19© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) ABSTRACT Objective: a Budget Impact analysis was performed to evaluate cost implications for the Italian National He- alth Service (NHS) of the introduction of rituximab (RTX) in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Methods: RA patients eligible to treatment with a second-line biologic DMARD (Disease Modifying Antirheu- matic Drugs) were identified and quantified and available strategies for their management were explored. Costs associated with the different alternatives were estimated, and the impact on the NHS budget was estimated using a cohort simulation based on a Markov chain with a time horizon of 5 years and 1-year cycles. Seven alternative strategies were analyzed, each of them starting after the failure of a first anti-TNFα: 1) the use of a second and a third anti-TNFα; 2) the use of a second anti-TNFα followed by RTX; 3) the use of a second anti-TNFα follo- wed by abatacept (ABAT); 4) the use of RTX as a second biological line, followed by an anti-TNFα; 5) the use of ABAT as a second biological line, followed by an anti-TNFα; 6) the use of RTX as a second biological line, followed by ABAT; 7) the use of ABAT as a second biological line, followed by RTX. Only direct medical costs were considered: drug acquisition, administration, incidental premedication and monitoring exams. Results: Italian patients eligible to second biological line therapies (RA patients refractory or intolerant to at least one anti-TNFα therapy) were estimated in about 650 per year. The adoption of RTX as a second line the- rapy produced a substantial saving in total costs (-33% at the fifth year) with respect to the strategy with RTX as third line and the one with only anti-TNFα (the last two resulting substantially cost-equivalent). The number of patients in active treatment (biologic DMARD) per unit cost resulted of about 8.1 patient-years/100,000 € with the strategy based only on anti-TNFα and increased of 10% with RTX as a third line. The strategy of RTX as a second line provided a further 41% increase (with respect to RTX as a third line). Conclusions: the introduction of RTX in the treatment of Italian RA patients represents a valuable new the- rapeutic option for this population especially if anticipated after a first anti-TNFα failure; it can also induce a reduction in health resources consumption for the NHS. Keywords: rituximab, rheumatoid arthritis, analytic model, budget impact Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1): 19-31 Analisi di budget impact dell’utilizzo di rituximab nel trattamento dell’artrite reumatoide in Italia Maurizio Benucci (1), Sergio Iannazzo (2), Luciano Sabadini (3) Corresponding author Sergio Iannazzo s.iannazzo@adreshe.com AnAlISI eCOnOMICA (1)UOS Reumatologia, Nuovo Ospedale S. Giovanni di Dio, Firenze (2)AdRes, Health Economics & Outcomes Research, Torino (3)Responsabile di Sezione Dipartimentale Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, USL8, Arezzo InTRODUZIOne L’artrite reumatoide (AR) è una patologia autoimmune sistemica caratterizzata da in- fiammazione cronica delle membrane sinoviali delle articolazioni interessate (prevalentemente quelle diartroidali), accompagnata da dolore e impotenza funzionale. La maggior parte dei pazienti presenta deterioramento della carti- lagine e dell’osso, che può portare a disabilità permanente con perdita parziale o totale dell’in- dipendenza [1]. L’AR comporta considerevoli conseguenze dal punto di vista economico, non solo a causa dell’ammontare dei costi sanitari diretti, ma anche di quelli indiretti (correlati al calo di produttività dei pazienti) e di quelli in- tangibili, legati al deterioramento della qualità di vita [2]. Sia i costi diretti sia quelli indiretti aumentano al peggiorare della malattia [2]. Da ciò deriva l’importanza, anche dal punto di vista economico, di utilizzare precocemente le opzio- ni terapeutiche in grado di modificare l’anda- mento della patologia a breve ma soprattutto a lungo termine, limitando così l’evoluzione del danno strutturale. Il trattamento farmacologico dell’AR si avvale di due categorie di farmaci: molecole a effetto esclusivamente sintomatico (FANS e corticosteroidi) e principi attivi volti ad arrestare la progressione della malattia (Disease Modi- fying Antirheumatic Drugs, DMARD) [3]. Tra i DMARD è possibile distinguere i DMARD tradizionali dai più recenti DMARD biologici; questi ultimi possono ulteriormente essere sud- divisi in base al target molecolare in anti-TNFα (anti-Tumour Necrosis Factor alpha) e antilin- focitari (rituximab, RTX; abatacept, ABAT). I DMARD tradizionali come metotressato, ciclosporina e leflunomide sono i primi farmaci 20 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) Analisi di budget impact dell’utilizzo di rituximab nel trattamento dell’artrite reumatoide in Italia utilizzati per la cura della malattia; si tratta di agenti immunosoppressivi con azione citotos- sica o antiproliferativa in grado di prevenire e ridurre la distruzione articolare comportata dalla patologia. Negli ultimi 10 anni sono stati intro- dotti sul mercato i tre DMARD biologici che ini- biscono le azioni biologiche del