wirkung von Ethanol und seines Abbauproduktes Acetaldehyd auf den Fetus. Das FAS und seine Varianten treten nur bei chronischer mütterlicher Alkoholkrankheit auf, wobei eine Korrelation zwischen FAS-Risiko und Fortschreiten der mütterlichen Alkohol-Krankheit besteht (Majewski 1978) . Der eigentliche Schädigungsmechanismus ist auch heute trotz intensiver klinischer und tierexperimenteller Forschung noch nicht bekannt.

Die in einigen Tierversuchen beobachteten entwicklungstoxischen Auswirkungen paternaler Alkoholexposition ließen sich beim Menschen bisher nicht belegen (Passar 1998 (Day 2002 , Olson 1997 . Das so genannte "binge-drinking" oder das "Saturday-night drinking", also das gelegentliche heftige Trinken ist in der Schwangerschaft sicher gefährlicher für das Kind als das regelmäßige soziale Trinken geringer Mengen. So wiesen Bailey und Mitarbeiter (2004) nach, dass bei Alkohol trinkenden Schwangeren nicht nur die absolute Menge, sondern auch das Trinkmuster für die Schädigung des ungeborenen Kindes ausschlaggebend ist. In einer kontrollierten prospektiven Studie fand dosiskorrelierte Verhaltensstörungen noch im Vorschulalter bei sonst kognitiv nicht beeinträchtigten Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft "binge-drinking" praktizierten.

Spectrum Disorder (FASD) werden heute vor allem in den USA alle Formen der kindlichen Schädigung durch den chronischen Alkoholabusus während der Schwangerschaft zusammengefasst: Das klassische fetale Alkoholsyndrom (FAS) als schwerste Ausprägung, die fetalen Alkohol-Effekte (FAE) ohne die typische kraniofaziale Dysmorphie, die durch Alkohol bedingten funktionellen entwicklungsneurologischen Störungen (Alcohol Related Neurodevelopmental Disorders, Zeitpunkt noch an diese Diagnose zu denken ist (Streissguth 1996 , Spohr 1993 . Bis ins Erwachsenenalter reichen die Folgen der intrauterinen Alkoholschädigung mit körperlichem Minderwuchs, mentalen Entwicklungproblemen und Anpassungsstörungen besonders in der Arbeitswelt (Autti-Ramo 2005 Diese Xanthinderivate werden als lipophile Substanzen gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, sie passieren die Plazenta und können bei stärkerem Coffeinkonsum eine vermehrte Aktivität des Fetus mit Zunahme der Atembewegungen und Veränderungen seiner Herzfrequenz einschließlich Arrhythmien hervorrufen. Nach bisheriger Erfahrung sind jedoch keine negativen Folgen für das Neugeborene und die weitere Entwicklung im Kindesalter zu erwarten (Castellanos 2002) . Im Tierversuch führt Coffein in extrem hohen Dosen (200 mg/kg/Tag) zu geringfügigen Entwicklungsstörungen an den Phalangen. In den USA wurde daher 1980 mit Unterstützung der Gesundheitsbehörden, der Verbraucherverbände und der Kaffee-und Cola-Produzenten untersucht, ob coffeinhaltige Getränke auch bei Menschen Fehlbildungen hervorrufen können. Im Gegensatz zu den genannten Tierversuchen nehmen Erwachsene durchschnittlich nicht mehr als 2-5 mg/kg/Tag an Coffein zu sich. Ausführliche epidemiologische Studien in verschiedenen Ländern erbrachten keine Hinweise auf embryotoxische Effekte unter diesen Bedingungen (Christian 2001) . Eine neue prospektive dänische Untersuchung fand eine leicht erhöhte Totgeburtenrate, wenn die Schwangere mehr als 8 Tassen Kaffee getrunken hatte (Wisborg 2003) . Zahlreiche Publikationen befassen sich mit einer möglicherweise erhöhten Abortrate und intrauteriner Wachstumsretardierung bei Coffeingenuss (Signorello 2004 , Leviton 2002 . Eine Metaanalyse unter Einbeziehung von rund 50.000 Schwangeren ergab Hinweise auf eine leicht erhöhte Rate an Spontanaborten und wachstumsretardierten Kindern (IUGR), wenn die Mutter mehr als 150 mg Coffein pro Tag zu sich nahm (Fernandes 1998) . Bis heute sind derartige Auswirkungen bei durchschnittlichem Konsum nicht eindeutig allein dem Kaffee zuzuschreiben und von anderen Einflüssen wie z. B. Rauchen und Alkohol zu trennen. In einer Untersuchung wurde nur bei männlichen Neugeborenen eine Reduktion des Geburtsgewichts beobachtet (Vik 2003) . Der insgesamt schwache Zusammenhang zwischen Kaffeekonsum und Fehlgeburten wurde auch damit begründet, dass Schwangerschaftsübelkeit ohnehin mit einem geringeren Fehlgeburtsrisko assoziiert ist und gleichzeitig das Kaffeetrinken verleidet. Barr und Mitarbeiter (1991) konnten bei den Kindern von 500 Schwangeren keinen Effekt auf somatische Entwicklungsparameter und IQ bis zum Alter von 7,5 Jahren finden. Eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität durch regelmäßigen Genuss größerer Mengen von Coffein wurde ebenfalls diskutiert. . Statistisch signifikant waren die jeweiligen Konzentrationsunterschiede zwischen Kindern von aktiven und passiven Raucherinnen sowie von Frauen aus Nichtraucherhaushalten.

Fehlbildungen. Rauchen ist embryo-und fetotoxisch, birgt aber offenbar kein erhebliches Fehlbildungsrisiko. Allerdings wird von zahlreichen Autoren ein Zusammenhang zwischen Rauchen während der Frühschwangerschaft und Lippen-und Gaumenspalten diskutiert A & B, Zeiger 2004 , Chung 2000 , Romitti 1999 ), insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen eines Transforming-Growth-Factor- § (TGF- § )-Polymorphismus als Beispiel für das Zusammenspiel von genetischen und Umweltfaktoren bei der Teratogenese. In einer Metaanalyse von 24 internationalen Publikationen ließ sich nachweisen, dass mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für nichtsyndromale orofaziale Spalten verbunden ist, wobei der Effekt konstanter und deutlicher bei Lippenspalten mit und ohne Gaumenbeteiligung war als bei isolierten Gaumenspalten (Deacon 2005) . Das Risiko für Kinder von Raucherinnen mit genetischer Disposition (siehe oben) wird mit maximal 1:183 angegeben gegenüber einer Prävalenz in der Gesamtbevölkerung von etwa 1:500 (Chung 2000) . In anderen Untersuchungen werden leicht erhöhte Risiken für Kraniosynostose , Källén 1999 ), Gastroschisis (Martinez-Frias 1997), Harnwegsanomalien (Li 1996) , Herzfehlbildungen (Wasserman 1996) , Extremitätendefekten (Källén 1997 , Wasserman 1996 und Klumpfuß (Skelly 2002) erörtert, die bislang aber nicht als eindeutig erwiesen gelten. (Chanoine 1991) .

7 Morbidität und Mortalität in der Kindheit sind im Zusammenhang mit Rauchen schwierig zu beurteilen, weil fast immer sowohl eine pränatale als auch eine postnatale Exposition besteht. Soweit bekannt, scheint Rauchen in der Schwangerschaft keine langfristigen Auswirkungen auf das postnatale Wachstum zu haben. Eine Untersuchung an Neugeborenen, die noch nicht direkt Rauch exponiert waren, hat gezeigt, dass Kinder von Raucherinnen häufiger Einschränkungen respiratorischer Funktionen aufwiesen. Ein kombinierter Effekt von prä-und postnataler Exposition auf die Entstehung von Nahrungsmittelallergien in den ersten 3 Lebensjahren wurde von einer Untersuchergruppe beobachtet (Kulig 1999) . Eine weitere Publikation betont den prädiktiven Wert der Konzentration des Metaboliten Cotinin im Mekonium für das Risiko frühkindlicher Atemwegsinfektionen (Nuesslein 1999) . 7 In einer prospektiven "Follow-up"-Studie konnte noch im Alter von 8 Jahren ein erhöhtes Risiko für Übergewicht nachgewiesen werden (Chen 2005) . Eine vermehrte Infektneigung, besonders von Otitiden unter den Kleinkindern rauchender Mütter ist inzwischen allgemein akzeptiert. Auch Koliken kommen häufiger vor (Shenassa 2004) . Im Vergleich zu nicht rauchenden Müttern führt Tabakkonsum während der Schwangerschaft zu einem 2fach höherem Risiko, dass die Kinder an SIDS (Sudden Infants Death Syndrome) sterben , Alm 1998 . In einer englischen Fallserie mit 136 prospektiv erfassten Ecstasy exponierten Schwangeren wurden 12 Kinder mit Entwicklungsanomalien bei insgesamt 78 Lebendgeborenen beschrieben. Es handelt sich dabei jedoch z. T. um kleine Anomalien (z. B. Fußdeformitäten), ein typisches Muster war nicht zu erkennen. Knapp die Hälfte der Mütter hatte zusätzlich Alkohol oder andere Drogen in nicht näher bezeichneter Menge zu sich genommen (McElhatton 1999) . In einer weiteren Untersuchung an 228 Schwangeren wurde eine doppelt so hohe Rate kleiner Entwicklungsanomalien im Vergleich zu einer nicht exponierten Kontrollgruppe beobachtet. Hier zeigten sich in der Neugeborenenzeit gehäuft neurologische Auffälligkeiten einschließlich Störungen des Muskeltonus und Übererregbarkeit. Die Spontanabortrate war nicht erhöht, aber es ereigneten sich drei Totgeburten in der exponierten Gruppe (Felix 2000) . Auch in dieser Untersuchung wurden neben Rauchen und Alkohol z. T. noch andere Drogen genommen. Niedrigeres Geburtsgewicht und Entzugserscheinungen wurden auch von weiteren Untersuchern beschrieben (Smith 2003) .

Unter 65 bis zum 14. Lebensjahr nachuntersuchten Kindern wurden signifikant häufiger Lernschwierigkeiten in der Schule beobachtet. Allerdings betrieb ein Großteil der Mütter während der Schwangerschaft nicht nur Amphetaminabusus, sondern konsumierte zusätzlich Opiate und Alkohol, rauchte mehr als 10 Zigaretten täglich und befand sich in einer problematischen psychosozialen Lage. Nur 22 % der Kinder lebten mit 14 Jahren noch bei ihren Müttern (Cernerud 1996) .

Empfehlung für die Praxis: Schwangere sollen Amphetamine unter allen Umständen meiden. Eine dennoch erfolgte Exposition rechtfertigt keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Nach ausgeprägtem Konsum im 1. Trimenon sollte die normale Entwicklung des Fetus per Ultraschallfeindiagnostik bestätigt werden. g 2.21.6 Cannabis Pharmakologie und Toxikologie. Marihuana, die Blätter der Cannabispflanze (indischer Hanf) mit dem harzartigen Extrakt Haschisch gehört außer Alkohol, Nikotin und Ecstasy zu den häufig in der Schwangerschaft konsumierten Drogen. Beim Rauchen sollen im Vergleich zu Tabak eine 5fach höhere Kohlenmonoxidkonzentration und ein 3fach höherer Teergehalt im Blut erreicht werden. Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC), der wichtigste von mehreren 100 Wirkstoffen des Marihuanas, passiert die Plazenta und kann zur Abnahme der kindlichen Herzfrequenz führen. Die Fehlbildungsrate ist nach Genuss von Marihuana in der Schwangerschaft nicht höher; aber ein regelmäßiger Konsum erhöht möglicherweise die perinatale Sterblichkeit. Eine Metaanalyse ergab keine schlüssigen Hinweise auf eine Erniedrigung des Geburtsgewichts, zumindest bei moderatem, nur gelegentlichem Cannabisgenuss (English 1997) . Wie bei anderen Drogen sind embryotoxische Effekte hier häufig nicht von zusätzlichen Einwirkungen wie z. B. Zigarettenrauchen zu unterscheiden. Es gibt bisher auch keine Hinweise, dass die in früheren tierexperimentellen Untersuchungen Marihuana zugeordneten Chromosomenbrüche klinische Relevanz besitzen.

Neugeborene können Entzugserscheinungen mit Zittrigkeit und Unruhe zeigen. Die Daten zur weiteren Entwicklung im Kindesalter sind uneinheitlich. Eine Langzeitstudie fand bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft regelmäßig, d. h. mehrfach pro Woche bis täglich Marihuana konsumiert hatten, im Alter von 4 Jahren eine signifikant beeinträchtigte Sprach-und Gedächtnisleistung (Fried 1990 ) sowie einen signifikant kleineren Kopfumfang auch bei älteren Kindern, obwohl die Geburtsmaße nicht auffällig waren (Fried 1999) . Insgesamt werden die Abweichungen der kognitiven Entwicklung dieser Kohorte als subtil beschrieben A) und keine Auswirkungen auf das spätere Wachstum und die Pubertätsentwicklung gesehen (Fried 2001 B) . Eine andere Langzeitstudie hat die Entwicklung von 606 Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Alkohol oder Cannabis konsumiert hatten, im Alter von 10 Jahren anhand verschiedener Tests und der Beurteilung durch die Lehrer bewertet. Hatte die Mutter im 1. oder 2. Trimenon täglich Marihuana geraucht, fanden sich häufiger Einschränkungen bei den kognitiven Leistungen (Goldschmidt 2004) . Auch diese Autoren bezeichnen die Ergebnisse insgesamt als subtil und bewerten die Übertragbarkeit auf andere Cannabis exponierte Schwangere zurückhaltend.

Empfehlung für die Praxis: Schwangere sollen Marihuana unter allen Umständen meiden. Dennoch erfolgter Konsum rechtfertigt keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Sporadischer Genuss begründet auch keine zusätzliche Diagnostik. g 2.21.7 Kokain Pharmakologie. Kokain (Koks, Schnee) ist das Alkaloid Benzoylekgoninmethylester des Coca-Strauches (Erythroxylon coca), der hauptsächlich in den Anden wächst. Die Blätter enthalten etwa 1 % Kokain. In Europa ist die stimulierende Droge seit Mitte des 19. Jahrhunderts bekannt. 1884 wurde Kokain als Anästhetikum eingeführt. Es ist den Lokalanästhetika chemisch verwandt und hat sich nur zur äußerlichen Anwendung in der Augen-und HNO-Heilkunde durchgesetzt. Crack ist die freie Base (free base) des Kokains und kann geraucht werden.

Kokain blockiert die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin an der Synapse und erhöht auf diese Weise die Katecholaminkonzentration. Dies führt zu einem sympathikomimetischen und zentral stimulierenden Effekt.

Bei oraler Aufnahme wird Kokain wegen seiner vasokonstriktorischen Wirkung und der hydrolytischen Spaltung im Magen nur langsam resorbiert. In der Leber wird es innerhalb von 2 Stunden zum unwirksamen Hauptmetaboliten Benzoylekgonin metabolisiert. Etwa 20 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Resorption erfolgt intranasal innerhalb von 20 Minuten (Verzögerung durch Vasokonstriktion). Intravenöse Applikation oder Rauchen von Crack führen innerhalb weniger Minuten zum Wirkungseintritt.

Kokain findet sich in relativ hoher Konzentration in der Amnionflüssigkeit und die Konzentration fällt aufgrund der geringen Clearance nur langsam ab. Daher kann der Fetus auch über seine bis zur Schwangerschaftswoche 24 gut durchlässige Haut aus der Amnionflüssigkeit Kokain aufnehmen (Woods 1998) .

Toxikologie. In den USA wurde bei 4 bis 20 % aller Schwangeren ein Kokainkonsum ermittelt (Fantel 1990) . Bis Anfang der 80er Jahre hielt man Kokain für eine pränatal nicht toxische Droge. Dann wurden zahlreiche Entwicklungsstörungen dem wiederholten Kokain-oder "Crackgenuss" in der Schwangerschaft angelastet. Sporadischer Gebrauch in der Frühschwangerschaft bei intakten Lebensverhältnissen und ohne weitere schädigende Faktoren wie Alkohol, andere Drogen, Infektionen, Mangelernährung und Traumata scheint nach den bisher vorliegenden Erfahrungen das Fehlbildungsrisiko nicht nennenswert zu erhöhen.

Erwiesene Folgen des ausgeprägten Abusus sind eine erhöhte Abortrate, Frühgeburten, Totgeburten, intrauterine Wachstumsverzögerung und Mikrozephalie. Außerdem wurde über zerebrale Infarkte, nekrotisierende Enterokolitis beim Neugeborenen, Fehlbildungen von Urogenital-und Skelettsystem sowie über intestinale Atresien und Infarkte berichtet A, Hoyme 1990 , Schaefer 1990 , Mercado 1989 , Chasnoff 1988 ). Das weite Spektrum der morphologischen Veränderungen kann durch eine Vasokonstriktion mit Minderdurchblutung der

Plazenta und in fetalen Organen erklärt werden. Während der gesamten Schwangerschaft kann es infolgedessen zu (fokalen) Differenzierungsund Wachstumsstörungen kommen. Trotz der Vielzahl publizierter Einzelschädigungen exponierter Kinder von Kokain abhängigen Müttern ließ sich bis heute kein typisches Kokain-Syndrom definieren, wie z. B. das "Coke-Baby" mit charakteristischen persistierenden morphologischen und psychomentalen Folgen (Little 1996) .

Kokain und "Crack" rufen bei Schwangeren stärkere Herz-Kreislaufund neurologische Wirkungen hervor als bei Nichtschwangeren. Es wird diskutiert, ob die Schädigung des Embryos nach Minderperfusion eine direkte Folge des Sauerstoffmangels ist oder eher durch hochreaktive, toxische Sauerstoffradikale nach Reperfusion des ischämischen Gewebes verursacht wird, denn im 1. Trimenon verfügt die fetoplazentare Einheit noch nicht über genügend schützende Antioxidantien.

Postnale Entwicklung. Die akuten Symptome beim Neugeborenen sind weniger ausgeprägt als nach einem Heroinentzug: Schlafstörungen, Tremor, Trinkschwäche, Erbrechen, schrilles Schreien, Niesen, Tachypnoe, weiche Stühle und Fieber. Darüber hinaus wurden in verschiedenen Studien Auffälligkeiten in neurologischen Tests bei Neugeborenen sowie spätere Verhaltensabweichungen, Entwicklungsstörungen, EEG-Veränderungen und vereinzelt plötzlicher Säuglingstod beobachtet (Eyler 1998 B) .

Die Auffälligkeiten in der Neonatalzeit sind in der Regel nach einem Jahr nicht mehr nachweisbar. Zwar finden sich in sorgfältigen prospektiven Studien diskrete physiologische und entwicklungsneurologische Effekte, ihr Ausmaß auf die kindliche Entwicklung ist jedoch nicht ausreichend zu bewerten (Schiller 2005) . Bandstra und Mitarbeiter (2002 fanden in einer prospektiven Longitudinalstudie an 200 Kindern bis zum 7. Lebensjahr, dass auch schwere Kokain-Exposition während der Schwangerschaft nicht eindeutig als unabhängiger Risikofaktor für die mentale und psychomotorische Entwicklung sowie für die Entwicklung des Verhaltens der Kinder nachzuweisen war. Zu einem ähnlichen Ergebnis kommen Beeghly und Mitarbeiter (2006) in einer Untersuchung zur Sprachentwicklung im Alter von 6 und 9,5 Jahren. Eine Literaturanalyse der von 1994-2000 publizierten Arbeiten ermittelt in 37 prospektiven Studien zu Kindern bis zum 6. Lebensjahr keinen überzeugenden Beweis dafür, dass pränatale Kokainexposition mit einer entwicklungsschädigenden Störung assoziiert ist. Viele der Symptome, die für kokainspezifisch gehalten wurden, waren eher mit anderen pränatalen Faktoren korreliert, wie Tabak, Marihuana, Alkohol und der Qualität der kindlichen Lebensbedingungen (Frank 2001) . Richardson (1996 ) und Messinger (2004 stellten fest, dass Frauen, die während der Schwangerschaft Kokain einnahmen, eher an Stress und Ernährungsstörungen litten, öfter alleinstehend waren und dazu neigten, zusätzlich Marihuana, Tabak, Alkohol und Tabletten zu konsumieren. Zusammengefasst muss man davon ausgehen, dass Kokainkonsum eine Hochrisikoschwangerschaft bedingt. Die beim Kind beobachteten mentalen und motorischen Defizite sind nicht nur direkte Folge dieser "chemischen" Exposition sondern assoziiert mit den anderen o.g. Risikofaktoren und dem häufig resultierenden niedrigen Geburtsgewicht.

Empfehlung für die Praxis: Da Kokain potenziell entwicklungstoxisch ist, darf es während der gesamten Schwangerschaft nicht konsumiert werden. Kokainkonsum rechtfertigt keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Bei wiederholter Anwendung, vor allem unter problematischen Lebensbedingungen, sollte durch eine Ultraschallfeindiagnostik die normale Entwicklung des Fetus überprüft werden. g 2.21.8 LSD Pharmakologie und Toxikologie. In älteren Arbeiten wurde der Verdacht geäußert, das Halluzinogen LSD (Lysergsäurediethylamid) könne Fehlbildungen an Augen, Gehirn und Skelett verursachen (Übersicht in . Auch über Chromosomenbrüche wurde berichtet. Die im Wesentlichen in Einzelfallberichten beschriebenen klinischen Auffälligkeiten können nicht als erwiesen angesehen werden. Allerdings sind die vorliegenden Daten für eine differenzierte Risikobewertung unzureichend.

Empfehlung für die Praxis: Schwangere sollen LSD unter allen Umständen meiden. Ein dennoch erfolgter Konsum rechtfertigt keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15 Bei den Neugeborenen können die schweren, meist 24-72 Stunden nach Geburt auftretenden Entzugssymptome mit Atemnotsyndrom, Hyperirritabilität, Tremor, Diarrhö, Erbrechen, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus und z. T. therapierefraktäre zerebrale Krampfanfälle ohne Behandlung zum Tod führen. Bei 10 % der Kinder treten Symptome bis hin zu zerebralen Krampfanfällen erst verzögert nach 1 bis 5 Wochen auf. Das Risiko für lebensbedrohliche Entzugssymptome ist besonders hoch, wenn die Abhängigkeit der Mutter nicht bekannt ist und ein zuverlässiges Monitoring sowie die rechtzeitige medikamentöse Prophylaxe mit Opiaten (Morphin) nicht eingeleitet werden. Nach erfolgreicher Therapie der Entzugssymptome sind bleibende Defekte offenbar nicht zu erwarten. Jedoch scheint der plötzliche Kindstod (SIDS) bei pränatal Opiat exponierten Kindern häufiger aufzutreten als in Kontrollgruppen nicht exponierter Kinder. Ein akuter Opiatentzug während der Schwangerschaft kann Fruchttod und vorzeitige Wehen auslösen.

Gute Erfolge wurden mit der Umstellung der Schwangeren auf die Ersatzdrogen Methadon bzw. Levomethadon (L-Polamidon ® ) (Halbwertszeit 15-60 Stunden) erzielt. Neonatale Atemdepression und Entzugssymptome treten auch unter Methadon und anderen Ersatzdrogen auf. Es gibt Hinweise dafür, dass die Entzugssymptomatik nach Methadon sogar schwerer und länger verläuft als nach intrauteriner Heroin-Exposition. Am wirksamsten und verträglichsten wird der Säugling mit einer oralen Opiatzufuhr therapiert (Arlettaz 2005 , Siddappa 2003 .

Obwohl es plausibel erscheint, dass die Entzugserscheinungen mit der mütterlichen Dosis am Ende der Schwangerschaft korrelieren, konnten Berghella und Mitarbeiter (2003) keine signifikanten Unterschiede zwischen Methadon substituierten Schwangeren mit täglich 40, 60 oder 80 mg erkennen.