TNFα, citochi- na che ricopre un ruolo chiave nella regolazione dell’infiammazione sinoviale [3]. Attualmente questi farmaci (etanercept, ETAN; infliximab, INFL; adalimumab, ADAL) vengono utilizzati in caso di risposta inadeguata al trattamento con un DMARD tradizionale [4]. I farmaci di più recente introduzione sono RTX, un anticorpo monoclonale in grado di provocare la lisi delle cellule B grazie al legame specifico del domi- nio CD20 [5] e ABAT, una proteina di fusione capace di attenuare l’attivazione dei linfociti T umani inibendo uno specifico segnale di costi- molazione [6]. Essi sono stati specificatamente sviluppati per il trattamento dei pazienti con AR di grado severo con dimostrata resistenza o intolleranza all’uso di almeno un anti-TNFα [5,6]. L’inserimento nell’arsenale terapeutico di RTX rappresenta un sostanziale progresso nella terapia dell’AR; tuttavia le conseguenze economiche di tale inserimento per l’Italia non sono al momento note. Obiettivo di questo lavoro è calcolare, attra- verso l’implementazione di un modello analitico decisionale, l’impatto sul budget del SSN com- portato dall’impiego di RTX nel trattamento dei pazienti affetti da AR di grado severo rispetto alle altre strategie disponibili. MATeRIAlI e MeTODI Lo studio è stato condotto tramite un mo- dello analitico basato su una catena di Mar- kov, sviluppato in MS Excel®. La simulazione è di tipo coorte, ossia tutti i pazienti vengono fatti transitare simultaneamente attraverso il modello. Il ciclo della simulazione è di un anno e l’orizzonte temporale dell’analisi è di 5 anni. Le fasi di analisi condotte possono essere sintetizzate nella maniera seguente: stima del numero di pazienti affetti da artrite - reumatoide, in base ai dati epidemiologici nazionali; individuazione della frazione di pazienti po- - tenzialmente trattabili con RTX, sulla base delle indicazioni approvate; identificazione delle strategie terapeutiche, - definite come mix di trattamenti utilizzati, da porre in confronto; analisi dei costi diretti sanitari a carico del - SSN; valutazione comparativa dell’impatto sul - budget del SSN delle strategie terapeutiche considerate. Descrizione del modello Il modello utilizzato per il calcolo del bud- get impact è un modello analitico di progressio- ne di stati e di trattamenti (catena di Markov) (Figura 1). Dal punto di vista della popolazione simula- ta, il modello è aperto (incidente con accumulo): questa impostazione è ottimale per sviluppare analisi su orizzonti temporali medio-lunghi con patologie croniche, anche secondo le linee gui- da internazionali per le analisi di budget impact [7]. Secondo questo sistema ogni anno vengo- no inseriti nel modello i nuovi pazienti che vi rimangono fino al decesso. Il modello così creato è in grado di ana- lizzare e confrontare l’impatto economico di strategie alternative per la gestione dei pazien- ti con AR. Le strategie terapeutiche valutate consi- stono in sequenze di trattamenti che vengono intrapresi in seguito al fallimento di un primo anti-TNFα (prima linea biologica). Per ogni strategia, al termine della sequenza di tratta- menti attivi (DMARD biologici) si suppone che il paziente venga indirizzato a una terapia di prosecuzione con finalità palliative. Nella pratica corrente questa è basata su un anti-TNFα (nonostante l’insuccesso) o un altro DMARD tradizionale non utilizzato in precedenza [8]. In questa analisi si è supposto che la terapia di prosecuzione fosse costituita da metotressato in monoterapia. Nel modello essa rimane fissata per tutti i pazienti e non costituisce un differen- ziale tra le strategie alternative. Le strategie considerate sono sette: solo anti-TNFα: dopo il fallimento del - primo anti-TNFα, viene intrapreso il trat- tamento con un secondo e con un terzo. Quando anche il terzo trattamento con anti-TNFα viene interrotto per inefficacia o intolleranza, il paziente passa alla tera- pia di prosecuzione fino al decesso. Prima dell’introduzione di RTX e ABAT questa strategia rappresentava l’unica possibilità, oggi però è poco praticata perché scarsa- mente efficace; RTX in 3° linea (biologica): dopo il falli- - mento del primo anti-TNFα, viene intra- preso il trattamento con un secondo. Al fallimento di questo si passa a RTX e in seguito alla terapia di prosecuzione. Questa strategia è largamente attuata nella pratica clinica italiana; ABAT in 3° linea (biologica): come sopra, - ma al fallimento del secondo anti-TNFα vie- ne prescritto ABAT anziché RTX; RTX in 2° linea (biologica): il trattamen- - to con RTX viene anticipato alla seconda linea biologica, ossia dopo il fallimento con il primo anti-TNFα. Se RTX viene in- terrotto per mancanza di efficacia, si passa 21© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) M. Benucci, S. Iannazzo, L. Sabadini Solo aTNF (aTNF-aTNF-aTNF-TP) INFL ETAN ADAL ETAN ADAL ETAN Metotressato monoterapia ADAL INFL INFL modello RTX 3° linea (aTNF-aTNF-RTX-TP) INFL ETAN ADAL ETAN ADAL ETAN Metotressato monoterapia RTX modello ABAT 3° linea (aTNF-aTNF-ABAT-TP) INFL ETAN ADAL ETAN ADAL ETAN Metotressato monoterapia ABAT modello ABATRTX RTX 2° linea (aTNF-RTX-aTNF-TP) INFL ETAN ADAL ETAN ADAL ETAN Metotressato monoterapia modello ABAT 2° linea (aTNF-ABAT-aTNF-TP) INFL ETAN ADAL ETAN ADAL ETAN Metotressato monoterapia modello ABATRTX INN RTX (aTNF-RTX-ABAT-TP) INFL ETAN ADAL Metotressato monoterapia modello INN ABAT (aTNF-ABAT-RTX-TP) INFL ETAN ADAL RTX Metotressato monoterapia modello ABAT Figura 1 Riepilogo schematico dei flussi dei pazienti nel modello. Ciascuna strategia è composta dai trattamenti di seconda e terza linea biologica. Ogni sequenza terapeutica si chiude, all’esaurimento delle opzioni disponibili, col ricorso alla terapia di prosecuzione ABAT = abatacept; ADAL = adalimumab; aTNF = anti-Tumour Necrosis Factor alpha; ETAN = etanercept; INFL = infliximab; INN RTX = strategia innovativa rituximab; INN ABAT = strategia innovativa abatacept; RTX = rituximab; TP = terapia di prosecuzione 22 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) Analisi di budget impact dell’utilizzo di rituximab nel trattamento dell’artrite reumatoide in Italia a un anti-TNFα, seguito dalla terapia di prosecuzione; ABAT in 2° linea: come sopra, ma al falli- - mento del primo anti-TNFα viene prescritto ABAT anziché RTX; innovativa RTX: il trattamento con RTX - è alla seconda linea biologica; al suo falli- mento si passa all’altro farmaco innovativo (ABAT) e successivamente alla terapia di prosecuzione. Questa strategia si sta affer- mando in alcune realtà cliniche italiane; innovativa ABAT: come sopra ma l’ordine - tra RTX e ABAT è invertito ossia ABAT è seconda linea biologica, RTX terza, seguito dalla terapia di prosecuzione. La sequenza dei tre anti-TNFα è stata de- finita, sulla base della pratica clinica, suppo- nendo che: i pazienti che hanno utilizzato INFL come - primo anti-TNFα, se la strategia lo prevede, usano ETAN (secondo anti-TNFα) ed even- tualmente ADAL (terzo anti-TNFα); i pazienti che hanno utilizzato ETAN come - primo anti-TNFα, se la strategia lo prevede, usano ADAL (secondo anti-TNFα) ed even- tualmente INFL (terzo anti-TNFα); i pazienti che hanno utilizzato ADAL come - primo anti-TNFα, se la strategia lo prevede, usano ETAN (secondo anti-TNFα) ed even- tualmente INFL (terzo anti-TNFα). Per stimare la permanenza in trattamento con ciascun DMARD biologico è stata condot- ta una ricerca bibliografica finalizzata a indivi- duare i percorsi terapeutici di pazienti italiani con AR trattati con farmaci biologici. In Italia, a differenza di molti altri Paesi, manca un re- gistro nazionale di pazienti con AR e anche l’annunciato database LORHEN, nato dal co- ordinamento di quattro grandi centri ospedalieri lombardi, al momento di questa analisi non ha ancora reso pubblici i suoi dati. L’unico studio al momento pubblicato è relativo a 711 pazienti reclutati tra il 2002 e il 2004 in 23 centri reumatologici italiani e ha presentato parzialmente i propri risultati all’11° Congresso Europeo dell’ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research) [9]. La permanenza in trattamento con ciascun farmaco anti-TNFα è stata determinata sulla base dei dati italiani di sopravvivenza in terapia elaborati e combinati con i dati presentati nel registro nazionale spagnolo (BIOBADASER) di pazienti con varie forme di artrite cronica in trattamento con farmaci biologici [10]. Per RTX e ABAT non sono ancora disponibili dati relativi ai tempi di permanenza in terapia per cui sono stati assunti valori corrispondenti alla media degli anti-TNFα utilizzati come primo farmaco biologico. Popolazione simulata Pazienti con AR in Italia Il numero di pazienti affetti da AR residen- ti in Italia è stato stimato applicando il tasso nazionale di prevalenza della patologia alla popolazione residente nel nostro Paese [11]. Tale tasso risulta essere, per quanto riguarda i soggetti maggiorenni, pari allo 0,46% [12,13]. Le caratteristiche demografiche della popola- zione affetta da AR sono state dedotte da uno studio osservazionale italiano condotto su circa 200 pazienti affetti da questa patologia [2]; la loro età media risulta essere pari a 55,3 anni e il rapporto tra sesso maschile e femminile è di 1:4. La mortalità nella coorte simulata è stata calcolata applicando alla mortalità per età e ses- so della popolazione generale italiana [14] un tasso specifico per la patologia (2,03), ottenuto da un vasto studio svedese di popolazione che ha reclutato, tra il 1964 e il 1994 , circa 47.000 pazienti con AR [15]. Pazienti in ingresso nel modello Per definire il numero di pazienti che an- nualmente entrano nel modello è stato neces- sario determinare: il numero di pazienti attualmente in cura con - farmaci biologici in Italia; la frazione di questi che ha interrotto la te- - rapia a base di anti-TNFα. Sulla base dei dati di vendita dei farmaci biologici per AR nel 2008 [16] è possibile sti- mare che circa 7.000 pazienti (il 3,1%) siano attualmente in trattamento con un primo anti- TNFα. Di questi, sempre in base a dati di mer- cato, si stima che il 22,4% sia trattato con INFL, il 43,9% con ETAN e il 33,7% con ADAL. Per determinare la frequenza di interruzione di un primo trattamento con anti-TNFα è stato fatto riferimento ai dati relativi alla sopravvi- venza in terapia presentati nel registro nazionale spagnolo BIOBADASER [10]; in base a questi dati è stato dedotto che i tassi