Zu den in den letzten Jahren vermehrt diskutierten alternativen Ersatzdrogen gehört Buprenorphin (Halbwertszeit 2-4 Stunden). Nach den Erfahrungen an über 300 Schwangeren scheint die Entzugssymptomatik im Vergleich zum Methadon milder zu verlaufen (Übersicht bei , Kayemba-Kay's 2003 , Schindler 2003 . Als Ursache dafür wird ein geringerer plazentarer Transfer diskutiert (Nanovskaya 2002 , Rohrmeister 2001 .

Andere Therapiekonzepte bei Heroin-abhängigen Schwangeren betreffen Naltrexon-Implantate (Hulse 2004) .

Anders als bei alkoholgeschädigten Kindern ist die neurologische und kognitive Entwicklung offenbar stärker durch das soziale Umfeld in den ersten Lebensjahren beeinflusst als durch den Umfang der pränatalen Opiat-Exposition. Intakte Familienverhältnisse z. B. durch Adoption nach der Geburt erlauben offenbar eine weitgehend normale intellektuelle Entwicklung der Kinder (Ornoy 2001 , Coles 1993 .

Nur Aufmerksamkeitsdefizit und Hyperaktivität (ADHD) traten auch bei adoptierten Kindern noch häufiger auf als bei unbelasteten Kontrollkindern, allerdings mit 37 % deutlich seltener als bei den im Drogenumfeld verbliebenen Kindern (67 %). Dies ergab eine Nachuntersuchung von 5-bis 10-jährigen Kindern (Ornoy 2001) .

Empfehlung für die Praxis: Akuter Opiatentzug ist während der Schwangerschaft zu vermeiden. Bei Heroinabhängigkeit ist eine Einstellung auf Methadon oder Buprenorphin zu empfehlen. Die Substitution erfordert eine genaue Dosistitrierung und sollte nur von erfahrenen Ärzten vorgenommen werden. Die tägliche Methadon-oder Buprenorphindosis muss sich am vorangegangenen Drogenkonsum und an der Stärke der Entzugssymptome orientieren. Zusätzlicher Drogenkonsum kann durch Screening im Urin nachgewiesen werden. Durch umfangreiche soziale Hilfestellung muss versucht werden, die Beschaffungskriminalität zu beenden. In aussichtslosen Fällen ist rechtzeitig auf eine Adoption bzw. auf eine Pflegefamilie hinzuarbeiten (siehe oben). Neugeborene müssen ggf. über mehrere Wochen beobachtet werden, damit auch verzögert auftretende schwere Entzugserscheinungen mit Opiaten behandelt werden können. In einzelnen Fällen wurden im Zusammenhang mit Phencyclidinabusus Mikrozephalie, Gesichtsasymmetrie und ein komplexes intraund extrakraniales Fehlbildungssyndrom beschrieben, ohne dass sich bisher eine kausale Beziehung belegen ließ. Intrauterine Wachstumsretardierung und postnatale Interaktionsdefizite sowie andere neurologische Abweichungen wurden ebenso beobachtet wie opiattypische Entzugserscheinungen. Nachuntersuchungen an 62 Kindern im Alter von einem Jahr erbrachten keine Auffälligkeiten gegenüber einer Kontrollgruppe (Wachsmann 1989). Tierexperimentell wurde eine Degeneration fetaler Kortexneurone beschrieben (Übersicht in .

Empfehlung für die Praxis: Schwangere sollen Phencyclidin unter allen Umständen meiden. Ein dennoch erfolgter Gebrauch rechtfertigt keinen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch (siehe Kapitel 1.15). Eine Ultraschallfeindiagnostik sollte die normale Entwicklung des Fetus bestätigen. g 2.21.12 Psilocybin Pharmakologie und Toxikologie. Psilocybin ist ein Halluzinogen aus Pilzen ("magic mushrooms"). Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen in der Schwangerschaft, die eine differenzierte Risikobewertung erlauben. Auf der anderen Seite wurden bisher keine reproduzierbaren Anomalien im Zusammenhang mit Psilocybin-Einnahme beschrieben. lungsparameter war der mit 6,5 % erhöhte Anteil geistig retardierter Kinder der einzig signifikante Befund, der aber aufgrund der kleinen Fallzahl nicht verallgemeinert werden sollte. In einer späteren, deutlich erweiterten Untersuchung desselben Autors findet sich ebenfalls keine signifikant erhöhte Fehlbildungsrate. Das gilt auch für die 27 Schwangeren, die zwischen Woche 5 und 10 hohe Medikamentendosen in suizidaler Absicht eingenommen hatten . In einer dänischen Publikation zu 122 Schwangeren fand man zwar eine verdoppelte Rate an Spontanaborten aber kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko und keine Zunahme der Frühgeburten (Flint 2002).

Häufig wird die Frage gestellt, wie eine Schwangere nach Suizidversuch behandelt werden sollte. Dabei spielen sowohl die Sorge um eine spezifische Embryotoxizität der eingenommenen Noxe eine Rolle als auch die Unbedenklichkeit der indizierten Antidotbehandlung. Bisherige Erfahrungen belegen, dass eine Gefährdung des Fetus primär von der Noxe und nicht von der Antidot-Behandlung ausgeht. Dies wurde z. B. bei Methanol-Intoxikation ebenso beobachtet wie bei Überdosen von Paracetamol und Eisenpräparaten.

Andererseits gibt es praktisch zu keinem Antidot epidemiologische Studien im 1. Trimenon, die die Verträglichkeit der Therapie für den Embryo belegen. Die vorliegenden Fallberichte und Fallserien geben bislang jedoch keinerlei Hinweise auf Teratogenität oder Fetotoxizität, abgesehen vom Chelatbildner Penicillamin, der Ethanoltherapie und Methylenblau (nach Injektion in die Amnionhöhle). Zum Chelatbildner Dimercaprol (2,3-dimercaptopropanol, synonym: British Anti-Lewisite = BAL) liegen mehrere Fallberichte zur Anwendung bei Arsen-und Bleivergiftung vor, die keine Hinweise für ein embryotoxisches Risiko geben (Bailey 2003) . Der chemisch verwandte, in der Bundesrepublik Deutschland zugelassene Chelatbildner 2,3-Dimercapto-1-propansulfonsäure (DMPS; Dimaval ® ) ist analog zu bewerten. Allerdings ist bei jeder länger dauernden Chelattherapie zu bedenken, dass auch essentielle Nahrungsbestandteile, wie z. B. Zink eliminiert werden und sich daraus potenziell riskante Mangelzustände für den Fetus ergeben können.

Umfangreichere Erfahrungen gibt es zu Antidotsubstanzen, die vor allem bei anderen Indikationen eingesetzt werden (z. B. Atropin, Pyridoxin) .

Bei der auch in der Schwangerschaft häufiger beschriebenen Paracetamolvergiftung in suizidaler Absicht besteht das Risiko der mütterlichen und fetalen Leberschädigung. Die Therapie mit dem Antidot Acetylcystein (Fluimucil Antidot ® ) richtet sich wie bei Nichtschwangeren nach der eingenommenen Menge Paracetamol oder der Paracetamol-Konzentration im Serum der Mutter (McElhatton 1996) . Acetylcystein überwindet die Plazenta und ist auch beim Fetus als Antidot wirksam (Horowitz 1997) .

Auch bei Eisenvergiftungen in suizidaler Absicht würde das Unterlassen einer Antidottherapie mit Deferoxamin (Desferal ® ) Mutter und Fetus gefährden (McElhatton1991, Olenmark 1987 .

Empfehlung für die Praxis: Grundsätzlich muss jede Schwangere mit einer Intoxikation so behandelt werden wie eine Nichtschwangere, d. h. alle therapeutischen Maßnahmen, die aus klinisch toxikologischer Sicht indiziert sind, sollten Anwendung finden. Allerdings sollte die Entgiftungsbehandlung aktuellen Richtlinien folgen. Die in den folgenden Kasuistiken beschriebenen Therapiemaßnahmen sind nicht immer aktuell, da es sich z. T. um "historische" Berichte handelt. Aufgrund neuer Erkenntnisse haben sich die Therapieempfehlungen bei Vergiftungen in den vergangenen Jahren teilweise grundlegend geändert. Da es den Rahmen dieses Buches sprengen würde, darauf einzugehen, sollten im Bedarfsfall kompetente Giftinformationszentren gefragt oder Fachbücher (z. B. Mühlendahl 2003) konsultiert werden. 

Mehrere Fallberichte beschreiben Arsenvergiftungen bei Schwangeren nach dem 1. Trimenon. In den meisten Fällen waren die Neugeborenen gesund, sogar bei intoxikationsbedingten Enzephalopathien der Mutter. Es wurden jedoch auch letale Verläufe berichtet und Frühgeburten mit kurz darauf verstorbenem Neugeborenen (Bollinger 1992 , Daya 1989 , Lugo 1969 , Kantor 1948 .

CO überwindet die Plazenta und kann im fetalen Blut zu vergleichbaren Konzentrationen wie im mütterlichen führen. Empirische Beobachtungen, tierexperimentelle Ergebnisse und theoretische Berechnungsmodelle zeigen, dass im Fetus mit einer mehrstündigen Verzögerung sowohl beim Anfluten als auch beim Abbau des CO zu rechnen ist. Erst nach etwa 14-24 Stunden wird ein Gleichgewicht erreicht, die Eliminationshalbwertszeit ist beim Fetus 4-bis 5-mal länger als bei der Mutter (Übersicht in Barlow und Sullivan 1982) .

ZNS-Schäden beim Fetus werden insbesondere dann beschrieben, wenn die Mutter bewusstseinseingeschränkt war bzw. eine Grad-4oder -5-Symptomatik aufwies, auch dann, wenn sie sich rasch wieder erholte. Zu den möglichen späteren klinischen Auffälligkeiten beim Kind zählen mentale und motorische Entwicklungsretardierungen, aber auch schwere zerebralparetische Schädigungen. Der reife Fetus reagiert empfindlicher auf die CO-Intoxikation als der Embryo während der Organogenese.

Eine geringgradige akute Exposition der Mutter mit vorübergehenden, leichten Symptomen wie Kopfschmerzen und Übelkeit (entsprechend Grad 1-2) oder die chronische CO-Exposition, z. B. im Rahmen der beim Rauchen üblichen Belastungen (1 Packung Zigaretten/Tag oder bis etwa 30 ppm Raum-bzw. Stadtluft aufgrund gewerblicheroder Umwelt-Exposition), resultiert in mütterlichen COHb-Konzentrationen von 2-10 % und ist offenbar nicht mit fetalen Schäden assoziiert , Übersicht in Barlow 1982 . Der Fetus einer Raucherin toleriert eine zusätzliche CO-Exposition keineswegs besser, weil er bereits daran gewöhnt ist, denn seine Kompensationsfähigkeit ist möglicherweise schon ausgeschöpft.

Seit über 70 Jahren (Maresch 1929 ) gibt es Berichte über CO-Vergiftungen in der Schwangerschaft, die sowohl unauffällige Verläufe, als auch Fruchttod und ZNS-Defekte beschreiben (Aubard 2000 , Kopelman 1998 .

Abgesehen von den ZNS-Schäden sind teratogene, also fehlbildungsauslösende Wirkungen des CO unwahrscheinlich.

Bedenken zur fetalen Verträglichkeit der Therapie der CO-Vergiftung mit der hyperbaren Oxygenierung wegen möglicher Retinaschädigung oder vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus wurden geäußert, aber nicht bestätigt (Silverman 1997) . Auf jeden Fall ist eine unterbehandelte schwere CO-Intoxikation das größere fetotoxische Risiko.

Empfehlung für die Praxis: Aufgrund der stark verzögerten Kinetik des CO im fetalen Organismus und dem daraus resultierenden erhöhten Risiko hypoxischer ZNS-Schädigung beim Kind muss die Indikation zur hyperbaren Oxygenierung bei Schwangeren mit CO-bedingten Bewusstseinseinschränkungen großzügig gestellt werden. Die Therapie sollte länger durchgeführt werden, als es Symptome und CO-Konzentrationsverlauf bei der Mutter nahe legen. Jede Schwangere mit Bewusstseinseinschränkung durch CO, mit einer über 20 % liegenden COHb-Konzentration oder mit Abweichungen der fetalen Herzfrequenz (Dezelerationen, Tachykardie, silente Herzfrequenz) muss so rasch wie möglich hyperbar behandelt werden und bis zum Beginn der Therapie 100 % Sauerstoff erhalten. Da CO den Fetus stark verzögert erreicht und nur sehr langsam wieder abgebaut wird, ist auch ein um viele Stunden verzögerter Behandlungsbeginn bei bereits einsetzender Spontanbesserung mütterlicher Symptome noch sinnvoll und indiziert!

Eine Methanol-Vergiftung in der Schwangerschaft kann den Fetus bei länger bestehender Azidose sekundär schädigen. Obwohl Methanol plazentagängig ist, scheint der Fetus zunächst durch seine langsamere Verstoffwechselung des Methanols zu dessen toxischen Metaboliten wie Formaldehyd relativ geschützt zu sein. Die klassische Therapie mit Ethanol i.v. exponiert natürlich auch den Fetus mit Alkohol und ist aufgrund der nicht auszuschließenden neurologischen Folgen, die vom "Binge-Drinking" und von der Tokolyse mit Alkohol bekannt sind, nicht als völlig unbedenklich zu bewerten. Daher wird neuerdings auch Fomepizol als alternatives Antidot vorgeschlagen (Velez 2003) . Auf jeden Fall darf weder bei Methanol noch bei Ethylenglykol eine (Alkohol-)Therapie aus falscher Rücksicht auf den Embryo unterbleiben (Tenenbein 1997) . Ein Fallbericht mit Methanol-Intoxikation in der Spätschwangerschaft beschreibt ein gesundes Neugeborenes nach Behandlung der Mutter mit Ethanol, Hämodialyse und Alkalisierung (Hantson 1997) . In einem weiteren Fall verstarben die Mutter und das per Sectio in Woche 30 entbundene Kind einige Tage nach der Geburt. Bei der azidotischen Mutter (pH 7,17) wurde nach 36 Stunden eine Alkohol-Therapie begonnen und erst am 3. Tag mit Fomepizol behandelt. Im Blut des azidotischen Neugeborenen (pH 6,9) fanden sich mit 61,6 mg/dl Methanol ähnliche Konzentrationen wie bei der Mutter (Belson 2004 ).

Einige Fallberichte schildern akzidentelle und suizidale Überdosierungen mit unterschiedlichem Ausgang. Eine Mutter in Schwangerschaftswoche 19 berichtete, zwei Stunden nach Aufnahme von Chlorpyrifos in suizidaler Absicht keine Kindsbewegungen mehr gespürt zu haben. Nach anfänglicher Magenspülung wurde erst 10 Stunden später eine Intensivtherapie begonnen. Inzwischen war der Fetus verstorben. Außer niedrigen mütterlichen Pseudocholinesterase-Spiegeln fanden sich hohe Konzentrationen an Chlorpyrifos im fetalen Blut. Einige weitere Fälle einer Organophosphat-Intoxikation bei Schwangeren endeten mit der Geburt gesunder Kinder. In diesen Fällen erfolgte eine rasche Therapie, u. a. mit Atropin und Pralidoxim (Kamha 2005 ). Eines dieser Kinder entwickelte sich bis zum Alter von 4 Jahren unauffällig.

In Berichten über 9 Schwangere, die in suizidaler Absicht größere Mengen des Herbizids Paraquat eingenommen hatten, wurde geschildert, dass kein Fetus und nur zwei Mütter die Intoxikation überlebten. Die Paraquat-Konzentrationen waren im Fetus höher als im mütterlichen Serum (Talbot 1987) . Ein weiterer Fallbericht beschreibt die Einnahme von 80-100 ml Paraquat in suizidaler Absicht in Schwangerschaftswoche 6. Die Mutter wurde erfolgreich u. a. mit Hämodialyse behandelt. Die Schwangerschaft schien sich unbeeinträchtigt weiter zu entwickeln, wurde aber in Woche 9 abgebrochen. Im embryonalen Gewebe fanden sich 0,25 ? g/g und in der Amnionflüssigkeit 0,05 ? g/ml Paraquat. Die mütterlichen Serumwerte sollen zu diesem Zeitpunkt deutlich darunter gelegen haben (initial waren es 4,8 ? g/ml). Die Autoren diskutieren einen größeren Schutz des Embryos gegenüber Paraquat im Vergleich zum reifen Fetus. Sie weisen darauf hin, dass insbesondere bei Intoxikationen in der späteren Schwangerschaft der dann ohnehin stärker gefährdete Fetus ein für die Mutter riskantes Reservoir für rückflutendes Paraquat darstelle und unter diesem Aspekt ein Schwangerschaftsabbruch erörtert werden müsse (Tsatsakis 1996) . Eine Ausnahme ist der Bericht über die Geburt eines reifen, gesunden und sich bis zum Alter von 5 Jahren normal entwickelten Mädchens, dessen Mutter in Schwangerschaftswoche 27 eine Überdosis Paraquat zu sich nahm und anschließend mit Kohle-Hämoperfusion, Hochdosis-Cyclophosphamid und Methylprednisolon behandelt wurde (Jenq 2005) .

Über rund 20 Fälle von Thalliumingestion in suizidaler Absicht oder zur Provokation eines Aborts wird berichtet, sowie kürzlich über einen Fall mit chronischer Intoxikation durch ein thalliumhaltiges Rodentizid am Arbeitsplatz. Die meisten Kinder überlebten die mütterliche Vergiftung bei adäquater Therapie der Mutter. Außer Alopezie scheinen Frühgeburt und intrauterine Wachstumsretardierung, nicht aber Fehlbildungen mögliche Folgen einer pränatalen Exposition -auch im 1. Trimenon -zu sein (Hoffmann 2000) .

Vereinzelt gibt es Berichte zur Wasserintoxikation unter der Geburt, z. B. den Fall eines 6 Stunden alten Neugeborenen, das durch Krämpfe und eine Hyponatriämie mit 121 mmol/l auffiel (Mutter: 126 mmol/l). In diesem Fall hatte die Mutter wenige Stunden vor der Geburt 3 Liter Wasser getrunken. Die weitere Entwicklung des Kindes war unauffällig (McElhatton 2001) . Die in manchen Fällen bei der Mutter gemessenen ASS-Spiegel lagen über denen, die im Tierversuch bereits teratogene Schäden induzieren. Entwickelte die Mutter keine schweren toxischen Symptome, so traten weder fetale Blutungen noch Spontanaborte oder intrauteriner Fruchttod auf. Diese Befunde stehen im Gegensatz zu der in anderen Studien beobachteten Zunahme der Spontanabortrate nach therapeutischer Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) wie ASS, Ibuprofen etc. , Nielsen 2001 . Palatnick (1998) 

Eine neonatale Bromid-Intoxikation mit Hypotonie und späterer normaler Entwicklung nach Einnahme einer hohen Dosis durch die Mutter am Ende der Schwangerschaft belegt die Anreicherung dieser Substanz im Fetus (Pleasure 1975 ).

Eine Carbamazepin-Intoxikation in Schwangerschaftswoche 33 in suizidaler Absicht führte zum Koma der Patientin und wurde mit Kohle und Plasmapherese behandelt. Hinweise auf eine Beeinträchtigung des Fetus zeigten sich nach der Geburt nicht, Apgar und Nabelarterien-pH waren normal (Saygan-Karamursel 2005) .

In Schwangerschaftswoche 34 nahm eine Frau 8 mg/kg Colchicin ein. Das Kind wurde 10 Stunden später per Sectio geboren, war gesund und wies nur einen sehr niedrigen Colchicinspiegel im Serum auf ( X 5 ng/ ml). Trotz intensivmedizinischer Maßnahmen verstarb die Mutter (Blache 1982).

Fallsammlungen zu Diazepam-Intoxikationen haben bisher kein spezifisches entwicklungstoxisches Risiko erkennen lassen (Cerqueira 1988) . Ein Fallbericht beschreibt eine Schwangere in Woche 33, die ca. 100 mg eines Benzodiazepins, wahrscheinlich Diazepam eingenommen hatte. In ihrem Serum fanden sich 175 ? g/l des Benzodiazepins, im Urin 303 ? g/l. In der Kinetokardiotokographie etwa 8 Stunden nach Ingestion sah man erwartungsgemäß Phasen silenter bis eingeschränkt undulatorischer Oszillation der fetalen Herzfrequenz. Darüber hinaus fanden sich unmittelbar nach Klinikaufnahme Dezelerationen, die nicht mit Uteruskontraktionen einhergingen, sondern mit Phasen gesteigerter Kindsbewegungen. Die Basalfrequenz war dabei nicht besonders auffällig. Nach etwa 6 Stunden hatte sich dies, als Normalisierung gedeutet, wieder umgekehrt, d. h. es folgten Akzelerationen auf die Kindsbewegungen. Dieses von der Lage der Schwangeren unabhängige Phänomen wurde als passagere Hypoxämie infolge der Intoxikation gedeutet (Heinrich 1996) .

Ein Fallbericht beschreibt eine Digitalis-Intoxikation mit 8,9 mg Digitoxin im 7. Schwangerschaftsmonat. Nach Spontangeburt in Woche 30 verstarb das Kind am 3. Lebenstag. Beidseits fanden sich hämorrhagische Infarkte der Nieren und degenerative neuronale Veränderungen im ZNS, die als hypoxische Folge der anhaltenden Bradykardie gewertet wurden (Sherman 1960 ).

Es gibt mehrere Publikationen zur Eisen-Überdosierung in der Schwangerschaft (Tran 2000 , McElhatton 1998 , La-coste 1992 , Dugdale 1967 . In einer Fallserie wurden 85 Schwangere mit Überdosis nachverfolgt. Sechs waren im 1. Trimenon exponiert, 37 im 2. und 41 im 3. Insgesamt gab es 73 Neugeborene ohne Fehlbildungen, 5 davon waren Frühgeborene, eines hatte einen angeborenen Genitalherpes und ein anderes -nach mütterlicher Eisen-Intoxikation in Schwangerschaftswoche 36/37 -einen ausgeprägten Neugeborenenikterus. Fünf Kinder wiesen unterschiedliche Fehlbildungen auf, alle waren im 2. oder 3. Trimenon exponiert. Zwei Spontanaborte in Woche 22 und 29 wurden beobachtet, einer nach unmittelbar vorangehender Vergiftung, ein anderer nach einem Abdominaltrauma. Fünf Schwangerschaften wurden abgebrochen. Serumeisenspiegel wurden in 51 Fällen ermittelt, davon lagen 21 im mittleren toxischen Bereich (60-89 ? mol/l) und 8 im hochtoxischen ( G 90 ? mol/l) (McElhatton 1998) .

Eine Chelattherapie mit intravenös verabreichtem Deferoxamin ist indiziert, wenn der Serumeisenspiegel über 55 ? mol/l liegt, oder wenn eine Überdosis anzunehmen ist und die Schwangere krampft, bewusstlos oder im Schock ist. In diesen Fällen ist keine Serumeisenbestimmung abzuwarten.

In der o.g. Fallserie erhielten 41 Frauen Deferoxamin und 20 eine andere Entgiftungsbehandlung (Ipecac 10, Magenspülung 6, Aktivkohle 3, Bikarbonat 1). Alle Mütter überlebten. Es wurden keine toxischen Effekte durch Deferoxamin beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden von anderen Autoren beschrieben (Khoury 1995 , Turk 1993 .

Empfehlung für die Praxis: Ein erhebliches Risiko ist für den Fetus nicht gegeben, wenn die Mutter wie eine Nichtschwangere nach einer Eisenintoxikation adäquat behandelt wird. Allerdings sind aufgrund der geringen Fallzahlen zum 1. Trimenon keine abschließenden Aussagen zur Teratogenität zu machen. Ein Schwangerschaftsabbruch aus Furcht vor einer Schädigung der Frucht ist nicht gerechtfertigt.