annuali di inter- ruzione sono all’incirca l’11,2%, 7,4% e 10,4% nei pazienti in cura, rispettivamente, con INFL, ETAN e ADAL. Queste percentuali, applicate alla coorte di pazienti italiani con AR e in tera- pia con anti-TNFα, determinano il numero di pazienti eligibili a una seconda linea biologica e dunque il numero di pazienti che entrano an- nualmente nel modello. Analisi dei costi I costi sono calcolati nella prospettiva del Servizio Sanitario, tenendo quindi conto esclu- sivamente dei costi diretti sanitari. I costi con- siderati comprendono: costo di acquisizione dei farmaci; - costo di somministrazione dei farmaci; - 23© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) M. Benucci, S. Iannazzo, L. Sabadini costo dei trattamenti profilattici per ridurre - il rischio di tossicità; costo di test/esami di monitoraggio. - Tutti i farmaci biologici sono considerati in associazione con metotressato. Costo di acquisizione dei farmaci Per ogni farmaco, il costo di terapia è stato calcolato sulla base della confezione presente in commercio con costo/mg inferiore; nei casi in cui diverse confezioni presentano uguale costo/mg, è stata considerata la confezione più coerente con il dosaggio raccomandato. Il costo d’acquisizione della maggior parte dei farmaci considerati nell’analisi è stato cal- colato sulla base del prezzo ex-factory al netto di eventuali sconti obbligatori, trattandosi di farmaci ospedalieri inseriti nel prontuario H. Per metotressato, farmaco distribuito nelle far- macie territoriali (prontuario territoriale), è stato invece considerato il prezzo al pubblico. I prezzi utilizzati sono aggiornati a febbraio 2009 [17] e sono stati calcolati al netto degli sconti obbli- gatori riportati in Gazzetta Ufficiale. Il costo di acquisizione dei farmaci è sta- to valutato sulla base degli schemi posologici raccomandati in RCP per pazienti con AR non appartenenti a popolazioni particolari. Nei casi di RCP con diverse posologie, ugualmente in- dicate, la valorizzazione del farmaco è stata ba- sata sulle raccomandazioni riportate dalle linee guida italiane [8] o dei dati di letteratura. Sono state considerate le seguenti posologie: per RTX un ciclo di trattamento ripetuto ogni - 9 mesi, formato da 2 infusioni da 1 g distan- ziate di 15 giorni [5]; la distanza temporale di 9 mesi è stata assunta come valore inter- medio dei dati emersi nello studio REFLEX (ritrattamento dopo 6-12 mesi) [18]; per ABAT un’infusione di 750 mg (corri- - spondente a un paziente medio con un peso tra 60 e 100 kg) a 2 settimane dalla prima e successivamente ogni 4 settimane [6]; per INFL un’infusione di 4 mg/kg alla pri- - ma, seconda e sesta settimana e successiva- mente ogni 7 settimane [19,20]; per ETAN un’iniezione da 25 mg 2 volte a - settimana [8,21]; per ADAL un’iniezione da 40 mg ogni 2 - settimane [8,22]; per metotressato, che viene somministrato - in associazione a ciascuno dei trattamenti e costituisce, da solo, la terapia di prose- cuzione, è stata considerata una posologia di 15 mg a settimana somministrati per via orale [8,23]. Per le posologie espresse in mg per kg di peso corporeo (INFL), in assenza di dati pub- blicati sulla popolazione di pazienti con AR se- vera, la dose è stata calcolata sulla base di una stima del peso medio della popolazione italiana (62 kg per le donne e 78 kg per gli uomini) [24] ponderato per la prevalenza della patologia nei due sessi. Tale posologia non sempre prevede l’utilizzo completo del contenuto della fiala; tuttavia l’eccesso di farmaco non utilizzato non è stato considerato perso. Costo della somministrazione RTX, ABAT e INFL sono farmaci sommini- strati per via endovenosa (ev), la cui preparazio- ne e somministrazione avvengono in ambiente ospedaliero. Le risorse sanitarie consumate per questi procedimenti comprendono sia il materia- le utilizzato che il tempo di lavoro del personale sanitario. Il materiale utilizzato per la ricosti- tuzione e la somministrazione dei farmaci ev è stato stimato sulla base delle indicazioni ripor- tate in RCP; i costi unitari derivano dal prezzo di acquisto dei dispositivi medici da parte delle aziende sanitarie della Regione Piemonte [25], mentre il costo della soluzione per preparazioni iniettabili (sodio cloruro 0,9%) è stato calcolato sulla base del prezzo ex-factory, aggiornato a febbraio 2009, della confezione con costo/mg inferiore [17]. Il tempo di lavoro del personale ospedaliero è stato stimato sulla base dei dati raccolti da uno studio osservazionale retrospettivo italiano che ha analizzato il consumo di risorse comportato dal trattamento di circa un centinaio di pazienti con artrite reumatoide in terapia con INFL [20]; secondo tale studio il tempo medio dedicato dal reumatologo per ogni somministrazione di INFL è pari a 15 minuti, mentre l’infermiere viene occupato per 20 minuti su 180 di infu- sione. Per RTX e ABAT è stato mantenuto lo stesso tempo di lavoro del reumatologo, men- tre il tempo dell’infermiere per ogni infusione è stato calcolato applicando a RTX e ad ABAT lo stesso rapporto con la durata dell’infusione misurato nello studio per INFL. Il costo per minuto di lavoro del personale infermieristico e del medico reumatologo è stato stimato