Nach einer Überdosis von 300 mg Haloperidol in Schwangerschaftswoche 34 wurden für einige Tage verminderte Kindsbewegungen im Ultraschall beobachtet. Das in Woche 39 geborene Kind entwickelte sich bis zum 18. Lebensmonat normal (Hansen 1997 

Beim Erwachsenen wird Paracetamol zu einem aktiven Metaboliten verstoffwechselt, der in hohen Konzentrationen hepatotoxisch wirkt und nur begrenzt durch Konjugation mit Glutathion entgiftet werden kann. Diese Konjugationsleistung scheint der Fetus mit fortschreitender Schwangerschaft besser zu bewältigen. Die Metabolisierung des Paracetamols erfolgt in der fetalen Leber 10-mal langsamer als in der des Erwachsenen. Hierdurch bildet der Fetus weniger toxische Metabolite und ist dadurch relativ geschützt.

Vom teratologischen Beratungszentrum Newcastle in Großbritannien wurden 450 Schwangere mit Paracetamol-Überdosis erfasst und nachverfolgt (McElhatton 2001) , davon 40 mit Kombinationspräparaten, die zusätzlich Dextropropoxyphen enthielten. In 140 Fällen erfolgte die Einnahme im 1. Trimenon.

Insgesamt 11 Kinder wiesen verschiedenartige Fehlbildungen auf, die nicht für eine Kausalbeziehung zwischen Einnahme und Auffälligkeit sprachen, zumal die Exposition jenseits des 1. Trimenons lag. Die Spontanabortrate war mit 8-10 % nicht erhöht. Keines der Neugeborenen oder der untersuchten abortierten Feten wies Zeichen einer Leber-oder Nierenschädigung auf. Dies trifft auch auf ein Kind zu, dessen Mutter in Schwangerschaftswoche 32/33 zweimal so hohe Paracetamoldosen eingenommen hatte, dass eine Lebertransplantation erwogen wurde (Rosevaer 1989) .

Soweit Daten zu Acetylcystein als Antidot vorliegen, deuten diese nicht auf eine spezifische entwicklungstoxische Eigenschaft hin.

Empfehlung für die Praxis: Wie auch außerhalb einer Schwangerschaft muss in Abhängigkeit von der Serumkonzentration des Paracetamols unverzüglich mit einer Antidottherapie begonnen werden, und zwar im Interesse von Mutter und Fetus. Ein Aufschieben dieser Therapie hat in einzelnen Fällen zum Absterben des Fetus bzw. zum Tod der Mutter geführt. Andererseits gibt es keine Hinweise auf Fetotoxizität, wenn toxische Symptome bei der Mutter ausbleiben oder toxische Serumspiegel nicht erreicht werden. Daher ist in den weitaus meisten Fällen einer Paracetamol-Überdosis ein Schwangerschaftsabbruch aus Furcht vor einer Schädigung der Frucht nicht gerechtfertigt.

Podophyllotoxin, in hoher Dosis äußerlich aufgetragen, hat bei einzelnen Schwangeren zu psychiatrischer Symptomatik geführt, zu einem mütterlichen Todesfall, einem intrauterinen Fruchttod (Stoudemire 1981 , Slater 1978 , Montaldi 1974 , Chamberlaine 1972 , Ward 1954 ) und einer Fehlbildung mit Beteiligung von Extremitäten, Herz und Ohr nach Exposition zwischen Schwangerschaftswoche 5 und 9 ). g 2.

Über etwa 90 Fälle von Schlangenbissen bei Schwangeren wird in der Literatur berichtet, nur in einem Teil davon wird der Verlauf detailliert beschrieben (Sebe 2005B, Langley 2004 , Nasu 2004 , Dao 1997 , Pantanowitz 1996 . Außerdem gibt es einige wenige Kasuistiken zu Spinnenbissen (Pantanowitz 1996) . Genaueres zur Wirksamkeit der verschiedenen speziesabhängigen Neurotoxine, Zytotoxine und Hämatotoxine auf den Fetus ist nicht bekannt. Berichtet wird z. B. über vier Frauen in Sri Lanka, von denen in Schwangerschaftswoche 32 bis 34 je zwei von Kobras und Vipern gebissen wurden (James 1985) . Drei der Frauen zeigten keine Vergiftungssymptome, sie bemerkten jedoch übereinstimmend eine starke Abnahme der Kindsbewegungen. Auch die fetale Herzfrequenz sank. Nach Gabe spezifischer Antiseren normalisierten sich Kindsbewegungen und Herzfrequenz innerhalb von 24 Stunden. Diese drei Mütter brachten termingerecht gesunde Kinder zur Welt. Die vierte Schwangere bemerkte ebenfalls innerhalb der ersten 24 Stunden eine Verlangsamung der Kindsbewegungen, sie wurde jedoch erst mit Antiserum behandelt, nachdem sich ein schweres Vergiftungsbild mit Hämolyse und Nierenversagen entwickelt hatte. Kurz darauf kam es zu einer Totgeburt. Die von den Schwangeren übereinstimmend beobachtete Verminderung der Kindsbewegungen zeigt, dass Schlangengift den Fetus anscheinend schon bei niedrigen Dosen erreicht, selbst wenn 2.23

Zur Umwelt gehören die belebte und unbelebte Umgebung des Menschen. Umwelteinflüsse auf die Schwangere umfassen Fremdstoffe in der Atemluft, in der Nahrung und auf der Haut, im häuslichen Umfeld oder am Arbeitsplatz. Zu den Umwelteinflüssen gehören ferner physikalische Einwirkungen, wie ionisierende Strahlung, elektromagnetische Felder, Lärm, Ernährungs-, Freizeit-und Arbeitsgewohnheiten. Da die Wohnung formal betrachtet in Deutschland zur Umwelt gehört, werden Belastungen durch Schadstoffe in Raumluft durch die Umweltgesetzgebung geregelt. g 2.23.1 Schadstoffe im Umfeld der Schwangeren Für Schadstoffe in der Umwelt und chemische Substanzen am Arbeitsplatz sind Auswirkungen auf die vorgeburtliche Entwicklung viel schlechter untersucht als für Arzneimittel. Eine Unterscheidung zwischen Umwelt-und Arbeitsplatzschadstoffen ist nicht sinnvoll, da viele Umweltschadstoffe aus industriellen Prozessen freigesetzt werden. Bei der Risikobewertung von Umweltchemikalien kann deshalb zunächst auf die Informationen über gesundheitliche Risiken von Industriechemikalien zurückgegriffen werden. Diese sind nach dem Arbeitsschutzgesetz vorgeschrieben und werden im so genannten "Sicherheitsdatenblatt" zusammengefasst. Toxikologische Informationen beruhen überwiegend auf Ergebnissen von Tierexperimenten, nur in einigen Fällen liegen zusätzlich Ergebnisse von retrospektiven, epidemiologischen Studien vor, bei denen meistens aussagefähige Daten zum Ausmaß der Exposition fehlen (Übersicht in , Spielmann 1986 . Da nach der gesetzlichen Regelung für Industriechemikalien nur bei einem begründeten Verdacht reproduktionstoxikologische Tierexperimente durchgeführt werden müssen, fehlen nach Schätzungen des Bundesinstitutes für Risikobewertung (BfR) diese Daten bei 80 % der ca. 30.000 Industriechemikalien, die in der EU in einer Menge von jährlich mehr als 1 Tonne produziert werden (Höfer 2004) .

Grundsätzlich ist es beruhigend, dass mit den verfügbaren epidemiologischen Methoden kein erhöhtes Fehlbildungsrisikos bei der in Mitteleuropa durchschnittlich vorkommenden Exposition mit Chemikalien am Arbeitsplatz und in der Umwelt feststellbar ist. Kritischer zu sehen sind allerdings Industriegebiete, in denen beispielsweise Schwermetalle, persistierende Organochlorverbindungen oder organische Lösungsmittel verarbeitet werden mit potenziellen Auswirkungen auf die Fertilität, die Abortrate sowie die Entwicklung der Hirnleistung und des Immunsystems, Symptome, die teilweise erst im Kindes-oder Erwachsenenalter nachweisbar sind. In Einzelfällen wurde bei Vergiftungen der Mutter mit solchen Stoffen auch das ungeborene Kind schwer geschädigt. Deshalb sind der sorglose Umgang mit Schadstoffen und die unkritische Weiterbeschäftigung einer Schwangeren an potentiell belasteten Arbeitsplätzen weder aus medizinischer noch aus arbeitsrechtlicher Sicht akzeptabel.

In Deutschland werden die Maximalen Arbeitsplatzkonzentrationen (MAK-Werte) für Industriechemikalien von der MAK-Werte-Kommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geregelt (DFG 2005) . Seit 1986 gibt die MAK-Werte-Kommission auch Empfehlungen für den Umgang mit Industriechemikalien in der Schwangerschaft am Arbeitsplatz, die kontinuierlich überarbeitet werden, und die wir auch als Grundlage der Bewertung ansehen. In diesem Kapitel werden einleitend die wichtigsten Schadstoffe mit ihren Wirkungen in der Gravidität vorgestellt und anschließend werden die MAK-Werte in der Schwangerschaft, soweit sie vergeben wurden, diskutiert. g 2.23.2 Quecksilber (siehe auch Abschnitt 4.18.2) Im Gegensatz zu den in der Bundesrepublik Deutschland durchschnittlich gemessenen Konzentrationen von X 1 ? g/l Quecksilber (Hg) im Blut, finden sich in Schweden und Japan aufgrund häufigeren Verzehrs belasteter Meerestiere höhere Durchschnittswerte, bei den Inuit (Eskimos) wurden sogar über 16 ? g/l Hg im mütterlichen Blut und über 35

? g/l im Nabelschnurblut gemessen (Bjerregard und Hansen 2000) . Anorganisches Hg kann die Plazenta kaum überwinden, reichert sich aber in ihr an. Hingegen gelangt organisches Hg fast ungehindert durch die Plazenta. Hg findet sich vorwiegend in Gehirn, Leber und Niere. Die Höhe der Hg-Konzentration in den Organen des Fetus und Neugeborenen korreliert mit der Zahl der Amalgam-Füllungen der Mutter (Schiele 1999) . Eine neuere Untersuchung zum Hg-Gehalt im Haar von Neugeborenen und ihren Müttern findet zwar erhöhte Konzentrationen bei Amalgam-Füllungen, jedoch keine Unterschiede zwischen Frauen mit alten Füllungen und Frauen, die während der Schwangerschaft neue Amalgam-Füllungen erhielten .

Schwere vorgeburtliche Schädigungen durch organisches Hg wurden in den 50er Jahren in Minamata, Japan beobachtet. Stark Hg-haltige Industrieabwässer führten nach Methylierung des Hg durch Bakterien zur Anreicherung in Fischen. Mütter, die vor und besonders während der Schwangerschaft hochgradig belastete Fische verzehrt hatten, bemerkten meist nur leichte Parästhesien. Nach überwiegend normalem Schwangerschaftsverlauf waren die Kinder bei der Geburt unauffällig, aber im Alter von etwa sechs Monaten entwickelten sie Zeichen einer beginnenden, z. T. letal verlaufenden Zerebralparese. Neben diesen Symptomen der fetotoxischen 7 Eine so genannte "Amalgam-Entgiftung" mit Chelatbildnern (siehe Kapitel 2.22) ist in der Schwangerschaft zu unterlassen, weil Amalgam-Plomben keine Quecksilber-Vergiftung verursachen. Außerdem ist der häufig empfohlene Chelatbildner DMPS beim Fetus nicht wirksam, weil die besonders problematischen ZNS-Depots nicht erreicht werden. (Sterling 1986) . Mit wesentlich größerem Forschungsaufwand wurde dem Verdacht nachgegangen, dass amerikanische Vietnamkriegsveteranen unter Fruchtbarkeitsstörungen durch das Hantieren mit Agent orange litten. Ein Beweis hierfür konnte nicht erbracht werden.

In Seveso (Italien) wurden 1976 bei einem Unfall in einer Chemiefabrik Dioxine, u. a. das später als "Sevesogift" bezeichnete TCDD (2,3,7,8-Tetrachlor-p-dibenzodioxin) freigesetzt. Mehrere Untersuchungen an den damals geborenen Kindern kamen zu widersprüchlichen Ergebnissen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass viele Schwangerschaften aus Angst vor Fehlbildungen abgebrochen wurden. Eine tera-retardierung, Mikrozephalie, dem fetalen Alkoholsyndrom ähnelnde kraniofaziale Dysmorphien, ZNS-Funktionsstörungen und auch Fälle von partieller Schädel/Hirnagenesie wurden in diesem Zusammenhang beobachtet. In den meisten Fällen handelte es sich um einen Abusus mit Toluol (Übersicht in .

Eine Häufung von ZNS-Fehlbildungen wurde auch bei Kindern von Müttern beschrieben, die beruflich mit Lösungsmitteln exponiert waren. Außerdem wurde über ein leicht erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Anomalien und Inguinalhernien nach beruflicher Exposition der Mutter mit Kohlendisulfid berichtet und über ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten, kardiovaskuläre, intestinale und multiple Fehlbildungen bei nicht spezifiziertem gewerblichem Lösungsmittelkontakt (Laumont 1996) . Andere Entwicklungsstörungen sowie Früh-und Fehlgeburten wurden ebenfalls im Zusammenhang mit gewerblicher Exposition publiziert. Mehrere Untersuchungen beschäftigen sich mit der Tätigkeit in chemischen Reinigungen (z. B. Doyle 1997 , Zielhuis 1989 . Die Ergebnisse sind widersprüchlich, z. B. scheint die Abortrate bei Frauen, die mit chlorierten Lösungsmitteln arbeiten, erhöht zu sein (McMartin 1998 , Kyyrönen 1989 . Eine erhöhte Fehlbildungsrate oder ein typisches Fehlbildungsmuster ließen sich bisher jedoch nicht belegen (McMartin 1998) . In Kalifornien wurden wiederholt Auswirkungen einer Trinkwasserkontamination mit Trichlorethen auf die vorgeburtliche Entwicklung untersucht. Entgegen anfänglichen Verdachtsmeldungen gab es keinen signifikanten Anstieg pränataler Entwicklungsstörungen.

Einschränkungen in der Sprachentwicklung im Zusammenhang mit beruflicher Lösungsmittelexposition der Mutter beschreibt eine Studie mit 33 Kindern im Alter von 3 bis 7 Jahren (Siambani 2000) .

Eine Metaanalyse von Studien aus den Jahren 1996-2003, bei der 380.000 Schwangerschaften erfasst wurden, ergab Hinweise darauf, dass Kinder von Vätern mit beruflichem Kontakt zu organischen Lösungsmitteln ein gering erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte haben, auch wurden tendenziell mehr Fehlgeburten beobachtet (Logman 2005) .

Empfehlung für die Praxis: Die Daten zur pränatalen Toxizität von organischen Lösungsmitteln lassen keine abschließende Beurteilung zu. Bei konsequenter Einhaltung arbeitshygienischer Vorgaben sowie bei gelegentlichen Arbeiten mit Lösungsmitteln im Haushalt (Reinigung, Renovierung) ist mit einem messbaren Anstieg des Fehlbildungsrisikos nicht zu rechnen. Weil Schwangerschaftskomplikationen und geringe Funktionsdefizite unzureichend oder gar nicht untersucht sind oder zu widersprüchlichen Ergebnissen führten, sollen Schwangere nicht mit organischen Lösemitteln arbeiten, wenn wiederholt mit "quantitativem" Kontakt gerechnet werden muss. Im gewerblichen Bereich sollte eine individuelle Expositionsabschätzung veranlasst werden. (Dabrowski 2003) .

Mehrere Untersuchungen haben sich mit der Auswirkung von Trinkwasserchlorierung beschäftigt, die zur Kontamination des Wassers mit Trihalomethanen (Chloroform, Bromoform u. a.) führen kann. Als mögliche Folge wurden sowohl eine erhöhte Fehlbildungsrate, speziell Neuralrohrdefekte, ein verringertes Geburtsgewicht, verringerte Körperlänge und Kopfumfang sowie Frühgeburtlichkeit und höhere Abortraten diskutiert. In diesen retrospektiven Studien fehlen meistens Informationen über die tatsächliche Exposition der Schwangeren und im Vergleich zu nicht exponierten Kontrollgruppen waren die relativen Risiken nur gering erhöht (Källén 2000 , Nieuwenhuijsen 2000 .

Umweltbelastungen mit Arsen-und Bor-Verbindungen sowie mit Phthalaten, bei denen estrogenartige Nebenwirkungen vermutet werden, haben zur Reproduktionstoxizität beim Menschen keine klinisch relevanten Ergebnisse erbracht , Moore 2000 , DeSesso 1998 , Fail 1998 .

Ein tendenziell verringertes Geburtsgewicht wurde mit zunehmender Kohlenmonoxid-Konzentration als Indikator für Luftverschmutzung festgestellt. Eine retrospektive Studie hat die Geburtsdaten von über 125.000 Kindern im Raum Los Angeles und Messdaten von Monitorstationen in Wohnortnähe ausgewertet (Ritz 1999) . Obwohl der beobachtete Trend biologisch plausibel erscheint, wurden in dieser Studie weitere relevante Faktoren wie (Passiv-)Rauchen unzureichend dokumentiert.

Acrylamid ist weit verbreitet in industriellen Prozessen. Generell kann es in hohen Dosen neurotoxisch wirken. Acrylamid findet sich im Zigarettenrauch und lässt sich im Blut von Rauchern in erhöhtem Maße nachweisen. Außerdem wird es in verschiedenen Nahrungsprodukten wie z. B. Kartoffelchips und Pommes frites gefunden. Studien zu Auswirkungen acrylamidhaltiger Nahrung in der Schwangerschaft beim Menschen gibt es bislang nicht. Es gibt auch keine Fallberichte, die Schädigungen Neugeborener beschreiben. In Tierversuchen bzw. Zellkulturexperimenten hat sich Acrylamid als mutagen, karzinogen und neurotoxisch erwiesen.

Widersprüchlich sind die Ergebnisse von Studien, die den Einfluss von chemischem Giftmüll auf den Schwangerschaftsverlauf untersuchen. Eine Studie aus Kalifornien berichtet darüber, dass Neuralrohrdefekte und Herzanomalien häufiger bei Kindern von Frauen auftraten, die in der Nähe von Giftmülldeponien wohnten, und dass mit der Ent-Schwellendosen nicht definieren, daher werden keine MAK-Werte festgesetzt. Für Schwangere gibt es keine eigenen MAK-Werte, stattdessen wird für einzelne chemische Stoffe angegeben, ob bei Einhaltung des MAK-Wertes ein fruchtschädigendes Risiko besteht oder nicht. Der Begriff "fruchtschädigend" wird dabei sehr weit definiert und umfasst jeden Effekt eines Stoffes, der ein Abweichen von der Normalentwicklung hervorruft und "prä-oder postnatal zum Tod oder zu permanenten morphologischen oder funktionellen Schädigungen der Leibesfrucht führt."

Die bewerteten Substanzen werden in vier Kategorien (A-D) eingestuft. Mit krebserzeugenden Stoffen muss in der Schwangerschaft jeglicher Kontakt gemieden werden.

Wie weiter oben angesprochen, gibt es nur für wenige Arbeits-bzw. Schadstoffe ausreichende Erfahrungen beim Menschen, die eine differenzierte Risikobewertung ermöglichen. Die Anzahl der in Tabelle 2.5 wiedergegebenen Stoffe ist, gemessen an der Gesamtzahl der weltweit produzierten Arbeits-und Schadstoffe sehr klein und die humantoxikologischen Daten sind in den meisten Fällen unzureichend. Das muss besonderes bei den Substanzen der Gruppe C berücksichtigt werden, bei denen bei Einhaltung des MAK-Wertes ein fruchtschädigendes Risiko ausgeschlossen wird. Die Orientierung am so genannten No Observed Adverse Effect Level (NOAEL), der in Tierversuchen ermittelt wird, ist in den meisten Fällen für die beim Menschen übliche komplexe Expositionssituation nicht ausreichend, insbesondere weil NOAEL-Werte nur in Ausnahmefällen reproduktionstoxikologisch fundiert sind.

Die Einstufung von 114 in der Schwangerschaft unbedenklichen Stoffen in die Gruppe C (Tabelle 2.5) ist bemerkenswert, denn Experten in anderen Ländern haben sich bisher gescheut, aufgrund von Tierexperimenten und den meist unvollständigen epidemiologischen Daten ein Risiko für die Schwangerschaft auszuschließen.

Bei genauer Analyse dieser Gruppe überrascht, dass im Jahr 2005 auch Stoffe mit krebserzeugenden Eigenschaften in Gruppe C eingestuft wurden, für die ein nicht genotoxischer Wirkungsmechanismus angenommen wird. Dazu gehören u. a. Formaldehyd und das "Sevesogift" Dioxin bzw. TCDD.

Weitere Probleme bei der Einstufung in Gruppe C werden dadurch belegt, dass von den 25 Stoffen, die vor 20 Jahren in die Gruppe C eingestuft waren, mehr als 10 inzwischen anderen Gruppen zugeordnet wurden, und zwar in die Gruppe der krebserzeugenden bzw. krebsverdächtigen Arbeitsstoffe, wie z. B. 1,2-Dichlorethan, Malathion und Parathion. Auch Toluol wird der Gruppe C zugeordnet, obwohl es embryotoxisch wirkt, wenn es von abhängigen Frauen missbräuchlich in Konzentrationen inhaliert wird ("sniffing"), die den MAK-Wert in manchen Fällen nur um das 5fache überschritten haben . Es ist daher problematisch, diesem Stoff aufgrund der beim Menschen sporadisch erhobenen Daten eine Unbedenklichkeit bei Einhalten des MAK-Wertes zu attestieren.

Organische Quecksilber-Verbindungen (Methylquecksilber) waren die einzige Stoffgruppe, die ursprünglich in Schwangerschaftsgruppe A der MAK-Werte-Liste eingestuft wurde. Inzwischen werden sie den krebserzeugenden Stoffen zugeordnet (siehe oben).

Es mag überraschen oder beruhigend wirken, dass bis heute nur 14 Industriechemikalien in Schwangerschaftsgruppe B eingestuft wurden (Tabelle 2.5). Diese Stoffe werden auch bei Einhaltung der üblichen Arbeitsschutzbedingungen als potenziell fruchtschädigend angesehen. Ein Risiko ist auch bei Exposition außerhalb des Arbeitsplatzes gegeben, wenn überdurchschnittliche Mengen über die Nahrung aufgenommen werden. Zu dieser Gruppe gehören u. a. polychlorierte Biphenyle (PCB), deren toxische Wirkung in der Schwangerschaft weiter oben beschrieben wird.

Schwangere dürfen nach Ansicht der MAK-Werte-Kommission nicht mit krebserzeugenden Stoffen in Berührung kommen. Eine Ausnahme bilden seit 2005 die nicht genotoxisch wirkenden Karzinogene, für die eine Schwellendosis angenommen wird. Sie werden Schwangerschaftsgruppe C zugeordnet, für die "ein Risiko der Fruchtschädigung bei Einhaltung des MAK-Wertes und des BAT-Wertes nicht befürchtet werden muss." (DFG 2005) . Zu diesen Stoffen mit nicht genotoxischen, krebserzeugenden Eigenschaften gehören u. a. das Dioxin TCCD und Formaldehyd.