dagli Autori dello studio pari rispettivamente a € 0,43 e € 0,97 [20]. ETAN e ADAL sono farmaci somministrati mediante iniezione sottocutanea (sc); per essi, non essendo gestiti in ambito ospedaliero, non è stato considerato alcun costo né di materiale né di lavoro da parte del medico reumatologo. Tuttavia, secondo uno studio osservazionale re- trospettivo spagnolo condotto su 1.111 pazienti in terapia con farmaci anti-TNF [26], nel 15% dei casi il paziente sottoposto a questo genere di terapia necessita di una visita domiciliare da parte di un infermiere. Il tempo di tale visita, comprensivo di trasporto al domicilio, è stato da noi stimato in 30 minuti, con un costo al minuto pari a quello attribuito all’infermiere ospedalie- ro. Infine per metotressato, farmaco sommini- strato oralmente, non è stato considerato alcun costo di somministrazione. 24 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) Analisi di budget impact dell’utilizzo di rituximab nel trattamento dell’artrite reumatoide in Italia Costo delle premedicazioni La somministrazione di alcuni farmaci, in particolare quelli somministrati per via endove- nosa, richiede di essere preceduta da quella di un altro farmaco al fine di ridurre il tasso e la gra- vità di eventuali reazioni avverse. La maggior parte dei farmaci considerati nell’analisi non necessita di alcuna premedicazione; solamente RTX richiede la somministrazione di predniso- lone 100 mg ev 30 minuti prima di ogni infusio- ne del farmaco [5] al fine di ridurre il tasso e la gravità delle reazioni infusionali acute. Costo degli esami clinici Nello studio sono stati considerati i costi degli esami di laboratorio necessari al moni- toraggio della terapia per ciascuno dei farmaci antireumatici analizzati. Tali esami sono: emocromo con indicatori di flogosi (VES e - proteina C reattiva); esame di funzionalità renale (comprensivo - di creatinina, sodio, ferro, calcio, potassio e urea plasmatici); esame di funzionalità epatica (con ALT, - AST, GGT, albumina e bilirubina); esame di rilevazione degli anticorpi anti- - DNA. Il costo unitario di tali esami è stato calcola- to in base alle tariffe riportate dal Nomenclatore Tariffario Nazionale [27], mentre la frequenza di esecuzione è derivata dalle RCP dei farmaci. Pazienti eligibili (N°) Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 Solo aTNF (aTNF-aTNF-aTNF-TP) Nuovi pazienti 648 648 648 648 648 RTX - - - - - ABAT - - - - - INFL - 124 219 303 374 ETAN 421 782 1.105 1.394 1.652 ADAL 227 387 512 614 698 Tot pazienti in trattamento attivo 648 1.293 1.836 2.311 2.724 Terapia di prosecuzione - - 96 254 467 Pazienti deceduti - 4 14 29 50 RTX 3° linea (aTNF-aTNF-RTX-TP) Nuovi pazienti 648 648 648 648 648 RTX - 148 341 566 811 ABAT - - - - - INFL - - - - - ETAN 421 782 1.105 1.394 1.652 ADAL 227 363 464 539 594 Tot pazienti in trattamento attivo 648 1.293 1.910 2.499 3.057 Terapia di prosecuzione - - 22 66 134 Pazienti deceduti - 4 14 29 50 ABAT 3° linea (aTNF-aTNF-ABAT-TP) Nuovi pazienti 648 648 648 648 648 RTX - - - - - ABAT - 148 341 566 811 INFL - - - - - ETAN 421 782 1.105 1.394 1.652 ADAL 227 363 464 539 594 Tot pazienti in trattamento attivo 648 1.293 1.910 2.499 3.057 Terapia di prosecuzione - - 22 66 134 Pazienti deceduti - 4 14 29 50 Continua > 25© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) M. Benucci, S. Iannazzo, L. Sabadini Tabella I Suddivisione annuale dei pazienti eligibili al trattamento biologico di seconda linea (pazienti che ogni anno interrompono il primo farmaco anti-TNFα) fra nuovi farmaci biologici (RTX, rituximab; ABAT, abatacept) e anti-TNFα (INFL, infliximab; ETAN, etanercept; ADAL, adalimumab) per ciascuna delle sette strategie di gestione dei pazienti con artrite reumatoide aTNF = anti-Tumour Necrosis Factor alpha; INN ABAT = strategia innovativa abatacept; INN RTX = strategia innovativa rituximab; TP = terapia di prosecuzione Pazienti eligibili (N°) Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 RTX 2° linea (aTNF-RTX-aTNF-TP) Nuovi pazienti 648 648 648 648 648 RTX 648 1.196 1.687 2.127 2.520 ABAT - - - - - INFL - - - - - ETAN - 63 119 177 235 ADAL - 34 63 92 119 Tot pazienti in trattamento attivo 648 1.293 1.869 2.396 2.874 Terapia di prosecuzione - - 62 168 317 Pazienti deceduti - 4 14 29 50 ABAT 2° linea (aTNF-ABAT-aTNF-TP) Nuovi pazienti 648 648 648 648 648 RTX - - - - - ABAT 648 1.196 1.687 2.127 2.520 INFL - - - - - ETAN - 63 119 177 235 ADAL - 34 63 92 119 Tot pazienti in trattamento attivo 648 1.293 1.869 2.396 2.874 Terapia di prosecuzione - - 62 168 317 Pazienti deceduti - 4 14 29 50 INN RTX (aTNF-RTX-ABAT-TP) Nuovi pazienti 648 648 648 648 648 RTX 648 1.196 1.687 2.127 2.521 ABAT - 96 230 394 580 INFL - - - - - ETAN - - - - - ADAL - - - - - Tot pazienti in trattamento attivo 648 1.292 1.917 2.521 3.101 Terapia di prosecuzione - - 14 44 92 Pazienti deceduti - 4 14 29 50 INN ABAT (aTNF-ABAT-RTX-TP) Nuovi pazienti 648 648 648 648 648 RTX - 96 230 394 580 ABAT 648 1.196 1.687 2.127 2.521 INFL - - - - - ETAN - - - - - ADAL - - - - - Tot pazienti in trattamento attivo 648 1.292 1.917 2.521 3.101 Terapia di prosecuzione - - 14 44 92 Pazienti deceduti - 4 14 29 50 26 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) Analisi di budget impact dell’utilizzo di rituximab nel trattamento dell’artrite reumatoide in Italia Solamente per quanto riguarda lo svolgimento dell’esame per la rilevazione degli anticorpi anti- DNA (richiesto solo per il monitoraggio della terapia con tutti i farmaci anti-TNFα) è stata utilizzata la frequenza di esecuzione riportata dallo studio osservazionale spagnolo illustrato in precedenza [26]. È stato assunto che tutti i pazienti, prima di iniziare una nuova terapia, indipendentemente dal tipo di farmaco, siano sottoposti a esami di laboratorio routinari; questo consumo di risorse non è stato quindi considera- to differenziale ai fini dell’analisi, come anche il numero annuo di visite specialistiche (reumato- logo), di visite di medicina generale e di indagini radiografiche, che non sono stati fatti dipendere dal tipo di trattamento somministrato. RISUlTATI Pazienti in trattamento Il numero di pazienti affetti da AR in Italia è stato stimato pari a 227.560 casi; fra questi, 7.000 risultano essere in cura con un primo far- maco anti-TNFα, di cui circa 1.570 trattati con INFL, 3.070 con ETAN e 2.360 con ADAL. Il numero di pazienti che ogni anno interrompono la prima linea biologica e che, quindi, vengono considerati nel modello è pari a 648. La distribuzione dei pazienti con i vari DMARD biologici per la terapia di seconda e terza linea biologica è stata analizzata separa- tamente per ciascuna delle sette strategie di ge- stione dei pazienti con AR nell’arco dei 5 anni di analisi. Dai risultati, riportati in Tabella I, emerge come le strategie non presentino diffe- renze per il numero annuale di pazienti deceduti (non è, infatti, stato modellizzato alcun effetto Farmaco Anno Costo farmaci (€) Costo somministrazione (€) Costo premedicazioni (€) Costo monitoraggio (€) Costo totale/anno (€) RTX + metotressato primo 7.102,13 74,79 5,74 154,98 7.337,64 successivi 7.102,13 74,79 5,74 154,98 7.337,64 ABAT + metotressato primo 13.530,68 264,77 - 154,98 13.950,43 successivi 12.568,65 245,85 - 154,98 12.969,49 INFL + metotressato primo 10.462,86 252,40 - 182,78 10.898,03 successivi 8.134,37 195,89 - 182,78 8.513,04 ETAN + metotressato primo 12.510,48 201,24 - 174,23 12.885,95 successivi 12.510,48 201,24 - 174,23 12.885,95 ADAL + metotressato primo 12.175,42 50,31 - 172,09 12.397,82 successivi 12.175,42 50,31 - 172,09 12.397,82 Metotressato primo 62,28 - - 154,98 217,26 successivi 62,28 - - 154,98 217,26 Tabella II Riepilogo dei costi annui per ciascun trattamento. Nella Tabella è stato valorizzato anche metotressato in monoterapia, necessario alla terapia di prosecuzione (TP) ABAT = abatacept; ADAL = adalimumab; ETAN = etanercept; INFL = infliximab; RTX = rituximab dei trattamenti sulla mortalità), mentre appare significativamente diverso il numero di pazienti che ogni anno viene mantenuto in trattamento attivo oppure indirizzato alla terapia di prosecu- zione. In particolare, nella strategia basata solo su anti-TNFα, i pazienti in trattamento attivo al quinto anno sono oltre 2.700, nelle strategie con RTX (o ABAT) utilizzato come terza linea bio- logica sono oltre 3.000, mentre risultano circa 2.900 nelle strategie con RTX (o ABAT) utiliz- zati come seconda linea. Infine nelle due stra- tegie che fanno esclusivamente uso di farmaci innovativi RTX e ABAT in seconda e terza linea biologica (e viceversa) i pazienti in trattamento attivo al quinto anno risultano 3.100. Costi Il costo annuo di acquisizione dei farma- ci antireumatici varia approssimativamente in un range compreso fra circa € 7.100 (RTX) e € 13.530 (ABAT nel primo anno di trattamento). I costi di somministrazione per ogni anno sono compresi fra € 50 di ADAL (somministrato per via sottocutanea) e € 267 di ABAT (sommini- strato tramite infusione endovenosa), e sono correlati principalmente al numero di infusioni annue necessarie alla terapia. Il costo delle pre- medicazioni (necessarie solo nel caso di RTX) ammonta a € 5,7 l’anno; per quanto riguarda i test e gli esami necessari, il monitoraggio della terapia con ABAT + metotressato e di quella con RTX + metotressato richiede la stessa cifra (€ 155), mentre il monitoraggio della cura con farmaci anti-TNFα (INFL, ETAN e ADAL, tut- ti in associazione a metotressato) comporta un costo annuo oscillante tra € 183 e € 172, causa la necessità di eseguire per essi l’esame degli 27© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) M. Benucci, S. Iannazzo, L. Sabadini Voci di costo (€ x 1.000) Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 Solo aTNF (aTNF-aTNF-aTNF-TP) Acquisizione 8.305 15.784 22.253 27.904 32.835 Somministrazione 96 208 301 383 455 Premedicazioni - - - - - Monitoraggio 112 225 335 443 549 Totale 8.243 16.217 22.889 28.730 33.839 RTX 3° linea (aTNF-aTNF-RTX-TP) Acquisizione 8.035 15.246 21.891 28.026 33.679 Somministrazione 96 187 271 350 423 Premedicazioni - 1 2 3 5 Monitoraggio 112 222 329 434 537 Totale 8.243 15.656 22.493 28.813 34.644 ABAT 3° linea (aTNF-aTNF-ABAT-TP) Acquisizione 8.035 16.197 23.962 31.383 38.420 Somministrazione 96 215 334 452 568 Premedicazioni - - - - - Monitoraggio 112 222 329 434 537 Totale 8.243 16.634 24.625 32.269 39.525 RTX 2° linea (aTNF-RTX-aTNF-TP) Acquisizione 