Insbesondere die Erfahrungen mit dem Hormonpräparat Diethylstilbestrol, das nach vorgeburtlicher Exposition bei den Töchtern nach der Pubertät u. a. zu Scheidenkarzinomen führte, hat die Aufmerksam-keit auf das Risiko einer "transplazentaren Karzinogenese" gelenkt. Mit mehr als 200 Stoffen ist die Gruppe der krebserzeugenden und krebsverdächtigen Arbeitsstoffe die umfangreichste Risikogruppe im Abschnitt MAK-Werte. Zu den Chemikalien, die beim Menschen nicht nur fruchtschädigende, sondern möglicherweise auch krebserzeugende oder tumorfördernde Wirkungen haben, gehören u. a. organisches Quecksilber und die organischen Lösungsmittel Trichlorethen (TRI) und Tetrachlorethen (PER). Allerdings sind beim Menschen in der Schwangerschaft vermittelte karzinogene Effekte wie beim Diethylstilbestrol bisher bei keiner anderen Substanz nachgewiesen worden.

Die Auswirkungen von Keimzellmutationen umfassen sowohl genetisch bedingte Variationen ohne Krankheitswert als auch Fruchtbarkeitsstörungen, Fruchttod, Fehlbildungen und Erbkrankheiten. Aufgrund der Zufälligkeit der Verteilung von Mutationsereignissen im Erbgut (Genom) ist nicht zu erwarten, dass ein mutagener Stoff eine substanzspezifische Fehlbildung hervorruft. Deshalb ist der Nachweis zwischen einer Exposition und dem Auftreten von Erbkrankheiten beim Menschen kaum zu erbringen. In dieser Situation kann man Keimzellmutagene bisher nur aufgrund erhöhter Mutationsraten bei den Nachkommen exponierter Versuchstiere erkennen. Die von der MAK-Werte-Kommission benannten Substanzen sind in Anlehnung an krebserzeugende Stoffe in fünf Kategorien eingeteilt (Tabelle 2.6). Obwohl bisher der Nachweis fehlt, dass durch Keimzellmutagene beim Menschen genauso wie bei Versuchstieren die nachfolgenden Generationen geschädigt werden können, sollten Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter jeden Kontakt mit solchen Stoffen vermeiden.

Die Keimzellmutagene werden in weitgehender Analogie zu den Kategorien für krebserzeugende Arbeitsstoffe in folgende Kategorien eingeteilt:

Keimzellmutagene, deren Wirkung anhand einer erhöhten Mutationsrate unter den Nachkommen exponierter Personen nachgewiesen wurde. Bisher wurde noch kein chemischer Stoff dieser Kategorie zugeordnet.

Keimzellmutagene, deren Wirkung anhand einer erhöhten Mutationsrate unter den Nachkommen exponierter Säugetiere nachgewiesen wurde. Empfehlung für die Praxis: Die übliche Exposition mit ionisierender Strahlung in der Umwelt erfordert keine Konsequenzen während der Schwangerschaft. Dies betrifft auch die Höhenstrahlung bei Flugreisen und die regional unterschiedliche Radon-und andere Hintergrundstrahlung. Nahrungsmittel, von denen eine Anreicherung radioaktiver Nuklide bekannt ist, sollten selbstverständlich gemieden werden. g 2.23.9 Elektromagnetische Felder Mögliche Auswirkungen elektromagnetischer Felder auf die Schwangerschaft wurden wiederholt diskutiert. Methodische Schwierigkeiten mit der Definition von Exposition und potenziellen Effekten erschweren jedoch Schlussfolgerungen aus den bisher vorliegenden, meist unbedenklichen Ergebnissen. Elektromagnetische Felder wurden beispielsweise im Zusammenhang mit elektrisch beheizten Wasserbetten, elektrischen Heizdecken und anderen Geräten untersucht. Sowohl eine leicht erhöhte Abortrate als auch Harnwegsanomalien wurden in einzelnen Untersuchungen beobachtet, allerdings ist die Einwirkung anderer Begleitfaktoren nicht auszuschließen (Übersicht in . Speziell mit dem Gebrauch von Heizdecken beschäftigt sich eine Studie an 530 Schwangeren . Entwicklungstoxische Effekte wurden nicht nachgewiesen. Auch bei einer Wohnung in der Nähe von Hochspannungsleitungen konnten bisher keine Störungen des Schwangerschaftsverlaufs nachgewiesen werden (Blaasaas 2004 .

Zu den Auswirkungen von Mobiltelefonnutzung und den digitalen Mobiltelefonsendern in Wohnraumnähe gibt es bisher keine aussagefähigen Studien (Celik 2004) .

Bei den 12 bisher in der Literatur erfassten Schwangeren, die vom Blitzschlag getroffen wurden, überlebten alle Mütter und die Hälfte der Kinder ohne jeden Schaden, während die anderen sechs Kinder in utero bzw. kurz nach der Geburt starben. Anatomische Entwicklungsstörungen wurden nicht beobachtet (Vatter 1998) . Der Tod der Feten wird anscheinend durch Herzstillstand (Asystolie) und der im Vergleich zum Erwachsenen begrenzten Fähigkeit zur Ausbildung eines stabilen Kammerersatzrhythmus verursacht.

Auch andere Stromschlagereignisse können, wenn der Stromfluss über die Uterusregion erfolgt, kardiale Störungen des Fetus bis zum Fruchttod verursachen. Darüber hinaus wurde eine vorübergehende Reduktion der fetalen Spontanmotorik beobachtet. In den meisten Fällen ist jedoch eine unbeeinträchtigte Entwicklung des Kindes zu erwarten .

Pregnancy outcome after exposure to ranitidine and other H 2 -blockers. A collaborative study of the European Network of Teratology Information Services

Statin drugs and congenital anomalies

Life-threatening milk-alkali syndrome resulting from antacid ingestion during pregnancy

Oral 5-aminosalicylic acid for inflammatory bowel disease in pregnancy: safety and clinical course

Subfertility and prepregnancy overweight/obesity: possible interaction between these risk factors in the etiology of congenital renal anomalies

Delivery outcome after the use of acid-suppressing drugs in early pregnancy with special reference to omeprazole

Use of omeprazole during pregnancy -no hazard demonstrated in 955 infants exposed during pregnancy

Sibutramine use in pregnancy: report of two cases

Placental transmission of atropine at full term pregnancy

Anticholinergics induce eclamptic seizures

Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy

Outcome of pregnancy after first trimester exposure to H 2 receptor antagonists

Primary sclerosing cholangitis and pregnancy

An open-label, multicentre study to assess the safety and efficacy of a novel reflux suppressant (Gaviscon Advance) in the treatment of heartburn during pregnancy

Safety of first trimester exposure to histamine H 2 -blockers. A prospective cohort study

Foetal outcome in women with inflammatory bowel disease treated during pregnancy with oral mesalazine microgranules

Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effects on primary bile acids in babies and mothers

Preliminary data on exposure to statins during pregnancy

Use of proton pump inhibitors in pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis

Risk of congenital abnormalities in children born to women with ulcerative colitis: a population-based, case-control study

Birth outcome in women exposed to 5-aminosalicyclic acid during pregnancy: a Danish cohort study

Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study controlled with placebo

Pregnancy outcome after medication with HMC-CoA reductase inhibitors in the first trimester

Pregnancy outcomes after maternal exposure to simvastatin and lovastatin

Handling surveillance types of data on birth defects and exposures during pregnancy

Calcium carbonate consumption during pregnancy: an unusual cause of neonatal hypocalcemia

Bile acid patterns in meconium are influenced by cholestasis of pregnancy and not altered by ursodeoxycholic acid treatment

A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of gestational cholestasis

Use of cimetidine, omeprazole, and ranitidine in pregnant women and pregnancy outcomes

Severe fetal haemorrhage during treatment with cholestyramine for intrahepatic cholestasis of pregnancy

Teratology public affairs committee position paper: Maternal obesity and pregnancy

Isolated neonatal hypomagnesemia associated with maternal overuse of stool softener

Spina bifida phenotypes in infants or fetuses of obese mothers

Lowered weight gain during pregnancy and risk of neural tube defects among offspring (abstract)

Glycopyrrolate reduces nausea during spinal anaesthesia for caesarean section without affecting neonatal outcome

First-trimester in utero exposure to anorectics: a french collaborative study with special reference to dexfenfluramine

Does maternal obesity increase the risk of congenital anomalies?

Cushing's syndrome in pregnancy treated by ketoconazole: case report and review of the literature

Antileprosy drugs, pregnancy and fetal outcome

Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues

Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: safety considerations

Drugs in Pregnancy and Lactation

Randomized trial of artesunate and mefloquine in comparison with quinine sulfate to treat P. falciparum malaria pregnant women

Safety of metronidazole in pregnancy: a meta-analysis

Fluconazole treatment for vulvovaginal candidiasis during pregnancy

Is metronidazole teratogenic? A meta-analysis

Maternal fever and birth outcome: a prospective study

Absence of any adverse effect of inadvertent ivermectin treatment during pregnancy

Antenatal anthelmintic treatment, birthweight, and infant survival in rural Nepal

Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group

Prenatal prescription of macrolide antibiotics and infantile hypertrophic pyloric stenosis

Risk of birth defects associated with nelfinavir exposure during pregnancy

Mebendazole and albendazole treatment of geohelminth infections in children and pregnant women

Lack of long-term effects of in utero exposure to zidovudine among uninfected children born to HIV-infected women. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 219/076 Teams

A population-based case-control study of oral griseofulvin treatment during pregnancy

Population-based case-control teratologic study of topical miconazole

A population-based case-control teratological study of oral nystatin treatment during pregnancy

A population-based case-control teratological study of vaginal econazole treatment during pregnancy

Augmentin treatment during pregnancy and the prevalence of congenital abnormalities: a population-based case-control teratologic study

Use of cephalosporins during pregnancy and in the presence of congenital abnormalities: a population-based, case-control study

Nitrofurantoin and congenital abnormalities

A population-based casecontrol teratologic study of nalidixic acid

A population-based case-control study of the safety of oral anti-tuberculosis drug treatment during pregnancy

Oral phenoxymethylpenicillin treatment during pregnancy. Results of a population-based hungarian casecontrol study

A population-based case-control study of oral oxytetracycline treatment during pregnancy

A teratological study of aminoglycoside antibiotic treatment during pregnancy

A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin

A teratological study of lincosamides

A population-based casecontrol teratologic study of oral chloramphenicol treatment during pregnancy

A population-based casecontrol teratologic study of oral erythromycin treatment during pregnancy

No teratogenic effect after clotrimazole therapy during pregnancy

A lower rate of preterm birth after clotrimazole therapy during pregnancy

Use of antibiotics during pregnancy

A population based case-control teratologic study of oral metronidazole treatment during pregnancy

Teratogenic study of doxycycline

A case-control analysis of the teratogenic effects of co-trimoxazole

Managing tuberculosis during pregnancy

Use of amphotericin B during pregnancy: case report and review

The safety of the combination artesunate and pyrimethamine-sulfadoxine given during pregnancy

Birth outcome of 1886 pregnancies after exposure to phenoxymethylpenicillin in utero

Periconceptional exposure to efavirenz and neural tube defects

Hemangiomas and other congenital malformations in infants exposed to antiretroviral therapy in utero

Effect of mebendazole therapy during pregnancy on birth outcome

Pregnancy outcome following gestational exposure to metronidazole: a prospective controlled cohort study

Pregnancy outcome after gestational exposure to mebendazole: a prospective controlled cohort study

Genotoxicity and carcinogenicity of metronidazole

Association between maternal fever and psychological/behavior outcomes: a hypothesis

A prospective controlled multicentre study of clarithromycin in pregnancy

Cryptococcal pneumonia complicating pregnancy

European collaborative study. Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life: the health of uninfected children born to HIV-infected women

Myelomeningocele in a child with intrauterine exposure to efavirenz

Severe immune hemolytic anemia associated with prophylactic use of cefotetan in obstetric and gynecologic procedures

Acyclovir pregnancy registry and valacyclovir pregnancy registry

Quinolone arthropathy -acute toxicity to immature articular cartilage

Discoverer of maternal hyperthermia as a human teratogen

The safety of antimalarial drugs in pregnancy

Prenatal use of metronidazole and birth defects: no association

Fluconazole-induced congenital anomalies in three infants

Adverse pregnancy outcome in women exposed to acyclovir during pregnancy: a population-based observational study

Treatment of bacteriuria in pregnancy with single dose fosfomycin trometamol: a review

ENTIS-study on anthelmintics during pregnancy. Persönliche Mitteilung

Vancomycin during pregnancy: Does it cause hearing loss or nephrotoxicity in the infant?

Pregnancy outcome after exposure to injectable ribavirin during embryogenesis

Fluconazole teratogenicity

Relationship between a case of severe hearing loss and use of gentamycin in the pregnant mother

Pregnancy outcome following gestational exposure to terbinafine: a prospective comparative study

Acute onset lactic acidosis and pancreatitis in the third trimester of pregnancy in HIV-1 positive women taking antiretroviral medication

Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure

Chemically Induced Birth Defects

Pregnancy outcome following exposure to clarithromycin

Mefloquine for malaria chemoprophylaxis 1992-1998: a review

Tolerability of malaria chemoprophylaxis in non-immune travellers to sub-Saharan Africa: multicentre, randomised, double blind, four arm study

Maternal illness, including fever, and medication use as risk factors for neural tube defects

Treatment of multidrug-resistant tuberculosis during pregnancy: a report of 7 cases

Inadvertent intrauterine infusion of ampicillin-sulbactam

Initial multicenter experience with double nucleoside therapy for human immunodeficiency virus infection during pregnancy

The effects of inadvertent exposure of mefloquine chemoprophylaxis on pregnancy-outcomes and infants of US army service women

Literatur American College of Obstetricians and Gynecologists. Immunization during pregnancy. Technical Bulletin Okt. 1991; Nr. 160

Thiomersal in vaccines: balancing the risk of adverse effects with the risk of vaccine-preventable disease

Twenty years' experience of rubella vaccination in Sweden: 10 years selective vaccination (of 12-year-old girls and of women postpartum) and 13 years of a general two-dose vaccination

Tetanus toxoid and spontaneous abortions: is there epidemiological evidence of an association?

Confirmed rabies exposure during pregnancy and human diploid cell vaccine

Neonatal tetanus incidence in China, 1996-2001, and risk factors for neonatal tetanus, Guangxi province, China

Pneumococcal vaccination during pregnancy for preventing infant infection. Cochrane Database Syst Rev

Postexposure rabies vaccination during pregnancy: effect on 202 women and their infants

The evidence for the safety of thiomersal in newborn and infant vaccines

Tetanus toxoid and congenital anomalies

A/NJ/8/76 influenza vaccination program: effects on maternal health and pregnancy outcome

MMR vaccine and autism: a review of the evidence for a causal association

Akzidentelle Rötelnschutzimpfungen um den Zeitpunkt der Konzeption und in der Frühschwangerschaft

Infektionen und Impfungen in der Schwangerschaft

Postexposure rabies vaccination during pregnancy: experience from postmarketing surveillance with 16 patients

Fetal consequences of maternal rubella immunization

Maternal immunization

Immune response to hepatitis B vaccine in pregnant women receiving post-exposure prophylaxis

Neonatal tetanus: a continuing challenge in the southeast of Turkey: risk factors, clinical features and prognostic factors

Oral poliovirus vaccination and pregnancy complications

Birth Defects and Drugs in Pregnancy. Littleton/USA: Publishing Sciences Group

Persistent fetal rubella vaccine virus infection following inadvertent vaccination during early pregnancy

Correlation of maternal and fetal Hepatitis B antibody titers following maternal vaccination in pregnancy

Missed opportunities for tetanus vaccination in pregnant women, and factors associated with seropositivity

Meningococcal vaccine in pregnancy: an assessment of infant risk

Hepatitis B vaccine in pregnancy: maternal and fetal safety

A population-based study of measles, mumps, and rubella vaccination and autism

Oral typhoid vaccine and pregnancy

Safety of influenza vaccination during pregnancy

Yellow fever vaccination and pregnancy: a four-year prospective study

Yellow fever vaccination during pregnancy and spontaneous abortion: A case-control study

Spontaneous abortions following oral poliovirus vaccination in first trimester

Congenital anomalies after oral poliovirus vaccination during pregnancy

Hepatitis-B vaccination in pregnancy: safety and immunogenic response in mothers and antibody transfer to neonates

Exposure to yellow fever vaccine in early pregnancy

Dermatoglyphics in offspring of women given gamma globulin prophylaxis during pregnancy

Cerebral embryopathy in late first trimester: possible association with swine influenza vaccine

Placental and breast transfer of antibodies after maternal immunization with polysaccharide meningococcal vaccine: a randomized, controlled evaluation

Safety of tetanus toxoid in pregnant women: a hospital-based case-control study of congenital anomalies

Congenital yellow fever virus infection after immunization in pregnancy

First-trimester drug use and congenital disorders

Fetal tachycardia: is digitalis still the first-line therapy?

Angiotensin-converting enzyme inhibitors use in the first trimester of pregnancy

Teratogen update: Angiotensin-converting enzyme inhibitors

Effects of amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid function and subsequent neurodevelopment

Anti-hypertensive drugs in pregnancy and fetal growth: evidence for "pharmacological programming" in the first trimester?

Fetal toxicity of valsartan and possible reversible adverse side effects

Radiofrequency catheter ablation in drug refractory maternal supraventricular tachycardias in advanced pregnancy

Fetal toxic effects of angiotensin II receptor antagonists: case report and follow-up after birth

Clonidine: placental transfer and neonatal adaption

Drugs in Pregnancy and Lactation

Neonatal sensorineural hearing loss associated with furosemide: a case-control study

Assessing the teratogenic potential of angiotensinconverting enzyme inhibitors in pregnancy

Felodipine use in pregnancy

Prenatal diagnosis and in utero treatment of torsades de pointes associated with congenital long QT syndrome

Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors

Class III antiarrhythmics and phenytoin: teratogenicity due to embryonic cardiac dysrhythmia and reoxygenation damage

Maternal Bartter's syndrome in pregnancy treated by amiloride

Fetal hydrops due to supraventricular tachycardiasuccessful outcome in a difficult case

Arrest of preterm labour and prolongation of gestation with glyceryl trinitrate, a nitric oxide donor

Neonatal anuria by ACE inhibitors during pregnancy

Amiodarone-induced neonatal hypothyreoidism: a unique form of transient early-onset hypothyreoidism

Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy: meta-analysis

Neurodevelopment after in utero amiodarone exposure

The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: a prospective, multicenter cohort study

Effects of fetal exposure to diazoxide in man

Neonatal head circumference and the treatment of maternal hypertension

Eisenmenger's syndrome in a 27 week pregnancy -management with bosentan and sildenafil

Effects of captopril on the human foetal placental circulation: an interaction with bradykinin and angiotensin I

Pregnancy with prolonged fetal exposure to an angiotensin-converting enzyme inhibitor

Fatal neonatal renal failure due to maternal enalapril ingestion

Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy

Effect of diuretics on fetal growth: a drug effect or confounding by indication? Pooled Danish and Scottish cohort data

Drug treatment of fetal tachycardias

Treatment of fetal tachycardia with sotalol: transplacental pharmacokinetics and pharmacodynamics

Fetal supraventricular tachycardia diagnosed and treated at 13 weeks of gestation: a case report

An unusual case of neonatal anuria

Neonatal ECG changes caused by supratherapeutic flecainide following treatment for fetal supraventricular tachycardia

Use of antihypertensive medications in pregnancy and the risk of adverse perinatal outcomes: McMaster Outcome Study of Hypertension In Pregnancy 2 (MOSHIP 2)

Prothrombin and PIVKA-II levels in cord blood from newborns exposed to anticonvulsants during pregnancy

Minor anomalies accompanying prenatal exposure to topiramate

Polycystic ovaries and hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy

Valproate, lamotrigine, and insulin-mediated risks in women with epilepsy

Are anti-epileptic drugs harmful when given during pregnancy

Pregnancy outcome in women treated with phenobarbital monotherapy

Pattern of malformations in the children of women treated with carbamazepine during pregnancy

Maternal carbamazepine and infant spina bifida

Major malformations in offspring of women with epilepsy

Enzyme-inducing antiepileptic drugs in pregnancy and the risk of bleeding in the neonate

Congenital malformations due to antiepileptic drugs

Pharmacokinetics of zonisamide in perinatal period

Dysmorphic features: an important clue to the diagnosis and severity of fetal anticonvulsant syndromes

Antiepileptic drug treatment in pregnancy: drug side effects in the neonate and neurological outcome

Long-term neuropsychological consequences of maternal epilepsy and anticonvulsant treatment during pregnancy for school-age children and adolescents

Preliminary report on teratogenic effects of zonisamide in the offspring of treated women with epilepsy

Valproic acid embryopathy: report of two siblings with further expansion of the phenotypic abnormalities and a review of the literature

Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Epilepsien im Erwachsenenalter

Einfluss von Psychopharmaka auf Reproduktion und Kontrazeption

Sodium valproate, pregnancy, and infantile fatal liver failure

Safety of tiagabine: summary of 53 trials

Clonazepam use in pregnancy and the risk of malformations

Teratogenic effects of antiepileptic drugs: Implication for the management of epilepsy in women of childbearing age

Pregnancy and the risk of teratogenicity

Levetiracetam monotherapy during pregnancy: a case series

Digit effects produced by prenatal exposure to antiepileptic drugs

Vortrag Jahrestagung des International Clearinghouse of Birth Defects Surveillance and Research. Malta, 17.9

Epilepsy and anticonvulsants during pregnancy. ENTIS study, preliminary results

The teratogenic effect of carbamazepine: a meta-analysis of 1255 exposures

Oxcarbazepine in pregnancy: clinical experience in Argentina

Maternal administration of thalidomide or valproic acid causes abnormal serotonergic neurons in the offspring: implication for pathogenesis of autism

Safety of the newer antiepileptic drug oxcarbazepine during pregnancy

Gabapentin exposure in human pregnancy: results from the gabapentin pregnancy registry

A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndrome

The new antiepileptic drugs and women: efficacy, reproductive health, pregnancy and fetal outcome

Anti-epileptic drugs in pregnancy: current safety and other issues

Malformation risk of anti-epileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK epilepsy and pregnancy register

Preliminary evidence of phenytoin-induced alteration in embryonic gene expression in a mouse model

Valproic acid and its metabolites: placental transfer, neonatal pharmacokinetics, transfer via mother's milk and clinical status in neonates of epileptic mother's

Topiramate kinetics during delivery, lactation, and in the neonate: preliminary observations

11-epoxide-10,11-diol pathway of carbamazepine in early pregnancy in maternal serum, urine, and amniotic fluid: effect of dose, co-medication, and relation to outcome of pregnancy

Perinatal outcome following third trimester exposure to paroxetine

Short-term oral diazepam treatment during pregnancy: a population-based teratological case-control study

A population-based casecontrol study of oral chlordiazepoxide use during pregnancy and risk of congenital abnormalities

Dose response and dose equivalence of antipsychotics

Intravenous pentazocine and methylphenidate abuse during pregnancy. Maternal lifestyle and infant outcome

Pregnancy outcome following firsttrimester exposure to zopiclone: a prospective controlled cohort study

Pregnancy outcome after gestational exposure to loratadine or other antihistamines: a prospective controlled cohort study

The safety of haloperidol and penfluridol in pregnancy: a multicenter, prospective, controlled study

Pregnancy outcome after gestational exposure to paroxetine: a prospective controlled cohort study

Increased risk for cardiovascular anomalies after pregnancy exposure to paroxetine or fluoxetine: a prospective, multicenter, controlled, observational study (Manuskript feriggestellt)

Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies

Remergil ® ): Behandlungsoption bei therapieresistenter Hyperemesis gravidarum? -ein Fallbericht

Neonatal intraventricular haemorrhage associated with maternal use of paroxetine

Prospective controlled study of hydroxyzine and cetirizine in pregnancy

Pregnancy and antidepressant counseling

A multicentre prospective controlled study to determine the safety of trazodone and nefazodone use during pregnancy

Pregnancy outcome following gestational exposure to venlafaxine: a multicentre prospective controlled study

Abrupt discontinuation of psychotropic drugs during pregnancy: fear of teratogenic risk and impact of counselling

Venflaxine: a hetercyclic antidepressant

Delivery outcome after the use of antidepressants in early pregnancy

The reproductive safety profile of mood stabilizers, atypical antipsychotics, and broad-spectrum psychotropics

A population-based case-control teratologic study of nitrazepam, medazepam, tofisopam, alprazolam and clonazepam treatment during pregnancy

Goiter in a newborn exposed to lithium in utero

ENTIS collaborative study of selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy

Clinical utilization of atypical antipsychotics in pregnancy and lactation

Olanzapine-exposed pregnancies and lactation: early experience

NTP-CERHR Expert Panel Report on the reproductive and developmental toxicity of methylphenidate

Levodopa in pregnancy

Mirtazapine use in resistant hyperemesis gravidarum: report of three cases and review of the literature

The use of selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and breastfeeding: a review and clinical aspects

Serious life events and congenital malformations: a national study with complete follow-up

Citalopram in pregnancy and lactation

Birth Defects and Drugs in Pregnancy

Placental passage of antidepressant medications

Aktuelle Arzneitherapie der Schizophrenie: Empfehlungen für den Allgemeinarzt. Arzneiverordnung in der

Paroxetin-Entzugs-Syndrom als Differenzialdiagnose der akuten neonatalen Enzephalitis?