4.605 9.688 14.247 18.456 22.310 Somministrazione 48 104 153 199 242 Premedicazioni 4 7 10 12 14 Monitoraggio 100 202 303 402 501 Totale 4.757 10.001 14.713 19.069 23.067 ABAT 2° linea (aTNF-ABAT-aTNF-TP) Acquisizione 8.773 16.850 24.094 30.709 36.712 Somministrazione 172 321 454 576 685 Premedicazioni - - - - - Monitoraggio 100 202 303 402 501 Totale 9.045 17.373 24.851 31.687 37.898 INN RTX (aTNF-RTX-ABAT-TP) Acquisizione 4.605 9.798 15.016 20.246 25.420 Somministrazione 48 115 186 260 336 Premedicazioni 4 7 10 12 14 Monitoraggio 100 200 299 398 495 Totale 4.757 10.120 15.511 20.915 26.265 INN ABAT (aTNF-ABAT-RTX-TP) Acquisizione 8.773 16.340 23.464 30.159 36.426 Somministrazione 172 314 444 565 675 Premedicazioni - 1 1 2 3 Monitoraggio 100 200 299 398 495 Totale 9.045 16.854 24.209 31.123 37.599 Tabella III Costo annuo totale (per l’intera popolazione esaminata) suddiviso per voci di costo (acquisizione, somministrazione, premedicazione e monitoraggio) relativo alle strategie di gestione dei pazienti con artrite reumatoride ABAT = abatacept; aTNF = anti-Tumour Necrosis Factor alpha; RTX = rituximab; INN ABAT = strategia innovativa abatacept; INN RTX = strategia innovativa rituximab; TP = terapia di prosecuzione 28 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) Analisi di budget impact dell’utilizzo di rituximab nel trattamento dell’artrite reumatoide in Italia anticorpi anti-DNA. Il riepilogo dei costi totali annui comportati da ciascun trattamento è pre- sentato in Tabella II. Da essa emerge come il trattamento meno costoso sia quello con RTX (che comporta una spesa annua di circa € 7.300) seguito dagli anti-TNFα (il cui costo annuale si aggira attorno a € 13.000 e risulta leggermente inferiore, sul lungo termine, nel caso di INFL) e infine da ABAT, che richiede una spesa di quasi € 14.000 nel primo anno e poco meno di € 13.000 in quelli successivi. Impatto sul budget del SSN Generalmente l’inclusione di RTX negli schemi terapeutici di gestione dei pazienti con AR determina una riduzione del costo totale do- vuta ai minori costi di acquisto e a un numero di somministrazioni annue inferiore rispetto agli altri farmaci. Nonostante, quindi, la presenza per RTX di una voce di costo aggiuntiva rela- tiva alle premedicazioni (non necessarie per le altre terapie) il risultato globale è un abbassa- mento dei costi totali di terapia. Questo effetto è visibile nella Tabella dei costi totali (Tabella III) se ad esempio si confronta la strategia che fa uso di RTX come terza linea biologica rispet- to a quella basata su soli anti-TNFα (differenze in Tabella IV). L’effetto è, tuttavia, controbi- lanciato dall’aumento del numero dei pazienti in trattamento attivo, per cui il bilancio di co- sto totale, che dal secondo al quarto anno è a favore della strategia a base di RTX, al quinto anno risulta ribaltato, a favore della strategia con soli anti-TNFα, portando a una conclusione di sostanziale equivalenza di costo fra le due. Particolare attenzione merita la strategia che fa uso di RTX come seconda linea biologica. In essa si anticipa, estendendolo di conseguenza a un numero maggiore di pazienti, il trattamento più economico e questo consente di massimiz- zare il risparmio di costi (-33% al quinto anno rispetto alla strategia con RTX come terza linea) (Tabella IV). Le strategie basate sull’utilizzo di ABAT invece, pur comportando una riduzione dei co- sti di monitoraggio rispetto agli anti-TNFα (sia RTX che ABAT non necessitano dell’esame di rilevazione degli anticorpi anti-DNA, richiesto invece da tutte le terapie anti-TNFα), determi- nano un innalzamento complessivo delle spese Budget impact (€ x 1.000) Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 RTX 3° linea vs solo aTNF Variazione (%) 0 0,0 -563 -3,5 -397 -1,7 +83 +0,3 +805 +2,4 RTX 2° linea vs RTX 3° linea Variazione (%) -3.486 -42,3 -5.654 -36,1 -7.780 -34,6 -9.742 -33,8 -11.576 -33,4 INN RTX vs RTX 2° linea Variazione (%) 0 0,0 +119 +1,2 +798 +5,4 +1.845 +9,7 +3.198 +13,9 Tabella IV Impatto budgetario annuale comportato dall’applicazione della strategia che fa uso di rituximab (RTX) come terza linea biologica rispetto a quella basata solo su anti-TNFα (aTNF) e della strategia con RTX come seconda linea rispetto a RTX come terza. Infine è valutato l’impatto di una strategia basata su RTX in seconda linea e seguita da abatacept (ABAT) rispetto alla stessa ma con RTX seguito da anti-TNFα (RTX 2° linea). Una differenza negativa indica un risparmio, mentre una differenza positiva indica un aggravio di spesa a carico del SSN INN RTX = strategia innovativa rituximab Pazienti per unità di costo (pz-anno/100.000 €) Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 RTX 3° linea vs solo aTNF RTX 3° linea (aTNF-aTNF-RTX-TP) 7,86 8,25 8,49 8,67 8,83 Solo aTNF (aTNF-aTNF-aTNF-TP) 7,86 7,97 8,02 8,04 8,05 Differenze 0,00 +0,29 +0,47 +0,63 +0,78 Variazione (%) 0,0 +3,6 +5,9 +7,9 +9,6 RTX 2° linea vs RTX 3° linea RTX 2° linea (aTNF-RTX-aTNF-TP) 13,63 12,92 12,71 12,57 12,46 RTX 3° linea (aTNF-aTNF-RTX-TP) 7,86 8,25 8,49 8,67 8,83 Differenze +5,76 +4,67 +4,22 +3,89 +3,63 Variazione (%) +73,3 +56,5 +49,7 +44,9 +41,2 INN RTX vs RTX 2° linea INN RTX (aTNF-RTX-ABAT-TP) 