NTP-CERHR expert panel report on reproductive and developmental toxicity of fluoxetine

Prospective multicentre study of pregnancy outcome after lithium exposure during first trimester

Paroxetine withdrawal in a neonate with historical and laboratory confirmation

A] Neonate characteristics after maternal use of antidepressants in late pregnancy

Fluoxetine use in early pregnancy

Lithium therapy and congenital malformations

Fetal abnormalities associated with highdose tranylcypromine in two consecutive pregnancies (abstract)

Suspected congenital sertraline dependence

Mirtazapine use in two pregnant women: is it safe?

Healthy outcome under olanzapine-treatment in a pregnant woman

Neonatal toxicity and transient neurodevelopmental deficits following prenatal exposure to lithium: Another clinical report and a review of the literature

Einfluss von Psychopharmaka auf Reproduktion und Kontrazeption

Pregnancy outcome following maternal use of the new selective serotonin reuptake inhibitors

Neurodevelopment in late infancy after prenatal exposure to benzodiazepines -a prospective study

Teratogenic effects of benzodiazepine use during pregnancy

Effects of exposure to selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy on serotonergic symptoms in newborns and cord blood monoamine and prolactin concentrations

Antipsychotics and the treatment of women with psychosis

Clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness (CATIE) investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia

Clonazepam use in pregnancy and the risk of malformations

The use of lithium and management of women with bipolar disorder during pregnancy and lactation

The safety of risperidone: a post-marketing study on 7684 patients

Olanzapine in pregnancy

Risks associated with selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy

Lethargy in a newborn: lithium toxicity or lab error?

Neurodevelopmental outcome of infants and toddlers exposed prenatally to selective serotonin reuptake inhibitors

The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation

The use of phenothiazines during pregnancy and lactation

The outcome of pregnancy in 689 women exposed to therapeutic doses of antidepressants. A collaborative study of the European Network of

Significant changes in antipsychotic drug use during pregnancy

Pregnancy outcome of women using atypical antipsychotic drugs: a prospective comparative study

Necrotizing enterocolitis in a newborn: maternal psychotropic drugs suspected

Potenzial fluoxetine chloride (Prozac) toxicity in a newborn

Effects of prenatal meprobamate and chlordiazepoxide hydrochloride on human embryonic and fetal development

Paroxetine use throughout pregnancy: Does it pose any risk to the neonate?

Neonatal signs after late in utero exposure to serotonin reuptake inhibitors

Olanzapine and pregnancy

Child development following exposure to tricyclic antidepressants or fluoxetine throughout fetal life: a prospective, controlled study

Neurodevelopment of children exposed in utero to antidepressant drugs

Pain reactivity in 2-month-old infants after prenatal and postnatal selective serotonin reuptake inhibitor medication exposure

Pharmacologic factors associated with transient neonatal symptoms following prenatal psychotropic medication exposure

Association of maternal sertraline (Zoloft) therapy and transient neonatal nystagmus

Pregnancy outcome following gestational exposure to venlafaxine: a multicenter prospective controlled study

Is benzodiazepine use during pregnancy really teratogenic?

Prospective assessment of pregnancy outcome following first trimester exposure to benzodiazepines

Pregnancy outcome following first-trimester exposure to fluoxetine (Prozac)

Severe and prolonged sedation in five neonates due to persistence of active diazepam metabolites

Case report and review of the perinatal implications of maternal lithium use

No complications with risperidone treatment before and throughout pregnancy and during the nursing period

Treating depression in pregnancy

Prenatal exposure to benzodiazepines: a case-control study. Vortrag 10. Jahreskonferenz des European Network of Teratology Information Services

Mirtazapine (Remergil) for treatment resistant hyperemesis gravidarum: rescue of a twin pregnancy

Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol treatment of schizophrenia

Mirtazapine: treatment of depression, anxiety, and hyperemesis gravidarum in the pregnant patient. A report of 7 cases

Neonatal convulsions and subarachnoidal hemorrhage after in utero exposure to paroxetine

Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnant women and neonatal withdrawal syndrome: a database analysis

Alprazolam exposure during early human pregnancy

Toxic neonatal effects following maternal clomipramine therapy

Update on new developments in the study of human teratogens

Outcomes of prenatal antidepressant exposure

Chloral hydrate, methylmercury hydroxide and ethidium bromide affect chromosome segregation during meiosis of Saccharomyces cerevisiae

Fluoxetine hydrochloride (Prozac) toxicity in a neonate

First-trimester exposure to alprazolam

Pregnancy outcome of women exposed to azathioprine during pregnancy: a prospective multicenter study. (abstract)

The reproductive effects of beta interferon therapy for multiple sclerosis

Teratogen update: reproductive risks of leflunomide (Arava TM ); a pyrimidine synthesis inhibitor: counseling women taking leflunomide before or during pregnancy and men taking leflunomide who are contemplating fathering a child

Drugs in Pregnancy and Lactation

Hydroxychloroquine and lupus pregnancy: review of a series of 36 cases

Transplacental passage of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in women with an imminent preterm delivery

The use of disease modifying antirheumatic drugs in women with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes

Huong du LT. Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases

Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases

Maternal azathioprine therapy and depressed haematopoiesis in the babies of renal allograft patients

Paternal and maternal exposure to leflunomide: pregnancy and neonatal outcome

Wilson's disease treated with trientine during pregnancy

Immunologic evaluation during the first year of life of infants born to cyclosporine-treated female kidney transplant recipients: analysis of lymphocyte subpopulations and immunoglobulin serum levels

Pregnancy and Wilson's disease

The safety of 6-mercatopurine for childbearing patients with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study

Neonatal lupus and IUGR following alpha-interferon therapy during pregnancy

The ototoxicity of chloroquine phosphate

Pregnancy after liver transplantation under tacrolimus

Pregnancy after liver transplantation with tacrolimus immunosuppression: a singel center's experiencee update at 13 years

Pregnancy after kidney and kidneypancreas transplantation under tacrolimus: a single center's experience

Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial

Otterblad Olausson P. Pregnancy outcome after maternal organ transplantation in Sweden

Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn's disease and rheumatoid arthritis

Review of the course and outcome of 100 pregnancies in 84 women treated with tacrolimus

Levamisole (Decartis ® ) treatment during pregnancy

Systemic lupus erythematosus flares during pregnancy

Ocular toxicity and antenatal exposure to chloroquine or hydroxychloroquine for rheumatic diseases

Analysis of 629 pregnancy outcomes in transplant recipients treated with Sandimmun

Mycophenolate mofetil in pregnancy after renal transplantation: a case of major fetal malformations

Pregnancy outcome following first trimester exposure to chloroquine

Intentional infliximab use during pregnancy for induction of maintenance of remission in Crohn's disease. Aliment

Prenatal exposure to penicillamine and oral clefts: case report

Morbus Wilson und Schwangerschaft. Literaturübersicht und kasuistische Mitteilung

Teratogen update: thalidomide: a review, with a focus on ocular findings and new potential uses

The effect on the fetus of medications used to treat pregnant inflammatory bowel-disease patients

Follow-up of infants exposed to hydroxychloroquine given to mothers during pregnancy and lactation

Pregnancy outcome in liver transplant recipients

The re-emergence of thalidomide: results of a scientific conference

Azathioprine, mercaptopurine and birth outcome: a population-based cohort study

Neurodevelopment in children exposed in utero to cyclosporine and azathioprine following maternal renal transplant: preliminary results

Hydroxychloroquine in pregnant patients with systemic lupus erythematosus

Immunmodulatoren zur Therapie der Multiplen Sklerose bei Frauen im fertilen Alter

Kidney transplantation during the first trimester of pregnancy: immunosuppression with mycophenolate mofetil, tacrolimus, and prednisone

Infant with severe penicillamine embryopathy born to a women with wilson disease

Teratogen uptake: azathioprine and 6-mercaptopurine

Pregnancies following liver transplantation -how safe are they? A report of 19 cases under cyclosporine A and tacrolimus

Long-term follow-up of children with in utero exposure to immunosuppressives

Hepatoblastoma in a 2-year-old child of a liver-transplanted mother

Teratogen update: penicillamine

Prophylactic granulocyte colony-stimulating factor treatment for acquired chronic severe neutropenia in pregnancy

Kupfer und Penicillamin in der Schwangerschaft

Successful ovulation induction, conception, and normal delivery after chronic therapy with etanercept: a recombinant fusion anti-cytokine treatment for rheumatoid arthritis

Successful pregnancies and abortions in symptomatic and asymptomatic wilson's disease

Hypothesis: Thalidomide embryopathy-proposed mechanism of action

Offspring of male and female parents with thalidomide embryopathy: birth defects and functional anomalies

Cardiotoxic tranplacental effect of idarubicin administered during the second trimester of pregnancy

Methotrexate/Misoprostol Embryopathy: Report of four cases resulting from failed medical abortion

Successful pregnancy in acute promyelocytic leukemia

Pregnancy under treatment of imatinib and successful labor in a patient with chronic myelogenous leukemia (CML)

Successful outcome with anagrelide in pregnancy

Managing hairy cell leukemia in pregnancy

Combined chemotherapy and radiotherapy during conception and two trimesters of gestation in a woman with metastatic breast cancer

Management of chemotherapy in a pregnancy complicated by a large neuroblastoma

Teratogenic effects in a case of maternal treatment for acute myelocytic leukaemia -neonatal und infantile course

Growth and development of children of mothers treated with chemotherapy during pregnancy: current status of 43 children

Non-Hodgkin's Lymphomas and Pregnancy: Presentation of 16 cases

Mitoxantrone and etoposide in breast milk

Non-Hodgkin's lymphoma in pregnancy

Adult and two children with fetal methotrexate syndrome

Management of breast cancer during pregnancy using a standardized protocol

Pregnancy outcome following cancer chemotherapy

Genetic effects of radiotherapy for childhood cancer

Drugs in Pregnancy and Lactation

Full-term pregnancy in a patient diagnosed with acute leukemia treated with a protocol including VP-16

Multiple congenital anomalies associated with weekly low-dose methotrexate treatment of mother

Absence of birth defects in offspring of women treated with dactinomycin

Use of chemotherapy during human pregnancy

Successful treatment of acute promyelocytic leukaemia during pregnancy

The use of disease modifying antirheumatic drugs in women with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes

Prenatal diagnosis of methotrexate embryopathy

Successful fetal outcome after exposure to idarubicin and cytosine-arabinoside during the second trimester of pregnancy -a case report

Cyclophosphamide for lupus during pregnancy

Acute promyelocytic leukemia during pregnancy: Report of 3 cases

Goldenhar's syndrome associated with tamoxifen given to the mother during gestation (letter)

Vinorelbin in pregnancy

Fertility and ovarian function are preserved in women treated with an intensified regimen of cyclophosphamide, adriamycin, vincristine and prednisone (Mega-CHOP) for non-Hodgkin lymphoma

Successful pregnancy during chemotherapy for acute leukemia

Procarbazine in pregnancy

Metastatic breast cancer in pregnancy: first case of chemotherapy with docetaxel

Developmental delay in fetal aminopterin/methotrexate syndrome

Hydroxyurea use during pregnancy: a case report in sickle cell disease and review of the literature

Chemotherapy for metastatic melanoma during pregnancy

Methotrexate exposure prior to and during pregnancy

Anagrelide therapy in pregnancy: report of a case of essential thrombocythemia

High total dose 5-fluorouracil treatment during pregnancy

An endodermal sinus tumor diagnosed in Pregnancy: Case report and review of the literature

Apparent cyclophosphamide (Cytoxan) embryopathy: a distinct phenotype?

Non-Hodgkin-Lymphom und Schwangerschaft

Successful treatment of acute promyelocytic leukemia in pregnancy with all-trans retinoic acid

Pregnancy outcomes following treatment of cancer

Clinical teratology counseling and consultation case report: low dose methotrexate exposure in the early weeks of pregnancy

Acute leukemia and pregnancy

Management of an advanced ovarian cancer at 15 weeks of gestation: Case report and literature review

The safety of 6-mercatopurine for childbearing patients with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study

Chemotherapy with epirubicin and paclitaxel for breast cancer during pregnancy: case report and review of the literature

Passage transplacentaire de l'épirubincine

Doxorubicin in the first trimester of pregnancy

Teratogenic effects of combination chemotherapy

Anthracyclines during pregnancy: embryo-fetal outcome in 160 patients

Cis-platinum neoadjuvant chemotherapy in a pregnant woman with invasive carcinoma of the uterine cervix

Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy

Multimodal cancer chemotherapy during the first and second trimester of pregnancy: a case report

Pregnancy associated breast cancer: a case report

Successful chemotherapy including epirubicin in a pregnant non-Hodgkin's lymphoma patient

Paclitaxel chemotherapy in a pregnant patient with bilateral breast cancer

Congenital anomalies in children of patients who received chemotherapy for cancer in childhood and adolescence

Pregnancy outcome of female survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study

Pregnancy outcome of partners of male survivors of childhood cancer survivor study

Congenital anomalies probably induced by cyclophosphamide

Acute leukemia during pregnancy: a single institutional experiencee with 17 cases

Pregnancy outcome after prenatal exposure to bleomycin, etoposide and cisplatin for malignant ovarian germ cell tumors: report of 2 cases

Teratogenicity of adriamycin

Successful outcome of pregnancy in chronic myeloid leukaemia treated with Imatinib

Pharmakokinetics of methotrexate in erythrocytes in psoriasis

Imatinib treatment: specific issues related to safety, fertility, and pregnancy

Efficacy and safety of a combined rituximab chemotherapy during pregnancy

Primary ovarian carcinoma during pregnancy

Mixed germ cell malignancy of the ovary concurrent with pregnancy

Sinusoidal fetal heart rate pattern during chemotherapy in a pregnant woman with acute myelogenous leukemia

Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast cancer during pregnancy -case report and literature review

Oat cell carcinoma of the uterine cervix in a pregnant woman treated with cis-diamminedichloroplatinum

Management of the pregnant patient with Hodgkin's disease

Neonatal effects of breast cancer chemotherapy administered during pregnancy

A woman with a balanced autosomal translocation who received chemotherapy while pregnant

Safety of rituximab therapy during the first trimester of pregnancy: a case history

Teratogenic effects of first-trimester cyclophosphamide therapy

Cyclophosphamide therapy in a serious case of lupus nephritis during pregnancy

Inadvertent 5-fluorouracil treatment in early pregnancy: a report of three cases

Stage of pregnancy-dependent transplacental passage of 195mPt after cis-platinum treatment

Outcome of first-trimester exposure to low-dose methotrexate in eight patients with rheumatic disease

In utero first trimester exposure to low-dose methotrexate with increased fetal nuchal translucency and associated malformations

Successful pregnancy after tamoxifen and megestrol acetate therapy for endometrial carcinoma

Low dose methotrexate in the first trimester of pregnancy: result of a french collaborative study

Consequences of acute myelogenous leukemia in early pregnancy

Normal infant after combination chemotherapy including teniposide for Burkitt's lymphoma in pregnancy

Wegener's granulomatosis in pregnancy

McElhatton A review of the reproductive toxicity of methotrexate in human pregnancy

Congenital anomalies due to attempted abortion with 4-amino pteroylglutamic acid

Paclitaxel and carboplatin chemotherapy administered during pregnancy for advanced epithelial ovarian cancer

Fetal renal malformation following treatment of Hodgkin's disease during pregnancy

Management of cancer in pregnancy: A case of Ewing's sarcoma of the pelvis in the third trimester

Infant or mother with malignant disease

Hydroxyurea in pregnant women with polycythemia vera

Methotrexate-induced congenital malformations

Chemotherapy-induced amenorrhea and fertility in women undergoing adjuvant treatment for breast cancer

Pregnancy outcome after the use of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation

The effect on the fetus of medications used to treat pregnant inflammatory bowel-disease patients

Eclampsia after polychemotherapy for nodalpositive breast cancer during pregnancy

Pregnancy outcome in cancer patients: experience in a large cooperative group

Fetal marrow suppression after maternal chemotherapy for leukaemia

Multimodal cancer therapy for breast cancer in first trimester of pregnancy

The human teratogenic effect of cyclophosphamide

Good outcome for infant of mother treated with chemotherapy for ewing sarcoma at 25 to 30 weeks' gestation

Multiple anomalies in a fetus exposed to low-dose methotrexate in the first trimester

Treatment of acute myeloid leukemia during the second and third trimesters of pregnancy

Azathioprine, mercaptopurine and birth outcome: a population-based cohort study

Neurodevelopment of children exposed in utero to treatment of maternal malignancy

Non-Hodgkin's lymphoma in pregnancy

5-Fluorouracil exposure during the period of conception: report on two cases

Successful treatment of an advanced cystadenocarcinoma in pregnancy with cisplatin, adriamycin and cyclophosphamid (CAP) regimen. Case report

Administration of rituximab during the first trimester of pregnancy without consequences for the newborn

Low dose weekly methotrexate in early pregnancy. A case series and review of literature

Prenatal detection of multiple fetal anomalies following inadvertent exposure to cyclophosphamide in the first trimester of pregnancy

Doxorubicin-induced cardiomyopathy during pregnancy: three case reports of anesthetic management for cesarean and vaginal delivery in two kyphoscoliotic patients

Combined chemotherapy and teratogenicity

Polycythemia vera and pregnancy: a case report with the use of hydroxyurea in the first trimester

Assessment of fetal risk associated with exposure to cancer chemotherapy during pregnancy: a multicenter study

Treatment of acute leukemia during pregnancy: presentation of nine cases

Teratogen uptake: azathioprine and 6-mercaptopurine

Methotrexate-induced congenital malformations

Transplacental effects of maternal cancer chemotherapy. Case Report

Acute leukemia during pregnancy: obstetrics management and perinatal outcome of two cases

Acute leukemia during pregnancy: the Toronto leukemia study group experience with long-term followup of children exposed in utero to chemotherapeutic agents

Acute leukemia and pregnancy -fatal fetal outcome after exposure to idarubicin during the second trimester

Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: an 18-year experience from five London teaching hospitals

VACOP-B chemotherapy for high grade non-Hodgkin's lymphoma in pregnancy

Radiation and radiomimetic chlorambucil and the fetal retina

Chemical inducers of ovulation: comparative results

Teratogenic effects of antileukemic chemotherapy

Successful pregnancy following continuous treatment with combination chemotherapy before conception and throughout pregnancy

Chemically Induced Birth Defects

Chromosomal aberrations in a newborn whose mother received cytotoxic treatment during pregnancy

A case of methotrexate embryopathy with holoprosencephaly, expanding the phenotype

Possible teratogenic effect of chlorambucil on a human fetus

Transient dilated cardiomyopathy in a newborn exposed to idarubicin and all-trans-retinoic acid (ATRA) early in the second trimester of pregnancy

Paclitaxel and platinum chemotherapy for ovarian carcinoma during pregnancy

Acute leukemia and pregnancy

Renal agenesis after first trimester exposure to chlorambucil

Multiple con-genital anomalies in a fetus exposed to 5-fluorouracil during the first trimester

Genetic effects of radiotherapy for childhood cancer: gonadal dose reconstruction

Risk of spontaneous abortion among nurses handling antineoplastic drugs

6-Mercaptopurine teratogenicity

Ambiguous genitalia in infant exposed to tamoxifen in utero

Exposure to hydroxyurea during pregnancy: a case series

Therapeutic abortion with a folic acid antagonist, 4-amino pteroylglutamic acid, administerd by the oral route

The investigation and management of Hodgkin's disease in the pregnant patient

Fetal effects during cyclophosphamide and irradiation therapy

Platinum based chemotherapy to treat recurrent Sertoli-Leydig cell ovarian carcinoma during pregnancy

Anthracyclines in the treatment of malignancy in pregnancy

Cyclophosphamide, methotrexate and cytarabine embryopathy: Is apotosis the common pathway?

Acute leucemia and pregnancy

Congenital abnormalities in baby born to cytarabine treated mother

Attempted abortion with aminopterin

Herceptin (trastuzumab) therapy during pregnancy: association with reversible anhydramnios

Fetal methotrexate and misoprostol exposure: the past revisied

A single institutional experience with 43 pregnancies in essential thrombocythemia

Anomalies associated with failed methotrexate and misoprostol termination

Fetal outcome after in utero exposure to cancer chemotherapy

Teratogenicity and carcinogenicity in a twin exposed in utero to cyclophosphamide

Pregnancy outcome in hematologic malignancies

Neonatal outcome after exposure to indomethacin in utero: a retrospective case cohort study

Der Unwert der oralen Tokolyse. Vortrag 12. Dtsch. Kongr. f. Perinatale Medizin

Misoprostol exposure during pregnancy: a french collaborative study

Maternal and fetal cardiovascular effects of transdermal glyceryl trinitrate and intravenous ritodrine

Overdosage of misoprostol in pregnancy

Teratogenicity of misoprostol: Data from the Latin-American Collaborative Study of Congenital Malformations (ECLAMC)

Effectiveness of nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour: a meta-analysis with an indirect comparison of randomised trials

NSAID-induced nephrotoxicity from the fetus to the child

Tokolyse mit einem Nitroglycerinpflaster

Treatment of sexually transmitted bacterial diseases in pregnant women

Bacterial vaginosis during pregnancy: screen and treat?

Maternal spermicide use and adverse reproductive outcome: A meta analysis

Diltiazem for maintenance tocolysis of preterm labor: comparison to nifedipine in a randomized trial

Congenital abnormalities in Brazilian children associated with misoprostol misuse in first trimester of pregnancy

Pathophysiologie der Lungenödementstehung bei der tokolytischen

A risk-benefit assessment of therapies for premature labour

Do tocolytic agents stop preterm labor? A critical and comprehensive review of efficacy and safety

Limb reduction anomaly after failed misoprostol abortion

Aktuelle Aspekte der Thüringer Frühgeburtenvermeidungsaktion

Nicardipine versus salbutamol in the treatment of premature labor. A prospective randomized study

Vaginal spermicides and congenital disorders

Bacterial vaginosis: review of treatment -options and potential clinical indications for therapy

Controversies in tocolytic therapy

Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour (Cochrane Review)

A randomized double-blind study comparing the fetal effects of sulindac to terbutaline during the management of preterm labor

Efficacy and safety of indomethacin compared with magnesium sulfate in the management of preterm labor: a randomized study

Indomethacin treatment for polyhydramnios. Effective but potentially dangerous?