13,63 12,77 12,36 12,05 11,80 RTX 2° linea (aTNF-RTX-aTNF-TP) 13,63 12,92 12,71 12,57 12,46 Differenze 0,00 -0,15 -0,35 -0,51 -0,66 Variazione (%) 0,0 -1,2 -2,7 -4,1 -5,3 Tabella V Numero di pazienti in trattamento attivo (intesi come i pazienti per cui non è ancora stato necessario ricorrere alla terapia di prosecuzione per esaurimento delle opzioni terapeutiche biologiche) per unità di costo (€ 100.000) e variazione percentuale di questo dato rispetto alle alternative ABAT = abatacept; aTNF = anti-Tumour Necrosis Factor alpha; INN RTX = strategia innovativa rituximab; RTX = rituximab; TP = terapia di prosecuzione 29© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) M. Benucci, S. Iannazzo, L. Sabadini dovuto principalmente all’elevato costo di ac- quisizione e somministrazione del farmaco. Dal punto di vista del mero costo, le due strategie basate esclusivamente su farmaci innovativi si collocano in una posizione intermedia fra le strategie precedenti, mescolando il trattamen- to con RTX, meno costoso della media, con il trattamento con ABAT, più costoso della media (+14% al quinto anno della strategia INN RTX rispetto a quella con RTX come terza linea se- guita da anti-TNFα) (Tabella IV). Un ulteriore aspetto utile per la valutazione della performance economica delle alternative considerate è l’elaborazione del numero di pa- zienti in trattamento attivo per unità di costo (Tabella V). Questo indicatore permette di ef- fettuare un confronto tra le strategie in termini di efficienza allocativa delle risorse (limitate) del SSN. Infatti esso, sulla base dell’ipotesi che viene fatta in questo studio di budget im- pact di equivalenza terapeutica dei trattamenti, permette di stimare il numero di pazienti che il SSN può mantenere in trattamento attivo dato un ammontare di risorse economiche. Risulta che la strategia che fa uso di RTX come terza linea biologica, pur avendo un costo comples- sivo sostanzialmente analogo a quella basata su soli anti-TNFα, permette di incrementare rispetto alla stessa il numero di pazienti trattati per unità di costo di circa il 10% al quinto anno. Ancora migliore risulta, in questi termini, il dato relativo alla strategia con RTX come seconda linea, che permette di incrementare, rispetto a RTX come terza linea, i pazienti trattati a parità di costo di circa il 41% al quinto anno. Infine, rispetto a quest’ultima, non pare portare signi- ficativi vantaggi la strategia con solo farmaci innovativi (INN RTX) in cui, in pratica, ABAT sostituisce gli anti-TNFα (riduzione di circa il 5% al quinto anno del numero di pazienti trat- tati per unità di costo). COnClUSIOnI L’obiettivo principale di questo lavoro è stato valutare l’impatto economico sul bud- get del Servizio Sanitario Nazionale, causato dall’inserimento di un farmaco innovativo come RTX, nelle sequenze terapeutiche dei pazienti affetti da AR di grado severo che hanno mo- strato resistenza o intolleranza all’uso di alme- no un anti-TNFα. Il razionale di quest’analisi è rappresentato dal fatto che tale farmaco può costituire per i pazienti affetti da questa pato- BIBlIOGRAFIA Edwards J. An exploration of patients’ experiences of anti-TNF therapy. 1. Musculoskeletal Care 2004; 2: 40-50 Leardini G, Salaffi F, Montanelli R, Gerzeli S, Canesi B. 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Inoltre vi sono in- dicazioni che il rapporto costi-benefici di RTX sia tanto migliore quanto più precoce la sua in- troduzione nella sequenza terapeutica [36]. Nel contesto europeo, l’adozione di RTX per la cura dell’AR comporta un costo annuo medio infe- riore a quello di qualunque trattamento a base di anti-TNFα, e un costo per QALY guadagna- to che oscilla fra 18 e 23.000 € a seconda del sistema sanitario considerato [33]. L’analisi di budget impact non prende in considerazione alcun parametro relativo all’ef- ficacia e alla qualità di vita e non è dunque in grado di fornire un giudizio sistematico sull’ef- ficienza allocativa delle risorse stanziate, ma fornisce un’indicazione sui costi complessivi delle scelte sanitarie intraprese. Il nostro studio ha mostrato che la terapia con RTX per l’AR può offrire vantaggi anche in termini di con- sumo di risorse sanitarie, se confrontata con le terapie a base di anti-TNFα. Secondo l’analisi presentata, l’uso di RTX implica una diminu- zione dei costi totali di terapia rispetto alle te- rapie a base di anti-TNFα, in particolar modo se utilizzato come seconda linea biologica, ossia immediatamente in seguito al fallimento di un primo anti-TNFα, piuttosto che come terza li- nea, come frequentemente accade nella prassi clinica. RTX permette altresì, a parità di risorse investite, la gestione di un maggior numero di pazienti in trattamento attivo rispetto alle altre strategie, assicurando dunque un miglioramento della qualità di cura di tali pazienti. DISClOSURe Il presente lavoro è stato realizzato con il supporto di Roche Spa. 30 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1) Analisi di budget impact dell’utilizzo di rituximab nel trattamento dell’artrite reumatoide in Italia Filippini M, Bazzani C, Zingarelli S, Figlioli T, Nuzzo M, Vinelli M et al. 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