Neonatal complications after the administration of indomethacin for preterm labor

Myocardial infarction during nifedipine therapy for preterm labor

Epidemiological assessment of misoprostol teratogenicity

Nifedipine and ritrodine in the management of preterm labor: a randomized multicenter trial

Effect on normal vaginal flora of three intravaginal microbicidal agents potentially active against human immunodeficiency virus type 1

A double-blind randomized study of fetal side effects during and after short-term maternal administration of indomethacin, sulindac, and nimesulide for the treatment of preterm labour

Chemically Induced Birth Defects

Teratogenicity of misoprostol

Pregnancy outcome after exposure to misoprostol in brazil: a prospective, controlled study

Neonatal effects after antenatal treatment with indomethacin vs. sulindac (abstract)

Bolustokolyse in Theorie und Praxis

Safety study of nonoxynol-9 as a vaginal micro-bicide: evidence of adverse effects

The effect of relcovaptan (SR 49059), an orally active vasopressin V1a receptor antagonist, on uterine contractions in preterm labor

Indomethacin tocolysis and itraventricular hemorrhage

The effect of in utero exposure to indomethacin on the need for surgical closure of a patent ductus arteriosus in the neonate

In utero exposure to terbutaline. Effects on infant behavior and maternal selfesteem

Severe hypotension and fetal death due to tocolysis with nifedipine

Pharmacokinetics of fenoterol in pregnant women

Die Behandlung des Spätabortes und der drohenden Frühgeburt mit Th1165a in Kombination mit Isoptin

WHO model list of essential medicines

The localization and concentration of copper in the fallopian tube in women with or without an intrauterine contraceptive device

Misoprostol's effect on uterine arterial blood flow and fetal heart rate in early pregnancy

Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism

American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion. Use of progesterone to reduce preterm birth

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

Die ärztliche Betreuung der schwangeren Diabetikerin

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des Gestationsdiabetes (GDM)

Antenatal thyrotropin-releasing -hormone to prevent lung disease in preterm infants. North American -Thyrotropin-Releasing Hormone Study Group

Choanal atresia associated with prenatal methimazole exposure: three new patients

Insulin lispro and regular insulin in pregnancy

Intrauterine exposure to clomiphene and neonatal persistent hyperplastic primary vitreous

The treatment of a thyrotropin-secreting pituitary macroadenoma with octreotide in twin pregnancy

Normal pregnancy in a woman with nesidioblastosis treated with somatostatin analog octreotide

Nongenital malformations and exposure to progestational drugs during pregnancy: the final chapter of an erroneous allegation (abstract)

Drugs in pregnancy and lactation

Is insulin lispro associated with the development or progression of diabetic retinopathy during pregnancy?

Maternal and fetal thyroid function

Risk of GnRH agonist administration in early pregnancy in ovulation induction, update 98

Maternal corticosteroid use and risk of selected congenital anomalies

Hypospadias and maternal intake of progestins and oral contraceptives

Congenital viral infection?

Diethylstilbestrol (DES) (www.cdc.gov/DES/)

Antenatal steroid use is associated with increased gastroesophageal reflux in neonates

Methimazole Embryopathy: Delineation of the phenotype

Collaborative trial of prenatal thyrotropin-releasing hormone and corticosteroids for prevention of respiratory distress syndrome

Author's response: severe embryopathy and exposure to methimazole in early pregnancy

Australian collaborative trial of antenatal thyrotropin-releasing hormone: adverse effects at 12-month follow-up

Pregnancy complications and perinatal outcome in diabetic woman treated with Humalog (insulin lispro) or regular human insulin during pregnancy

Population-based case-control study of teratogenic potential of corticosteroids

Cardiovascular risk factors after antenatal exposure to betamethasone: 30-year follow-up of a randomised controlled trial

Twenty-year follow-up of antenatal corticosteroid treatment

Long-term treatment with cabergoline in pregnancy and neonatal outcome: report of a clinical case

Use of insulin glargine during pregnancy in a type 1 diabetic woman (Letter)

Teratogen update: Antithyroid drugs -methimazole, carbimazole and propylthiouracil

Adverse effects of prenatal methimazole exposure

Intellectual capacity of subjects exposed to methimazole or propylthiouracil in utero

Administration of a gonadotropinreleasing hormone agonist during pregnancy, follow-up of 28 pregnancies exposed to triptorelin

Comparative placental transport of oral hypoglycemic agents in humans: a model of human placental transfer

Macrosomia despite good glycaemic control in type I diabetic pregnancy; results of a nationwide study in The Netherlands

Malformations following methimazole exposure in utero: an open issue

Nonprescription Drugs Advisory Committee and the Advisory Committee for Reproductive Health Drugs. December 16

Carbimazole embryopathy: an emerging phenotype

Teratogenic potential of corticosteroids in humans

Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development

The safety and efficacy of insulin analogs in pregnancy

Insulin lispro therapy in pregnancies complicated by type 1 diabetes: glycemic control and maternal and fetal outcomes

The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology

Height, weight, and motor-social development during first 18 months of life in 126 infants born to 109 mothers with polycystic ovary syndrome who conceived on and continued metformin through pregnancy

Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin

Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome

Darbepoetin alfa treatment for post-renal transplantation anemia during pregnancy

Oral hypoglycemic drugs for gestational diabetes (editorial)

Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study

Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child

Methimazole as a teratogenic etiology of choanal atresia/multiple congenital anomaly syndrome

Cancer risk in women exposed to diethylstilbestrol in utero

Prenatal exposure to stilbestrol

Comparison of glyburide and insulin for the management of gestational diabetes in a large managed care organization

Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome

Severe malformations in infant born to hyperthyroid woman on methimazole

Cabergoline treatment for a large macroprolactinoma throughout pregnancy

Hormone therapy during pregnancy and isolated hypospadias: an international case-control study

Oral contraceptives in the etiology of isolated hypospadias

A case of rosiglitazone exposure in the second trimester of pregnancy

Severe embryopathy and exposure to methimazole in early pregnancy

Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero: a cohort study

Glyburide and fetal safety; transplacental pharmacokinetic considerations

Aplasia cutis congenita after methimazole exposure in utero

Glyburide for the treatment of gestational diabetes

Bromocriptine in pregnancy: Safety aspects

Congenital malformations of newborn infants after clomiphen-induced ovulation

Long-term follow-up of children born after inadvertent administration of a gonadotrophin-releasing hormone agonist in early pregnancy

Insulin and glyburide therapy: dosage, severity level of gestational diabetes, and pregnancy outcome

Oral contraceptive use after conception in relation to the risk of congenital urinary tract anomalies

Normal development after exposure to mifepristone in early pregnancy

Limb-body wall complex with complete absence of external genitalia after in vitro fertilization

Maternal diabetes: an independent risk factor for major malformations with increased mortality of affected infants

Progression of retinopathy during pregnancy in type 1 diabetic women treated with insulin lispro

Hormonal treatment in pregnancy: a possible risk factor for neuroblastoma

Prenatal exposure to sex hormones: a case-control study

Pregnancy outcome in type 1 diabetes mellitus treated with insulin lispro (Humalog)

The credibility of the ACTOBAT follow-up study

Maternal metabolic control and perinatal outcome in women with gestational diabetes treated with regular or lispro insulin: comparison with non-diabetic pregnant women

Clomiphene and hypospadias: the necessity to investigate on a detailed level (abstract)

Antithyroid drug treatment of Graves' disease in pregnancy: long term effects on somatic growth, intellectual development and thyroid function of the offspring

Infant cortisol response after prolonged antenatal prednisolone treatment

Teratogen update: carcinogenesis and teratogenesis associated with exposure to diethylstilbestrol (DES) in utero

Effects of propylthiouracil and methimazole on fetal thyroid status in mothers with Graves' hyperthyroidism

Prolactinomas resistant to bromocriptine: long-term efficacy of quinagolide and outcome of pregnancy

National Institutes of Health Consensus Development Panel. Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses -National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement

Should we continue or stop insulin sensitizing drugs during pregnancy?

Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero

Prospective parallel randomized, doubleblind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome

Obstetrical outcome in 454 women exposed to diethylstilbestrol during their fetal life: a case-control analysis

The long-term growth and development of children exposed to Depo-Provera during pregnancy and lactation

Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies

Insulin lispro therapy in pregnancies complicated by type 1 diabetes mellitus

Early termination of pregnancy with mifepristone (RU 486) and the orally active prostaglandin misoprostol

Maternal thyroid hormone levels in pregnancy and the subsequent cognitive and motor performance of the children

Effects of in-utero exposure to oral hypoglycemic drugs

Development after exposure to mifepristone in early pregnancy

Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study

First trimester exposure to corticosteroids and oral clefts

Fetal genital effects of firsttrimester sex hormone exposure: a meta-analysis

DDAVP use during pregnancy: an analysis of its safety for mother and child

Ovulation stimulation, assisted reproduktive techniques, and craniosynostosis

Pregnancy outcome after cabergoline treatment in early weeks of gestation

Pregnancy outcome after treatment with the ergot derivative, cabergoline

Malformation surveillance and maternal drug exposure: the MADRE project

Corticosteroids during pregnancy and oral defects: a case-control study

Impaired thyroid function in offspring of propylthiouracil treated women: a prospective controlled study on 115 pregnancies

Longterm outcomes of infants exposed to multiple courses of betamethasone in utero

Antenatal corticosteroids to prevent respiratory distress syndrome

Insulin lispro in pregnancy -retrospective analysis of 33 cases and matched controls

The reproductive toxicity of ovulation induction

Effect of dexamethasone and betamethasone on fetal heart rate variability in preterm labour: a randomised study

Three cases of diabetes insipidus complicating pregnancy

Fetal malformations and failed medical termination of pregnancy

Pegvisomant: an advance in clinical efficacy in acromegaly. Review

Male reproductive disorders in humans and prenatal indicators of estrogen exposure: a review of published epidemiological studies

Successful pregnancy in an acromegalic woman treated with octreotide

Congenital malformations in pregnancies complicated by NIDDM

Neural tube defects after infertility treatment: a review

Placental abnormalities associated with misoprostol administration (abstract)

Metformin reduces pregnancy complications without affecting androgen levels in pregnant polycystic ovary syndrome women: results of a randomized study

Oestrogen treatment to reduce the adult height of tall girls: long-term effects on fertility

Schwangerschaften bei hyperprolaktinämischen Patientinnen

Aplasia cutis congenita after exposure to methimazole: a causal relationship?

A comparative review of the tolerability profiles of dopamine agonists in the treatment of hyperprolactinaemia and inhibition of pregnancy

Dietary oestrogens and male fertility potential

Choanal atresia and hypothelia following methimazole exposure in utero: a second report

Drugs in pregnancy and delivery. Report on the 13th European Symposium on Clinical Pharmacological Evaluation in Drug Control. Copenhagen: Provis Edit

Comparison of propylthiouracil versus methimazole in the treatment of hyperthyroidism in pregnancy

Risk of benign gynecologic tumors in relation to prenatal diethylstilbestrol exposure

Congenital anomaly rate in offspring of mothers with diabetes treated with insulin lispro during pregnancy

Timing of vulnerability of the brain to iodine deficiency in endemic cretinism

Prenatal exposure to female hormones. Effect of psychosexual development in boys

Normal pregnancy outcome following inadvertent exposure to rosiglitazone, gliclazide, and atorvastatin in a diabetic and hypertensive woman

Comparative maternal and neonatal effects of halothane and enflurane for cesarean section

Maternal awareness and neonatal outcome after ketamine induction for anesthesia for Cesarean section

The use of propofol, nitrous oxide or isoflurane does not affect the reproductive success rate following gamete intrafalopian transfer (GIFT)

Lidocaine toxicity after maternal pudendal anesthesia in a term infant with fetal distress

Effect of prenatal lignocaine on auditory brain stem evoked response

Surgery during pregnancy and fetal outcome

Neurobehavioural effects of propofol on the neonate following elective caesarean section

Placental transfer of succinylcholine causing transient respiratory depression in the newborn

Comparison of assisted reproductive technology performance after oocyte retrieval under general anaesthesia (propofol) versus paracervical local anaesthetic block. A case controlled study

Anaesthesia, pregnancy, and miscarriage: A study of operating room nurses and anaesthetists

Maternal occupational exposure and congenital malformations

Nitrous oxide in early human pregnancy

Intravenous propofol during cesarean section: placental transfer, concentrations in breast milk, and neonatal effects. A preliminary study

Effects of maternal anesthesia in the neonate

Can anesthesiologic strategies for cesarean section influence newborn jaundice? A retrospective and prospective study

Serum bupivacaine concentrations and transplacental transfer following repeated epidural administrations in term parturients during labour

The safety of anesthesia and surgery during pregnancy

Reproductive and developmental toxicity of anesthetics in humans

A double-blind comparison of 0,25 % ropivacaine and 0,25 % bupivacaine for extradural analgesia in labour

Survey of infants born in 1973 or 1975 to Swedish women working in operating rooms during their pregnancy

Neonatal welfare and placental transfer of fentanyl and bupivacaine during ambulatory combined spinal epidural analgesia for labour

Maternal and fetal levels of propofol at caesarean section

The hemodynamic effects of propofol and thiopentone for induction of caesarean section

Birth defects and drugs in pregnancy

Transfer of methohexital across the perfused human placenta

Extrapolation of the evidence on teratogenicity of chemicals between humans and experimental animals: chemicals other than drugs

Arthrogryposis following treatment of maternal tetanus with muscle relaxants

Placental propofol transfer and fetal sedaton during maternal general anaesthesia in early pregnancy

Arzneimittelanwendung in Schwangerschaft und Stillperiode

Long Term effects of developmental halothane exposure on radial arm maze performance in rats

Placental transfer and neonatal effects of epidural sufentanil and fentanyl administration with bupivacaine during labor

Anaesthesia for caesarean delivery. Part III: General anaesthesia

Epidural analgesia in labor and fetal hyperthermia

The use of fetal neuromuscular blockade during intrauterine procedures

A comparison between propofol and thiopentone as induction agents in obstetric anesthesia

Effect of atracurium or pancuronium on the anemic fetus during and directly after intravascular intrauterine transfusion. A double blind randomized study

Outcome of pregnancy among women in anesthetic practice

Nitrous oxide inhalation: effects on maternal and fetal circulation at term

Ketamine: an update on the first twenty-five years of clinical experience

Developmental evaluation of children born to mothers occupationally exposed to waste anesthetic gases

Propofol as an induction and maintenance agent for caesarean section: maternal und neonatal effects (Abstract)

Occupational hazards to reproduction and health in anaesthetists and peadiatricians

Reduced fertility among women employed as dental assistants exposed to high levels of nitrous oxide

Nitrous oxide and spontaneous abortion in female dental assistants

Comparative systemic toxicity of ropivacaine and bupivacaine in nonpregnant und pregnant ewes

Neurodevelopmental disability: a sibling-control study

Comparison of 1.5 % enflurane with 1.25 % isoflurane in oxygen for caesarean section: avoidance of awareness without nitrous oxide

Comparison of propofol and thiopentone for induction of anaesthesia for elective caesarean section

Occupational hazards of anesthesia

Comparison of pancuronium and vecuronium for fetal neuromuscular blockade during invasive procedures

Bei einer Patientin wurde die Therapie mit Brimonidin und in beiden Fällen mit Timolol kombiniert

Da Prostaglandine den Uterustonus erhöhen und eine Minderperfusion des Fetus verursachen können, ist generell Zurückhaltung geboten. Falls ein schweres Glaukomleiden die lokale Behandlung mit Prostaglandinderivaten unbedingt erfordert, sollte die Dosis so niedrig wie möglich gewählt werden. Einem Fallbericht zufolge wurde nach mütterlicher Pilocarpin-Behandlung (z. B. Borocarpin ® ) über die gesamte Schwangerschaft ein gesundes Kind geboren

Glaucothil ® ) sind zwar nicht systematisch untersucht, haben aber bisher keine negativen Auswirkungen auf den Fetus gezeigt

Es haben sich auch in der Schwangerschaft sehr häufig verwendete Präparate mit Xylometazolin (z. B. Olynth ® ) und Oxymetazolin (z. B. Nasivin ® ) bisher nicht als riskant für den Fetus erwiesen, obwohl theoretisch (in hohen Dosen) eine Vasokonstriktion zur Versorgungsstörung beim Fetus führen könnte

Um Schäden an der Nasenschleimhaut zu vermeiden, sollten "Entzugsstrategien" angeboten werden

Rhinospray ® ) liegen keine ausreichenden Erfahrungen in der Schwangerschaft vor

Latanoprost exposure in pregnancy

The use of topical 5 % imiquimod during pregnancy: A case series

Fluticasone propionate aqueous nasal spray in pregnancy rhinitis

Die Skabiestherapie unter besonderer Berücksichtigung des frühen Kindesalters, der Schwangerschaft und Stillzeit

A retrospective study of the teratogenicity of dermatological coal tar products

Pregnancy outcome after periconceptional and first-trimester exposure to methoxsalen photochemotherapy

Teratogenic risk with etretinate and acitretine treatment

Is there a reproductive safety risk in male patients treated with acitretine (neotigason ® /soriatane ® )?

Psoralen photochemotherapy (PUVA) and pregnancy

Accutane ® -exposed pregnancies

Continued occurence of accutane ® exposed pregnancies

Teratogenicity of isotretinoin and etretinate

First trimester topical tretinoin

Management of glaucoma in pregnancy and lactation

Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect

Podophyllum: suspected teratogenicity from topical application

Outcome of pregnancy following exposure to permethrin head lice shampoo

Pregnancy outcome following exposure to permethrin and use of teratogen information

Inadvertent 5-fluorouracil treatment in early pregnancy: a report of three cases

Retinoic acid embryopathy

Unusually high risk for adverse outcomes of pregnancy following fetal isotretinoin exposure

Acitretin is converted to etretinate only during concomitant alcohol intake

Prenatal and early postnatal intoxication by inorganic mercury resulting from maternal use of mercury containing soap

The use of acetazolamide in idiopathic intracranial hypertension during pregnancy

Multiple congenital defects associated with maternal use of topical tretinoin

Minor malformations characteristic of the retinoic acid embryopathy and other birth outcomes in children of women exposed to topical tretinoin during early pregnancy

First-trimester exposure to topical tretinoin: its safety is not warranted [letter

Treatment of external genital warts with 5 % imiquiod cream during pregnancy: a case report

Safety of the insect repelent n,n,-diethyl-m-toluamide (DEET) in pregnancy

Pharmacokinetics and safety of tazaroten

Temporal bone pathology in fetuses exposed to isotretinoin

Risk of intrauterine growth retardation, malformations and other birth outcomes in children after topical use of corticosteroid in pregnancy

Multiple congenital malformations associated with topical tretinoin

Steady-state pharmacokinetics of isotretinoin and its 4-oxo metabolite: implications for fetal safety

5-fluorouracil exposure during the period of conception: a report of two cases

Transient renal tubular acidosis in a neonate following transplacental acetazolamide

Kopfläuse -Umgang mit einer wieder auflebenden Parasitose

Topical medications during pregnancy

Mental retardation and parental occupation: A study on the applicability of job exposure matrices

Extreme caudal agenesis

Intrauterine diethyltoluamide exposure and fetal outcome

Otocerebral anomalies associated with topical tretinoin use

Safety of topical minoxidil solution: a one-year, prospective, observational study

Safety of first-trimester exposure to topical tretinoin: prospective cohort study

Topically applied minoxidil may cause fetal malformation: a case report

DEET: a review and update of safety and risk in the general population

Plasma absorption and ultrastructural changes of rat testicular cells induced by lindane

Recommendations for isotretinoin use in women of childbearing potential

Transdermal absorption of topical anti-acne agents in man; review of clinical pharmacokinetic data

Neonatal transient hypothyroidism: aetiological study. Italian collaborative study on transient hypothyroisism

Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer. Zur Anwendung von Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplexen (Povidonjod: PVP-Jod)

Bei ausgewogener und vielseitiger Ernährung ist eine zusätzliche Substitution von Vitaminen oder Mineralien nicht routinemäßig erforderlich, mit Ausnahme von Folsäure in der Frühschwangerschaft und Iodid. Es wird kontrovers diskutiert, ob eine Substitution weitere Vitamine das Risiko von Fehlbildungen senkt

Combined chemotherapy and radiotherapy during conception and first two trimesters of gestation in a woman with metastatic breast cancer

The safety of higher than standard dose of doxylamine-pyridoxine for nausea and vomiting of pregnancy

Folic acid supplementation and the occurrence of congenital heart defects, orofacial clefts, multiple births, and miscarriage

Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin). Versorgung der deutschen Bevölkerung mit Folsäure noch immer ungenügend

Bedeutung von Vitamin A für die Lungenentwicklung

High doses of vitamin E and pregnancy outcome

Pregnancy outcome following high doses of vitamin E supplementation; a prospective controlled study

Vitamin A and cardiac outflow tract defects

Do multivitamin or folic acid supplements reduce the risk for congenital heart defects? Evidence and gaps

Dietary folate as a risk factor for neural-tube defects: evidence from a case-control study in Western Australia

Treatment of Wilson's disease with zinc. XVII: treatment during pregnancy

Comparison of three outpatient regimens in the management of nausea and vomiting in pregnancy

Teratogenität von Retinoiden (Isotretinoin, Etretinat) und Vitamin A

The teratogenic metabolites of vitamin A in women following supplements and liver

Vitmin C supplementation to prevent premature rupture of the chorioamniotic

Maternal and fetal plasma levels of pyridoxal phosphate at term: adequacy of vitamin B 6 supplementation during pregnancy

Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: a risk factor for the development of severe preeclampsia

Effect of increasing dietary folate on red-cell folate: Implications for prevention of neural tube defects

Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation

Hungarian cohort-controled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities

Use of 6,000 IU vitamin A during early pregnancy without teratogenic effect

Fish oil supplementation in pregnancy modifies neonatal allergen-specific immune responses and clinical outcomes in infants at high risk of atopy: a randomized controlled trial

Human plasma all-trans-, 13-cis and 13-cis oxoretinoic acid profiles during subchronic vitamin A supplementation

Prävention von Neuralrohrdefekten. Weiterhin nur geringe Akzeptanz der Empfehlungen zur Folsäureprophylaxe

Folic acid supplements during pregnancy and the risk of miscarriage

Low maternal dietary intake of iron, magnesium, and niacin are associated with spina bifida in the offspring

Osteoporose und Mehrlingsgraviditätein Erfahrungsbericht mit positivem Ausgang

Riboflavin status in pregnancy

Impact of folic acid fortification of the US food supply on the occurrence of neural tube defects

Folic acid metabolism and human embryopathy

Maternal vitamin D status during pregnancy and childhood bone mass at age 9 years: a longitudinal study

Use of folic acid and delivery outcome: a prospective registry study

Folic acid and human malformation: a summary and evaluation

Maternal nutritional status and the risk for orofascial cleft in humans

Empfehlungen zur Gabe von Vitamin A in der Schwangerschaft

Double-blind randomised controlled trial of folate treatment before conception to prevent recurrence of neuraltube defects

Anaemia and haematinics in pregnancy

Fetal outcome after intrauterine exposure to biphosphonates

Preventing neural tube defects with periconceptional folic acid supplementation: a population-based intervention program in the people's republic of China

Vitamin passage across the placenta

Biotin plasma levels of the human fetus

High vitamin A intake in early pregnancy and major malformations: a multicenter prospective controlled study

Accelerated folate-breakdown in pregnancy

Medical Research Council (MRC) Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the MRC vitamin study

Neural tube defect rates before and after food fortification with folic acid

Retinoic acid receptor alpha gene variants, multivitamin use, and liver intake as risk factors for oral clefts: a population-based case-control stud in Denmark

Periconceptional use of multi-vitamins and the occurrence of neural tube defects

Folic acid supplementation and risk for imperforate anus in China

Hyperhomocysteinaemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis

Homocysteine and folate levels as risk factors for recurrent early pregnancy loss

Empfehlungen der-: Perikonzeptionelle Folsäuresubstitution. Richtlinien zur Prävention von Neuralrohrdefekten

Randomised clinical trials of fish oil supplementation in high risk pregnancies

The transplacental effects of alendronate on the fetal skeleton in rats

Folic acid fortification: a populationbased study of its effect on the incidence of open neural tube defects (ONTDs)

Zur Biokinetik von Mikronährstoffen und deren Interaktionen. Dialog Ernährung und

Vitamins and minerals in pregnancy

Clinical teratology counseling and consultation report: high-dose g -Carotene use during early pregnancy

Low vitamin B12 level as a risk factor for early recurrent abortion

Vitamin A congeners

Folic acid and neural-tube defects -time for action?

Teratogenicity of high vitamin A intake

Royal College of General Practitioners. Morbidity and drugs in pregnancy

No effects of biphosphonates on the human fetus

Women and omega-3 fatty acids

Plasma folate, vitamine B12, and homocyst(e)ine concentrations in preeclamptic and normotensive peruvian women

Is dietary intake of methionine associated with a reduction in risk for neural tube defect-affected pregnancies?

Periconceptional intake of vitamin supplements and risk of multiple congenital anomalies

Letter to the editor: Intravenous iron polymaltose comlex for treatment of iron deficiency anaemia in pregnancy resistant to oral iron therapy

Possible prevention of neutraltube defects by periconceptional vitamin supplementation

Collagen synthesis during pregnancy, vitamin C availability, and risk of premature rupture of fetal membranes

Summary of the 1993 Teratology Society Public Affairs Committee Symposium: folic acid prevention of neural tube defects-public policy issues

Position paper: recommendations for Vitamin A use during pregnancy

Primary prevention of neural tube defects with folic acid supplementation: Cuban experience

Riboflavin deficiency and preeclampsia

Quantifying the effect of folic acid

Safety of vitamin A: recent results

Marginal biotin deficiency is teratogenic

Maternal plasma ascorbic acid (vitamin C) and risk of gestational diabetes mellitus

Vitamin C and the risk of gestational diabetes mellitus: a case-control study

Empfehlung für die Praxis: Pflanzentees und anderen Zubereitungen mit ungeklärter Herkunft, bei denen Pyrrolizidinalkaloide enthalten sein könnten, sollten in der Schwangerschaft strikt gemieden werden

Letter to the editor: Ginger in preventing nausea and vomiting of pregnancy; a caveat due to its thromboxane synthetase activity and effect on testosterone binding

Ist Ingwer ein klinisch relevantes Antiemetikum? Eine systematische Übersicht randomisierter kontrollierter Studien

Drugs in Pregnancy and Lactation

Effect of Viscum album L. on rapidly proliferating amniotic fluid cells. Sister chromatid exchange frequency and proliferation index

Multiple follicular development associated with herbal medicine

Schmerzbehandlung mit pflanzlichen Antirheumatika

Oral evening primrose oil: its effect of length of pregnancy and selected intrapartum outcomes in low-risk nulliparous women

Herbal medicinal products during pregnancy: are they safe

Seroius adverse effects of unconventional therapies for children and adolescents: a systematic review of recent evidence

Ginger treatment of hyperemesis gravidarum

Can herbal products be used safely during pregnancy? Focus on echinacea

Homöopathie und Schulmedizin in der Schwangerschafts-und Geburtsbetreuung

Re: Preterm birth and licorice consumption during pregnancy

Weisen Teedrogen der traditionellen chinesischen Medizin Qualitätsmängel auf?

Surveillance study of Sinupret in comparison with data of the Mainz birth registry

Potenzial toxicities of herbal therapies in the developing fetus

Ginger syrup as an antiemetic in early pregnancy

Cinnamon improves glucose and lipids of people with type 2 diabetes

Are herbal medicinal products less teratogenic than Western pharmaceutical products?

Reproductive toxicicity studies of D-camphor in rats and rabbits

Use of herbal drugs in pregnancy: a survey among 400 Norwegian women

Prospective comparitive study of the safety and effectiveness of ginger for the treatment of nausea and vomiting in pregnancy

Camphor ingestion for abortion (case report)

Veno-occlusive disease in a fetus caused by pyrrolizidine alkaloids of food origin

Uterotonic action of extracts from a group of medicinal plants

A randomized controlled trial of ginger to treat nausea and vomiting in pregnancy

Homeopathy for induction of labour

Preterm birth and licorice consumption during pregnancy

Birth outcome in relation to licorice consumption during pregnancy

Severe congenital lead poisoning in a preterm infant due to a herbal remedy

An evaluation of echinacea angustifolia in experimental rhinovirus infections

Ginger for nausea and vomiting in pregnancy: randomized double-masked, placebo-controlled trial

Investigation of the teratogenic potential of a zingiber officinale extract in the rat

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart

Effect of ginger tea on the fetal development of Sprague-Dawley rats

Effect of ginger extract on pregnancy-induced nausea: a randomized controlled trial

John's wort (Hypericum perforatum)

Administered radionuclides in pregnancy

A three-year follow-up of children imaged in utero with echo-planar magnetic resonance

High-dose radioiodine treatment for differentiated thyroid carcinoma is not associated with change in female fertility or any genetic risk to the offspring

Diagnostic Imaging Committee, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Obstetric ultrasound biological effects and safety

Childhood and adult cancer after intrauterine exposure to ionizing radiation

Utilization of developmental basic science principles in the evaluation of reproductive risks from pre-and postconception environmental radiation exposures

Reproductive and teratologic effects of low-frequency electromagnetic fields: a review of in vivo and in vitro studies using animal models

Reproductive and teratogenic effects of electromagnetic fields

Pregnancy outcome after diagnosis of differentiated thyroid carcinoma: no deleterious effect after radioactive iodine treatment

Teratogen update: methylene blue

Dye use during amniocentesis and birth defects

A review of the current use of magnetic resonance imaging in pregnancy and safety implications for the fetus

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Physik und Deutsche Röntgengesellschaft. Pränatale Strahlenexposition aus medizinischer Indikation. Dosisermittlung, Folgerungen für Arzt und Schwangere

Infertility and pregnancy outcome among magnetic resonance imaging workers

Safety of indocyanine green angiography during pregnancy: a survey of the retina, macula, and vitreous societies

Methylene blue-induced hyperbilirubinemia in neonatal glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency

Safety of fluorescein angiography during pregnancy

Prenatal x-ray exposure and childhood cancer in twins

Antepartum dental radiography and infant low birth weight

Intrauterine effects of ultrasound: animal studies

Absence of harmful effects of magnetic resonance exposure at 1.5 T in utero during the third trimester of pregnancy: a follow-up study

Antepartum dental radiography and low birth weight

Normal placenta: gadoliniumenhanced, dynamic MR imaging

Changing perspectives on the genetic doubling dose of ionizing radiation for humans, mice, and drosophila

Effects of repeated prenatal ultrasound examinations on childhood outcome up to 8 years of age: follow-up of a randomised controlled trial

Effects of frequent ultrasound during pregnancy: a randomized controlled trial

Parental exposure to medical radiation and neuroblastoma in offspring

A 36-year retrospective analysis of the efficacy and safety of radioactive iodine in treating young Graves' patients

Intrauterine effects of electromagnetic fields-(low frequency, mid frequency RF, and microwave): review of epidemiologic studies

Exposure to radioactive iodine-131 for scintigraphy or therapy does not preclude pregnancy in thyroid cancer patients

Embryotoxicity of stable isotopes and use of stable isotopes in studies of teratogenic mechanisms

Radiation risk in pregnancy

Effects of frequent ultrasound during pregnancy

Risk coefficients for childhood cancer after intrauterine irradiation: a review

Members of Contrast Media Safety Committee of European Society of Urogenital Radiology (ESUR). The use of iodinated and gadolinium contrast media during pregnancy and lactation

Fetal thyrotrophin: the best indicator of long term thyroid function after in utero exposure to iodine-131

Intrauterine effects of ultrasound: human epidemiology

Sudden Infant Death Syndrome and prenatal maternal smoking: rising attributed risk in the Back to Sleep era

Methadone Maintenance in a Swiss Perinatal Center: II. Neonatal Outcome and Social Resources

Fetal alcohol spectrum disorders in Finland: Clinical delineation of 77 older children and adolescents

Prenatal exposure to binge drinking and cognitive and behavioral outcomes at age 7 years

Longitudinal influence of prenatal cocaine exposure on child language functioning

Severity of prenatal cocaine exposure and child language functioning through age seven years: a longitudinal latent growth curve analysis

Caffeine use during pregnancy and child outcome: a 7-year prospective study

Prenatal Cocaine Exposure and Children's Language Functioning at 6 and 9.5 Years: Moderating Effects of Child Age, Birthweight, and Gender

Effects of caffeine consumption on pregnancy outcome: a review

Maternal methadone dose and neonatal withdrawal

Maternal smoking during pregnancy and offspring IQ

Parental cigarette smoking and the risk of acute leukemia in children

Maternal smoking during pregnancy and risk of brain tumors in offspring

Review of the epidemiological evidence relating toluene to reproductive outcomes

Effects of caffeine on development and behavior in infancy and childhood: a review of the published literature

Amphetamine addiction during pregnancy: 14 year follow-up of growth and school performance

Smoking during pregnancy: a significant cause of neonatal thyroid enlargement

Maternal cocaine use and genitourinary tract malformations

Maternal smoking during pregnancy in relation to child overweight: follow-up to age 8 years

Teratogen update: evaluation of the reproductive and developmental risks of caffeine

Maternal cigarette smoking during pregnancy and the risk of having a child with cleft lip/palate

Behavioral development in children prenatally exposed to drugs and alcohol

Prenatal tabacco effects on neuropsychological outcomes among preadolescents

Prenatal alcohol exposure predicts continued deficits in offspring size at 14 years of age

Maternal smoking during pregnancy is associated with a higher risk of non-syndromic orofacial clefts in infants

Maternal cannabis use and birth weight: a meta-analysis

European Concerned Action: Maternal alcohol consumption and its relation to the outcome of pregnancy and child development at 18 months

Birth outcome from a prospective, matched study of prenatal crack/cocaine use: I. Interactive and dose effects on health and growth

Birth outcome from a prospective, matched study of prenatal crack/cocaine use: II. Interactive and dose effects on neurobehavioral assessment

Prenatal cocaine exposure

Prospective pregnancy outcome in women exposed to amphetamines

Maternal smoking before and after pregnancy: effect on behavioral outcomes in middle childhood

Moderate to heavy caffeine consumption during pregnancy and relationship to spontaneous abortion and abnormal fetal growth: a meta-analysis

Growth, development, and behavior in early childhood following prenatal cocaine exposure: a systematic review

Growth and pubertal milestones during adolescence in offspring prenatally exposed to cigarettes and marihuana

A literature review of the consequences of prenatal marihuana exposure. An emerging theme of a deficiency in aspects of executive function

Growth from birth to early adolescence in offspring prenatally exposed to cigarettes and marijuana

36-and 48-month neurobehavioral follow-up of children prenatally exposed to marijuana, cigarettes and alcohol. Develop Behavioral

Prenatal marijuana and alcohol exposure and academic achievement at age 10

NTP-CERHR Expert Panel Report on the reproductive and developmental toxicity of amphetamine and methamphetamine

Passive smoking and pregnancy outcome in central poland

Further evidence for an association between -maternal smoking and craniosyostosis

Prenatal cocaine exposure and fetal vascular disruption

Methadone maintenance vs. implantable naltrexone treatment in the pregnant heroin user

A randomised controlled trial of morphine versus phenobarbitone for neonatal abstinence syndrome

Drinking moderately and pregnancy. Effects on child development

Use of buprenorphine in pregnancy: patient management and effects on the neonate

Inhalant abuse in pregnancy

Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy

Maternal smoking and craniosynostosis

Maternal smoking during pregnancy and limb reduction malformations in Sweden

Buprenorphine withdrawal syndrome in newborns: a report of 13 cases

Multicenter Allergy Study Group, Germany. The association between pre-and postnatal tobacco smoke exposure and allergic sensitization during early childhood

Parental smoking and neonatal serum levels of polychlorinated biphenyls and hexachlorobenzene

Tabakspezifische transplazentare Kanzerogene, Nikotin und Cotinin im Urin von Neugeborenen rauchender Mütter

A review of the literature relating coffeine consumption by women to their risks of reproductive hazards

Maternal smoking during pregnancy and the risk of congenital urinary tract anomalies

Smoking during pregnancy and the risk for hyperkinetic disorder in offspring

United Kingdom-based case-control study. Smoking and orofacial clefts: a United Kingdom-based case-control study

Tobacco smoking and oral clefts: a meta-analysis

Failure to recognize fetal alcohol syndrome in newborn infants

Is there a cocaine syndrome? Dysmorphic and anthropometric assessment of infants exposed to cocaine

Zur Frage der Interruption bei alkoholkranken Frauen

Prenatal exposure to salicylates and gastroschisis: a case-control study

Congenital anomalies after prenatal ecstasy exposure

Cocaine, pregnancy and postpartum intracerebral hemorrhage

The maternal lifestyle study: Cognitive, motor and behavioral outcomes of cocaine-exposed and opiate-exposed infants through three years of age

Transplacental transfer and metabolism of buprenorphine

Maternal passive smoking during pregnancy and fetal developmental toxicology. Part 1: gross morphological effects

Maternal passive smoking during pregnancy and fetal developmental toxicology. Part 2: histological changes

Cotinine in meconium indicates risk for early respiratory tract infections

Binge alcohol consumption by non-alcohol dependent women during pregnancy affects child behavior, but not general intellectual functioning; a prospective controlled study

Smoking during pregnancy and babbling abilities of the 8-month-old infant

Association of prenatal alcohol exposure with behavioral and learning problems in early adolescence

Developmental outcome of schoolage children born to mothers with heroin dependency: importance of environmental factors

Effect of paternal alcohol consumption before conception on infant birth weight

Moderate alcohol consumption during pregnnancy and the incidence of fetal malformations: a meta-analysis

Prenatal cocaine exposure: Effects on the development of school-age children

Opiate addiction in gravidity -consequences for the newborn. Results of an interdisciplinary treatment concept

Candidate genes for nonsyndromic cleft lip and palate and maternal cigarette smoking and alcohol consumption: Evaluation of genotype-environment interactions from a population-based case-control study of orofacial clefts

From in utero and childhood exposure to parental smoking to childhood cancer: a possible link and the need for action. Human & Experimental

Kokain in der Schwangerschaft: ein zweites Contergan?

Chemically Induced Birth Defects

Follow-up of infants prenatally exposed to cocaine

Neonatal outcome following buprenorphine maintenance during conception and throughout pregnancy

Alkoholkonsum und intrauterine Dystrophie

Maternal smoking and infantile gastrointestinal dysregulation: the case of colic

Methadone dosage for prevention of opioid withdrawal in children

Maternal coffeine consumption and spontaneous abortion: a review of the epidemiologic evidence

Talipes equinovarus and maternal smoking: a population-based case-control study in Washington State

Effects of prenatal methamphetamine exposure on fetal growth and drug withdrawal symptoms in infants born at term

Teratogene Effekte von Nikotin

Prenatal alcohol exposure and long-term developmental consequences

The fetal alcohol syndrome in adolescence

Die Berliner Verlaufsstudie von Kindern mit einem Fetalem Alkoholsyndrom (FAS). 1. Pädiatrische Befunde

Longterm outcome of children with fetal alcohol syndrome: Psychopathology, behavior and intelligence

Correlates of psychopathology and intelligence in children with fetal alcohol syndrome

Die Berliner Verlaufsstudie von Kindern mit einem Fetalem Alkoholsyndrom (FAS). 2. Psychiatrische und psychologische Befunde

Fetal alcohol syndrome in adolescents and adults

Maternal drinking during pregnancy: Attention and short term memory in 14-year old offspring: a longitudinal prospective study

A dose-response-study of the enduring effects of prenatal alcohol exposure: Birth to 14 years

Laboratory work and pregnancy outcome

High caffeine consumption in the third trimester of pregnancy: gender-specific effects on fetal growth

What happens to babies exposed to phencyclidine (PCP) in utero?

Parental cigarette smoking and risk for congenital anomalies of the heart, neural tube, or limb

Teratogen update: smoking and reproductive outcomes

Teratogen update: toluene

Maternal consumption of coffee during pregnancy and stillbirth and infant death in first year of life: prospective study

Maternal and transplacental effects of cocaine

Oral clefts, maternal smoking, and TGFA: a meta-analysis of gene-environment interaction

Eine epidemiologische Studie aus Ungarn untersucht den Schwangerschaftsverlauf von 109 Frauen, die wegen akuter Vergiftungen während verschiedener Phasen der Schwangerschaft im Krankenhaus behandelt wurden

Aflatoxine und Cytochalasin B und D, gibt es bisher keine sicheren Anhaltspunkte dafür, dass diese Giftstoffe auch beim Menschen Fehlbildungen hervorrufen (Übersicht in Schardein

) lässt erahnen, dass ggf. auch pflanzliche Gesundheitsprodukte kritisch beobachtet werden müssen. Dafür spricht auch eine Publikation über Leberschäden bei einem Neugeborenen, dessen Mutter große Mengen Pflanzentees zu sich genommen hatte, die Pyrrolizidinalkaloide enthielten

Wie langwierig die Klärung hypothetischer Assoziationen zwischen Fehlbildungen und Giften in Nahrung oder Heilmitteln pflanzlicher Herkunft sein kann, wird an dem von Renwick (1972) vermuteten Zusammenhang zwischen Neuralrohrdefekten (Exenzephalie, Spina bifida) und dem Verzehr von bräunlich verfärbten Kartoffeln deutlich. Es dauerte fast ein Jahrzehnt, bis zweifelsfrei gezeigt werden konnte, dass die genannten Fehlbildungen nicht Folge des Verzehrs von (verdorbenen) Kartoffeln waren

Diphtherie) gibt es Berichte über spezielle embryotoxische Auswirkungen nach Erkrankung der Mutter in der Schwangerschaft

Aspirin overdose in mother and fetus

Carbon monoxide poisoning in pregnancy

Are there teratogenic risks associated with antidotes used in the acute management of poisoned pregnant women

Reproductive hazards of industrial chemicals

Amatoxins do not cross the placental-barrier

Methanol toxicity in a newborn

Fatal colchicine poisoning. Two particular cases. (Abstract)

Multiple organ failure with the adult respiratory distress syndrome in homicidal arsenic poisoning

Intoxication by benzodiazepines during pregnancy

Toxic effect of podophylline application in pregnancy

A study of adverse effects on the progeny after intoxication during pregnancy

Teratologic evaluation of 178 infants born to mothers who attempted suicide by drugs during pregnancy

Morsures de serpents au cours de la grossesse

Arsenic ingestion in pregnancy

Acute iron poisoning: its effects and treatment

Pregnancy outcome after suicide attempt by drug use: a Danish population-based study

Haloperidol overdose during pregnancy

Methanol poisoning during late pregnancy

KCTG-Verlaufsbeobachtung nach Diazepam-Intoxikation

Thallium poisoning during pregnancy: a case report and comprehensive literature review

Placental transfer of N-acetylcysteine following human maternal acetaminophen toxicity

Snake bite in pregnancy

Mother and fetus both survive from severe paraquat intoxication

Organophosphate poisoning in pregnancy: a case report

Arsenic encephalopathy in pregnancy with recovery

Podophyllum: suspected teratogenicity from topical application

Fetal damage due to mushroom poisoning with Amanita phalloides during the first trimester of pregnancy

Deferoxamine treatment for acute iron intoxication in pregnancy

Fetal compromise caused by maternal carbon monoxide poisoning

Maternal ginseng use associated with neonatal androgenization

A multicenter, prospective study of fetal outcome following accidental carbon monoxide poisoning in pregnancy

Acute iron intoxication in pregnancy: Case report and review of the literature

A review of venomous animal bites and stings in pregnant patients

Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population-based cohort study

Drug overdoses during pregnancy

Acute maternal arsenic intoxication with neonatal death

Über einen Fall von Kohlenoxydgasschädigung des Kindes in der Gebärmutter

The outcome of pregnancy following iron overdose by the mother

Drugs during pregnancy and lactation

The consequences of iron overdose and its treatment with desferrioxamine in pregnancy

Outcome of pregnancy following deliberate iron overdose by the mother

Paracetamol overdose in pregnancy: analysis of the outcomes of 300 cases referred to the Teratology Information Service

Podophyllin poisoning associated with the treatment of condyloma accuminatum. A case report

Intrauterine fetal death caused by pit viper venom poisoning in early pregnancy

Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based observational study and case-control study

Fatal iron intoxication in late pregnancy

Aspirin poising during pregnancy: Increased fetal sensitivity

Management of snake and spider bite in pregnancy

Neonatal bromide intoxication: prenatal ingestion of a large quantity of bromides with transplacental accumulation in the fetus

Botulism and pregnancy

Spina bifida, anencephaly, and potato blight

Botulism in a pregnant woman

Favourable neonatal outcome following maternal paracetamol overdose and severe fetal distress. Case report

Hepatic veno-occlusive disease in newborn infant of a woman drinking herbal tea

Mega-dose carbamazepine complicating third trimester of pregnancy

Chemically Induced Birth Defects

Amanita poisoning during pregnancy

Mort néonatale par malformations multiplesà la suite de l'action du poison d'abeilles

Snakebite during pregnancy

Organophosphate poisoning associated with fetal death: a case study

Transplacental neonatal digitalis intoxication

Hyperbaric oxygen teatment during pregnancy in acute carbon monoxide poisoning

Podophllin poisoning: systemic toxicity following cutaneous application

Observations of an infant born to a mother with botulism

Delirium induced by topical application of podophyllin: a case report

Paraquat intoxication during pregnancy: A report of 9 cases

Poisoning in Pregnancy. Maternal & Fetal Toxicology 2nd Edition S. 223-252

Methanol poisoning during pregnancy -prediction of risk and suggestions for management

Birth weight and congenital anomalies following poisonous mushroom intoxication during pregnancy

Intentional iron overdose in pregnancymanagement and outcome

Acute intentional iron overdose in pregnancy

Experience with acute paraquat poisoning in Crete

Successful therapy of iron intoxication in pregnancy with intravenous deferoxamine and whole bowel irrigation

Inhalational methanol toxicity in pregnancy treated twice with fomepizole

Foetal and neonatal exposure to aflatoxins

Fatal systemic poisoning following podophylline treatment of condyloma accuminatum

Maternal water intoxication as a cause of neonatal seizures

leichten Fällen nur durch mäßig ausgeprägte mentale Retardierung auffiel, kamen bei manchen Kindern noch Herz-, Skelett-, Augen-und Ohrfehlbildungen hinzu

In der europäischen EUROHAZCON-Studie war das Risiko bei Frauen, ein fehlgebildetes Kind zur Welt zu bringen, erhöht, wenn sie im Umkreis von 3 km zu einer Giftmülldeponie wohnten. Außerdem gab es Hinweise auf vermehrtes Auftreten chromosomaler Störungen (Vrijheid

Deutsche Forschungsgemeinschaft, jährliche Aktualisierung) für chemische Arbeitsstoffe bzw. Industriechemikalien aufgenommen. Mit Zustimmung des Bundesarbeitsministers von der DFG herausgegeben hat die Liste nicht nur arbeitsrechtliche Konsequenzen für betroffene Frauen und für die Berufsgenossenschaften, sondern sie ist bis heute die einzige "amtliche" Grundlage für die ärztliche Beratung von Schwangeren, die am Arbeitsplatz oder auch außerhalb ihrer Arbeit mit Industrie-und Umweltchemikalien in Kontakt kommen. In Tabelle 2.5 sind die Stoffe aufgelistet, die die MAK-Werte-Kommission hinsichtlich ihrer fruchtschädigenden Eigenschaften verschiedenen Risikogruppen zugeordnet hat

Zu den Auswirkungen von Mobiltelefonnutzung und den digitalen Mobiltelefonsendern in Wohnraumnähe gibt es bisher keine aussagefähigen Studien zu potenziellen Auswirkungen auf eine Schwangerschaft. Nach einem Stromschlag während der Schwangerschaft sollte das fetale Befinden per Ultraschall kontrolliert werden. Andere regelmäßige Applikationen von erheblichen elektromagnetischen Feldern sollten vermieden werden

Chernobyl fallout and outcome of pregnancy in Finland

Environmental exposure to lead and childrens intelligence at the age of seven years

Reproductive hazards of industrial chemicals

A preliminary assessment of the consequences for inhabitants of the UK of the Chernobyl accident

Während der Schwangerschaft Verzehr bestimmter Fischarten einschränken

Organochlorines and heavy metals in pregnant women from the disko bay area in greenland

Risk of selected borth defects by maternal residence close to power lines during pregnancy

Chernobyl, childhood cancer, and chromosome 21

Effect of magnetic field emitted by cellular phones on fetal heart rate

Maternal residental proximity to hazardous waste sites and risk for selected congenital malformations

An assessment of the developmental toxicity of inorganic arsenic

Health status at birth of inuit newborns prenatally exposed to organochlorines

Risk of congenital anomalies near hazardous-waste landfill sites in Europe: the EUROHAZCON study

Pesticide exposure and birth weight: an epidemiological study in central Poland

Fetal death and congenital malformation in babies born to nuclear industry employees: report from the nuclear industry family study

Spontaneous abortion in dry cleaning workers potentially exposed to perchloroethylene

Maternal blood lead effects on infant intelligence at age 7 months

Accidental electrical shock in pregnancy: a prospective cohort study

European Food Safety Authority (EFSA). Risikobewertung für Quecksilber in Fisch für besonders gefährdete Bevölkerungsgruppen

Hydroxylated PCB metabolites and PCBs in serum from pregnant Faroese women

General, reproductive, developmental, and endocrine toxicity of boronated compounds

Follow up study of children born to mothers resident in seascale, West Cumbria

Persistent organochlorine compounds and birth weight

Cognitive deficit in 7-year-old children with prenatal exposure to methylmercury

Animal testing and alternative approaches for the human health risk assessment under the proposed new European chemicals regulation

Teratogen update: Polychlorinated biphenyls

Intellectual impairment in children exposed to polychlorinated biphenyls in utero

Inhalant abuse in pregnancy

Relationships of maternal blood lead and disorders of pregnancy to neonatal birthweight

Drinking water chlorination and delivery outcome -a registry-based study in Sweden

Effects of dioxins and polychlorinated biphenyls on thyroid hormone status of pregnant women and their infants

Spontaneous abortions and congenital malformations among women exposed to tetrachlorethylene in dry cleaning

Effect of polychlorinated biphenyls on psychodevelopment

Parental smoking and neonatal serum levels of polychlorinated biphenyls and hexachlorobenzene

Exposure to organic solvents during pregnancy and oral clefts: as case control study

Maternal and neonatal hair mercury concentrations: the effect of dental amalgam

Paternal organic solvent exposure and adverse pregnancy ourtcomes: a meta-analysis

Preganancy outcome following maternal organic solvent exposure: a meta-analysis of epidemiologic studies

Intellectual function of children exposed to polychlorinated biphenyls in utero

The oestrogenic potential of the phthalate esters

Prenatal methyl mercury exposure from ocean fish consumption in the Seychelles child development study

Chlorination disinfection by products in water and their association with adverse reproductive outcomes: a review

Stillbirths among offspring of male radiation workers at Sellafield nuclear processing plant

Effects of environmental exposure to polychlorinated biphenyls and dioxins on cognitive abilities in Dutch children at 42 months of age

The effect of ambient carbon monoxide on low birth weight among children in Southern California between 1989 and 1993. Environ Health Perspect 1999

Intrauterine effects of electromagnetic fields-(low frequency, mid frequency RF, and microwave): review of epidemiologic studies

Sex ratio after exposure to dioxinlike chemicals in taiwan

Chemically Induced Birth Defects

Untersuchungen zur Quecksilberbelastung fetaler und frühkindlicher Organe infolge mütterlicher Exposition durch Zahnamalgam

Maternal periconceptional use of electric bed-heating devices and risk for neural tube defects and orofacial clefts

Maternal occupational exposure to organic solvents during pregnancy and subsequent cognitive and visual functioning in the child: a prospective controlled study

Women in dental surgeries: reproductive hazards in environmental exposure to metallic mercury

Significant increase in trisomy 21 in Berlin nine months after the Chernobyl reactor accident: temporal correlation or causal relation?

Bewertung des embryotoxischen Risikos von Industriechemikalien in der Schwangerschaft

Review of recent Vietnamese studies on the carcinogenic and teratogenic effects of phenoxy herbicide exposure

Prenatal PCB exposure and neonatal behavioral assessment scale (NBAS) performance

Cognitive development of preschool children prenatally exposed to PCBs and MeHg

Maternal seafood diet, methylmercury exposure and neonatal neurologic function

Male reproductive disorders in humans and prenatal indicators of estrogen exposure. A review of published epidemiological studies

Lifetime exposure to environmental lead and children's intelligence at 11-13 years -the Port Pirie cohort study

Blitzschlag -tödliche Schädigung des Fetus in der Spätschwangerschaft

Chromosomal congenital anomalies and residence near hazardous waste landfill sites

Lead exposure and motor functioning in 4 1/2-year-old children: the yugoslavia prospective study

Teratogen Update: toluene

Effects of Low-Level Lead Exposure in Utero

Menstrual disorders among drycleaning workers

Eine Substitution ist selten indiziert, z. B. bei Addison-Krankheit. Die erforderlichen Dosen an Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden helfen, wieder physiologische Verhältnisse zu erreichen, und haben weder für die Mutter noch für den exponierten Fetus Nebenwirkungen. Eine Langzeitbehandlung mit hohen therapeutischen Dosen bei allergischen, entzündlichen oder proliferativen Erkrankungen führt zu gravie-Andere Augen-, Nasen-und Ohren-Präparate Glucocorticoide, Cromoglicinsäure, Antihistaminika, Antibiotika und Aciclovir sowie Filmbildner ("künstliche Tränenflüssigkeit"), wie z. B. Povidon (z. B. Arufil ® ), dürfen indikationsgerecht angewendet werden. Aus grundsätzlichen Erwägungen sollte auf Chloramphenicol verzichtet werden.Die nasale oder inhalative Anwendung von Budesonid und anderer Corticosteroide hat keine nennenwerte Teratogenität gezeigt (Källén 2003) .Bei 26 Frauen, die im Rahmen einer randomisierten Doppelblindstudie Fluticason-Nasenspray benutzten, fand sich gegenüber der Placebogruppe kein Unterschied in der Entwicklung der Neugeborenen (Ellegard 2001) .Zu dem neueren Ophthalmologikum Loteprednol (Lotemax ® ) gibt es bisher keine Erfahrungen zur Anwendung in der Schwangerschaft. Es ist ähnlich zu bewerten wie andere lokale Glucocorticoide und für eine Kurzzeitanwendung akzeptabel, wenn keine anderen Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen. g 2.17.18 Hämorrhoidenmittel Pharmakologie und Toxikologie. Hämorrhoidenmittel (Hämorrhoidensalben und Suppositorien) sind Lokaltherapeutika, die als Einzelstoffe oder in Kombination meistens Lokalanästhetika, Glucocorticoide, Antibiotika und Desinfizienzien enthalten. Diese Präparate werden auch zur Nachbehandlung operativer Eingriffe im rekto-analen Bereich eingesetzt.Empfehlung für die Praxis: Die üblichen Hämorrhoidenmittel haben sich in der Schwangerschaft als unbedenklich erwiesen. g 2.17.19 Venentherapeutika Aescin-Präparate (Rosskastanienextrakt) bei Venenbeschwerden sind in der Schwangerschaft bisher nicht als problematisch aufgefallen, aber nicht systematisch untersucht.Eine Venenverödung bei Krampfadern, z. B. mit Polidocanol (Macrogollaurylether; z. B. Aethoxysklerol ® ), darf -falls zwingend erforderlich -auch während der Schwangerschaft durchgeführt werden.Da ausreichende Erfahrungen auch für die lokale Anwendung von Minoxidil in der Schwangerschaft nicht vorliegen, sollte auf eine längerfristige Anwendung verzichtet werden.Gleiches gilt für Eflornithin (Vaniqa ® ), das zur äußerlichen Behandlung des Hirsutismus angeboten wird. g 2.17.22 Kosmetika Kosmetika, auch Haarkosmetika einschließlich Färben und Dauerwelle, dürfen, wenn es die Befindlichkeit der Schwangeren fördert, im üblichen Rahmen angewendet werden.

Adams J, Lammer E. Relationship between dysmorphology and neuropsychological functions in children exposed to isotretinoin (in utero). In: Fujii T, Boer GJ (ed (Hubbard 1965) . 1980 ließen erste Studien vermuten, dass sich diese schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen durch Gabe von Multivitaminpräparaten (Smithells 1980) bzw. Folsäure (Laurence 1981) verhindern lassen. Umfangreiche Untersuchungen in den USA (Mulinare 1988) , Australien (Bower 1989) , Kuba (Vergel 1990 ), England (Medical Research Council 1991 und Ungarn bestätigten eine protektive Wirkung der Folsäuresubstitution. In der ungarischen Studie lag die Häufigkeit von Neuralrohrdefekten bei Kindern von Frauen, die vor und während der Schwangerschaft ein Multivitaminpräparat eingenommen hatten, das eine tägliche Dosis von 0,8 mg Folsäure enthielt, um 50 % bzw. 90 % ) niedriger als in der Kontrollgruppe, die nur Spurenelemente eingenommen hatte g 2.20.7 Ultraschall-und Magnetresonanz-Kontrastmittel Pharmakologie und Toxikologie. Als Kontrastmittel wird bei der Ultraschalldiagnostik D-Galaktose (Echovist-200 ® , Echovist-300 ® ) eingesetzt, von dem kein pränatal toxisches Risiko zu erwarten ist.Gadopentetsäure (Magnevist ® ), Gadobensäure (MultiHance ® ), Gadodiamid (Omniscan ® ), Gadoteridol (ProHance ® ), Gadotersäure (Dotarem ® ) und Gadoxetsäure (Primovist ® ) sind ionische, paramagnetische Kontrastmittel, die bei der Magnetresonanzdarstellung (MRT) benutzt werden. Soweit untersucht, ergaben Tierversuche keine Hin-ARND) und die als Alcohol Related Birth Defects (ARBD) bezeichneten Fehlbildungen.Das fetale Schädigungsmuster hängt von der zeitlichen Intensität des mütterlichen Alkoholkonsums in der Schwangerschaft ab. So führt ein intensiver Alkoholmissbrauch in der Frühschwangerschaft eher zu den typischen kraniofazialen Dysmorphien und Organschädigungen, während heftiges Trinken in der späteren fetalen Phase der Schwangerschaft zu einer ausgeprägten neuronalen Schädigung des rasch wachsenden Gehirns mit der Folge psychomentaler und kognitiver Störungen sowie ausgeprägter Veränderungen des Verhaltens (FAE) führt. Schwere Alkoholikerinnen trinken in der Regel während der gesamten Schwangerschaft.Die Häufigkeit des Auftretens eines klassischen fetalen Alkohol-Syndroms bei einer alkoholkranken Schwangeren liegt bei 10-30 % (Abel 1999 , Majewski 1978 , die Inzidenz eines FAS bei 1:1000 Geburten (Abel 1995). Diese Zahlen sind Schätzwerte und hängen stark vom sozialen Umfeld des jeweils untersuchten Kollektivs ab. Die Diagnose FAS wird bei Geburt selten und die Diagnose FAE in der Neugeborenzeit praktisch nie gestellt (Little 1990 ). Die Häufigkeit der weniger ausgeprägten FAE-Kinder ist sicher deutlich höher und liegt etwa bei 4-5:1000 Geburten (Schöneck 1992) , dazu gibt es bisher keine größeren Studien.

Das Bild eines voll ausgeprägten FAS ist gekennzeichnet durch eine prä-und postnatale Dystrophie, Mikrozephalie, mentale Retardierung und Minderwuchs. Dazu gehören: eine typische kraniofaziale Dysmorphie mit schmalen Lidspalten (Blepharophimose), schmalem Lippenrot, kurzem breiten Nasenrücken, langem unmodelliertem Philtrum und geringgradig dysmorphen Ohren sowie verschiedene fakultative Organschädigungen, insbesondere Herzfehler, Nierenfehlbildungen und Gaumenspalte sowie kleinere Hautveränderungen. Die Diagnose kann prima vista gestellt werden.Kinder mit FAE weisen nur geringe dysmorphe Störungen auf, außerdem können ein Mikrozephalus, Minderwuchs, eine diskrete mentale Retardierung, Aufmerksamkeitsstörungen (ADHS) und oft ausgeprägte psychische Verhaltensauffälligkeiten beobachtet werden. Die Diagnose gelingt nur bei bekanntem mütterlichem Alkoholabusus.Langzeituntersuchungen von Kindern mit FAS zeigen eine unerwartete Persistenz des klinischen Bildes. So bildet sich zwar die kraniofaziale Dysmorphie langsam zurück, aber Mikrozephalie, Minderwuchs, Aufmerksamkeitsstörungen und kognitive Defizite bleiben. Die Schulleistungen verschlechterten sich trotz erheblicher Förderung der Kinder durch ihre Pflegeeltern in einer 10-Jahres-"Follow-up"-Studie ebenso wie ihre soziale Integration. Während der Pubertät verstärken sich in der Regel die Probleme der betroffenen Kinder, so dass auch zu diesem sicht in Sasco 1999) . Andere Untersuchungen finden keine Hinweise auf transplazentare Karzinogenese (Brondum 1999) . In einer schwedischen prospektiven Studie, die insgesamt 1,4 Millionen Geburten einschloss, wurde der Zusammenhang von mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft und kindlichem Risiko für Hirntumoren untersucht. Die Autoren fanden bei den Raucherinnen einen signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Hirntumoren, jedoch keinen Unterschied zwischen benignen und malignen Tumoren. Besonders betroffen waren 2-4-jährige Kinder. Die Autoren interpretieren eine mögliche Kausalität sehr vorsichtig (Brooks 2004 , Hersh 1985 . Außerdem wurden bei über der Hälfte von 35 untersuchten Schwangeren vorzeitige Wehen und Frühgeburten beobachtet . Toluol und andere organische Lösungsmittel wurden auch hinsichtlich ihrer Auswirkungen am Arbeitsplatz untersucht. Dort fand man z. T. Hinweise auf erhöhte Spontanabortraten (Bukowski 2001 , Taskinen 1994 , die bei Toluol schnüffelnden Schwangeren so nicht beobachtet wurden (Bukowski 2001 Pantanowitz 1996) . Antiseren stehen bislang nicht im Verdacht, entwicklungstoxisch zu wirken. Sie können jedoch im Falle einer mütterlichen Anaphylaxie mittelbar auch den Fetus gefährden.Ein Fallbericht über ein Kind mit multiplen Fehlbildungen, dessen Mutter im 3. Schwangerschaftsmonat von einer Biene gestochen wurde (Schneegans 1961) , hat anekdotischen Charakter und belegt selbstverständlich keinen Kausalzusammenhang.Empfehlung für die Praxis: Die Behandlung mit Antiseren nach Schlangenoder Giftspinnenbissen darf nicht wegen der Schwangerschaft unterbleiben. Sie kann auch bei Fehlen von Vergiftungssymptomen der Mutter indiziert sein, wenn Unregelmäßigkeiten der fetalen Herzaktion oder eine Abnahme der Kindsbewegungen beobachtet werden. g 2.22.6 Pilze Nach Pilzvergiftung mit dem hochgiftigen Knollenblätterpilz (Amanita phalloides) erlitt eine Patientin im ersten Schwangerschaftsdrittel einen Abort (Kaufmann 1978) . Das zyklische Oktapeptidtoxin Alpha-Amanitin hemmt die Proteinsynthese und kann über die Plazenta hinweg die fetale Leber schädigen. In einem weiteren Fall brachte eine Patientin nach Vergiftung im 8. Monat und erfolgreicher Behandlung mit Plas-Berufliche Exposition. Zahnärztliches Personal hat beruflich Kontakt mit Hg, daher wurden Störungen der Fruchtbarkeit vermutet. Eine kleine Studie mit Messung der individuellen Hg-Belastung fand eine signifikante Zunahme der Abortrate (Sikorski 1987) , andere Untersuchungen konnten diesen Effekt nicht bestätigen. Eine Häufung von Fehlbildungen, mentaler Retardierung und anderen Funktionsstörungen ließ sich in keiner dieser Arbeiten nachweisen .

Schwangeren auf den Färöer Inseln zeigten, dass der Verzehr von Seefischen und stark belastetem Fleisch und Fett von Meeressäugern bei Säuglingen zu einer konzentrationsabhängigen Verschlechterung neurologischer Testergebnisse führte (Steuerwald 2000) . Auch über kognitive Defizite bei 7-jährigen Kindern wurde im Zusammenhang mit mütterlichem Verzehr belasteter Fische berichtet (Grandjean 1997) . Eine Untersuchung an 740 "normal exponierten" Mutter-Kind-Paaren auf den Seychellen erbrachte hingegen keine mit der Methylquecksilber-Exposition korrelierenden Entwicklungsdefizite bis zum Alter von 9 Jahren (Myers 2003 (Emory 2003) . Ein um 10 ? g/dl höherer Wert soll zu einem um 2-8 Punkte schlechteren Ergebnis im Bayley-Test führen (Überblick bei Wong 1992) . In einer mit Blei belasteten Region Jugoslawiens wurden feinmotorische Entwicklungseinschränkungen bei 283 Kindern im Alter von 4 1 ⁄2 Jahren festgestellt, die mit den postnatal ermittelten Bleikonzentrationen im Blut korrelierten (Wasserman 2000) . Die Exposition mit Blei nach der Geburt soll den Ergebnissen der so genannten Port-Pirie-Studie zufolge für Einschränkungen der Intelligenzentwicklung entscheidender sein als eine Exposition während der Schwangerschaft (Baghurst 1992 , Tong 1996 (Gladen 2003) . Bei den Inuit (Eskimos) fand man eine Verringerung der Körperlänge bei Neugeborenen in Abhängigkeit von der Kontamination mit persistierenden Organochlorverbindungen bei den Müttern (Dewailly 1993 (Rogan 1999 ; siehe auch Abschnitt 2.15.14 zu Estrogenen und Kapitel 1.12 zur Exposition des Vaters). Neurologische Auffälligkeiten bei "normaler" Belastung. Bei 141 Neugeborenen von Müttern, die mit PCBs belastete Fische aus dem Ontariosee (USA) verzehrt hatten, korrelierten Abweichungen in Verhaltenstests und bei autonomen Reflexen mit einer erhöhten PCB-Konzentration ( G 133 ng/g Fett) im Nabelschnurblut (Stewart 2000) . Eine Kontamination der verzehrten Fische mit anderen organischen Umweltschadstoffen führte hingegen nicht zur Beeinträchtigung der Reaktionen beim Neugeborenen. Auch andere Publikationen beschreiben Abweichungen beim Muskeltonus, beim visuellen Erkennen und bei verschiedenen psychomotorischen Eigenschaften bei Neugeborenen und älteren Kindern, deren Mütter in der Schwangerschaft vermehrt mit PCBs exponiert waren (Übersicht in Jacobson 1997) . Es wird diskutiert, dass PCBs und Dioxine durch die Beeinträchtigung der fetalen Schilddrüsenfunktion die ZNS-Reifung stören und zu Entwicklungsauffälligkeiten führen (Koopman-Esseboom 1994) . Insgesamt vermitteln diese Studien den Eindruck, dass die vorgeburtliche Exposition mit PCBs die Entwicklung des Kindes stärker beeinflusst als jene über die Muttermilch (Patandin 1999) .Jacobsen und Jacobson (1996) beschrieben psychomentale Auswirkungen nach perinataler PCB-Exposition und das Fortbestehen intel-lektueller Defizite bis zum Alter von 11 Jahren nach leicht erhöhten PCB-Konzentration während der Schwangerschaft, die von anderen Autoren nicht bestätigt wurden (Stewart 2003 , Lackmann 2002 , Middaugh 1997 .Bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit polybromierten Biphenylen (PBBs) kontaminiertes Fleisch gegessen hatten, wurde in Michigan (USA) eine neuro-psychologische Entwicklungsverzögerung festgestellt, die im Alter von 4-6 Jahren nicht mehr nachzuweisen war. Das Flammschutzmittel PBB war mit Tierfutter verwechselt worden.Empfehlung für die Praxis: Die vorliegenden Erfahrungen sind unzureichend für eine differenzierte Risikobeurteilung. Es wird vermutet, dass persistierende halogenierte Kohlenwasserstoffe in höherer Dosis Aborte, Früh-und Totgeburten und in sehr hoher Dosis auch Fehlbildungen verursachen können. Die heute bei uns übliche Umweltbelastung mit diesen Stoffen führt offenbar nicht zu Störungen des Schwangerschaftsverlaufes oder einem erhöhten Fehlbildungsrisiko. Mögliche psychomotorische Auswirkungen bei mäßig erhöhter Exposition in der Schwangerschaft sowie der geringe Sicherheitsabstand zum tierexperimentell ermittelten NOAEL bei polychlorierten Dioxinen und Furanen erfordern weiterhin energische Präventivmaßnahmen. g 2.

Unter organischen Lösungsmitteln versteht man zahlreiche -auch chlorierte -Kohlenwasserstoffe, die leicht flüchtig und lipophil sind. Dazu gehören Aceton, Benzol, Ethylether, n-Hexan, Methyl-Ethyl-Keton, Tetrachlorethen (PER) , Toluol, Trichlorethen (TRI), Xylol. Lösungsmittel werden Farben und Klebstoffen zugesetzt, zur chemischen Reinigung benutzt und in großen Mengen bei verschiedenen industriellen Prozessen (Entfettung, Lederverarbeitung, Nahrungsmittelherstellung etc.) eingesetzt. Organische Lösungsmittel können durch Inhalation und über die Haut aufgenommen werden. Ihre biologische Halbwertszeit kann -wie bei Tetrachlorethen -mehr als 120 Stunden betragen.Besonderheiten in der Schwangerschaft. Für die meisten Lösungsmittel wurde ein plazentarer Übergang experimentell nachgewiesen.Zur pränatalen Exposition beim Menschen gibt es einige Falldarstellungen geschädigter Kinder und retrospektive Arbeiten, bei denen die Auswirkungen von Gemischen verschiedener Lösungsmittel am Arbeitsplatz untersucht wurden (Überblick bei .Mehrere Berichte beschreiben Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft Lösungsmittel schnüffelten. Intrauterine Wachstums- (Boice 1994 , Baverstock 1986 ). Einen Hinweis darauf, dass radioaktive Nuklide bereits präkonzeptionell durch paternal-mutagene Wirkung, d. h. nach Strahlenexposition der Väter, das Malignomrisiko von Kindern erhöhen können, ergaben Studien an Vätern mit einem Arbeitsplatz in der Kernbrennstoffaufbereitungsanlage Sellafield in England (Gardner 1987) . Eine umfangreiche Analyse von ca. 250.000 Geburten in der Umgebung von Sellafield in der Zeit von 1950-1989 zeigte auch eine erhöhte Rate von Totgeburten bei solchen Vätern (Parker 1999) . Eine andere Untersuchung an über 11.000 in der britischen Atomindustrie beschäftigten Männern und knapp 2.000 beschäftigten Frauen ergab nur für die präkonzeptionell exponierten Frauen ein erhöhtes Fehlgeburtsrisiko, Totgeburten waren jedoch nicht häufiger, auch nicht die Fehlbildungen (Doyle 2000) .

